Trabectedina Ever Pharma: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE TRABECTEDINA EVERPHARMA (TRABECTEDINEVERPHARMA)

Composizione:

Principio attivo: trabectedina;

1 flaconcino contiene 0,25 mg o 1 mg di trabectedina;

Eccipienti: acido citrico anidro, L-arginina, acido fosforico diluito, acido fosforico concentrato, idrossido di sodio.

Forma farmaceutica. Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere/massa di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Alcaloidi di origine vegetale e altri farmaci di origine naturale. Codice ATC L01C X01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Trabectedina si lega al solco minore del DNA, provocando una curvatura della doppia elica verso il solco maggiore. Questo induce una serie di processi che influenzano diversi fattori di trascrizione del DNA, proteine leganti il DNA e meccanismi di riparazione del DNA, portando a un’alterazione del ciclo cellulare.

Effetti farmacodinamici

Trabectedina esercita un’azione antiproliferativa in vitro e in vivo in alcune linee cellulari tumorali umane e in modelli sperimentali di tumore, inclusi sarcoma, carcinoma mammario, carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma ovarico e melanoma.

Studi sull’elettrocardiogramma (ECG)

Negli studi controllati con placebo sull’intervallo QT/intervallo QT corretto (QTc), trabectedina non ha causato allungamento dell’intervallo QTc in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato.

Farmacocinetica.

Distribuzione

L’esposizione sistemica a trabectedina dopo somministrazione per infusione endovenosa a velocità costante è proporzionale alla dose somministrata fino a 1,8 mg/m². La farmacocinetica di trabectedina segue un modello di distribuzione multicompartimentale.

Dopo somministrazione endovenosa, trabectedina mostra un ampio volume apparente di distribuzione, dovuto al marcato legame con i tessuti periferici e le proteine plasmatiche (dal 94% al 98% di trabectedina nel plasma è legato alle proteine). Il volume di distribuzione di trabectedina allo stato stazionario nell’uomo supera i 5000 l.

Biocatalisi

L’isoenzima 3A4 del sistema citocromo P450 è l’isoenzima principale responsabile del metabolismo ossidativo di trabectedina a concentrazioni clinicamente rilevanti. Non può essere escluso l’effetto di altri enzimi del sistema citocromo P450 sul metabolismo di trabectedina. Trabectedina non induce né inibisce gli enzimi principali del citocromo P450.

Eliminazione

Una piccola quantità (< 1%) di trabectedina non modificata viene escreta dai reni nell’uomo. L’emivita terminale è lunga (valore popolazionale della fase terminale di eliminazione: 180 ore). Dopo somministrazione di trabectedina marcati con radioattività a pazienti oncologici, la percentuale media (SD) di radioattività totale recuperata era del 58% (17%) nelle feci e del 5,8% (1,73%) nell’urina rispetto alla dose somministrata. Sulla base della stima popolazionale della clearance plasmatica di trabectedina (30,9 l/ora) e del coefficiente sangue/plasma (0,89), la clearance di trabectedina dal sangue totale è di circa 35 l/ora. Questo valore corrisponde a circa la metà del flusso ematico epatico umano. Pertanto, il coefficiente di clearance ematico può considerarsi moderato. Il valore della variabilità interindividuale nell’eliminazione di trabectedina dal plasma era del 49%, mentre quello della variabilità intraindividuale era del 28%.

L’analisi popolazionale della farmacocinetica ha mostrato che, quando trabectedina viene somministrata in associazione con doxorubicina liposomiale pegilata (PLD), la clearance plasmatica di trabectedina diminuisce del 31%; la farmacocinetica della PLD non risulta alterata dalla co-somministrazione di trabectedina.

Categorie speciali di pazienti

L’analisi popolazionale della farmacocinetica ha dimostrato che la clearance plasmatica di trabectedina non dipende dall’età (19–83 anni), dal sesso, dalla massa corporea totale (36–148 kg) o dalla superficie corporea (0,9–2,8 m²). L’analisi popolazionale della farmacocinetica ha mostrato che le concentrazioni plasmatiche di trabectedina osservate nella popolazione giapponese alla dose di 1,2 mg/m² erano equivalenti a quelle osservate nella popolazione occidentale non giapponese alla dose di 1,5 mg/m².

Insufficienza renale

La funzionalità renale, valutata in base alla clearance della creatinina, non ha avuto un impatto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di trabectedina nell’intervallo di valori (≥ 30 ml/min) osservato nei pazienti inclusi negli studi clinici.

Non sono disponibili dati per pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30,3 ml/min. La bassa percentuale (< 9% in tutti i pazienti studiati) di radioattività nell’urina dopo somministrazione singola di trabectedina marcata con 14C indica che un’alterazione della funzionalità renale ha un impatto minimo sull’eliminazione di trabectedina o dei suoi metaboliti.

Insufficienza epatica

L’effetto di un’alterata funzionalità epatica sulla farmacocinetica di trabectedina è stato valutato in 15 pazienti oncologici a dosi comprese tra 0,58 e 1,3 mg/m², somministrate per infusione di tre ore. L’esposizione media geometrica normalizzata per dose a trabectedina (AUC) è aumentata del 97% (IC 90%: 20–222%) in 6 pazienti con compromissione epatica moderata (aumento della bilirubina sierica da 1,5 a 3 volte il LSN e aumento degli enzimi transaminasi (AST o ALT) < 8 volte il LSN) dopo somministrazione singola di trabectedina a 0,58 mg/m² (n=3) o 0,9 mg/m² (n=3), rispetto a 9 pazienti con funzionalità epatica normale dopo somministrazione singola di trabectedina a 1,3 mg/m² (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso» e «Modalità e dosi di somministrazione»).

Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.

Trattamento di pazienti adulti con sarcoma dei tessuti molli in stadio avanzato dopo fallimento della terapia con antracicline e ifosfamide, o quando tale trattamento è controindicato. L’efficacia è stata dimostrata principalmente in pazienti con liposarcoma e leiomiosarcoma.

Trattamento di pazienti con carcinoma ovarico recidivante sensibile al platino in combinazione con doxorubicina liposomiale pegilata (PLD).

Controindicazioni.

Ipersensibilità a trabectedina o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Infezione attiva grave o non controllata.
Allattamento (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).
Somministrazione contemporanea con vaccino contro la febbre gialla (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali su trabectedina

Gli studi di interazione sono stati condotti solo su adulti. Poiché trabectedina è metabolizzata principalmente dal CYP3A4, la co-somministrazione di inibitori di questo enzima può aumentare la concentrazione plasmatica di trabectedina. Analogamente, la somministrazione di potenti induttori di questo enzima può aumentare la clearance metabolica di trabectedina. Due studi di fase 1 in vivo sull’interazione tra farmaci hanno confermato la tendenza all’aumento e alla riduzione dell’esposizione a trabectedina con co-somministrazione di chetocanazolo e rifampicina, rispettivamente.

La co-somministrazione di chetocanazolo con trabectedina ha determinato un aumento dell’esposizione plasmatica a trabectedina (incremento della Cmax e dell’AUC di circa il 21% e il 66%, rispettivamente), senza tuttavia evidenziare nuovi profili di rischio per la sicurezza. Ai pazienti che ricevono trabectedina in combinazione con potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio chetocanazolo orale, fluconazolo, ritonavir, claritromicina o aprepitant) è necessario un attento monitoraggio degli effetti tossici, e tali combinazioni devono essere evitate se possibile. Se tali combinazioni sono necessarie, si deve considerare un’appropriata riduzione della dose in caso di comparsa di effetti tossici (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso» e «Modalità e dosi di somministrazione»).

La co-somministrazione di rifampicina con trabectedina ha determinato una riduzione dell’esposizione plasmatica a trabectedina (diminuzione della Cmax e dell’AUC di circa il 22% e il 31%, rispettivamente). Pertanto, se possibile, si deve evitare la co-somministrazione di trabectedina con potenti induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, fenobarbital, preparati a base di erba di San Giovanni) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Si deve evitare l’assunzione di alcol durante il trattamento con trabectedina a causa della potenziale epatotossicità del farmaco (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Studi preclinici hanno dimostrato che trabectedina è un substrato della glicoproteina P. La co-somministrazione di inibitori della glicoproteina P, come ciclosporina e verapamil, potrebbe alterare la distribuzione e/o l’eliminazione di trabectedina. L’importanza clinica di questa interazione, ad esempio riguardo allo sviluppo di tossicità a carico del sistema nervoso centrale (SNC), non è stata stabilita. In tali casi, si deve procedere con cautela.

Caratteristiche di impiego.

Alterazioni della funzionalità epatica

Per iniziare il trattamento con Trabectedina Ever Pharma, i pazienti devono soddisfare specifici criteri di funzionalità epatica. Poiché in caso di compromissione della funzionalità epatica l’esposizione sistemica alla trabectedina aumenta mediamente di circa due volte (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»), con conseguente possibile incremento del rischio di effetti tossici, i pazienti con patologie epatiche clinicamente significative, come epatite cronica attiva, devono essere attentamente monitorati e la dose del medicinale deve essere adeguata se necessario. Il trattamento con trabectedina non deve essere effettuato in pazienti con livelli elevati di bilirubina (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Alterazioni della funzionalità renale

Prima e durante il trattamento deve essere controllata la clearance della creatinina. Trabectedina Ever Pharma non deve essere utilizzata come monoterapia in pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min e in combinazione con altri trattamenti in pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Neutropenia, trombocitopenia

Neutropenia e trombocitopenia di grado 3 o 4 sono state riportate frequentemente con l’uso della trabectedina. Deve essere effettuato un emocromo completo con formula leucocitaria e conteggio delle piastrine prima dell’inizio del trattamento, settimanalmente durante i primi due cicli e successivamente una volta tra un ciclo e l’altro (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). In caso di sviluppo di febbre, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico. In tale situazione deve essere immediatamente iniziata una terapia di supporto attiva.

Trabectedina Ever Pharma non deve essere somministrata a pazienti con livelli iniziali di neutrofili inferiori a 1500 cell/mm³ e conteggio delle piastrine inferiore a 100000 cell/mm³. In caso di sviluppo di neutropenia grave (inferiore a 500 cell/mm³) che persiste per più di 5 giorni o che è accompagnata da febbre o infezione, si raccomanda una riduzione della dose (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nausea e vomito

A tutti i pazienti deve essere somministrata una premédicazione antiemetica con corticosteroidi, ad esempio desametasone (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Rabdomiolisi e marcato aumento della creatinfosfocinasi (CPK) (>5 × LSN)

La trabectedina non deve essere somministrata a pazienti con livelli di creatinfosfocinasi superiori a 2,5 volte il limite superiore della norma (LSN) (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). Sono stati riportati raramente casi di rabdomiolisi, generalmente in presenza di mielotossicità, grave compromissione della funzionalità epatica e/o insufficienza renale o multiorgano. Pertanto, il livello ematico di creatinfosfocinasi deve essere monitorato se si sviluppa una di queste forme di tossicità, nonché in caso di debolezza muscolare o dolore muscolare. In caso di insorgenza di rabdomiolisi, devono essere immediatamente intraprese misure di supporto, come idratazione parenterale, alcalinizzazione delle urine e dialisi, se indicato. Il trattamento con Trabectedina Ever Pharma deve essere interrotto fino al completo recupero del paziente.

È necessario prestare cautela nell’uso concomitante di trabectedina con farmaci in grado di indurre rabdomiolisi (ad esempio statine), poiché ciò può aumentare il rischio di sviluppare rabdomiolisi.

Alterazioni degli indici di funzionalità epatica

Nella maggior parte dei pazienti si è osservato un aumento acuto reversibile dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT). Trabectedina Ever Pharma non deve essere somministrata a pazienti con livelli elevati di bilirubina. Ai pazienti con livelli aumentati di AST, ALT e fosfatasi alcalina tra un ciclo e l’altro potrebbe essere necessaria una correzione della dose (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Reazioni in sede di infusione

Si raccomanda fortemente di effettuare l’infusione esclusivamente tramite catetere venoso centrale (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). L’infusione di trabectedina in vene periferiche può causare reazioni potenzialmente gravi in sede di infusione.

L’extravasazione di trabectedina può causare necrosi tissutale, che richiede un intervento chirurgico. Non esiste un antidoto specifico in caso di fuoriuscita del farmaco nei tessuti. Il trattamento dell’extravasazione deve essere effettuato secondo la pratica standard nazionale.

Reazioni allergiche

Molto raramente sono stati riportati casi di reazioni di ipersensibilità con esito fatale associate all’uso di trabectedina come monoterapia o in combinazione con doxorubicina liposomiale pegilata (PLD).

Disfunzione cardiaca

I pazienti devono essere monitorati per effetti collaterali cardiaci o disfunzione miocardica.

Prima dell’inizio del trattamento con trabectedina e successivamente ogni 2-3 mesi fino alla sospensione del farmaco, deve essere effettuato un accurato esame cardiologico, compresa la valutazione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) mediante ecocardiografia o ventricolografia nucleare (MUGA).

I pazienti con FEVS inferiore al limite inferiore della norma (FEVS < LIN), con dose cumulativa precedente di antracicline > 300 mg/m², di età > 65 anni o con patologie cardiovascolari anamnestiche (in particolare quelli che assumono farmaci cardiaci) possono avere un rischio aumentato di sviluppare disfunzione cardiaca durante il trattamento con trabectedina, sia come monoterapia che in combinazione con doxorubicina.

Il trattamento con trabectedina deve essere interrotto in caso di effetti collaterali cardiaci di grado 3 o 4 indicativi di cardiomiopatia o in caso di FEVS inferiore al LIN (valutata come riduzione assoluta della FEVS ≥ 15% oppure < LIN con riduzione assoluta ≥ 5%).

Sindrome da fuoriuscita capillare (SFC)

Sono stati riportati casi di sindrome da fuoriuscita capillare (SFC) con l’uso di trabectedina (inclusi casi con esito fatale). In caso di comparsa di sintomi sospetti di SFC, come edema di etiologia sconosciuta con o senza ipotensione arteriosa, deve essere ripetuta la determinazione del livello di albumina nel siero. Un rapido calo del livello di albumina nel siero può indicare SFC. In caso di diagnosi confermata di SFC dopo esclusione di altre cause, la trabectedina deve essere interrotta e deve essere iniziato il trattamento della SFC secondo le raccomandazioni cliniche (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

Altro

Si deve evitare l’uso concomitante di Trabectedina Ever Pharma con inibitori potenti del CYP3A4 (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se ciò non è evitabile, si deve monitorare attentamente lo sviluppo di tossicità e, se necessario, ridurre la dose di trabectedina.

Si deve prestare cautela nell’uso concomitante di trabectedina con farmaci che presentano attività epatotossica, poiché ciò può aumentare il rischio di epatotossicità.
L’uso concomitante di trabectedina e fenitoina può ridurre l’assorbimento della fenitoina, portando a un aumento delle convulsioni. Non è raccomandato l’uso concomitante di trabectedina con fenitoina o con vaccini vivi attenuati. L’associazione di trabectedina con il vaccino contro la febbre gialla è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Si deve evitare l’assunzione di alcol durante il trattamento con trabectedina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo la sua conclusione e devono informare immediatamente il medico in caso di gravidanza. Gli uomini in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento e per 5 mesi dopo l’interruzione della terapia (vedere il paragrafo «Gravidanza e allattamento»).

Vedere anche il foglio illustrativo del medicinale PLD per avvertenze e precauzioni.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flacone, cioè praticamente “privo di sodio”.

Gravidanza e allattamento.

Gravidanza

I dati clinici sull’uso del medicinale durante la gravidanza sono insufficienti. Tuttavia, in base al meccanismo d’azione noto, l’uso di trabectedina durante la gravidanza può causare gravi malformazioni congenite. La trabectedina ha attraversato la placenta quando somministrata a femmine di ratto gravide. La trabectedina non deve essere usata durante la gravidanza. In caso di insorgenza di gravidanza durante il trattamento, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto e deve essere attentamente monitorata. Se la trabectedina viene somministrata alla fine della gravidanza, è necessario monitorare attentamente possibili reazioni avverse nei neonati.

Donne in età fertile

In caso di insorgenza di gravidanza durante il trattamento, si deve considerare la possibilità di effettuare una consulenza genetica.

Allattamento

Non è noto se la trabectedina passi nel latte materno umano. Non è stato studiato il passaggio della trabectedina nel latte degli animali. L’allattamento è controindicato durante il trattamento e per 3 mesi dopo la sua interruzione (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Fertilità

Gli uomini in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 5 mesi dopo l’interruzione della terapia (vedere il paragrafo «Caratteristiche di impiego»).

La trabectedina può causare effetti genotossici. Prima dell’inizio del trattamento, il paziente deve essere informato sulla possibilità di congelamento degli ovuli o dello sperma a causa del rischio di infertilità irreversibile dopo l’uso di Trabectedina Ever Pharma. È raccomandata anche una consulenza genetica per i pazienti che desiderano avere figli dopo il trattamento.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull’impatto della trabectedina sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, con l’uso di trabectedina sono stati riportati debolezza e/o astenia. I pazienti con tali sintomi non devono guidare veicoli né lavorare con macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Trabectedina Ever Pharma deve essere somministrata sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso della chemioterapia. La somministrazione di questo medicinale deve essere effettuata esclusivamente da oncologi qualificati o da altri operatori sanitari adeguatamente formati nell'uso di agenti citotossici.

Posologia

Per il trattamento del sarcoma dei tessuti molli, la dose raccomandata è di 1,5 mg/m² di superficie corporea, somministrata mediante infusione endovenosa di 24 ore, con un intervallo di tre settimane tra i cicli.

Per il trattamento del carcinoma ovarico, Trabectedina Ever Pharma deve essere somministrata ogni tre settimane sotto forma di infusione endovenosa di tre ore alla dose di 1,1 mg/m² immediatamente dopo la somministrazione di doxorubicina liposomiale pegilata (PLD) alla dose di 30 mg/m². Per ridurre il rischio di reazioni post-infusione, la dose iniziale di PLD deve essere somministrata a una velocità non superiore a 1 mg/min. Se non si verificano reazioni durante l'infusione, le successive infusioni di PLD possono essere somministrate nell'arco di 1 ora (vedere anche il foglio illustrativo del PLD).

A tutti i pazienti deve essere somministrata una premedicazione a base di corticosteroidi, ad esempio 20 mg di desametasone endovena 30 minuti prima di ogni infusione di PLD (terapia combinata) o di Trabectedina Ever Pharma (monoterapia), non solo per effetto antiemetico ma anche per l'azione epatoprotettiva del desametasone. Se necessario, possono essere utilizzati ulteriori agenti antiemetici.

Il trattamento con Trabectedina Ever Pharma può essere effettuato solo se sono soddisfatti i seguenti criteri:

conta assoluta di neutrofili ≥ 1500/mm³;
conta delle piastrine ≥ 100 000/mm³;
livello di bilirubina non superiore al limite superiore della norma (LSN);
livello di fosfatasi alcalina non superiore a 2,5 volte il LSN (se l'aumento può essere di origine ossea, è necessario analizzare i livelli degli isoenzimi epatici della 5-nucleotidasi o della γ-glutammiltransferasi);
livello di albumina ≥ 25 g/l;
livello di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) non superiore a 2,5 volte il LSN;
clearance della creatinina ≥ 30 ml/min (monoterapia), livello sierico di creatinina ≤ 1,5 mg/dl (≤ 132,6 µmol/l) oppure clearance della creatinina ≥ 60 ml/min (terapia combinata);
livello di creatinfosfocinasi (CPK) non superiore a 2,5 volte il LSN;
livello di emoglobina ≥ 9 g/dl.

Gli stessi criteri devono essere soddisfatti prima di ogni ciclo successivo. In caso contrario, il trattamento deve essere sospeso per un periodo massimo di 3 settimane, fino al raggiungimento di tali criteri. È inoltre necessario monitorare settimanalmente i livelli di bilirubina, fosfatasi alcalina, aminotransferasi e creatinfosfocinasi durante i primi due cicli e almeno una volta tra un ciclo e l'altro.

La stessa dose deve essere mantenuta in tutti i cicli di trattamento, in assenza di tossicità di grado 3-4 e purché siano soddisfatti i criteri prima di ogni ciclo successivo.

Aggiustamento della dose durante il trattamento

Prima di ogni ciclo successivo di trattamento, è necessario verificare che i parametri soddisfino i criteri sopra indicati. Se in qualsiasi momento tra le infusioni si verifica almeno uno dei seguenti eventi, la dose deve essere ridotta di un livello al ciclo successivo, secondo la tabella 1 riportata di seguito:

neutropenia < 500 cellule/mm³ per oltre 5 giorni o associata a febbre o infezione;
trombocitopenia < 25 000 cellule/mm³;
aumento del livello di bilirubina superiore al LSN e/o aumento della fosfatasi alcalina superiore a 2,5 volte il LSN;
aumento dei livelli di aminotransferasi (AST o ALT) superiore a 2,5 volte il LSN (monoterapia) o superiore a 5 volte il LSN (terapia combinata), che non si normalizza entro il giorno 21 del ciclo;
qualsiasi reazione avversa di grado 3 o 4 (ad esempio nausea, vomito, affaticamento).

Se la dose è stata ridotta a causa di tossicità, non è raccomandato aumentarla nei cicli successivi.

Se una delle reazioni tossiche si ripresenta nei cicli successivi in un paziente con risposta positiva al trattamento, la dose può essere ulteriormente ridotta (vedere tabella 1).

Per la gestione della tossicità ematologica, possono essere utilizzati fattori stimolanti le colonie nei cicli successivi, in conformità con la pratica standard locale.

Tabella 1

Tabella di aggiustamento della dose per trabectedina (come monoterapia per il trattamento del sarcoma dei tessuti molli) o in combinazione con PLD (per il trattamento del carcinoma ovarico)

	Sarcoma dei tessuti molli	Cancro ovarico
	Trabectedina	Trabectedina	PLD
Dosaggio iniziale	1,5 mg/m2	1,1 mg/m2	30 mg/m2
Prima riduzione del dosaggio	1,2 mg/m2	0,9 mg/m2	25 mg/m2
Seconda riduzione del dosaggio	1 mg/m2	0,75 mg/m2	20 mg/m2

Per informazioni dettagliate sulla correzione della dose di PLD, consultare il foglio illustrativo del medicinale PLD.

Se è necessaria un'ulteriore riduzione della dose, si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento.
Durata del trattamento

Negli studi clinici non sono stati stabiliti limiti specifici riguardo al numero di cicli di trattamento.
Il trattamento è proseguito finché si osservava un beneficio clinico. Trabectedina è stata somministrata per 6 cicli o più nel 29,5% e nel 52% dei pazienti rispettivamente in monoterapia e in terapia combinata. Il numero di cicli di trattamento ha raggiunto fino a 38 cicli con la monoterapia e fino a 21 cicli con la terapia combinata. Non è stata osservata tossicità cumulativa nei pazienti sottoposti a più cicli ripetuti di trattamento.

Categorie speciali di pazienti
Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi specifici nei pazienti anziani. Nel complesso, il 20% dei 1164 pazienti inclusi nell'analisi integrata sulla sicurezza degli studi clinici con trabectedina in monoterapia aveva un'età pari o superiore a 65 anni. Tra le 333 pazienti con carcinoma ovarico trattate con trabectedina in combinazione con PLD, il 24% aveva un'età pari o superiore a 65 anni e il 6% aveva un'età pari o superiore a 75 anni. Non sono state osservate differenze significative nei profili di sicurezza in questa categoria di pazienti. Ciò indica l'assenza di un impatto dell'età del paziente sul clearance e sul volume di distribuzione della trabectedina. Pertanto, la correzione della dose basata esclusivamente sull'età generalmente non è raccomandata.

Pazienti con compromissione epatica

È richiesta particolare cautela. Ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica potrebbe essere necessaria una correzione della dose, poiché l'esposizione sistemica alla trabectedina potrebbe aumentare e il rischio di epatotossicità potrebbe essere elevato.

Ai pazienti con livelli elevati di bilirubina basali non deve essere somministrata Trabectedina Ever Pharma. Durante il trattamento con il medicinale Trabectedina Ever Pharma devono essere monitorati i parametri di funzionalità epatica, poiché potrebbe rendersi necessaria una correzione della dose (vedere Tabella 1 e sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Pazienti con compromissione renale

Non sono stati condotti studi nei pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min (monoterapia), < 60 ml/min (terapia combinata)); pertanto Trabectedina Ever Pharma non deve essere utilizzata in questa categoria di pazienti (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Considerando le caratteristiche farmacocinetiche della trabectedina, non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

Si raccomanda fortemente la somministrazione del medicinale esclusivamente tramite catetere venoso centrale (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Preparazione per somministrazione endovenosa.

Per la somministrazione per infusione endovenosa, Trabectedina Ever Pharma deve essere ricostituita e diluita. Per la preparazione della soluzione per infusione si devono utilizzare adeguate tecniche asettiche (vedere «Istruzioni per la ricostituzione» e «Istruzioni per la diluizione»).

Quando viene utilizzata in combinazione con PLD, il sistema per infusione endovenosa deve essere sciacquato con soluzione di glucosio per infusione 50 mg/ml (5%) dopo la somministrazione di PLD e prima della somministrazione di Trabectedina Ever Pharma. L'uso di qualsiasi altro solvente diverso dalla soluzione di glucosio per infusione 50 mg/ml (5%) può causare la precipitazione di PLD (vedere anche il foglio illustrativo del doxorubicina liposomiale pegilata).

Istruzioni per la ricostituzione.

Trabectedina Ever Pharma 0,25 mg

Ricostituire il flaconcino contenente 0,25 mg di trabectedina con 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili. La soluzione ottenuta ha una concentrazione di 0,05 mg/ml ed è destinata esclusivamente all'uso singolo.

Utilizzando una siringa, iniettare 5 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili nel flaconcino. Il flaconcino deve essere agitato fino a completa dissoluzione del contenuto. La soluzione ricostituita deve essere limpida, incolore o leggermente giallastra e praticamente priva di particelle visibili. La soluzione ottenuta contiene 0,05 mg/ml di trabectedina. Richiede un'ulteriore diluizione ed è destinata esclusivamente all'uso singolo.

Trabectedina Ever Pharma 1 mg

Ricostituire il flaconcino contenente 1 mg di trabectedina con 20 ml di acqua per preparazioni iniettabili. La soluzione ottenuta ha una concentrazione di 0,05 mg/ml ed è destinata esclusivamente all'uso singolo.

Utilizzando una siringa, iniettare 20 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili nel flaconcino. Il flaconcino deve essere agitato fino a completa dissoluzione del contenuto. La soluzione ricostituita deve essere limpida, incolore o leggermente giallastra e praticamente priva di particelle visibili.

La soluzione ottenuta contiene 0,05 mg/ml di trabectedina. Richiede un'ulteriore diluizione ed è destinata esclusivamente all'uso singolo.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita deve essere diluita e utilizzata immediatamente. Se non viene diluita e utilizzata immediatamente, la durata e le condizioni di conservazione durante l'uso del prodotto ricostituito sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Istruzioni per la diluizione.

Per la diluizione utilizzare soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per infusione o soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%) per infusione.

Il volume della soluzione deve essere calcolato secondo la formula:

volume (ml) = AST (m²) × dose individuale (mg/m²)

0,05 mg/ml

AST = area della superficie corporea.

Per infusione tramite catetere venoso centrale, prelevare dal flaconcino la quantità appropriata di soluzione ricostituita e trasferirla in un sacca per infusione contenente ≥ 50 ml di solvente (soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per infusione o soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%) per infusione), in modo che la concentrazione di trabectedina nella soluzione per infusione sia ≤ 0,030 mg/ml.

Quando non è possibile effettuare l'infusione in una vena centrale e si rende necessaria la somministrazione in una vena periferica, trasferire la soluzione ricostituita in una sacca per infusione contenente ≥ 1000 ml di solvente (soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per infusione o soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%) per infusione).

Prima della somministrazione, le soluzioni parenterali devono essere ispezionate visivamente per verificare la presenza di particelle. La soluzione deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione.

Istruzioni per la manipolazione e lo smaltimento del medicinale

Trabectedina Ever Pharma è un agente antineoplastico citotossico e durante la manipolazione si deve prestare particolare attenzione. Devono essere seguite le procedure appropriate per la corretta manipolazione e lo smaltimento dei farmaci citotossici. Il personale deve essere adeguatamente addestrato alle corrette procedure di ricostituzione e diluizione del medicinale e deve utilizzare dispositivi di protezione individuale, inclusi maschera, guanti e occhiali protettivi. Le donne in stato di gravidanza non devono manipolare questo medicinale.

In caso di contatto accidentale del medicinale con la pelle, le mucose o gli occhi, lavare immediatamente l'area interessata con abbondante acqua.

Trabectedina Ever Pharma non presenta incompatibilità con flaconcini in vetro di tipo I, sacche e tubi per infusione in polivinilcloruro e polietilene, serbatoi in poliisoprene e sistemi impiantabili in titanio per l'accesso vascolare.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali per lo smaltimento dei farmaci citotossici.

Bambini.

Trabectedina Ever Pharma non deve essere somministrata ai bambini.

Sovradosaggio.

I dati disponibili sul sovradosaggio con trabectedina sono limitati. I principali effetti tossici previsti sono tossicità gastrointestinale, soppressione del midollo osseo ed epatotossicità. Attualmente non esiste un antidoto specifico per la trabectedina. In caso di sovradosaggio, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente e, se necessario, un trattamento sintomatico e di supporto.

Effetti indesiderati

Profilo generale di sicurezza

È prevedibile che la maggior parte dei pazienti trattati con Trabectedina Ever Pharma sviluppi effetti indesiderati di qualsiasi grado (nel 91% con monoterapia e nel 99,4% con terapia combinata); meno di un terzo dei pazienti può sviluppare effetti indesiderati gravi di grado 3 e 4 (10% con monoterapia e 25% con terapia combinata). Gli effetti indesiderati più comuni di qualsiasi grado sono stati neutropenia, nausea, vomito, aumento dei livelli di AST/ALT, anemia, astenia, trombocitopenia, anoressia e diarrea.

Reazioni avverse con esito fatale si sono verificate nell'1,9% dei pazienti trattati con trabectedina come monoterapia e nello 0,6% dei pazienti trattati con trabectedina in regime combinato. Spesso l'esito fatale è stato il risultato di una combinazione di effetti indesiderati, compresa pancitopenia, neutropenia febbrile, talvolta associata a sepsi, epatotossicità, insufficienza renale o multiorgano e rabdomiolisi.

Elenco degli effetti indesiderati in forma tabellare

Il profilo di sicurezza della trabectedina riportato di seguito si basa su dati riguardanti effetti indesiderati provenienti da studi clinici, studi post-marketing e segnalazioni spontanee.

Nella tabella 2 riportata di seguito sono elencati gli effetti indesiderati osservati nei pazienti con sarcoma dei tessuti molli e cancro dell'ovaio trattati secondo lo schema raccomandato per ciascuna indicazione. Per la classificazione della frequenza sono stati utilizzati sia i dati sugli effetti indesiderati che i parametri di laboratorio.

Gli effetti indesiderati sono elencati per classi di sistemi e organi e per frequenza. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100) e raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000).

Tabella 2

Classe di sistema e organo	Molto frequente	Frequente	Non comune	Raro
Infezioni e infestazioni	Infezione neutropenica	Setticemia	Shock settico
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia Trombocitopenia Anemia Leucopenia	Neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Diminuzione dell'appetito	Disidratazione Ipopotassiemia
Disturbi psichiatrici		Insonnia
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Vertigini Dissgeusia Neuropatia sensoriale periferica Sincope*
Patologie cardiache		Palpitazioni* Disfunzione del ventricolo sinistro*
Patologie vascolari		Ipotensione arteriosa Flush	Sindrome da perdita capillare
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico	Dyspnea Tosse	Embolia polmonare*	Edema polmonare
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale Nausea Vomito Stipsi Diarrea Stomatite	Dismpepsia
Patologie epatobiliari	Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi Aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue Aumento dei livelli di bilirubina	Aumento dei livelli di gamma-glutammiltransferasi		Insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Sindrome mano-piede eritrodema*	Eruzione cutanea Alopecia Iperpigmentazione della cute*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore alla schiena Aumento dei livelli di creatinfosfochinasi nel sangue	Artralgia Mialgia	Rabdomiolisi
Patologie generali e condizioni relative al sito di somministrazione	Astenia Piressia Edema Infiammazione delle mucose*	Reazioni nel sito di somministrazione	Extravasazione Necrosi dei tessuti molli
Risultati degli esami	Aumento dei livelli di creatinina nel sangue Diminuzione dei livelli di albumina nel sangue	Diminuzione del peso corporeo

*Effetti indesiderati solo per pazienti con cancro ovarico, inclusi i dati dello studio ET743 OVA 301, uno studio randomizzato di fase III con 672 pazienti che hanno ricevuto o trabectedina (1,1 mg/m2) e PLD (30 mg/m2) ogni 3 settimane, oppure PLD (50 mg/m2) ogni 4 settimane; e dallo studio ET743-OVC-3006, in cui sono stati coinvolti 576 pazienti che hanno ricevuto o PLD (30 mg/m2) seguito da trabectedina (1,1 mg/m2) ogni 3 settimane, oppure solo PLD (50 mg/m2) ogni 4 settimane.

Nello studio ET743 OVA 301, nel gruppo trattato con trabectedina + PLD, le pazienti di razza non caucasica (principalmente di origine asiatica) hanno mostrato una frequenza più elevata di effetti indesiderati di grado 3 o 4 rispetto alle pazienti di razza caucasica (96% contro 23%). Le differenze principali riguardavano neutropenia (93% contro 66%), anemia (37% contro 14%) e trombocitopenia (41% contro 19%). Tuttavia, la frequenza di complicanze cliniche legate alla tossicità ematologica, come infezioni gravi o emorragie, o quelle che hanno portato a esiti letali o all’interruzione del trattamento, è stata simile in entrambi i sottogruppi.

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Effetti indesiderati più comuni

Dal sistema ematico e linfatico

Neutropenia

La neutropenia è la tossicità ematologica più comune. La neutropenia ha un andamento prevedibile, insorge rapidamente, è reversibile e raramente è associata a febbre o infezione. Il livello minimo di neutrofili è stato osservato in media al giorno 15 e ritorna ai livelli iniziali entro una settimana. Il monitoraggio dei livelli di neutrofili in ogni ciclo, effettuato nei pazienti trattati con monoterapia, ha rivelato neutropenia di grado 3 nel 19% dei cicli e neutropenia di grado 4 nell’8% dei cicli. In questo gruppo di pazienti, la neutropenia febbrile si è verificata nel 2% dei pazienti e in meno dell’1% dei cicli.

Trombocitopenia

Emorragie associate a trombocitopenia sono state osservate in meno dell’1% dei pazienti trattati con trabectedina come monoterapia. Il monitoraggio dei livelli di piastrine in ogni ciclo, effettuato in questi pazienti, ha mostrato trombocitopenia di grado 3 in circa il 3% dei cicli e trombocitopenia di grado 4 in meno dell’1% dei cicli.

Anemia

L’anemia si è sviluppata nel 93% (monoterapia) e nel 94% (terapia combinata) dei pazienti rispettivamente. La percentuale di pazienti con anemia prima dell’inizio del trattamento era del 46% e del 35% rispettivamente. L’analisi del livello di eritrociti in ogni ciclo, effettuata nei pazienti trattati con trabectedina come monoterapia, ha rivelato anemia di grado 3 in circa il 3% dei cicli e anemia di grado 4 nell’1% dei cicli.

Dal sistema epatobiliare

Aumento dei livelli di ALT/AST

La mediana del tempo per raggiungere il livello massimo di AST e ALT è stata di 5 giorni. Nella maggior parte dei casi, i livelli di AST/ALT si riducevano a tossicità di grado 1 o tornavano alla normalità entro il 14°-15° giorno (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). L’analisi dei cicli effettuata nei pazienti trattati con trabectedina come monoterapia ha mostrato un aumento di AST e ALT di grado 3 rispettivamente nel 12% e nel 20% dei cicli.

Un aumento di AST e ALT di grado 4 è stato osservato rispettivamente nell’1% e nel 2% dei cicli. Nella maggior parte dei casi, i livelli di transaminasi si riducevano a grado 1 o ai livelli pre-trattamento entro 15 giorni, e solo in meno del 2% dei cicli ci sono voluti più di 25 giorni per la normalizzazione. L’aumento dei livelli di ALT e AST non aveva carattere cumulativo, ma si osservava una tendenza a riduzioni meno gravi nel tempo.

Iperbilirubinemia

L’aumento massimo della bilirubina si raggiungeva circa una settimana dopo l’inizio dell’aumento e si normalizzava entro due settimane dall’inizio dell’aumento.

I parametri di funzionalità epatica che predicono una tossicità grave (secondo la regola di Hy’s) e le manifestazioni cliniche di danno epatico grave e sintomi, inclusa itterizia, epatomegalia e dolore nell’area epatica, sono stati osservati raramente e non hanno superato l’1% dei casi.
La mortalità per danno epatico nei pazienti non ha superato l’1% per entrambi i regimi di trattamento.

Altri effetti indesiderati

Insufficienza epatica

Durante gli studi clinici e nel periodo post-marketing, sono stati riportati casi rari di insufficienza epatica (inclusi casi con esito fatale) in pazienti trattati con trabectedina che presentavano gravi condizioni cliniche concomitanti. I possibili fattori di rischio per l’aumento della tossicità da trabectedina in questi casi includevano: dosaggio non conforme alle raccomandazioni, potenziale interazione con CYP3A4 dovuta alla presenza di più substrati competitori di CYP3A4 o inibitori di CYP3A4, o mancata premedicazione con desametasone.

Sindrome da perdita capillare (SPC)

Sono stati riportati casi di SPC in relazione all’uso di trabectedina (inclusi casi con esito fatale) (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Segnalazione di effetti indesiderati sospetti

La segnalazione di effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 e 8 ºC. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Trabectedina Ever Pharma non deve essere mescolata né diluita con altri medicinali diversi da quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Confezione.

0,25 mg di polvere in un flaconcino di vetro trasparente, chiuso con tappo in butilgomma rivestito di fluoropolimero e sigillato con un cappuccio in alluminio con disco in plastica di colore azzurro chiaro; 1 flaconcino in una confezione di cartone.
1 mg di polvere in un flaconcino di vetro trasparente, chiuso con tappo in butilgomma rivestito di fluoropolimero e sigillato con un cappuccio in alluminio con disco in plastica di colore rosa; 1 flaconcino in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

EVER Pharma Jena GmbH / EVER Pharma Jena GmbH.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Otto-Schott-Strasse 15, Sued, Jena, Turingia, 07745, Germania / Otto-Schott-Strasse 15, Sued, Jena, Thuringia, 07745, Germany.