Tri-Altair®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Tri-Altair® (TRI-ALITER)

Composizione:

sostanze attive: perindopril, indapamide, amlodipina;

1 compressa contiene:

perindopril terbutilammina 4 mg (equivalente a 3,338 mg di perindopril), indapamide 1,25 mg e amlodipina besilato 6,935 mg (equivalente a 5 mg di amlodipina)

oppure perindopril terbutilammina 4 mg (equivalente a 3,338 mg di perindopril), indapamide 1,25 mg e amlodipina besilato 13,870 mg (equivalente a 10 mg di amlodipina),

oppure perindopril terbutilammina 8 mg (equivalente a 6,676 mg di perindopril), indapamide 2,5 mg e amlodipina besilato 6,935 mg (equivalente a 5 mg di amlodipina),

oppure perindopril terbutilammina 8 mg (equivalente a 6,676 mg di perindopril), indapamide 2,5 mg e amlodipina besilato 13,870 mg (equivalente a 10 mg di amlodipina);

sostanze eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; crospovidone; bicarbonato di sodio; biossido di silicio colloidale anidro; stearato di magnesio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse, di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), combinazioni. Inibitori dell'ACE e altre combinazioni. Perindopril, amlodipina e indapamide.

Codice ATC C09B X01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Tri-Altair® è una combinazione di tre componenti antipertensivi i cui meccanismi d'azione si integrano reciprocamente nel controllo della pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione arteriosa. Il perindopril è un inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina, l'indapamide è un diuretico sulfonamidico, l'amlodipina è un inibitore del flusso di ioni calcio appartenente al gruppo delle diidropiridine.

L'effetto farmacologico del medicinale Tri-Altair® è determinato dalle proprietà di ciascun componente singolo. Inoltre, la combinazione perindopril/indapamide determina un sinergismo additivo dell'effetto antipertensivo di questi componenti.

Mecanismo d'azione.

Perindopril. Il perindopril è un inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (inibitore dell'ECA). L'ECA trasforma l'angiotensina I in angiotensina II (una sostanza vasocostrittiva), stimola ulteriormente la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale e favorisce la degradazione della bradichinina (una sostanza vasodilatatrice) in peptidi eptapetidici inattivi. L'inibizione dell'ECA determina una riduzione della secrezione di aldosterone; un aumento dell'attività reninica nel plasma senza effetti negativi dell'aldosterone; una riduzione della resistenza vascolare periferica totale grazie all'effetto prevalente sui vasi muscolari e renali, senza ritenzione idrosalina né tachicardia riflessa, anche dopo un trattamento prolungato.

Il perindopril riduce la pressione arteriosa anche nei pazienti con livelli normali o bassi di renina nel plasma.

Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Altri metaboliti sono inattivi.

Il perindopril riduce il carico di lavoro cardiaco grazie all'effetto vasodilatatore sulle vene (probabilmente attraverso modifiche nel metabolismo delle prostaglandine), riducendo il precarico cardiaco e riducendo la resistenza periferica totale, riduce il postcarico cardiaco.

Studi condotti su pazienti con insufficienza cardiaca hanno dimostrato che il perindopril determina una riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro; una riduzione della resistenza periferica totale; un aumento della gittata cardiaca e un miglioramento dell'indice cardiaco; un aumento della circolazione ematica regionale nei muscoli.

Inoltre, migliorano significativamente i risultati dei test con sforzo fisico.

Indapamide. L'indapamide è un derivato sulfonamidico con anello indolico, farmacologicamente affine al gruppo dei diuretici tiazidici. L'indapamide inibisce il riassorbimento del sodio nel segmento corticale del rene. Ciò aumenta l'escrezione urinaria di sodio e cloruro e in misura minore quella di potassio e magnesio, aumentando così la diuresi. Questo meccanismo assicura l'effetto antipertensivo.

Amlodipina. L'amlodipina è un inibitore del flusso di ioni calcio appartenente al gruppo delle diidropiridine (bloccante dei canali del calcio lenti o antagonista degli ioni calcio) e blocca il flusso transmembrana degli ioni calcio nelle cellule muscolari del miocardio e nei muscoli lisci dei vasi.

Effetti farmacodinamici.

Perindopril/indapamide. La combinazione perindopril/indapamide riduce la pressione sistolica e diastolica nei pazienti di qualsiasi età con ipertensione arteriosa, sia in posizione supina che eretta. L'effetto antipertensivo del farmaco è dose-dipendente. Studi clinici hanno dimostrato che la somministrazione contemporanea di perindopril e indapamide determina un effetto antipertensivo sinergico rispetto all'effetto di ciascun componente somministrato singolarmente.

Perindopril. Il perindopril riduce efficacemente la pressione arteriosa nell'ipertensione arteriosa di qualsiasi grado: lieve, moderata e grave. La riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica si osserva sia in posizione supina che eretta. L'effetto antipertensivo massimo si sviluppa entro 4-6 ore dopo l'assunzione di una dose singola e persiste per oltre 24 ore. Il perindopril determina un alto grado di inibizione residua dell'ECA (circa l'80%) dopo 24 ore dall'assunzione.

Nei pazienti che rispondono al trattamento, la normalizzazione della pressione arteriosa si verifica entro un mese e si mantiene senza sviluppare tachifilassi.

L'interruzione della terapia non è associata a effetto di rimbalzo.

Il perindopril possiede proprietà vasodilatatorie, ripristina l'elasticità delle grandi arterie, corregge le alterazioni istomorfometriche nelle arterie di resistenza e riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro. L'aggiunta, se necessario, di un diuretico tiazidico determina un ulteriore sinergismo.

La combinazione di un inibitore dell'ECA e di un diuretico tiazidico riduce il rischio di ipokaliemia che può verificarsi con il diuretico somministrato come monoterapia.

Indapamide. L'effetto antipertensivo dell'indapamide somministrato come monoterapia dura 24 ore. Questo effetto si manifesta a dosi in cui le proprietà diuretiche sono minime.

L'effetto antipertensivo dell'indapamide è correlato al miglioramento dell'elasticità arteriosa e alla riduzione della resistenza delle arteriole e della resistenza vascolare periferica totale.

L'indapamide riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro.

Superando la dose raccomandata, l'effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici e tiazidomimetici raggiunge un plateau, mentre il numero di effetti indesiderati aumenta. Se il trattamento non è efficace, non si deve aumentare la dose del farmaco.

Inoltre, come dimostrato in studi di durata variabile (breve, media e lunga) su pazienti con ipertensione arteriosa, l'indapamide non influisce sul metabolismo lipidico (trigliceridi, lipoproteine ad alta e bassa densità) e non altera il metabolismo dei carboidrati, neppure nei pazienti con ipertensione arteriosa e diabete mellito.

Amlodipina. Il meccanismo dell'effetto antipertensivo dell'amlodipina è determinato dall'azione diretta rilassante sulla muscolatura liscia vascolare. Il meccanismo esatto con cui l'amlodipina riduce le manifestazioni di angina non è completamente chiaro, ma si sa che il farmaco contribuisce a ridurre l'ischemia globale da carico grazie a due azioni:

• l'amlodipina dilata le arteriole periferiche e riduce così la resistenza periferica totale (postcarico); poiché la frequenza cardiaca non cambia, la riduzione del carico cardiaco diminuisce il consumo energetico del miocardio e il suo fabbisogno di ossigeno;
• l'amlodipina favorisce parzialmente la dilatazione delle arterie coronarie principali e delle arteriole sia nelle zone miocardiche non alterate che in quelle ischemizzate; questa dilatazione aumenta l'apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con angina vasospastica (angina di Prinzmetal o angina variante).

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, l'assunzione di amlodipina una volta al giorno assicura una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa per 24 ore, sia in posizione supina che eretta. Grazie all'inizio d'azione lento, l'amlodipina non provoca ipotensione acuta.

L'amlodipina non è associata a effetti metabolici negativi né a modifiche dei livelli di lipidi nel plasma sanguigno, pertanto può essere utilizzato in pazienti con asma, diabete mellito e gotta.

Farmacocinetica.

La somministrazione di perindopril/indapamide e amlodipina in combinazione fissa non altera le loro proprietà farmacocinetiche rispetto all'uso come monopreparati.

Perindopril. Dopo somministrazione orale, il perindopril viene rapidamente assorbito, la concentrazione massima si raggiunge entro 1 ora (il perindopril è un profarmaco, il perindoprilato è il metabolita attivo). Il tempo di emivita del perindopril nel plasma è di 1 ora. Il 27% della dose assunta di perindopril raggiunge la circolazione come metabolita attivo perindoprilato. Oltre al perindoprilato attivo, il perindopril forma altri 5 metaboliti inattivi. La concentrazione massima di perindoprilato nel plasma si raggiunge entro 3-4 ore.

Poiché l'assunzione di cibo riduce la trasformazione del perindopril in perindoprilato, riducendone quindi la biodisponibilità, si raccomanda di assumere il perindopril per via orale in una dose giornaliera singola al mattino prima dei pasti. Esiste una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione nel plasma.

Il volume di distribuzione del perindoprilato non legato è di circa 0,2 l/kg. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all'enzima convertitore dell'angiotensina, ed è dose-dipendente. Il perindoprilato viene escreto nelle urine, il tempo di emivita residuo della frazione non legata è di circa 17 ore. Lo stato di equilibrio si raggiunge entro 4 giorni.

L'eliminazione del perindoprilato è ridotta nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza cardiaca o renale. Nei pazienti con insufficienza renale, la dose deve essere adattata in base al grado di alterazione della funzione renale (clearance della creatinina).

Il clearnace dialitico del perindoprilato è di 70 ml/min.

La farmacocinetica del perindopril cambia nei pazienti con cirrosi epatica: il clearnace epatico della molecola principale si riduce della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formata non diminuisce. Pertanto, in questi pazienti non è necessario modificare la dose (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Indapamide. L'indapamide viene rapidamente e completamente assorbita nel tratto gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta circa 1 ora dopo l'assunzione orale. Il legame alle proteine plasmatiche è del 79%. Il tempo di emivita varia da 14 a 24 ore (in media 18 ore). L'assunzione ripetuta non determina cumulo.

L'indapamide viene eliminata principalmente attraverso le urine (70% della dose) e le feci (22%) sotto forma di metaboliti inattivi. Nei pazienti con insufficienza renale, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Amlodipina. Quando somministrata per via orale alle dosi terapeutiche, l'amlodipina viene ben assorbita e raggiunge la concentrazione massima nel sangue entro 6-12 ore dall'assunzione. La biodisponibilità assoluta è compresa tra il 64 e l'80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che circa il 97,5% dell'amlodipina circolante nel sangue si lega alle proteine plasmatiche. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell'amlodipina. Il tempo di emivita dell'amlodipina nel plasma sanguigno è di circa 35-50 ore, consentendo una somministrazione una volta al giorno. L'amlodipina viene principalmente metabolizzata nel fegato con formazione di metaboliti inattivi; il 60% dei metaboliti viene escreto nelle urine e il 10% in forma invariata.

Il tempo per raggiungere la concentrazione massima di amlodipina nel plasma è uguale sia negli anziani che nei pazienti più giovani. Nei pazienti anziani si osserva una tendenza alla riduzione del clearnace dell'amlodipina, che porta ad un aumento dell'AUC e del tempo di emivita. L'aumento dell'AUC e del tempo di emivita nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia corrispondeva alle caratteristiche legate all'età dei pazienti studiati.

I dati clinici disponibili sull'uso dell'amlodipina in pazienti con alterata funzionalità epatica sono molto limitati. Nei pazienti con insufficienza epatica, il clearnace dell'amlodipina è ridotto, il che determina un prolungamento del tempo di emivita e un aumento dell'AUC di circa il 40-60%.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Tri-Altair® è indicato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa in pazienti che necessitano di una terapia con perindopril, indapamide e amlodipina alle dosi presenti nella combinazione fissa.

Controindicazioni.

• Emodialisi in corso;
• Insufficienza cardiaca scompensata non trattata;
• Insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min);
• Insufficienza renale moderata (clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min) (si riferisce al medicinale Tri-Altair® contenente la combinazione di principi attivi alle dosi di 8 mg / 2,5 mg / 5 mg o 8 mg / 2,5 mg / 10 mg);
• Ipersensibilità ai principi attivi, ad altri farmaci sulfonamidici, ai derivati della diidropiridina, a qualsiasi altro inibitore dell'ACE o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
• Gravidanza o progetto di gravidanza (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»);
• Angioedema (edema di Quincke) anamnestico correlato a precedenti trattamenti con inibitori dell'ACE (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso»);
• Angioedema ereditario o idiopatico;
• Encefalopatia epatica;
• Insufficienza epatica grave;
• Ipotensione arteriosa grave;
• Shock, compreso lo shock cardiogeno;
• Ostacolo all'efflusso dal ventricolo sinistro (ad esempio stenosi aortica grave);
• Insufficienza cardiaca con emodinamica instabile dopo infarto miocardico acuto;
• Associazione con farmaci contenenti il principio attivo aliskiren in pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• Associazione con sacubitril/valsartan. L'uso del medicinale Tri-Altair® non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• Metodi di trattamento extracorporeo che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• Stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I dati degli studi clinici indicano che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) mediante l'associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren è associato a una maggiore frequenza di reazioni avverse, come ipotensione, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo farmaco che agisce sul RAAS (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso»).

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema. L'associazione di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso»). L'inizio del trattamento con sacubitril/valsartan deve avvenire non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso»).

L'associazione di inibitori dell'ACE con racadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di angioedema (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso»).

Medicinali che causano iperkaliemia. Il livello di potassio nel siero di solito rimane entro limiti normali, ma in alcuni pazienti trattati con Tri-Altair® può verificarsi iperkaliemia. Alcuni medicinali o classi terapeutiche possono causare iperkaliemia, in particolare: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), eparine, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo) — poiché si sa che il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio, simile all'amiloride. L'assunzione contemporanea di questi medicinali aumenta il rischio di iperkaliemia. Pertanto, l'associazione di Tri-Altair® con i medicinali sopra elencati non è raccomandata. Se l'associazione è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con monitoraggio frequente del livello di potassio nel siero.

Associazione controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Aliskiren: nei pazienti con diabete mellito o con funzionalità renale compromessa, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e malattia cardiovascolare e mortalità aumenta.

Trattamenti extracorporei: trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come dialisi o emofiltri con membrane ad alta permeabilità idraulica (ad esempio poliacrilonitriliche) e aferesi delle lipoproteine a bassa densità con dextrano solfato, a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedere la sezione «Controindicazioni»). In caso di necessità di tale trattamento, si deve considerare l'uso di una membrana dialitica di tipo diverso o di un'altra classe di antipertensivi.

Associazione non raccomandata.

Perindopril/indapamide. Sono stati riportati aumenti reversibili della concentrazione di litio nel siero e un aumento della sua tossicità con l'assunzione contemporanea di litio e inibitori dell'ACE. L'assunzione concomitante di perindopril con indapamide e farmaci a base di litio non è raccomandata. Tuttavia, se la combinazione è necessaria, si deve monitorare attentamente la concentrazione di litio nel siero (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso»).

Perindopril.Aliskiren: in tutti gli altri pazienti, come in quelli con diabete mellito o con funzionalità renale compromessa, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e malattia cardiovascolare e mortalità aumenta (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso»).

Dati pubblicati indicano che nei pazienti con aterosclerosi documentata, insufficienza cardiaca o diabete mellito con organi bersaglio colpiti, l'associazione di inibitori dell'ACE e antagonisti del recettore dell'angiotensina è associata a un aumento dell'incidenza di ipotensione arteriosa, svenimento, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia con farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. L'uso di un blocco doppio (cioè la combinazione di un inibitore dell'ACE con antagonisti del recettore dell'angiotensina II) è possibile solo in casi particolari e con un rigoroso controllo della funzionalità renale, del livello di potassio e della pressione arteriosa (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso»).

Estramustina: aumento del rischio di reazioni avverse, come angioedema.

Agenti risparmiatori di potassio (ad esempio triamterene, amiloride, ecc.), sali di potassio: rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente nei pazienti con funzionalità renale compromessa (effetto iperkaliemico additivo). Questi agenti non sono raccomandati per l'uso concomitante con perindopril (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso»). Tuttavia, se la prescrizione concomitante è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con controllo frequente del potassio nel siero. Per quanto riguarda l'uso dello spironolattone nell'insufficienza cardiaca, vedere più avanti «Associazione che richiede particolare attenzione».

Amlodipina.Dantrolene (infusione): negli studi sugli animali sono stati osservati fibrillazione ventricolare con esito fatale e collasso cardiovascolare associati a iperkaliemia dopo somministrazione endovenosa di verapamil e dantrolene. Data la possibilità di sviluppare iperkaliemia, si raccomanda di evitare la prescrizione concomitante di bloccanti dei canali del calcio, come amlodipina, in pazienti con ipertermia maligna conclamata o sospetta.

Pompelmo o succo di pompelmo: in alcuni pazienti può verificarsi un aumento della biodisponibilità dell'amlodipina, con conseguente potenziamento dell'effetto ipotensivo.

Associazione che richiede particolare attenzione.

Perindopril/indapamide. Baclofene potenzia l'effetto antipertensivo. È necessario monitorare la pressione arteriosa e, se necessario, aggiustare la dose dell'antipertensivo.

Perindopril/indapamide.Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi alte dosi di acido acetilsalicilico. Quando gli inibitori dell'ACE vengono somministrati contemporaneamente a FANS, come acido acetilsalicilico a dosi antiinfiammatorie, inibitori della cicloossigenasi COX-2 e FANS non selettivi, può verificarsi un'attenuazione dell'effetto antipertensivo. L'associazione di inibitori dell'ACE e FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale, compreso il possibile sviluppo di insufficienza renale acuta, e l'aumento del livello di potassio nel siero, specialmente nei pazienti con funzionalità renale preesistente compromessa. Tale combinazione deve essere prescritta con cautela, specialmente negli anziani. È necessario ristabilire l'equilibrio idrico e considerare l'opportunità di monitorare la funzionalità renale all'inizio della terapia concomitante e durante il trattamento successivo.

Perindopril. Studi epidemiologici suggeriscono che l'assunzione concomitante di inibitori dell'ACE e agenti antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può potenziare l'effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno è più probabile durante le prime settimane di terapia combinata e in caso di compromissione della funzionalità renale.

Nei pazienti che assumono diuretici, specialmente in quelli con alterazione dell'equilibrio idroelettrolitico, può verificarsi un abbassamento eccessivo della pressione arteriosa all'inizio del trattamento con un inibitore dell'ACE. La probabilità di sviluppare un effetto ipotensivo è ridotta sospedendo il diuretico, aumentando il volume ematico circolante e assumendo sale prima di iniziare la terapia con perindopril, che deve essere iniziata con dosi basse e aumentata gradualmente. Nell'ipertensione arteriosa, se il diuretico precedentemente prescritto ha potuto causare carenza di acqua/elettroliti, deve essere sospeso prima di iniziare il trattamento con un inibitore dell'ACE (in tali casi, l'assunzione del diuretico può essere ripresa in seguito) oppure si deve prescrivere un inibitore dell'ACE a bassa dose con aumento graduale. Nell'insufficienza cardiaca congestizia in corso di assunzione di diuretici, l'assunzione di un inibitore dell'ACE deve essere iniziata con la dose minima, possibilmente dopo riduzione della dose del diuretico. In ogni caso, è necessario monitorare la funzionalità renale (livello di creatinina) durante le prime settimane di trattamento con inibitore dell'ACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone). Quando eplerenone o spironolattone vengono assunti contemporaneamente a basse dosi di inibitori dell'ACE in pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV della scala NYHA (New York Heart Association) e frazione di eiezione < 40%, che hanno precedentemente assunto inibitori dell'ACE e diuretici dell'ansa, esiste un rischio di iperkaliemia, potenzialmente letale, specialmente se non vengono seguite le raccomandazioni per la prescrizione di tale combinazione. Prima di iniziare tale combinazione, si deve verificare l'assenza di iperkaliemia e compromissione della funzionalità renale. Si raccomanda un monitoraggio rigoroso della kaliemia e della creatininemia settimanalmente durante il primo mese di trattamento e mensilmente successivamente.

Indapamide. A causa del rischio di ipokaliemia, l'indapamide deve essere prescritto con cautela in combinazione con farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta (torsades de pointes), come, ma non limitatamente a:

• farmaci antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretilio, sotalolo);
• alcuni antipsicotici: fenotiazine (ad esempio clorpromazina, tiacedina, levomepromazina, tiordazina, trifluoperazina), benzamidi (ad esempio amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butirofenoni (ad esempio droperidolo, aloperidolo), altri antipsicotici (ad esempio pimozide);
• altri farmaci (ad esempio bepridil, cizapride, difemanile, eritromicina endovenosa, alofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincamina endovenosa, metadone, astemizolo, terfenadina).

Si deve evitare la riduzione del livello di potassio nel siero; se necessario, correggerlo e monitorare l'intervallo QT.

Amfotericina B endovena, glucocorticoidi e mineralcorticoidi (a effetto sistemico), tetracosactide, lassativi (che stimolano la peristalsi) aumentano il rischio di riduzione del potassio nel siero (effetto additivo). È necessario monitorare il contenuto di potassio nel siero e correggerlo se necessario, specialmente in caso di assunzione concomitante di glicosidi cardiaci. Si raccomanda l'uso di lassativi che non stimolano la peristalsi.

Glicosidi cardiaci. L'ipokaliemia e/o l'ipomagnesiemia favoriscono l'azione tossica della digitale. Si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio e magnesio nel plasma e controllo ECG e, se necessario, correzione del trattamento.

Allopurinolo. L'assunzione concomitante con indapamide aumenta il rischio di reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.

Amldodipina. L'assunzione concomitante con noti induttori del CYP3A4 può alterare la concentrazione plasmatica di amlodipina. Pertanto, si deve monitorare la pressione arteriosa e correggere la dose durante e dopo l'assunzione concomitante con induttori del CYP3A4, in particolare con induttori forti del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]).

L'assunzione concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 forti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi come eritromicina e claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo della concentrazione di amlodipina. La manifestazione clinica di tali modifiche farmacocinetiche può essere più marcata negli anziani. In tali casi, può essere necessario un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose.

Esiste un rischio aumentato di ipotensione in pazienti che assumono claritromicina in combinazione con amlodipina. A tali pazienti si raccomanda un'osservazione attenta.

Associazione che richiede attenzione.

Perindopril/indapamide/amlodipina.Antidepressivi triciclici (tipo imipramina), neurolettici aumentano l'effetto antipertensivo e il rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).

L'uso di altri farmaci antipertensivi può causare una riduzione addizionale della pressione arteriosa.

Corticosteroidi, tetracosactide. Riduzione dell'effetto antipertensivo (a causa della ritenzione di acqua e sali da parte dei corticosteroidi).

Perindopril. Agenti antipertensivi e vasodilatatori: l'assunzione concomitante con nitroglicerina e altri nitrati o con altri vasodilatatori può favorire una riduzione addizionale della pressione arteriosa.

Allopurinolo, citostatici, immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide: l'assunzione concomitante con inibitori dell'ACE aumenta il rischio di leucopenia.

Gli inibitori dell'ACE possono potenziare l'effetto ipotensivo di alcuni farmaci per l'anestesia.

Diuretici (tiazidici e dell'ansa): un trattamento precedente con dosi elevate di diuretici può causare disidratazione, aumentando il rischio di ipotensione all'inizio della terapia con perindopril.

Simpatomimetici possono attenuare l'effetto antipertensivo degli inibitori dell'ACE.

Raramente, con l'assunzione concomitante di inibitori dell'ACE, inclusi perindopril, e farmaci iniettabili a base di oro (tiomalato di sodio aurothiolato), sono state riportate reazioni simili a quelle indotte dai nitrati (sintomi: arrossamento del viso (flush), nausea, vomito e ipotensione).

Indapamide. Metformina può causare acidosi lattica a causa del possibile sviluppo di insufficienza renale funzionale associata all'assunzione di diuretici, specialmente di quelli dell'ansa. Non si deve prescrivere metformina se il livello di creatinina nel plasma supera 15 mg/l (135 µmol/l) negli uomini e 12 mg/l (110 µmol/l) nelle donne.

In caso di disidratazione legata all'uso di diuretici, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con l'assunzione di alte dosi di mezzi di contrasto iodati. Prima dell'assunzione di questi ultimi, è necessario ristabilire l'equilibrio idrico.

Sali di calcio: esiste il rischio di ipercalcemia a causa della ridotta escrezione urinaria di calcio.

Ciclosporina: esiste il rischio di aumento del livello di creatinina senza effetto sul livello di ciclosporina circolante, anche in assenza di deficit di acqua e sodio.

Amlodipina: studi clinici sull'interazione hanno dimostrato che amlodipina non influisce sulla farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin.

Tacrolimus: esiste il rischio di aumento della concentrazione plasmatica di tacrolimus con l'assunzione concomitante con amlodipina. Per evitare la tossicità del tacrolimus con l'uso concomitante con amlodipina, è necessario monitorarne il livello nel plasma e, se necessario, aggiustarne la dose.

Inibitori della mTOR (mechanistic target of rapamycin). Tali inibitori mTOR come sirolimus, temsirolimus ed everolimus sono substrati del CYP3A. Amlodipina è un inibitore debole del CYP3A. Con l'assunzione concomitante con inibitori mTOR, amlodipina può potenziarne l'effetto.

Ciclosporina: studi sull'interazione tra ciclosporina e amlodipina in volontari sani o altre popolazioni, ad eccezione dei pazienti dopo trapianto renale, non sono stati condotti. In pazienti dopo trapianto renale, è stato osservato un aumento della fluttuazione della concentrazione minima di ciclosporina (in media da 0 a 40%). Nei pazienti dopo trapianto renale che assumono amlodipina, si deve monitorare il livello di ciclosporina nel sangue e, se necessario, ridurne la dose.

L'assunzione di amlodipina a dosi multiple di 10 mg in combinazione con 80 mg di simvastatina ha portato a un aumento del 77% della concentrazione di simvastatina rispetto alla monoterapia. Ai pazienti che assumono amlodipina, si deve limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno.

Caratteristiche d'uso.

Tutte le avvertenze seguenti riguardanti i singoli componenti del medicinale si applicano anche alla combinazione fissa Tri-Altair®.

Litio. L'uso concomitante di litio e della combinazione di perindopril/indapamide generalmente non è raccomandato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA). Esistono dati che indicano come l'assunzione concomitante di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, non è raccomandato l'uso di una doppia inibizione del SRAA derivante dall'assunzione concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Se il trattamento con due inibitori del SRAA è considerato assolutamente necessario, deve avvenire esclusivamente sotto stretta supervisione specialistica e con monitoraggio frequente e accurato della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. Gli inibitori dell'ACE e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere utilizzati concomitantemente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Preparati risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio. L'uso concomitante di perindopril con preparati risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio generalmente non è raccomandato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia. Nei pazienti trattati con inibitori dell'ACE sono stati riportati casi di neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con normale funzionalità renale e in assenza di fattori di rischio, la neutropenia è rara. Il perindopril deve essere somministrato con grande cautela ai pazienti con collaginopatie, in terapia con immunosoppressori, allopurinolo, procainamide o in associazione di questi fattori, specialmente se presenti alterazioni della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si sono verificate infezioni gravi, in alcuni casi resistenti alla terapia antibiotica intensiva. Quando si prescrive perindopril a questi pazienti, si raccomanda un controllo periodico del numero di leucociti nel sangue. Inoltre, i pazienti devono essere informati della necessità di informare il medico in caso di sintomi di infezione (ad esempio mal di gola, febbre) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Ipertensione renovascolare. Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante, il trattamento con inibitori dell'ACE aumenta il rischio di ipotensione arteriosa e insufficienza renale (vedere la sezione «Controindicazioni»). L'uso di diuretici può rappresentare un fattore favorevole. Il deterioramento della funzionalità renale può manifestarsi solo con lievi variazioni dei livelli di creatinina nel siero anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale.

Ipersensibilità / angioedema. Durante l'uso di inibitori dell'ACE, inclusi il perindopril, sono stati riportati casi rari di angioedema del viso, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe. L'angioedema può manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento.

In tali casi è necessario interrompere immediatamente il perindopril e garantire un monitoraggio medico fino alla completa scomparsa dei sintomi. Se l'edema interessa solo il viso e le labbra, lo stato del paziente di solito migliora senza trattamento, ma può essere utile somministrare antistaminici per alleviare i sintomi.

L'angioedema associato a edema della laringe può essere fatale. Se l'edema si estende alla lingua, alla glottide o alla laringe con possibile ostruzione delle vie aeree, è necessario un trattamento d'urgenza che può includere l'iniezione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (0,3–0,5 ml) e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree.

È stato riportato che gli inibitori dell'ACE causano angioedema più frequentemente nei soggetti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all'uso di inibitori dell'ACE hanno un rischio aumentato di sviluppare angioedema durante il trattamento con inibitori dell'ACE (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE sono stati riportati rari casi di angioedema intestinale. Tali pazienti hanno manifestato dolore addominale (con o senza nausea e vomito); in alcuni casi non era stato osservato precedentemente angioedema del viso e il livello di esterasi C-1 era normale. La diagnosi di angioedema intestinale è stata stabilita tramite tomografia computerizzata, ecografia o intervento chirurgico. Dopo l'interruzione dell'inibitore dell'ACE, i sintomi di angioedema sono scomparsi. Nel porre diagnosi differenziale di dolore addominale in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, si deve considerare la possibilità di angioedema intestinale.

L'uso concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di angioedema (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, la terapia con perindopril deve essere iniziata non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio racécadotril), inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di angioedema (ad esempio edema delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione della funzione respiratoria) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Si raccomanda cautela nell'iniziare il trattamento con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) nei pazienti già in trattamento con inibitori dell'ACE.

Reazioni anafilattoidi durante la terapia di desensibilizzazione. Sono stati riportati casi isolati di reazioni anafilattoidi prolungate e potenzialmente letali in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE durante terapie di desensibilizzazione con agenti contenenti veleno d'insetto (api, vespe). Gli inibitori dell'ACE devono essere usati con cautela nei pazienti allergici sottoposti a desensibilizzazione e si deve evitare la loro somministrazione durante immunoterapia con agenti contenenti sostanze tossiche di origine animale.

Tuttavia, nei pazienti che richiedono sia inibitori dell'ACE che terapia di desensibilizzazione, tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'inibitore dell'ACE almeno 24 ore prima della desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante plasmaferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL). Raramente, nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE durante plasmaferesi delle LDL con dextran solfato, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'inibitore dell'ACE prima di ogni sessione di plasmaferesi.

Pazienti in emodialisi. Sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE durante emodialisi con membrane poliacriliche ad alto flusso (ad esempio AN 69®). A tali pazienti si deve somministrare un altro tipo di membrana dialitica o un altro gruppo di farmaci antipertensivi.

Aldosteronismo primario. I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, non è raccomandato l'uso di questo medicinale in tali pazienti.

Gravidanza. Gli inibitori dell'ACE non devono essere somministrati durante la gravidanza. Se il proseguimento del trattamento con inibitori dell'ACE è considerato obbligatorio, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad alternative antipertensive con dati di sicurezza confermati durante la gravidanza. Se viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con inibitore dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro medicinale alternativo approvato per l'uso in gravidanza (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Encefalopatia epatica. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, l'uso di diuretici tiazidici e tiazidici-simili, specialmente in caso di squilibrio elettrolitico, può causare encefalopatia epatica, che può progredire fino al coma. In tal caso, l'uso di diuretici deve essere immediatamente interrotto.

Fotosensibilizzazione. Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilizzazione in pazienti in trattamento con diuretici tiazidici e tiazidici-simili (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di tali reazioni, si raccomanda di interrompere il trattamento con diuretici. Se necessario riprendere il trattamento, si raccomanda di proteggere le aree sensibili dall'esposizione al sole o a fonti artificiali di raggi ultravioletti.

Funzionalità renale. Il trattamento con il medicinale è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). Il trattamento con la combinazione fissa Tri-Altair® contenente perindopril/indapamide alle dosi di 8 mg / 2,5 mg (cioè Tri-Altair® 8 mg / 2,5 mg / 5 mg e 8 mg / 2,5 mg / 10 mg) è controindicato nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina < 60 ml/min). Se in alcuni pazienti con ipertensione arteriosa senza segni di danno renale i test di laboratorio mostrano segni di insufficienza renale funzionale, il trattamento deve essere interrotto; è possibile riprendere il trattamento con una dose inferiore o con uno solo dei componenti. A tali pazienti è necessario effettuare un controllo frequente di potassio e creatinina: a due settimane dall'inizio del trattamento e successivamente ogni due mesi durante la stabilizzazione terapeutica. I casi di insufficienza renale si sono verificati principalmente in pazienti con scompenso cardiaco grave o compromissione renale, inclusa stenosi dell'arteria renale.

Questa combinazione non deve essere usata nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante.

Rischio di ipotensione arteriosa e/o insufficienza renale (in caso di scompenso cardiaco, deficit idrico ed elettrolitico, ecc.): una marcata stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone si verifica principalmente in relazione al perindopril in presenza di marcato deficit idrico ed elettrolitico (dieta rigorosamente priva di sale o trattamento prolungato con diuretici), nei pazienti con pressione arteriosa inizialmente bassa, in caso di stenosi delle arterie renali, scompenso cardiaco congestizio o nei pazienti con cirrosi epatica con edemi e ascite.

L'inibizione di questo sistema con un inibitore dell'ACE, specialmente alla prima assunzione e durante le prime due settimane di trattamento, può causare una marcata riduzione della pressione arteriosa e/o un aumento dei livelli di creatinina nel plasma, indicativo di insufficienza renale funzionale. A volte ciò può avere un esordio acuto e molto raramente può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, il trattamento deve iniziare con una dose più bassa, aumentandola gradualmente. Nei pazienti con cardiopatia ischemica o malattie cerebrovascolari, una marcata riduzione della pressione arteriosa può causare infarto miocardico o ictus.

I diuretici tiazidici e tiazidici-simili mostrano la massima efficacia quando non vi è compromissione renale o quando questa è minima (livello di creatinina approssimativamente inferiore a 25 mg/l, cioè 220 μmol/l, negli adulti).

Negli anziani, il livello di creatinina nel plasma deve essere correlato all'età, al peso corporeo e al sesso. L'ipovolemia causata dalla perdita di acqua e sodio dovuta all'uso di diuretici all'inizio del trattamento porta a una riduzione della filtrazione glomerulare. Di conseguenza, può verificarsi un aumento dell'urea e della creatinina nel sangue. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non ha conseguenze negative nei pazienti con normale funzionalità renale, ma può aggravare un'insufficienza renale preesistente.

L'amlodipino può essere usato nei pazienti con insufficienza renale alle dosi abituali. Le concentrazioni plasmatiche di amlodipino non correlano con il grado di compromissione renale.

Non sono stati condotti studi sull'uso della combinazione fissa Tri-Altair® in pazienti con disfunzione renale. Per i pazienti con compromissione renale, il dosaggio della combinazione fissa Tri-Altair® deve essere adattato in base alle dosi raccomandate per i singoli componenti.

Ipotensione, deficit idrico ed elettrolitico. Esiste un rischio di rapida riduzione della pressione arteriosa nei pazienti con deficit di sodio preesistente (in particolare nei pazienti con stenosi delle arterie renali). Pertanto, è necessario un monitoraggio sistematico di segni clinici di deficit idrico ed elettrolitico, che può verificarsi in seguito a vomito o diarrea concomitanti. In tali pazienti è necessario controllare regolarmente i livelli di elettroliti nel siero.

In caso di marcata ipotensione, può essere necessaria la somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica isotonica. L'ipotensione transitoria non è una controindicazione per il proseguimento del trattamento. Dopo il ripristino del volume ematico circolante (VEC) e la normalizzazione della pressione arteriosa, il trattamento può essere ripreso con una dose più bassa o con uno dei componenti del medicinale.

Inizialmente, la riduzione della concentrazione di sodio può essere asintomatica, quindi è molto importante effettuare un monitoraggio di laboratorio regolare di questo parametro. Un controllo più frequente è necessario negli anziani e nei pazienti con cirrosi epatica (vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»).

Qualsiasi trattamento con diuretici può causare iponatriemia, talvolta con conseguenze molto gravi. L'iponatriemia associata a ipovolemia può portare a disidratazione e ipotensione arteriosa ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloruro può portare a un alcalosi metabolica compensatoria secondaria; la frequenza e l'intensità di questo effetto sono lievi.

Livello di potassio. Il trattamento con la combinazione di indapamide, perindopril e amlodipino non esclude la possibilità di ipokaliemia, specialmente nei pazienti con diabete o insufficienza renale. Come con qualsiasi farmaco antipertensivo combinato con un diuretico, è necessario monitorare regolarmente il livello di potassio nel plasma.

In alcuni pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, inclusi il perindopril, è stato osservato un aumento della concentrazione di potassio nel plasma. Gli inibitori dell'ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Nei pazienti con normale funzionalità renale, questo effetto è generalmente lieve. I fattori di rischio per l'iperkaliemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzionalità renale, età superiore a 70 anni, diabete mellito, condizioni concomitanti come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio; assunzione di altri farmaci che aumentano la concentrazione di potassio nel siero (ad esempio eparina, co-trimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo) e in particolare antagonisti dell'aldosterone o bloccanti dei recettori dell'angiotensina. L'uso di integratori alimentari contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio può portare a un significativo aumento del livello di potassio nel siero, specialmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. I pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE devono usare con cautela i diuretici risparmiatori di potassio e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina e devono essere sottoposti a monitoraggio del livello di potassio nel siero e della funzionalità renale. Se l'assunzione concomitante di perindopril e di una qualsiasi delle sostanze sopra menzionate è considerata opportuna, deve essere effettuata con cautela e con frequente monitoraggio del livello di potassio nel siero (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

La riduzione del livello di potassio nell'ipokaliemia è il principale rischio associato all'uso di diuretici tiazidici e tiazidici-simili. L'ipokaliemia può causare disturbi muscolari. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi, prevalentemente associati a grave ipokaliemia concomitante. È necessario prevenire il rischio di riduzione del livello di potassio (< 3,4 mmol/l) nei pazienti ad alto rischio (pazienti anziani e/o pazienti con alimentazione inadeguata, indipendentemente dall'assunzione di più farmaci, pazienti con cirrosi epatica con edemi e ascite, pazienti con cardiopatia ischemica e pazienti con scompenso cardiaco). In caso di ipokaliemia, aumenta la cardiotoxicità dei glicosidi digitali e il rischio di aritmie. I pazienti con prolungamento dell'intervallo QT di origine congenita o iatrogena appartengono anche a questo gruppo di rischio. L'ipokaliemia, come la bradicardia, può favorire lo sviluppo di aritmie gravi, inclusa la tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, che può essere fatale.

In tutti questi casi è necessario un controllo più frequente del livello di potassio nel siero. Il primo dosaggio deve essere effettuato entro la prima settimana di trattamento.

In caso di riduzione del livello di potassio nel siero, è necessaria la correzione. L'ipokaliemia associata a bassi livelli di magnesio nel siero può essere refrattaria al trattamento se non viene corretto il livello di magnesio nel siero.

Livello di calcio. I diuretici tiazidici e tiazidici-simili possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve e transitorio aumento del livello di calcio nel plasma. Aumenti significativi del calcio possono essere dovuti a iperparatiroidismo precedentemente non diagnosticato. In tali casi, il trattamento deve essere interrotto fino a quando non viene eseguito un esame della funzionalità delle paratiroidi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Magnesio nel plasma. È stato dimostrato che i diuretici tiazidici e affini, inclusa l'indapamide, aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, il che può causare ipomagnesiemia (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Ipertensione renovascolare. Il trattamento dell'ipertensione renovascolare è la rivascolarizzazione. Tuttavia, per i pazienti con ipertensione renovascolare in attesa di intervento chirurgico o in cui tale intervento non è possibile, gli inibitori dell'ACE possono essere utili.

Se Tri-Altair® viene prescritto a pazienti con stenosi renale diagnosticata o sospetta, la terapia deve iniziare in regime ospedaliero con dosi basse, monitorando la funzionalità renale e il livello di potassio. In alcuni pazienti si è verificato uno sviluppo di insufficienza renale funzionale, reversibile dopo l'interruzione del trattamento.

Tosse. È stata riportata tosse secca in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE. Questa tosse è persistente e scompare dopo l'interruzione del farmaco. In caso di comparsa di questo sintomo, si deve considerare un'origine iatrogena. Se si ritiene ancora appropriato prescrivere un inibitore dell'ACE, si può considerare la prosecuzione della terapia.

Aterosclerosi. Il rischio di ipotensione è presente in tutti i pazienti, ma il perindopril deve essere prescritto con particolare cautela ai pazienti con cardiopatia ischemica o insufficiente circolazione cerebrale. In tali casi, il trattamento deve iniziare con una dose bassa.

Crisi ipertensiva. La sicurezza ed efficacia dell'amlodipino in pazienti con crisi ipertensiva non sono state studiate.

Insufficienza cardiaca / insufficienza cardiaca grave. L'amlodipino deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza cardiaca. In uno studio a lungo termine controllato con placebo in pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe III-IV secondo la classificazione funzionale della New York Heart Association - NYHA), l'incidenza di edema polmonare angioneurotico con amlodipino è stata maggiore rispetto al placebo. Gli antagonisti dei canali del calcio, inclusi l'amlodipino, devono essere somministrati con cautela ai pazienti con scompenso cardiaco congestizio poiché aumentano il rischio di eventi cardiovascolari e esito fatale.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe IV), il trattamento deve iniziare sotto supervisione medica con una dose iniziale ridotta. Il trattamento con beta-bloccanti nei pazienti con ipertensione arteriosa e insufficienza coronarica non deve essere interrotto: l'inibitore dell'ACE viene aggiunto al beta-bloccante.

Stenosi della valvola aortica o mitralica / cardiomiopatia ipertrofica. È necessario prescrivere con cautela gli inibitori dell'ACE ai pazienti con ostruzione dell'uscita del ventricolo sinistro.

Pazienti con diabete mellito. Nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente (a causa della tendenza a un aumento spontaneo del livello di potassio), il trattamento deve iniziare sotto supervisione medica con una dose iniziale ridotta.

Nei pazienti con diabete mellito in trattamento con ipoglicemizzanti orali o insulina, è necessario monitorare attentamente il livello di glucosio nel sangue, specialmente durante il primo mese di trattamento con inibitore dell'ACE.

Nei pazienti con diabete mellito è importante monitorare il livello di glucosio nel sangue, specialmente quando il livello di potassio è ridotto.

Caratteristiche razziali. Il perindopril, come altri inibitori dell'ACE, probabilmente riduce meno efficacemente la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera con ipertensione rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa dei bassi livelli ematici di renina in questi pazienti.

Intervento chirurgico / anestesia. Gli inibitori dell'ACE possono causare ipotensione durante l'anestesia, specialmente con anestetici che riducono la pressione arteriosa. Pertanto, nel trattamento con inibitori dell'ACE a lunga durata d'azione come il perindopril, si raccomanda di sospendere il medicinale, se possibile, un giorno prima dell'intervento chirurgico.

Compromissione della funzionalità epatica. Raramente, l'assunzione di inibitori dell'ACE è stata associata a un quadro clinico che inizia con ittero colestatico e progredisce verso necrosi epatica fulminante, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di insorgenza di questo quadro non è noto. Nei pazienti che sviluppano ittero o un significativo aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con inibitore dell'ACE, si deve interrompere l'inibitore dell'ACE e procedere con un'adeguata valutazione medica e trattamento (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica si osserva un prolungamento della semivita dell'amlodipino e un valore AUC più elevato; non esistono raccomandazioni specifiche sul dosaggio. Il trattamento con amlodipino deve iniziare con le dosi più basse, con cautela all'inizio della terapia e durante l'aumento della dose. Ai pazienti con grave compromissione epatica potrebbero essere necessari un aggiustamento graduale della dose e un monitoraggio attento.

Non sono stati condotti studi sull'uso della combinazione fissa Tri-Altair® in pazienti con disfunzione epatica. Poiché sono noti gli effetti dei singoli componenti della combinazione fissa Tri-Altair®, il medicinale è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica e deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata.

Acido urico. Nei pazienti con livelli elevati di acido urico può verificarsi una tendenza all'aumento degli attacchi di gotta.

Pazienti anziani. Prima dell'inizio del trattamento si deve verificare la funzionalità renale e il livello di potassio. Per ridurre il rischio di ipotensione improvvisa, specialmente in presenza di deficit idrico o elettrolitico, la dose iniziale deve essere adattata in base alla risposta della pressione arteriosa al trattamento. Le dosi devono essere aumentate con cautela nei pazienti anziani (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia» e la sezione «Farmacocinetica»).

Effusione coroideale, miopia acuta (miopia) e glaucoma ad angolo chiuso secondario. I farmaci contenenti sulfonamide o derivati della sulfonamide possono causare una reazione idiopatica che porta a effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono esordio acuto di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell'interruzione immediata del medicinale. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbero essere necessari trattamenti medici, farmacologici o chirurgici. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono essere allergia alla sulfonamide o alla penicillina in anamnesi.

Sportivi. Gli sportivi devono essere informati che questo medicinale contiene un principio attivo che può dare risultati positivi nei test antidoping.

Eccipienti. Se si ha una nota intolleranza ad alcuni zuccheri, si consiglia di consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza. Tri-Altair® è controindicato in gravidanza (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Perindopril. L'uso di inibitori dell'ACE è controindicato in gravidanza. I dati epidemiologici sul rischio di effetto teratogeno dovuto all'assunzione di inibitori dell'ACE durante il I trimestre di gravidanza sono insufficienti, pertanto non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Il medicinale è controindicato in donne in gravidanza o che pianificano una gravidanza. Se il proseguimento del trattamento con inibitori dell'ACE è considerato obbligatorio, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad alternative antipertensive con dati di sicurezza confermati durante la gravidanza. Se durante il trattamento con inibitore dell'ACE viene confermata una gravidanza, l'uso deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale alternativo approvato per l'uso in gravidanza.

È noto che l'assunzione di inibitori dell'ACE durante il II e il III trimestre di gravidanza causa tossicità fetale (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella formazione del tessuto osseo cranico) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se una donna ha assunto inibitori dell'ACE a partire dal II trimestre di gravidanza, al neonato si raccomanda un'ecografia per valutare la funzionalità renale e lo sviluppo osseo cranico. I neonati le cui madri hanno assunto inibitori dell'ACE durante la gravidanza devono essere attentamente monitorati per rilevare e correggere tempestivamente l'ipotensione arteriosa (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d'uso»).

Indapamide. I dati sull'uso di indapamide in gravidanza sono limitati (meno di 300 casi). Con l'uso prolungato di diuretici tiazidici durante il III trimestre di gravidanza è probabile una riduzione del volume ematico circolante e del flusso sanguigno utero-placentare, che può causare ischemia feto-placentare e ritardo dello sviluppo fetale. Inoltre, raramente sono stati osservati ipoglicemia e trombocitopenia nei neonati. Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti tossici diretti o indiretti sulla funzione riproduttiva.

Amlodipino. La sicurezza dell'uso di amlodipino in donne in gravidanza non è stata stabilita. Negli studi sugli animali, un effetto tossico sulla funzione riproduttiva è stato osservato con dosi elevate.

Allattamento. Tri-Altair® non è raccomandato durante l'allattamento.

Perindopril. L'uso di perindopril durante l'allattamento non è raccomandato a causa della mancanza di dati. In particolare, durante l'allattamento di neonati o neonati prematuri, si deve prescrivere un trattamento alternativo con profilo di sicurezza confermato durante l'allattamento.

Indapamide. Le informazioni disponibili sulla penetrazione di indapamide/metaboliti nel latte materno sono insufficienti. Possono svilupparsi ipersensibilità ai derivati della sulfonamide e ipokaliemia. Il rischio per neonati/lattanti non può essere escluso.

L'indapamide appartiene ai diuretici tiazidici-simili, il cui uso durante l'allattamento è stato associato a riduzione e inibizione della lattazione.

Amlodipino. L'amlodipino penetra nel latte materno. La frazione della dose assunta dalla madre ricevuta dal neonato è stata stimata tra il 3-7% con un massimo del 15%. L'effetto dell'amlodipino sui neonati non è noto.

Fertilità.

Perindopril e indapamide. Studi di tossicità riproduttiva non hanno evidenziato effetti sulla fertilità di maschi e femmine negli animali. Non si prevedono effetti sulla fertilità umana.

Amlodipino. Sono stati riportati cambiamenti biochimici reversibili nella testa degli spermatozoi in alcuni pazienti trattati con antagonisti dei canali del calcio. Non ci sono dati clinici sufficienti sull'effetto potenziale dell'amlodipino sulla fertilità. È noto che negli studi sugli animali è stato osservato un effetto negativo del farmaco sulla fertilità maschile.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale Tri-Altair® sulla capacità di guidare veicoli a motore o di lavorare con altri sistemi automatizzati.

Il perindopril e l'indapamide non influenzano la capacità di guidare veicoli a motore o di lavorare con macchinari. Tuttavia, in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali legate alla riduzione della pressione arteriosa.

L'amlodipino può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli a motore e di lavorare con macchinari. È possibile un deterioramento della reazione in caso di vertigini, cefalea, debolezza, affaticamento o nausea nel paziente. Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli a motore e di lavorare con sistemi automatizzati può essere compromessa. Si raccomanda cautela, specialmente all'inizio del trattamento.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Per uso orale.

1 compressa di medicinale Tri-Altair® al giorno, una volta sola, preferibilmente al mattino prima dei pasti.

L'uso della combinazione fissa non è previsto per la terapia iniziale.

Se necessario, la dose della combinazione fissa Tri-Altair® può essere modificata oppure può essere raccomandata una titolazione individuale delle dosi per ciascun componente.

Popolazioni speciali.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

In caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), il trattamento con il medicinale è controindicato. La somministrazione del medicinale Tri-Altair® nelle dosi 8 mg / 2,5 mg / 5 mg e 8 mg / 2,5 mg / 10 mg è controindicata nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30–60 ml/min). Il normale monitoraggio medico deve includere un controllo frequente dei livelli ematici di creatinina e potassio.

Pazienti anziani (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Si deve considerare che l'eliminazione del perindoprilato nei pazienti anziani è ridotta (vedi sezione «Farmacocinetica»). La somministrazione del medicinale Tri-Altair® ai pazienti anziani è possibile tenendo conto della funzionalità renale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali» e «Farmacocinetica»).

Il trattamento con il medicinale Tri-Altair® è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. Tri-Altair® deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione epatica lieve o moderata a causa della mancanza di raccomandazioni riguardo al dosaggio dell'amlodipino.

Popolazione pediatrica.

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso del medicinale Tri-Altair® nei bambini; pertanto non viene utilizzato in questa fascia d'età.

Sovradosaggio.

Non sono disponibili dati sul sovradosaggio con il medicinale Tri-Altair®.

Nel caso della combinazione perindopril/indapamide, la reazione avversa più comune in caso di sovradosaggio è l'ipotensione arteriosa, talvolta accompagnata da nausea, vomito, crampi, vertigini, sonnolenza, confusione mentale e oliguria, che può evolvere in anuria (a causa di ipovolemia). Possono verificarsi alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico (riduzione dei livelli di sodio e potassio nel plasma).

Le misure di primo soccorso comprendono una rapida eliminazione del farmaco dall'organismo: lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo, seguita dal ripristino dell'equilibrio idroelettrolitico in ambiente ospedaliero, fino al ritorno dei parametri entro i limiti normali.

In caso di ipotensione significativa, il paziente deve essere posto in posizione supina con la testa bassa. Se necessario, deve essere somministrato un liquido isotonico di sodio cloruro per via endovenosa oppure deve essere utilizzato qualsiasi altro metodo per ripristinare il volume ematico.

Il perindoprilato, forma attiva del perindopril, può essere rimosso dall'organismo mediante emodialisi (vedi sezione «Farmacocinetica»).

I dati riguardo al sovradosaggio volontario di amlodipino nell'uomo sono limitati.

Sulla base delle evidenze disponibili, si può supporre che l'assunzione di dosi molto elevate provochi una vasodilatazione periferica eccessiva e tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione sistemica marcata, probabilmente prolungata, e shock con esito fatale.

Raramente è stato riportato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza del sovradosaggio di amlodipino, che può manifestarsi con un'esordio ritardato (24–48 ore dopo l'assunzione) e richiedere ventilazione artificiale. Le prime manovre di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) per sostenere la perfusione e la gittata cardiaca possono rappresentare fattori scatenanti.

L'ipotensione clinicamente significativa indotta dal sovradosaggio di amlodipino richiede un'assistenza cardiovascolare attiva, compreso un monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, posizionamento del paziente in posizione supina con gli arti inferiori sollevati e monitoraggio del volume ematico circolante e della diuresi.

La somministrazione di un vasocostrittore può essere utile per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, in assenza di controindicazioni. La somministrazione endovenosa di gluconato di calcio può aiutare a contrastare gli effetti della bloccata dei canali del calcio.

In alcuni casi, la lavanda gastrica può essere indicata. Studi condotti su volontari sani hanno dimostrato che l'assunzione di carbone attivo entro 2 ore dall'ingestione di 10 mg di amlodipino riduce il tasso di assorbimento del farmaco. Poiché l'amlodipino presenta un elevato grado di legame alle proteine plasmatiche, l'emodialisi è considerata inefficace.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati durante l'uso di perindopril, indapamide e amlodipina somministrati singolarmente sono: ipokaliemia, capogiri, cefalea, parestesia, sonnolenza, disgeusia, disturbi visivi, diplopia, acufeni, vertigini, palpitazioni, vampate di calore, ipotensione arteriosa (e sintomi ad essa correlati), tosse, dispnea, disturbi gastrointestinali (dolore addominale, costipazione, diarrea, dispepsia, nausea, vomito, alterazione del ritmo di defecazione), prurito, eruzioni cutanee, eruzione maculopapulare, crampi muscolari, edema alle caviglie, astenia, edema e affaticamento.

Durante il trattamento con perindopril, indapamide o amlodipina sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati, classificati per frequenza come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (> 1/1000, < 1/100); raro (> 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base delle informazioni disponibili).

infezioni e infestazioni. Rinite: perindopril — molto raro, amlodipina — non comune.

dal sistema endocrino. Sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH): perindopril — raro.

dal sistema emolinfopoietico. Eosinofilia: perindopril — non comune*; agranulocitosi: perindopril e indapamide — molto raro; anemia aplastica: indapamide — molto raro; pancitopenia: perindopril — molto raro; leucopenia: perindopril, indapamide, amlodipina — molto raro; neutropenia: perindopril — molto raro; anemia emolitica: perindopril, indapamide — molto raro; trombocitopenia: perindopril, indapamide, amlodipina — molto raro.

dal sistema immunitario. Reazioni di ipersensibilità: amlodipina — molto raro, indapamide — non comune.

dal metabolismo e dalla nutrizione. Ipokaliemia: indapamide — comune; ipoglicemia: perindopril — non comune*; iperkaliemia, reversibile alla sospensione del farmaco: perindopril — non comune*; iponatriemia: perindopril — non comune*, indapamide — non comune; ipocloremia: indapamide — raro; ipomagnesemia: indapamide — raro; iperglicemia: amlodipina — molto raro; ipercalcemia: indapamide — molto raro.

dal sistema psichico. Insonnia: amlodipina — non comune; alterazioni dell'umore (inclusa ansia): amlodipina, perindopril — non comune; depressione: amlodipina — non comune, perindopril — non comune*; disturbi del sonno: perindopril — non comune; confusione mentale: perindopril — molto raro, amlodipina — raro.

dal sistema nervoso. Capogiri: perindopril e amlodipina — comune; cefalea: perindopril e amlodipina — comune, indapamide — raro; parestesia: perindopril — comune, indapamide — raro, amlodipina — non comune; sonnolenza: perindopril — non comune*, amlodipina — comune; ipoestesia: amlodipina — non comune; disgeusia: perindopril — comune, amlodipina — non comune; tremore: amlodipina — non comune; sincope: perindopril — non comune*, indapamide — frequenza non nota, amlodipina — non comune; ipertensione: amlodipina — molto raro; neuropatia periferica: amlodipina — molto raro; disturbi extrapiramidali (sindrome extrapiramidale): amlodipina — frequenza non nota; ictus, potenzialmente dovuto a eccessiva riduzione della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio: perindopril — molto raro; in caso di insufficienza epatica può verificarsi encefalopatia epatica: indapamide — frequenza non nota.

dall'organo della vista. Disturbi visivi: perindopril e amlodipina — comune, indapamide — frequenza non nota; glaucoma acuto ad angolo chiuso: indapamide — frequenza non nota; essudato coroideale: indapamide — frequenza non nota; diplopia: amlodipina — comune; miopia: indapamide — frequenza non nota; visione offuscata: indapamide — frequenza non nota.

dall'orecchio e dal labirinto. Acufeni: perindopril — comune, amlodipina — non comune; vertigini: perindopril — comune, indapamide — raro.

dal cuore. Palpitazioni: perindopril — non comune*, amlodipina — comune; tachicardia: perindopril — non comune*; angina pectoris: perindopril — molto raro; aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale): perindopril e indapamide — molto raro, amlodipina — non comune; infarto miocardico, potenzialmente dovuto a eccessiva riduzione della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio: perindopril e amlodipina — molto raro; tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta (torsade de pointes), potenzialmente letale: indapamide — frequenza non nota.

dal sistema vascolare. Vampate di calore: amlodipina — comune, perindopril — raro*; ipotensione (e sintomi correlati): perindopril — comune, indapamide — molto raro, amlodipina — non comune; vasculite: perindopril — non comune*, amlodipina — molto raro; fenomeno di Raynaud: perindopril — frequenza non nota.

dal sistema respiratorio, torace e mediastino. Tossi: perindopril — comune, amlodipina — non comune; dispnea: perindopril e amlodipina — comune; broncospasmo: perindopril — non comune; polmonite eosinofila: perindopril — molto raro.

dal sistema gastrointestinale. Dolore addominale: perindopril e amlodipina — comune; costipazione: perindopril e amlodipina — comune, indapamide — raro; diarrea: perindopril e amlodipina — comune; dispepsia: perindopril e amlodipina — comune; nausea: perindopril e amlodipina — comune, indapamide — raro; vomito: perindopril — comune, indapamide e amlodipina — non comune; bocca secca: perindopril e amlodipina — non comune, indapamide — raro; alterazione del ritmo di defecazione: amlodipina — comune; iperplasia gengivale: amlodipina — molto raro; pancreatite: perindopril, indapamide e amlodipina — molto raro; gastrite: amlodipina — molto raro.

dal sistema epatobiliare. Epatite: perindopril e amlodipina — molto raro, indapamide — frequenza non nota; ittero: amlodipina — molto raro; alterazioni della funzionalità epatica: indapamide — molto raro.

dalla cute e del tessuto sottocutaneo. Prurito: perindopril — comune, amlodipina — non comune; eruzione cutanea: perindopril — comune, amlodipina — non comune; eruzioni maculopapulari: indapamide — comune; orticaria: perindopril e amlodipina — non comune, indapamide — molto raro; edema angioneurotico: perindopril — non comune, indapamide e amlodipina — molto raro; alopecia: amlodipina — non comune; porpora: indapamide e amlodipina — non comune; decolorazione della cute: amlodipina — non comune; iperidrosi: perindopril e amlodipina — non comune; esantema: amlodipina — non comune; reazione di fotosensibilizzazione: perindopril — non comune*, indapamide — frequenza non nota, amlodipina — molto raro; peggioramento dei sintomi di psoriasi: perindopril — raro; pemfigoide: perindopril — non comune*; eritema multiforme: perindopril e amlodipina — molto raro; sindrome di Stevens-Johnson: indapamide e amlodipina — molto raro; dermatite esfoliativa: amlodipina — molto raro; necrolisi epidermica tossica: indapamide — molto raro, amlodipina — frequenza non nota; edema di Quincke: amlodipina — molto raro.

dal sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Crampi muscolari: perindopril e amlodipina — comune, indapamide — frequenza non nota; edema alle caviglie: amlodipina — comune; artralgia: perindopril — non comune*, amlodipina — non comune; debolezza muscolare: indapamide — frequenza non nota; mialgia: perindopril — non comune*, indapamide — frequenza non nota, amlodipina — non comune; rabdomiolisi: indapamide — frequenza non nota; dolore alla schiena: amlodipina — non comune; possibile peggioramento di lupus eritematoso sistemico preesistente: indapamide — frequenza non nota.

dai reni e dal sistema urinario. Disturbi della minzione: amlodipina — non comune; nicturia: amlodipina — non comune; polachiuria: amlodipina — non comune; anuria/oliguria: perindopril — raro*; insufficienza renale acuta: perindopril — raro; insufficienza renale: perindopril — non comune, indapamide — molto raro.

dal sistema riproduttivo e dalle ghiandole mammarie. Disfunzione erettile: perindopril e amlodipina — non comune, indapamide — non comune; ginecomastia: amlodipina — non comune.

Disturbi generali. Astenia: perindopril e amlodipina — comune; affaticamento eccessivo: indapamide — raro, amlodipina — comune; edema: amlodipina — molto comune; dolore toracico: perindopril — non comune*, amlodipina — non comune; dolore: amlodipina — non comune; malessere: perindopril — non comune*, amlodipina — non comune; edemi periferici: perindopril — non comune*; ipertermia: perindopril — non comune*.

Esami di laboratorio. Aumento del peso corporeo: amlodipina — non comune; diminuzione del peso corporeo: amlodipina — non comune; aumento dell'urea nel sangue: perindopril — non comune*; aumento della creatinina nel sangue: perindopril — non comune*; aumento della bilirubina nel sangue: perindopril — raro; aumento degli enzimi epatici: perindopril — raro, indapamide — frequenza non nota, amlodipina — molto raro; diminuzione dell'emoglobina e dell'ematocrito: perindopril — molto raro; prolungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma: indapamide — frequenza non nota; aumento della glicemia: indapamide — frequenza non nota; aumento dell'acido urico nel sangue: indapamide — frequenza non nota.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da assunzione. Cadute: perindopril — non comune*.

*Frequenza degli effetti indesiderati rilevati tramite segnalazioni spontanee, calcolata sui dati degli studi clinici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di effettuare un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C nell'imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

30 compresse (10×3) in blister in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

TOV NVF «MICROCHIM» (responsabile del rilascio del lotto, esclusi il controllo/prova del lotto)

AT «FARMAC» (produzione a ciclo completo)

Sede del produttore e indirizzo della sede operativa.

Ucraina, 01013, città di Kiev, via Budindustrii, n. 5

Ucraina, 04080, città di Kiev, via Kirilivska, 74

Richiedente.

TOV NVF «MICROCHIM».

Sede del richiedente.

Ucraina, 01013, città di Kiev, via Budindustrii, n. 5.

È possibile segnalare un evento avverso durante l'uso del medicinale attraverso il sistema di farmacovigilanza di TOV NVF «MICROCHIM»

al numero di telefono: +38 (050) 309-83-54 (disponibile 24 ore su 24)

oppure tramite il link https://microkhim.com.ua/farmakonaglyad/

ISTRUZIONE

per l'uso medico del medicinale

TRI-ALITER®

(TRI-ALITER)

Composizione:

Principi attivi: perindopril, indapamide, amlodipina;

1 compressa contiene:

perindopril terbutylammina 4 mg (equivalente a 3,338 mg di perindopril), indapamide 1,25 mg e amlodipina besilato 6,935 mg (equivalente a 5 mg di amlodipina)

oppure perindopril terbutylammina 4 mg (equivalente a 3,338 mg di perindopril), indapamide 1,25 mg e amlodipina besilato 13,870 mg (equivalente a 10 mg di amlodipina),

oppure perindopril terbutylammina 8 mg (equivalente a 6,676 mg di perindopril), indapamide 2,5 mg e amlodipina besilato 6,935 mg (equivalente a 5 mg di amlodipina),

oppure perindopril terbutylammina 8 mg (equivalente a 6,676 mg di perindopril), indapamide 2,5 mg e amlodipina besilato 13,870 mg (equivalente a 10 mg di amlodipina);

Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; crospovidone; sodio idrocarbonato; biossido di silicio colloidale anidro; magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse, da bianco a quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Inibitori dell’ACE, combinazioni. Inibitori dell’ACE e altre combinazioni. Perindopril, amlodipina e indapamide.

Codice ATC C09B X01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Tri-Altair® è una combinazione di tre componenti antipertensivi i cui meccanismi d'azione si integrano reciprocamente nel controllo della pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione arteriosa. Il perindopril è un inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA), l'indapamide è un diuretico sulfonammidico, l'amlodipina è un inibitore del flusso degli ioni calcio appartenente al gruppo delle diidropiridine.

L'effetto farmacologico del medicinale Tri-Altair® è determinato dalle proprietà di ciascun componente singolo. Inoltre, la combinazione perindopril/indapamide determina un sinergismo additivo dell'effetto antipertensivo di questi componenti.

Meccanismo d'azione.

Perindopril. Il perindopril è un inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (inibitore dell'ECA). L'ECA converte l'angiotensina I in angiotensina II (una sostanza vasocostrittiva), stimola inoltre la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale e il catabolismo della bradichinina (una sostanza vasodilatatrice) in eptapeptidi inattivi. L'inibizione dell'ECA determina una riduzione della secrezione di aldosterone; un aumento dell'attività renina nel plasma senza effetto negativo dell'aldosterone; una riduzione della resistenza vascolare periferica totale grazie all'effetto prevalente sui vasi muscolari e renali, senza ritenzione idrosalina né tachicardia riflessa, anche dopo un trattamento prolungato.

Il perindopril riduce la pressione arteriosa anche nei pazienti con livelli normali o bassi di renina nel plasma.

Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Altri metaboliti sono inattivi.

Il perindopril riduce il carico di lavoro cardiaco grazie all'effetto vasodilatatore sulle vene (probabilmente attraverso modifiche nel metabolismo delle prostaglandine), riducendo così il pre-carico cardiaco, e riducendo la resistenza periferica totale, riduce anche il post-carico cardiaco.

Studi condotti su pazienti con insufficienza cardiaca hanno dimostrato che l'uso del perindopril determina una riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro; una riduzione della resistenza periferica totale; un aumento della gittata cardiaca e un miglioramento dell'indice cardiaco; un aumento della circolazione sanguigna regionale nei muscoli.

Inoltre, migliorano significativamente i risultati dei test con sforzo fisico.

Indapamide. L'indapamide è un derivato sulfonammidico con anello indolico, farmacologicamente affine ai diuretici tiazidici. L'indapamide inibisce il riassorbimento del sodio nel segmento corticale del rene. Ciò aumenta l'escrezione urinaria di sodio e cloruro e in misura minore quella di potassio e magnesio, aumentando così la diuresi. Questo meccanismo assicura l'effetto antipertensivo.

Amlodipina. L'amlodipina è un inibitore del flusso degli ioni calcio appartenente al gruppo delle diidropiridine (bloccante dei canali del calcio lenti o antagonista degli ioni calcio) e blocca il flusso transmembranario degli ioni calcio nelle cellule muscolari del miocardio e dei muscoli lisci vascolari.

Effetti farmacodinamici.

Perindopril/indapamide. La combinazione perindopril/indapamide riduce la pressione sistolica e diastolica nei pazienti di ogni età con ipertensione arteriosa, sia in posizione supina che eretta. L'effetto antipertensivo del farmaco è dose-dipendente. Studi clinici hanno dimostrato che la somministrazione contemporanea di perindopril e indapamide determina un effetto antipertensivo sinergico rispetto all'effetto di ciascun componente somministrato singolarmente.

Perindopril. Il perindopril riduce efficacemente la pressione arteriosa nell'ipertensione arteriosa di qualsiasi grado: lieve, moderata e grave. La riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica si osserva sia in posizione supina che eretta. L'effetto antipertensivo massimo si sviluppa entro 4-6 ore dopo l'assunzione di una dose singola e persiste per oltre 24 ore. Il perindopril presenta un alto grado di inibizione residua dell'ECA (circa l'80%) dopo 24 ore dall'assunzione.

Nei pazienti che rispondono al trattamento, la normalizzazione della pressione arteriosa avviene entro un mese e si mantiene senza sviluppo di tachifilassi.

L'interruzione della terapia non è accompagnata da effetto di rimbalzo.

Il perindopril ha proprietà vasodilatatorie, ripristina l'elasticità delle grandi arterie, corregge le alterazioni istomorfometriche nelle arterie di resistenza e riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro. L'aggiunta, se necessaria, di un diuretico tiazidico determina un ulteriore sinergismo.

La combinazione di un inibitore dell'ECA e di un diuretico tiazidico riduce il rischio di ipokaliemia che può verificarsi con il diuretico somministrato come monoterapia.

Indapamide. L'effetto antipertensivo dell'indapamide, somministrato come monoterapia, dura 24 ore. Questo effetto si manifesta a dosi in cui le proprietà diuretiche sono minime.

L'effetto antipertensivo dell'indapamide è correlato al miglioramento dell'elasticità arteriosa e alla riduzione della resistenza delle arteriole e della resistenza periferica totale.

L'indapamide riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro.

Superando la dose raccomandata, l'effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici e tiazidici-simili raggiunge un plateau, mentre il numero di effetti indesiderati aumenta. Se il trattamento non è efficace, la dose del farmaco non deve essere aumentata.

Inoltre, come dimostrato in studi di durata variabile (breve, media e lunga) su pazienti con ipertensione arteriosa, l'indapamide non influenza il metabolismo dei lipidi (trigliceridi, lipoproteine ad alta e bassa densità) e non influenza il metabolismo dei carboidrati, neppure nei pazienti con ipertensione arteriosa e diabete mellito.

Amlodipina. Il meccanismo dell'effetto antipertensivo dell'amlodipina è determinato dall'azione diretta rilassante sulla muscolatura liscia vascolare. Il meccanismo esatto con cui l'amlodipina riduce le manifestazioni di angina non è completamente chiaro, ma si sa che il farmaco contribuisce a ridurre il carico ischemico totale grazie a due azioni:

• l'amlodipina dilata le arteriole periferiche e quindi riduce la resistenza periferica totale (post-carico); poiché la frequenza cardiaca non cambia, la riduzione del carico cardiaco diminuisce il consumo energetico del miocardio e il suo fabbisogno di ossigeno;
• l'amlodipina favorisce parzialmente la dilatazione delle arterie coronarie principali e delle arteriole sia nelle zone miocardiche non alterate che in quelle ischemizzate; questa dilatazione aumenta l'apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con angina vasospastica (angina di Prinzmetal o angina variante).

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, l'assunzione di amlodipina una volta al giorno assicura una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa per 24 ore, sia in posizione supina che eretta. Grazie all'inizio d'azione lento, l'amlodipina non provoca ipotensione acuta.

L'amlodipina non è associata a effetti metabolici negativi né a modifiche dei livelli di lipidi nel plasma, pertanto può essere utilizzata nei pazienti con asma, diabete mellito e gotta.

Farmacocinetica.

La somministrazione di perindopril/indapamide e amlodipina in combinazione fissa non altera le loro proprietà farmacocinetiche rispetto al loro utilizzo come monopreparati.

Perindopril. Dopo somministrazione orale, il perindopril viene rapidamente assorbito; la concentrazione massima viene raggiunta entro 1 ora (il perindopril è un profarmaco, il perindoprilato è il metabolita attivo). Il tempo di emivita del perindopril nel plasma è di 1 ora. Il 27% della dose assunta raggiunge la circolazione come metabolita attivo perindoprilato. Oltre al perindoprilato attivo, il perindopril forma altri 5 metaboliti inattivi. La concentrazione massima di perindoprilato nel plasma viene raggiunta entro 3-4 ore.

Poiché l'assunzione di cibo riduce la trasformazione del perindopril in perindoprilato e quindi la sua biodisponibilità, si raccomanda di assumere il perindopril per via orale in dose unica giornaliera al mattino prima dei pasti. Esiste una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione nel plasma.

Il volume di distribuzione del perindoprilato non legato è di circa 0,2 l/kg. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente con l'enzima convertitore dell'angiotensina, ed è dose-dipendente. Il perindoprilato viene escreto nelle urine; il tempo di emivita finale della frazione non legata è di circa 17 ore. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 4 giorni.

L'eliminazione del perindoprilato è ridotta nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza cardiaca o renale. Nei pazienti con insufficienza renale, la dose deve essere adattata in base al grado di alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina).

Il clearance dialitico del perindoprilato è di 70 ml/min.

La farmacocinetica del perindopril cambia nei pazienti con cirrosi epatica: il clearance epatico della molecola principale è dimezzato. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formata non diminuisce. Pertanto, in questi pazienti non è necessario modificare la dose (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Indapamide. L'indapamide viene rapidamente e completamente assorbita nel tratto gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta circa 1 ora dopo l'assunzione orale. Il legame alle proteine plasmatiche è del 79%. Il tempo di emivita è compreso tra 14 e 24 ore (in media 18 ore). La somministrazione ripetuta non determina cumulo.

L'indapamide viene eliminata principalmente attraverso le urine (70% della dose) e le feci (22%) sotto forma di metaboliti inattivi. Nei pazienti con insufficienza renale, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Amlodipina. Somministrata per via orale alle dosi terapeutiche, l'amlodipina viene ben assorbita e raggiunge la concentrazione massima nel sangue entro 6-12 ore dall'assunzione. La biodisponibilità assoluta è compresa tra il 64 e l'80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che circa il 97,5% dell'amlodipina circolante nel sangue è legato alle proteine plasmatiche. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell'amlodipina. Il tempo di emivita dell'amlodipina nel plasma è di circa 35-50 ore, consentendo la somministrazione una volta al giorno. L'amlodipina viene principalmente metabolizzata nel fegato con formazione di metaboliti inattivi; il 60% dei metaboliti viene escreto nelle urine e il 10% in forma invariata.

Il tempo per raggiungere la concentrazione massima di amlodipina nel plasma è uguale negli anziani e nei pazienti più giovani. Nei pazienti anziani si osserva una tendenza alla riduzione del clearance dell'amlodipina, che porta a un aumento dell'AUC e del tempo di emivita. L'aumento dell'AUC e del tempo di emivita nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia corrisponde alle caratteristiche legate all'età dei pazienti studiati.

Esiste un numero molto limitato di dati clinici sull'uso di amlodipina in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica, il clearance dell'amlodipina è ridotto, il che determina un prolungamento del tempo di emivita e un aumento dell'AUC di circa il 40-60%.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Tri-Altair® è indicato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa in pazienti che richiedono un trattamento con perindopril, indapamide e amlodipina alle dosi disponibili in associazione fissa.

Controindicazioni.

• Emodialisi in corso;
• Insufficienza cardiaca non compensata e non trattata;
• Grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min);
• Compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min) (si riferisce al medicinale Tri-Altair® contenente la combinazione di principi attivi alle dosi di 8 mg / 2,5 mg / 5 mg o 8 mg / 2,5 mg / 10 mg);
• Ipersensibilità ai principi attivi, ad altri farmaci sulfonamidici, derivati delle diidropiridine, qualsiasi altro inibitore dell'ACE o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
• Gravidanza o progetto di gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»);
• Angioedema (edema di Quincke) anamnestico correlato a precedente trattamento con inibitori dell'ACE (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
• Angioedema ereditario o idiopatico;
• Encefalopatia epatica;
• Grave compromissione della funzionalità epatica;
• Ipokaliemia;
• Grave ipotensione arteriosa;
• Shock, incluso lo shock cardiogeno;
• Ostruzione dell'efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio stenosi aortica grave);
• Insufficienza cardiaca con emodinamica instabile dopo infarto miocardico acuto;
• Associazione con farmaci contenenti il principio attivo aliskiren in pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• Associazione con sacubitril/valsartan. L’uso del medicinale Tri-Altair® non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• Trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• Stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un unico rene funzionante (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Dati da studi clinici indicano che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) mediante l’associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren è associato a una maggiore incidenza di reazioni avverse, come ipotensione, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo farmaco che agisce sul RAAS (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Medicinali che aumentano il rischio di sviluppare angioedema. L’associazione di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di sviluppare angioedema (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). L’inizio del trattamento con sacubitril/valsartan deve avvenire non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril deve iniziare non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

L’associazione di inibitori dell’ACE con racadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di sviluppare angioedema (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Medicinali che causano iperkaliemia. Il livello di potassio nel siero generalmente rimane entro i limiti normali, ma in alcuni pazienti che assumono il medicinale Tri-Altair® può verificarsi iperkaliemia. Alcuni medicinali o classi terapeutiche possono causare iperkaliemia, in particolare: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), eparina, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo) — poiché il trimetoprim è noto per avere un effetto di risparmio del potassio simile all’amiloride. L’assunzione contemporanea di questi medicinali aumenta il rischio di iperkaliemia. Pertanto, l’associazione del medicinale Tri-Altair® con i farmaci sopra indicati non è raccomandata. Se l’associazione è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con un monitoraggio frequente del livello di potassio nel siero.

Associazione controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Aliskiren: nei pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e malattia cardiovascolare e mortalità aumenta.

Trattamenti extracorporei: trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come dialisi o emofiltrazione con membrane ad alta permeabilità idraulica (ad esempio poliacrilonitrile) e aferesi delle lipoproteine a bassa densità con dextrano solfato, aumentano il rischio di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). Se necessario, si deve considerare l’uso di una membrana dialitica di tipo diverso o un’altra classe di farmaci antipertensivi.

Associazione non raccomandata.

Perindopril/indapamide. È stato riportato un aumento reversibile della concentrazione di litio nel siero e un aumento della sua tossicità con l’assunzione contemporanea di litio e inibitori dell’ACE. L’associazione di perindopril con indapamide e farmaci a base di litio non è raccomandata. Tuttavia, se l’associazione è necessaria, si deve monitorare attentamente la concentrazione di litio nel siero (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Perindopril.Aliskiren: in tutti gli altri pazienti, come in quelli con diabete mellito o compromissione della funzionalità renale, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e malattia cardiovascolare e mortalità aumenta (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Dati pubblicati indicano che in pazienti con aterosclerosi conclamata, insufficienza cardiaca o diabete con organi bersaglio danneggiati, l’associazione di inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina è associata a un aumento dell’incidenza di ipotensione arteriosa, sincope, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia con farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. L’uso di un blocco doppio (cioè l’associazione di un inibitore dell’ACE con antagonisti del recettore dell’angiotensina II) è possibile solo in casi particolari e con un rigoroso controllo della funzionalità renale, del livello di potassio e della pressione arteriosa (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Estromustina: aumento del rischio di reazioni avverse, come angioedema (edema angioneurotico).

Agenti risparmiatori di potassio (ad esempio triamterene, amiloride, ecc.), sali di potassio: rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (effetto iperkaliemizzante additivo). Questi farmaci non sono raccomandati per l’associazione con perindopril (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Tuttavia, se l’associazione è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con un controllo frequente del potassio nel siero. Per quanto riguarda l’uso di spironolattone nell’insufficienza cardiaca, vedere più avanti «Associazione che richiede particolare attenzione».

Amlodipina.Dantrolene (infusione): negli studi sugli animali sono state osservate fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperkaliemia dopo somministrazione endovenosa di verapamil e dantrolene. A causa del possibile rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare l’associazione di bloccanti dei canali del calcio, come amlodipina, in pazienti con ipertermia maligna conclamata o sospetta.

Pompelmo o succo di pompelmo: in alcuni pazienti è possibile un aumento della biodisponibilità di amlodipina, con conseguente potenziamento dell’effetto ipotensivo.

Associazione che richiede particolare attenzione.

Perindopril/indapamide. Baclofen potenzia l’effetto antipertensivo. È necessario monitorare la pressione arteriosa e, se necessario, correggere la dose del farmaco antipertensivo.

Perindopril/indapamide.Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), comprese alte dosi di acido acetilsalicilico. Quando gli inibitori dell’ACE vengono somministrati contemporaneamente a FANS, come acido acetilsalicilico in dosi antiinfiammatorie, inibitori della cicloossigenasi COX-2 e FANS non selettivi, è possibile un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’associazione di inibitori dell’ACE e FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa la possibile insorgenza di insufficienza renale acuta, e un aumento del livello di potassio nel siero, specialmente nei pazienti con compromissione preesistente della funzionalità renale. Tale combinazione deve essere prescritta con cautela, specialmente negli anziani. È necessario ristabilire l’equilibrio idrico e considerare l’opportunità di monitorare la funzionalità renale all’inizio della terapia concomitante e durante il trattamento successivo.

Perindopril. Studi epidemiologici suggeriscono che l’associazione di inibitori dell’ACE con farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno è più probabile durante le prime settimane di trattamento combinato e in caso di compromissione della funzionalità renale.

In pazienti che assumono diuretici, specialmente in quelli con alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico, è possibile un abbassamento eccessivo della pressione arteriosa all’inizio del trattamento con un inibitore dell’ACE. La probabilità di un effetto ipotensivo può essere ridotta sospensando il diuretico, aumentando il volume ematico circolante e l’assunzione di sale prima di iniziare il trattamento con perindopril, che deve essere avviato con dosi basse e aumentate gradualmente. Nell’ipertensione arteriosa, se precedentemente prescritto un diuretico che potrebbe aver causato carenza di acqua/elettroliti, il diuretico deve essere sospeso prima di iniziare il trattamento con un inibitore dell’ACE (in tali casi, l’assunzione del diuretico può essere ripresa in seguito) oppure si deve iniziare con una bassa dose di inibitore dell’ACE aumentandola gradualmente. Nell’insufficienza cardiaca congestizia in corso di terapia con diuretici, l’assunzione di un inibitore dell’ACE deve iniziare con la dose minima, possibilmente dopo una riduzione della dose del diuretico. In ogni caso, è necessario monitorare la funzionalità renale (livello di creatinina) durante le prime settimane di trattamento con inibitore dell’ACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone). Quando eplerenone o spironolattone vengono somministrati in dosi da 12,5 mg a 50 mg al giorno in associazione con basse dosi di inibitori dell’ACE in pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV secondo la scala NYHA e frazione di eiezione < 40%, già precedentemente trattati con inibitori dell’ACE e diuretici di ansa, esiste un rischio di iperkaliemia, potenzialmente letale, specialmente se non si seguono le raccomandazioni per la prescrizione di tale combinazione. Prima di iniziare tale combinazione, si deve verificare l’assenza di iperkaliemia e compromissione della funzionalità renale. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio della kaliemia e della creatininemia settimanalmente durante il primo mese di trattamento e mensilmente successivamente.

Indapamide. A causa del rischio di ipokaliemia, l’indapamide deve essere somministrato con cautela in associazione con farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta (torsades de pointes), come, ma non limitatamente a:

• farmaci antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretilio, sotalolo);
• alcuni antipsicotici: fenotiazine (ad esempio clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina), benzamidi (ad esempio amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butirofenoni (ad esempio droperidolo, aloperidolo), altri antipsicotici (ad esempio pimozide);
• altri farmaci (ad esempio bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina endovenosa, halofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincamina endovenosa, metadone, astemizolo, terfenadina).

È necessario evitare la riduzione del livello di potassio nel siero; se necessario, correggerlo e monitorare l’intervallo QT.

Amfotericina B endovenosa, glucocorticoidi e mineralcorticoidi (a effetto sistemico), tetracosactide, lassativi (stimolanti della peristalsi) aumentano il rischio di riduzione del potassio nel siero (effetto additivo). È necessario monitorare il contenuto di potassio nel siero e correggerlo se necessario, specialmente in caso di assunzione con glicosidi cardiaci. Si raccomanda l’uso di lassativi che non stimolino la peristalsi.

Glicosidi cardiaci. L’ipokaliemia e/o l’ipomagnesiemia favoriscono la tossicità della digitale. Si raccomanda il monitoraggio del potassio e del magnesio nel plasma e il controllo dell’ECG, correggendo il trattamento se necessario.

Allopurinolo. L’associazione con indapamide aumenta il rischio di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Amldodipina. L’assunzione contemporanea con noti induttori del CYP3A4 può alterare la concentrazione plasmatica di amlodipina. Pertanto, è necessario monitorare la pressione arteriosa e correggere la dose durante e dopo l’assunzione contemporanea con induttori del CYP3A4, in particolare con induttori forti del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]).

L’associazione di amlodipina con inibitori del CYP3A4 forti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi come eritromicina e claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo della concentrazione di amlodipina. La manifestazione clinica di tali modifiche farmacocinetiche può essere più marcata negli anziani. In tali casi, può essere necessario un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose.

Esiste un rischio aumentato di ipotensione in pazienti che assumono claritromicina in combinazione con amlodipina. A tali pazienti si raccomanda un attento monitoraggio.

Associazione che richiede attenzione.

Perindopril/indapamide/amlodipina.Antidepressivi triciclici (tipo imipramina), neurolettici aumentano l’effetto antipertensivo e il rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).

L’uso di altri farmaci antipertensivi può causare una ulteriore riduzione della pressione arteriosa.

Corticosteroidi, tetracosactide. Riduzione dell’effetto antipertensivo (a causa della ritenzione idrosalina indotta dai corticosteroidi).

Perindopril. Agenti antipertensivi e vasodilatatori: l’associazione con nitroglicerina e altri nitrati o con altri vasodilatatori può favorire una ulteriore riduzione della pressione arteriosa.

Allopurinolo, citostatici, immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide: l’associazione con inibitori dell’ACE aumenta il rischio di leucopenia.

Gli inibitori dell’ACE possono potenziare l’effetto ipotensivo di alcuni farmaci anestetici.

Diuretici (tiazidici e di ansa): un trattamento precedente con alte dosi di diuretici può causare disidratazione, aumentando il rischio di ipotensione all’inizio della terapia con perindopril.

Simpatomimetici possono attenuare l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE.

Raramente, con l’associazione di inibitori dell’ACE, incluso perindopril, e farmaci iniettabili a base di oro (tiomalato di sodio aurico), sono state riportate reazioni simili a quelle indotte dai nitrati (sintomi: arrossamento del viso (flush), nausea, vomito e ipotensione).

Indapamide. Metformina può causare acidosi lattica a causa del possibile sviluppo di insufficienza renale funzionale associata all’assunzione di diuretici, specialmente di ansa. Non si deve prescrivere metformina se il livello di creatinina nel plasma supera 15 mg/l (135 µmol/l) negli uomini e 12 mg/l (110 µmol/l) nelle donne.

In caso di disidratazione indotta dall’uso di diuretici, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi di mezzi di contrasto iodati. Prima della somministrazione di questi ultimi, è necessario ristabilire l’equilibrio idrico.

Sali di calcio: esiste un rischio di ipercalcemia dovuto alla ridotta escrezione urinaria di calcio.

Ciclosporina: esiste un rischio di aumento della creatinina senza effetto sul livello di ciclosporina circolante, anche in assenza di deficit di acqua e sodio.

Amlodipina: studi clinici sull’interazione hanno dimostrato che amlodipina non influenza la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarina.

Tacrolimus: esiste un rischio di aumento della concentrazione plasmatica di tacrolimus con l’associazione con amlodipina. Per evitare la tossicità del tacrolimus in caso di assunzione concomitante con amlodipina, è necessario monitorarne il livello plasmatico e, se necessario, correggerne la dose.

Inibitori della mTOR (mechanistic target of rapamycin). Inibitori mTOR come sirolimus, temsirolimus ed everolimus sono substrati del CYP3A. Amlodipina è un inibitore debole del CYP3A. L’associazione con inibitori mTOR può potenziarne l’effetto.

Ciclosporina: studi sull’interazione tra ciclosporina e amlodipina non sono stati condotti in volontari sani o altre popolazioni, tranne che in pazienti dopo trapianto renale, nei quali è stato osservato un aumento della fluttuazione della concentrazione minima di ciclosporina (mediamente da 0 a 40%). In pazienti dopo trapianto renale che assumono amlodipina, si deve monitorare il livello di ciclosporina nel sangue e, se necessario, ridurne la dose.

L’assunzione di amlodipina a dosi superiori a 10 mg in combinazione con 80 mg di simvastatina ha determinato un aumento del 77% della concentrazione di simvastatina rispetto alla monoterapia. Ai pazienti che assumono amlodipina, si deve limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno.

Caratteristiche d'uso.

Tutte le avvertenze seguenti riguardanti i singoli componenti del medicinale si applicano anche alla combinazione fissa Tri-Altair®.

Litio. L'uso concomitante di litio e della combinazione di perindopril/indapamide generalmente non è raccomandato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA). Esistono dati che indicano come l'assunzione contemporanea di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, non è raccomandato l'uso di una doppia inibizione del SRAA mediante l'assunzione concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se il trattamento con una doppia inibizione del SRAA è considerato assolutamente necessario, esso può essere effettuato solo sotto stretta supervisione specialistica e con monitoraggio frequente e accurato della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. Gli inibitori dell'ACE e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Preparati risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale con potassio. L'uso concomitante di perindopril con preparati risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale con potassio generalmente non è raccomandato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia. Nei pazienti trattati con inibitori dell'ACE sono stati riportati casi di neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzionalità renale normale e in assenza di fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente. Il perindopril deve essere somministrato con grande cautela ai pazienti affetti da collaginopatie, in terapia con immunosoppressori, allopurinolo, procainamide o in presenza di una combinazione di questi fattori, specialmente se associati a compromissione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si sono verificate infezioni gravi, in alcuni casi resistenti a terapie antibiotiche intensive. Se si prescrive perindopril a tali pazienti, si raccomanda un controllo periodico del numero di leucociti nel sangue. Inoltre, i pazienti devono essere informati della necessità di riferire immediatamente al proprio medico qualsiasi sintomo di infezione (ad esempio mal di gola, febbre) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Ipertensione renovascolare. Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante, il trattamento con inibitori dell'ACE aumenta il rischio di ipotensione arteriosa e insufficienza renale (vedere la sezione «Controindicazioni»). L'uso di diuretici può rappresentare un fattore favorevole. Il deterioramento della funzionalità renale può manifestarsi solo con lievi variazioni dei livelli di creatinina nel siero, anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale.

Ipersensibilità / angioedema. Durante l'uso di inibitori dell'ACE, incluso il perindopril, sono stati riportati rari casi di angioedema del viso, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe. L'angioedema può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento.

In tali casi, è necessario interrompere immediatamente l'assunzione di perindopril e garantire un'adeguata sorveglianza del paziente fino alla completa scomparsa dei sintomi. Se l'edema interessa solo il viso e le labbra, lo stato del paziente di solito migliora spontaneamente senza trattamento, ma l'assunzione di antistaminici può essere utile per alleviare i sintomi.

L'angioedema associato a edema della laringe può essere fatale. Se l'edema si estende alla lingua, alla glottide o alla laringe con probabile ostruzione delle vie aeree, è necessario un trattamento d'urgenza immediato, che può includere l'iniezione sottocutanea di adrenalina al 1:1000 (0,3–0,5 ml) e/o la garanzia della pervietà delle vie aeree.

È stato riportato che gli inibitori dell'ACE causano angioedema più frequentemente nei soggetti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all'uso di inibitori dell'ACE presentano un rischio aumentato di sviluppare angioedema durante l'assunzione di inibitori dell'ACE (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE sono stati riportati rari casi di angioedema intestinale. Tali pazienti hanno manifestato dolore addominale (con o senza nausea e vomito); in alcuni casi non era stato precedentemente osservato angioedema del viso e il livello di esterasi C-1 era normale. La diagnosi di angioedema intestinale è stata confermata mediante tomografia computerizzata, ecografia o intervento chirurgico. I sintomi di angioedema sono scomparsi dopo l'interruzione dell'inibitore dell'ACE. Nella diagnosi differenziale del dolore addominale in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, si deve considerare la possibilità di angioedema intestinale.

L'uso concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di sviluppare angioedema (vedere la sezione «Controindicazioni»).

L'assunzione di sacubitril/valsartan non deve essere iniziata prima di 36 ore dopo l'ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, la terapia con perindopril non deve essere iniziata prima di 36 ore dopo l'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio racécadotril), inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di sviluppare angioedema (ad esempio edema delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione della funzione respiratoria) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda cautela nell'iniziare il trattamento con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) nei pazienti già in trattamento con inibitori dell'ACE.

Reazioni anafilattoidi durante la terapia di desensibilizzazione. Sono stati riportati casi isolati di reazioni anafilattoidi prolungate e potenzialmente letali in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE durante la terapia di desensibilizzazione con agenti contenenti veleno di insetti (api, vespe). Gli inibitori dell'ACE devono essere utilizzati con cautela nei pazienti allergici sottoposti a desensibilizzazione e devono essere evitati durante la terapia immunologica con agenti contenenti sostanze tossiche di origine animale.

Tuttavia, nei pazienti che richiedono sia inibitori dell'ACE che terapia di desensibilizzazione, tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'inibitore dell'ACE almeno 24 ore prima della desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante plasmaferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL). Raramente, nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE durante plasmaferesi delle LDL con dextran solfato, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'inibitore dell'ACE prima di ogni sessione di plasmaferesi.

Pazienti in emodialisi. Sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE durante emodialisi con membrane poliacriliche ad alto flusso (ad esempio AN 69®). A tali pazienti si raccomanda di utilizzare un tipo diverso di membrana dialitica o di prescrivere un'altra classe di farmaci antipertensivi.

Aldosteronismo primario. I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono al trattamento con farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, non è raccomandato l'uso di questo medicinale in tali pazienti.

Gravidanza. Gli inibitori dell'ACE non devono essere somministrati durante la gravidanza. Se si ritiene necessario continuare il trattamento con inibitori dell'ACE, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad altri farmaci antipertensivi con dati di sicurezza confermati durante la gravidanza. Se viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro medicinale alternativo approvato per l'uso in gravidanza (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Encefalopatia epatica. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, l'uso di diuretici tiazidici e tiazidici-simili, specialmente in caso di squilibrio elettrolitico, può indurre encefalopatia epatica, che può progredire fino al coma. In tale caso, l'uso di diuretici deve essere immediatamente interrotto.

Fotosensibilizzazione. Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilizzazione in pazienti in trattamento con diuretici tiazidici e tiazidici-simili (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di tali reazioni, si raccomanda di interrompere il trattamento con diuretici. Se necessario riprendere il trattamento, si raccomanda di proteggere le aree sensibili dall'esposizione al sole o a fonti artificiali di raggi ultravioletti.

Funzionalità renale. L'uso del medicinale è controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min). La terapia con il medicinale Tri-Altair®, contenente la combinazione di perindopril/indapamide alle dosi di 8 mg / 2,5 mg (cioè Tri-Altair® 8 mg / 2,5 mg / 5 mg e 8 mg / 2,5 mg / 10 mg), è controindicata nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min). Se in alcuni pazienti con ipertensione arteriosa senza segni di danno renale gli esami ematici mostrano segni di insufficienza renale funzionale, il trattamento deve essere interrotto; è possibile riprendere il trattamento con una dose inferiore o con uno solo dei componenti. Tali pazienti devono essere sottoposti a controlli frequenti dei livelli di potassio e creatinina: dopo 2 settimane dall'inizio del trattamento e successivamente ogni due mesi durante la stabilizzazione terapeutica. I casi di insufficienza renale si sono verificati prevalentemente in pazienti con scompenso cardiaco grave o compromissione renale, inclusa la stenosi dell'arteria renale.

Questa combinazione non deve essere utilizzata nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante.

Rischio di ipotensione arteriosa e/o insufficienza renale (in caso di scompenso cardiaco, deficit idrico ed elettrolitico, ecc.): una marcata stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone è stata osservata principalmente in relazione al perindopril in presenza di un marcato deficit idrico ed elettrolitico (dieta rigorosamente priva di sale o trattamento prolungato con diuretici), nei pazienti con pressione arteriosa inizialmente bassa, in caso di stenosi delle arterie renali, scompenso cardiaco congestizio o in pazienti con cirrosi epatica con edema e ascite.

L'inibizione di questo sistema da parte di un inibitore dell'ACE, specialmente alla prima assunzione e durante le prime due settimane di trattamento, può causare un marcato abbassamento della pressione arteriosa e/o un aumento dei livelli di creatinina nel plasma, indicativo di insufficienza renale funzionale. Ciò può manifestarsi improvvisamente e molto raramente può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, il trattamento deve essere iniziato con una dose più bassa, aumentata gradualmente. Nei pazienti con malattia coronarica o patologie cerebrovascolari, un marcato abbassamento della pressione arteriosa può portare a infarto miocardico o ictus.

I diuretici tiazidici e tiazidici-simili mostrano la massima efficacia quando non vi è compromissione renale o quando questa è minima (livello di creatinina approssimativamente inferiore a 25 mg/l, ovvero 220 μmol/l, negli adulti).

Nei pazienti anziani, il livello di creatinina nel plasma deve essere correlato all'età, al peso corporeo e al sesso. L'ipovolemia causata dalla perdita di acqua e sodio dovuta all'assunzione di diuretici all'inizio del trattamento porta a una riduzione del filtrato glomerulare. Di conseguenza, possono aumentare i livelli di urea e creatinina nel sangue. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non ha conseguenze negative nei pazienti con funzionalità renale normale, ma può aggravare un'insufficienza renale preesistente.

L'amlodipino può essere utilizzato nei pazienti con insufficienza renale alle dosi abituali. Le concentrazioni plasmatiche di amlodipino non correlano con il grado di compromissione renale.

Non sono stati condotti studi sull'uso della combinazione fissa Tri-Altair® in pazienti con disfunzione renale. Per i pazienti con compromissione renale, il dosaggio della combinazione fissa Tri-Altair® deve essere adattato in base alle dosi raccomandate per i singoli componenti.

Ipotensione, deficit idrico ed elettrolitico. Esiste un rischio di abbassamento improvviso della pressione arteriosa in pazienti con deficit di sodio (in particolare in pazienti con stenosi delle arterie renali). È pertanto necessario un monitoraggio sistematico di segni clinici di deficit idrico ed elettrolitico, che possono verificarsi in seguito a vomito o diarrea. In tali pazienti, è necessario controllare regolarmente i livelli di elettroliti nel siero.

In caso di ipotensione marcata, può essere necessaria la somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica isotonica. L'ipotensione transitoria non è una controindicazione per il proseguimento del trattamento. Dopo il ripristino del volume ematico circolante (VEC) e la normalizzazione della pressione arteriosa, il trattamento può essere ripreso con una dose più bassa o con uno solo dei componenti.

Inizialmente, la riduzione della concentrazione di sodio può essere asintomatica, quindi è molto importante monitorare regolarmente questo parametro. Un controllo più frequente è necessario nei pazienti anziani e in quelli con cirrosi epatica (vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»).

Qualsiasi trattamento con diuretici può causare iponatriemia, talvolta con conseguenze molto gravi. L'iponatriemia associata a ipovolemia può portare a disidratazione e ipotensione arteriosa ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloruro può portare a un alcalosi metabolica compensatoria secondaria; frequenza ed entità di questo effetto sono lievi.

Livello di potassio. Il trattamento con la combinazione di indapamide, perindopril e amlodipino non esclude la possibilità di sviluppare ipokaliemia, specialmente nei pazienti con diabete o insufficienza renale. Come con qualsiasi farmaco antipertensivo combinato con un diuretico, è necessario monitorare regolarmente i livelli plasmatici di potassio.

In alcuni pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, incluso il perindopril, si è osservato un aumento della concentrazione di potassio nel plasma. Gli inibitori dell'ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Nei pazienti con funzionalità renale normale, questo effetto è generalmente lieve. I fattori di rischio per l'insorgenza di iperkaliemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzionalità renale, età superiore a 70 anni, diabete mellito, condizioni intercorrenti come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale con potassio; assunzione di altri farmaci che aumentano la concentrazione di potassio nel siero (ad esempio eparina, cotrimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo) e, in particolare, antagonisti dell'aldosterone o antagonisti del recettore dell'angiotensina. L'uso di integratori alimentari contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale con potassio può anche causare un aumento significativo del livello di potassio nel siero, specialmente nei pazienti con compromissione renale. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. I pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE devono usare con cautela diuretici risparmiatori di potassio e antagonisti del recettore dell'angiotensina e devono essere sottoposti a monitoraggio del livello di potassio nel siero e della funzionalità renale. Se l'assunzione concomitante di perindopril e di una qualsiasi delle sostanze sopra menzionate è considerata appropriata, deve essere effettuata con cautela e con controlli frequenti del livello di potassio nel siero (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La riduzione del livello di potassio in caso di ipokaliemia è il principale rischio associato all'uso di diuretici tiazidici e tiazidici-simili. L'ipokaliemia può causare disturbi muscolari. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi, prevalentemente associati a grave ipokaliemia. È necessario prevenire il rischio di riduzione del livello di potassio (< 3,4 mmol/l) nei pazienti ad alto rischio (pazienti anziani e/o pazienti malnutriti, indipendentemente dall'assunzione di più farmaci, pazienti con cirrosi epatica con edema e ascite, pazienti con malattia coronarica e pazienti con scompenso cardiaco). In caso di ipokaliemia, aumenta la cardiotoxicità dei glicosidi cardiaci e il rischio di aritmie. I pazienti con intervallo QT prolungato di origine congenita o iatrogena appartengono anch'essi al gruppo a rischio. L'ipokaliemia, come la bradicardia, può favorire lo sviluppo di aritmie gravi, inclusa la tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, che può essere fatale.

In tutti questi casi, è necessario un controllo più frequente del livello di potassio nel siero. Il primo dosaggio deve essere effettuato entro la prima settimana di trattamento.

In caso di riduzione del livello di potassio nel siero, è necessaria la sua correzione. L'ipokaliemia associata a bassi livelli di magnesio nel siero può essere refrattaria al trattamento se non viene corretto il livello di magnesio nel siero.

Livello di calcio. I diuretici tiazidici e tiazidici-simili possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve e transitorio aumento del livello di calcio nel plasma. Aumenti significativi del calcio possono essere dovuti a iperparatiroidismo precedentemente non diagnosticato. In tali casi, il trattamento deve essere interrotto fino a quando non viene effettuato un esame della funzionalità delle paratiroidi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Magnesio nel plasma. È stato dimostrato che i diuretici tiazidici e affini, inclusa l'indapamide, aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, il che può causare ipomagnesiemia (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Ipertensione renovascolare. Il trattamento dell'ipertensione renovascolare è la rivascolarizzazione. Tuttavia, per i pazienti con ipertensione renovascolare in attesa di intervento chirurgico o nei quali tale intervento non è possibile, gli inibitori dell'ACE possono essere utili.

Se Tri-Altair® viene prescritto a pazienti con stenosi renale diagnosticata o sospetta, la terapia deve essere iniziata in regime ospedaliero con dosi basse, monitorando la funzionalità renale e il livello di potassio. In alcuni pazienti si è verificato lo sviluppo di insufficienza renale funzionale, reversibile dopo l'interruzione del trattamento.

Tosse. È stata riportata tosse secca in seguito al trattamento con inibitori dell'ACE. Questa tosse è persistente e scompare dopo l'interruzione del farmaco. In caso di comparsa di questo sintomo, si deve considerare un'etologia iatrogena. Se si ritiene ancora appropriato continuare il trattamento con inibitore dell'ACE, si può considerare la possibilità di proseguire la terapia.

Aterosclerosi. Il rischio di ipotensione esiste in tutti i pazienti, ma il perindopril deve essere prescritto con particolare cautela ai pazienti con malattia coronarica o insufficiente circolazione cerebrale. In tali casi, il trattamento deve essere iniziato con una dose bassa.

Crisi ipertensiva. La sicurezza e l'efficacia dell'uso di amlodipino in pazienti con crisi ipertensiva non sono state studiate.

Scompenso cardiaco / scompenso cardiaco grave. L'amlodipino deve essere somministrato con cautela ai pazienti con scompenso cardiaco. In uno studio a lungo termine controllato con placebo su pazienti con scompenso cardiaco grave (classe III-IV secondo la classificazione funzionale della New York Heart Association - NYHA), l'incidenza di edema polmonare angioneurotico con amlodipino è stata più alta rispetto al placebo. Gli inibitori dei canali del calcio, inclusa l'amlodipino, devono essere somministrati con cautela ai pazienti con scompenso cardiaco congestizio poiché aumentano il rischio di eventi cardiovascolari e di esito letale.

Nei pazienti con scompenso cardiaco grave (classe IV), il trattamento deve essere iniziato sotto supervisione medica con una dose iniziale ridotta. Il trattamento con beta-bloccanti nei pazienti con ipertensione arteriosa e insufficienza coronarica non deve essere interrotto: l'inibitore dell'ACE viene aggiunto al beta-bloccante.

Stenosi della valvola aortica o mitrale / cardiomiopatia ipertrofica. È necessario somministrare con cautela gli inibitori dell'ACE ai pazienti con ostruzione dell'uscita del ventricolo sinistro.

Pazienti con diabete mellito. Nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente (a causa della tendenza a un aumento spontaneo del livello di potassio), il trattamento deve essere iniziato sotto supervisione medica con una dose iniziale ridotta.

Nei pazienti con diabete mellito in trattamento con farmaci ipoglicemizzanti orali o insulina, è necessario monitorare attentamente i livelli di glucosio nel sangue, specialmente durante il primo mese di trattamento con inibitore dell'ACE.

Nei pazienti con diabete mellito è importante monitorare i livelli di glucosio nel sangue, specialmente quando il livello di potassio è ridotto.

Caratteristiche razziali. Il perindopril, come altri inibitori dell'ACE, probabilmente riduce meno efficacemente la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera con ipertensione rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa dei livelli ematici di renina più bassi in questi pazienti.

Intervento chirurgico / anestesia. Gli inibitori dell'ACE possono causare ipotensione durante l'anestesia, specialmente con l'uso di anestetici che riducono la pressione arteriosa. Pertanto, nel trattamento con inibitori dell'ACE a lunga durata d'azione, come il perindopril, si raccomanda di interrompere il medicinale un giorno prima dell'intervento chirurgico, se possibile.

Funzionalità epatica. Raramente, l'assunzione di inibitori dell'ACE è stata associata a un quadro clinico che inizia con ittero colestatico e progredisce a necrosi epatica fulminante, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di questo quadro clinico è sconosciuto. Nei pazienti che sviluppano ittero o un marcato aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con inibitore dell'ACE, si deve interrompere l'assunzione dell'inibitore dell'ACE e procedere con un'adeguata valutazione medica e trattamento (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica si osserva un prolungamento del tempo di emivita dell'amlodipino e un valore AUC più elevato; non sono disponibili raccomandazioni specifiche sul dosaggio. Il trattamento con amlodipino deve essere iniziato con le dosi più basse, con cautela all'inizio della terapia e durante l'aumento della dose. Nei pazienti con compromissione epatica grave, potrebbe essere necessario un aggiustamento graduale della dose e un monitoraggio attento.

Non sono stati condotti studi sull'uso della combinazione fissa Tri-Altair® in pazienti con disfunzione epatica. Poiché sono noti gli effetti dei singoli componenti della combinazione fissa Tri-Altair®, il medicinale è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave e deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata.

Acido urico. Nei pazienti con livelli elevati di acido urico può verificarsi una tendenza ad aumentare la frequenza delle crisi di gotta.

Pazienti anziani. Prima dell'inizio del trattamento, si deve verificare la funzionalità renale e il livello di potassio. Per ridurre il rischio di ipotensione improvvisa, specialmente in caso di deficit idrico o elettrolitico, la dose iniziale deve essere adattata in base alla risposta della pressione arteriosa al trattamento. Le dosi devono essere aumentate con cautela nei pazienti anziani (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia» e la sezione «Farmacocinetica»).

Effusione coroideale, miopia acuta (miopia) e glaucoma secondario ad angolo chiuso. I farmaci contenenti sulfonamide o derivati della sulfonamide possono causare una reazione idiopatica che porta a effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono l'insorgenza acuta di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell'interruzione immediata del medicinale. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbero essere necessari trattamenti medici, farmacologici o chirurgici. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere allergia alla sulfonamide o alla penicillina in anamnesi.

Sportivi. Gli sportivi devono essere informati che questo medicinale contiene una sostanza attiva che può dare esito positivo nei test antidoping.

Eccipienti. Se si ha una nota intolleranza ad alcuni zuccheri, si consiglia di consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza. Tri-Altair® è controindicato durante la gravidanza (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Perindopril. L'uso di inibitori dell'ACE è controindicato durante la gravidanza. I dati epidemiologici sul rischio di effetti teratogeni dovuti all'assunzione di inibitori dell'ACE durante il I trimestre di gravidanza sono insufficienti, pertanto non si può escludere un lieve aumento del rischio. Il medicinale è controindicato in donne in stato di gravidanza o che pianificano una gravidanza. Se si ritiene necessario continuare il trattamento con inibitori dell'ACE, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad altri farmaci antipertensivi con dati di sicurezza confermati durante la gravidanza. Se durante il trattamento con inibitore dell'ACE viene confermata una gravidanza, il suo uso deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale alternativo approvato per l'uso in gravidanza.

È noto che l'assunzione di inibitori dell'ACE durante il II e III trimestre di gravidanza provoca tossicità fetale (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella formazione del tessuto osseo cranico) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se una donna ha assunto inibitori dell'ACE a partire dal II trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia fetale per valutare la funzionalità renale e lo sviluppo osseo cranico. I neonati le cui madri hanno assunto inibitori dell'ACE durante la gravidanza devono essere attentamente monitorati per rilevare e correggere tempestivamente l'ipotensione arteriosa (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d'uso»).

Indapamide. I dati sull'uso di indapamide durante la gravidanza sono limitati (meno di 300 casi). L'uso prolungato di un diuretico tiazidico durante il III trimestre di gravidanza può causare una riduzione del volume ematico circolante e del flusso ematico uteroplacentare, portando a ischemia fetoplacentare e ritardo della crescita fetale. Inoltre, raramente si sono osservati ipoglicemia e trombocitopenia nei neonati. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato tossicità diretta o indiretta sulla funzione riproduttiva.

Amlodipino. La sicurezza dell'uso di amlodipino in donne in gravidanza non è stata stabilita. Negli studi sugli animali, un effetto tossico sulla funzione riproduttiva è stato osservato con dosi elevate.

Allattamento. Tri-Altair® non è raccomandato durante l'allattamento.

Perindopril. L'uso di perindopril durante l'allattamento non è raccomandato a causa della mancanza di dati. In particolare, durante l'allattamento di neonati o neonati prematuri, si deve prescrivere un trattamento alternativo con profilo di sicurezza confermato durante l'allattamento.

Indapamide. Le informazioni disponibili sulla penetrazione di indapamide/metaboliti nel latte materno sono insufficienti. Possono svilupparsi ipersensibilità ai derivati della sulfonamide e ipokaliemia. Il rischio per neonati/lattanti non può essere escluso.

L'indapamide appartiene ai diuretici tiazidici-simili, il cui uso durante l'allattamento è stato associato a riduzione e inibizione della lattazione.

Amlodipino. L'amlodipino penetra nel latte materno. La frazione della dose assunta dalla madre che raggiunge il neonato è stata stimata tra il 3-7% con un massimo del 15%. L'impatto dell'amlodipino sui neonati non è noto.

Fertilità.

Perindopril e indapamide. Gli studi di tossicità riproduttiva non hanno evidenziato effetti sulla fertilità di maschi e femmine negli animali. Non si prevede un effetto sulla fertilità umana.

Amlodipino. Sono stati riportati cambiamenti biochimici reversibili nella testa degli spermatozoi in alcuni pazienti trattati con inibitori dei canali del calcio. I dati clinici sull'effetto potenziale dell'amlodipino sulla fertilità sono insufficienti. È noto che negli studi sugli animali è stato osservato un effetto negativo del farmaco sulla fertilità dei maschi.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale Tri-Altair® sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Perindopril e indapamide non influiscono sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Tuttavia, in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali legate alla riduzione della pressione arteriosa.

L'amlodipino può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. È possibile un deterioramento della reazione in caso di vertigini, cefalea, debolezza, affaticamento o nausea. Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari può essere compromessa. Si raccomanda cautela, specialmente all'inizio del trattamento.

Modalità e dosaggio.

Per uso orale.

1 compressa di medicinale Tri-Altair® al giorno, una volta sola, preferibilmente al mattino prima dei pasti.

L'uso di una combinazione fissa non è previsto per la terapia iniziale.

Se necessario, la dose della combinazione fissa Tri-Altair® può essere modificata oppure può essere raccomandata una selezione individuale delle dosi per ciascun componente separatamente.

Gruppi particolari di pazienti.

Pazienti con compromissione della funzione renale (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Il trattamento con il medicinale è controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min). La somministrazione del medicinale Tri-Altair® alle dosi di 8 mg / 2,5 mg / 5 mg e 8 mg / 2,5 mg / 10 mg è controindicata nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30–60 ml/min). Il normale monitoraggio medico deve includere un controllo frequente dei livelli ematici di creatinina e potassio.

Pazienti anziani (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Si deve tener conto del fatto che l'eliminazione del perindoprilato è ridotta nei pazienti anziani (vedi sezione «Farmacocinetica»). La somministrazione del medicinale Tri-Altair® ai pazienti anziani è possibile tenendo conto della funzionalità renale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione della funzione epatica (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Farmacocinetica»).

Il trattamento con il medicinale Tri-Altair® è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzione epatica. Tri-Altair® deve essere somministrato con cautela ai pazienti con lieve o moderata compromissione della funzione epatica a causa della mancanza di raccomandazioni relative al dosaggio dell'amlodipino.

Popolazione pediatrica.

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia della somministrazione del medicinale Tri-Altair® nei bambini; pertanto, non deve essere utilizzato in questa fascia di età.

Sovradosaggio.

Non sono disponibili dati sul sovradosaggio con il medicinale Tri-Altair®.

Nel caso di sovradosaggio della combinazione perindopril/indapamide, la reazione avversa più comune è l'ipotensione arteriosa, che talvolta può essere accompagnata da nausea, vomito, crampi, capogiri, sonnolenza, confusione mentale e oliguria, che può progredire fino all'anuria (a causa di ipovolemia). Possono verificarsi alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico (riduzione dei livelli di sodio e potassio nel siero ematico).

Le misure di primo soccorso comprendono una rapida eliminazione del farmaco dall'organismo: lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo, seguita dal ripristino dell'equilibrio idroelettrolitico in condizioni di ricovero ospedaliero, fino al ritorno dei parametri entro i limiti normali.

In caso di ipotensione significativa, il paziente deve essere posto in posizione orizzontale con la testa bassa. Se necessario, somministrare per via endovenosa soluzione fisiologica di sodio cloruro o qualsiasi altro metodo per ripristinare il volume ematico.

Il perindoprilato, forma attiva del perindopril, può essere rimosso dall'organismo mediante emodialisi (vedi sezione «Farmacocinetica»).

I dati riguardanti un sovradosaggio volontario di amlodipino nell'uomo sono limitati.

Sulla base dei dati disponibili, si può presumere che l'assunzione di dosi molto elevate porti a una vasodilatazione periferica eccessiva e a tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione sistemica marcata, probabilmente prolungata, e shock con esito fatale.

È stato raramente riportato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di sovradosaggio di amlodipino, che può manifestarsi con un inizio ritardato (24–48 ore dopo l'assunzione) e richiedere ventilazione meccanica. Le prime manovre di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) per sostenere la perfusione e la gittata cardiaca possono essere fattori scatenanti.

Un'ipotensione clinicamente significativa causata da sovradosaggio di amlodipino richiede un intervento cardiovascolare attivo, compreso un controllo frequente della funzione cardiaca e respiratoria, posizionamento del paziente in posizione orizzontale con gli arti inferiori sollevati e monitoraggio del volume ematico circolante e della diuresi.

La somministrazione di un vasocostrittore può essere utile per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, in assenza di controindicazioni. L'amministrazione endovenosa di gluconato di calcio può aiutare a contrastare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

In alcuni casi, la lavanda gastrica può essere indicata. Studi condotti su volontari sani hanno dimostrato che l'assunzione di carbone attivo entro 2 ore dall'ingestione di 10 mg di amlodipino riduce la velocità di assorbimento del farmaco. Poiché l'amlodipino presenta un elevato legame con le proteine plasmatiche, l'emodialisi è considerata inefficace.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati durante l'uso di perindopril, indapamide e amlodipina somministrati singolarmente sono: ipokaliemia, capogiri, cefalea, parestesie, sonnolenza, disgeusia, disturbi della vista, diplopia, acufene, vertigini, palpitazioni, vampate, ipotensione arteriosa (e sintomi correlati), tosse, dispnea, disturbi gastrointestinali (dolore addominale, costipazione, diarrea, dispepsia, nausea, vomito, alterazione del ritmo di defecazione), prurito, eruzioni cutanee, eruzione maculopapulare, crampi muscolari, edema alle caviglie, astenia, edema e affaticamento.

Durante il trattamento con perindopril, indapamide o amlodipina sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati, classificati per frequenza come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (> 1/1000, < 1/100); raro (> 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base delle informazioni disponibili).

Infezioni e infestazioni. Rinite: perindopril — molto raro, amlodipina — non comune.

Patologie del sistema endocrino. Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH): perindopril — raro.

Patologie del sistema emolinfopoietico. Eosinofilia: perindopril — non comune*; agranulocitosi: perindopril e indapamide — molto raro; anemia aplastica: indapamide — molto raro; pancitopenia: perindopril — molto raro; leucopenia: perindopril, indapamide, amlodipina — molto raro; neutropenia: perindopril — molto raro; anemia emolitica: perindopril, indapamide — molto raro; trombocitopenia: perindopril, indapamide, amlodipina — molto raro.

Patologie del sistema immunitario. Reazioni di ipersensibilità: amlodipina — molto raro, indapamide — non comune.

Patologie del metabolismo e della nutrizione. Ipokaliemia: indapamide — comune; ipoglicemia: perindopril — non comune*; iperkaliemia, che scompare dopo la sospensione del farmaco: perindopril — non comune*; iponatriemia: perindopril — non comune*, indapamide — non comune; ipocloremia: indapamide — raro; ipomagnesemia: indapamide — raro; iperglicemia: amlodipina — molto raro; ipercalcemia: indapamide — molto raro.

Patologie psichiatriche. Insonnia: amlodipina — non comune; alterazioni dell'umore (inclusa ansia): amlodipina, perindopril — non comune; depressione: amlodipina — non comune, perindopril — non comune*; disturbi del sonno: perindopril — non comune; confusione mentale: perindopril — molto raro, amlodipina — raro.

Patologie del sistema nervoso. Capogiri: perindopril e amlodipina — comune; cefalea: perindopril e amlodipina — comune, indapamide — raro; parestesia: perindopril — comune, indapamide — raro, amlodipina — non comune; sonnolenza: perindopril — non comune*, amlodipina — comune; ipoestesia: amlodipina — non comune; disgeusia: perindopril — comune, amlodipina — non comune; tremore: amlodipina — non comune; sincope: perindopril — non comune*, indapamide — frequenza non nota, amlodipina — non comune; ipertensione: amlodipina — molto raro; neuropatia periferica: amlodipina — molto raro; disturbi extrapiramidali (sindrome extrapiramidale): amlodipina — frequenza non nota; ictus, potenzialmente dovuto a eccessiva riduzione della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio: perindopril — molto raro; in caso di insufficienza epatica può verificarsi encefalopatia epatica: indapamide — frequenza non nota.

Patologie dell'occhio. Disturbi della vista: perindopril e amlodipina — comune, indapamide — frequenza non nota; glaucoma acuto ad angolo chiuso: indapamide — frequenza non nota; versamento coroideale: indapamide — frequenza non nota; diplopia: amlodipina — comune; miopia: indapamide — frequenza non nota; visione offuscata: indapamide — frequenza non nota.

Patologie dell'orecchio e del labirinto. Acufene: perindopril — comune, amlodipina — non comune; vertigini: perindopril — comune, indapamide — raro.

Patologie cardiache. Palpitazioni: perindopril — non comune*, amlodipina — comune; tachicardia: perindopril — non comune*; angina pectoris: perindopril — molto raro; aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale): perindopril e indapamide — molto raro, amlodipina — non comune; infarto del miocardio può verificarsi a causa di eccessiva riduzione della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio: perindopril e amlodipina — molto raro; tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta (torsade de pointes), potenzialmente letale: indapamide — frequenza non nota.

Patologie vascolari. Vampate: amlodipina — comune, perindopril — raro*; ipotensione (e sintomi correlati): perindopril — comune, indapamide — molto raro, amlodipina — non comune; vasculite: perindopril — non comune*, amlodipina — molto raro; fenomeno di Raynaud: perindopril — frequenza non nota.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico. Tossi: perindopril — comune, amlodipina — non comune; dispnea: perindopril e amlodipina — comune; broncospasmo: perindopril — non comune; polmonite eosinofila: perindopril — molto raro.

Patologie gastrointestinali. Dolore addominale: perindopril e amlodipina — comune; stitichezza: perindopril e amlodipina — comune, indapamide — raro; diarrea: perindopril e amlodipina — comune; dispepsia: perindopril e amlodipina — comune; nausea: perindopril e amlodipina — comune, indapamide — raro; vomito: perindopril — comune, indapamide e amlodipina — non comune; secchezza orale: perindopril e amlodipina — non comune, indapamide — raro; alterazione del ritmo di defecazione: amlodipina — comune; iperplasia gengivale: amlodipina — molto raro; pancreatite: perindopril, indapamide e amlodipina — molto raro; gastrite: amlodipina — molto raro.

Patologie epatobiliari. Epatite: perindopril e amlodipina — molto raro, indapamide — frequenza non nota; ittero: amlodipina — molto raro; alterazioni della funzionalità epatica: indapamide — molto raro.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Prurito: perindopril — comune, amlodipina — non comune; eruzione cutanea: perindopril — comune, amlodipina — non comune; eruzioni maculopapulose: indapamide — comune; orticaria: perindopril e amlodipina — non comune, indapamide — molto raro; angioedema: perindopril — non comune, indapamide e amlodipina — molto raro; alopecia: amlodipina — non comune; porpora: indapamide e amlodipina — non comune; decolorazione della cute: amlodipina — non comune; iperidrosi: perindopril e amlodipina — non comune; esantema: amlodipina — non comune; reazione di fotosensibilizzazione: perindopril — non comune*, indapamide — frequenza non nota, amlodipina — molto raro; peggioramento dei sintomi di psoriasi: perindopril — raro; pemfigoide: perindopril — non comune*; eritema multiforme: perindopril e amlodipina — molto raro; sindrome di Stevens-Johnson: indapamide e amlodipina — molto raro; dermatite esfoliativa: amlodipina — molto raro; necrolisi epidermica tossica: indapamide — molto raro, amlodipina — frequenza non nota; edema di Quincke: amlodipina — molto raro.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Crampi muscolari: perindopril e amlodipina — comune, indapamide — frequenza non nota; edema alle caviglie: amlodipina — comune; artralgia: perindopril — non comune*, amlodipina — non comune; debolezza muscolare: indapamide — frequenza non nota; mialgia: perindopril — non comune*, indapamide — frequenza non nota, amlodipina — non comune; rabdomiolisi: indapamide — frequenza non nota; dolore alla schiena: amlodipina — non comune; possibile peggioramento di lupus eritematoso sistemico preesistente: indapamide — frequ游戏副本