Tosibya

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE TOSIBIA

Composizione:

Principio attivo: etoricoxib;

1 compressa contiene etoricoxib (equivalente al 100% di sostanza secca) 30 mg, 60 mg, 90 mg oppure 120 mg;

Eccipienti: fosfato diidrico di calcio anidro, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, ipromellosa, stearato di magnesio;

Rivestimento filmogeno:

30 mg, 60 mg, 120 mg: ipromellosa, monoidrato di lattosio, biossido di titanio (E 171), triacetina, indigocarminio (E 132), ossido di ferro giallo (E 172);

90 mg: ipromellosa, monoidrato di lattosio, biossido di titanio (E 171), triacetina.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

30 mg: compresse di forma rotonda, rivestite con film, di colore blu-verde, con superficie biconvessa;

60 mg: compresse di forma rotonda, rivestite con film, di colore verde scuro, con superficie biconvessa;

90 mg: compresse di forma rotonda, rivestite con film, di colore bianco, con superficie biconvessa;

120 mg: compresse di forma rotonda, rivestite con film, di colore verde-grigio oppure blu-verde oppure verde, con superficie biconvessa.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici. Coxibi. Codice ATC M01A H05.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

L'etoricoxib è un inibitore selettivo orale della cicloossigenasi-2 (COX-2) nell'ambito del range clinico delle dosi.

Negli studi clinici farmacologici, l'etoricoxib ha inibito in modo dose-dipendente la COX-2 senza inibire la COX-1 alle dosi fino a 150 mg al giorno. L'etoricoxib non inibisce la sintesi delle prostaglandine gastriche né influenza la funzione piastrinica.

La cicloossigenasi è responsabile della formazione delle prostaglandine. Sono state identificate due isoforme: COX-1 e COX-2. La COX-2 è l'isoforma dell'enzima indotta dal segnale pro-infiammatorio ed è considerata il principale fattore responsabile della sintesi dei mediatori prostanoidi del dolore, dell'infiammazione e della febbre. La COX-2 è inoltre coinvolta nei processi di ovulazione, impianto e chiusura del dotto arterioso, nella regolazione della funzione renale e del sistema nervoso centrale (induzione della febbre, percezione del dolore, funzione cognitiva). Potrebbe inoltre partecipare al processo di guarigione delle ulcere. La COX-2 è stata identificata nel tessuto circostante l'ulcera gastrica nell'uomo, ma il suo ruolo nella guarigione dell'ulcera non è stato definito.

Efficacia

Nei pazienti con osteoartrite, l'etoricoxib alla dose di 60 mg una volta al giorno migliora significativamente il dolore e la valutazione del paziente sullo stato della malattia. Questi effetti positivi sono stati osservati già dal secondo giorno di trattamento e si sono mantenuti per un periodo fino a 52 settimane. Negli studi con etoricoxib alla dose di 30 mg una volta al giorno, l'efficacia del farmaco ha superato il placebo durante 12 settimane di trattamento (utilizzando valutazioni impiegate in altri studi). In uno studio di selezione della dose, l'etoricoxib alla dose di 60 mg ha mostrato un miglioramento significativamente maggiore rispetto alla dose di 30 mg riguardo a tutti e tre i principali endpoint dopo 6 settimane di trattamento. La dose di 30 mg non è stata studiata nell'osteoartrite della mano.

Nei pazienti con artrite reumatoide, l'etoricoxib alle dosi di 60 mg e 90 mg una volta al giorno ha migliorato significativamente l'intensità del dolore, l'infiammazione e la mobilità. Negli studi di valutazione delle dosi di 60 mg e 90 mg, gli effetti positivi si sono mantenuti per un periodo di trattamento di 12 settimane. In uno studio di confronto tra la dose di 60 mg e quella di 90 mg, entrambe le dosi di etoricoxib – 60 mg una volta al giorno e 90 mg una volta al giorno – si sono dimostrate più efficaci rispetto al placebo. La dose di 90 mg si è rivelata più efficace rispetto alla dose di 60 mg secondo il metodo di Valutazione Generale del Dolore del Paziente (scala visiva analogica 0–100 mm), con un miglioramento medio di -2,71 mm (IC 95%: -4,98 mm, -0,45 mm).

Nei pazienti con attacchi acuti di artrite gotta, l'etoricoxib alla dose di 120 mg una volta al giorno per 8 giorni ha ridotto il dolore articolare di intensità media e grave e l'infiammazione rispetto all'indometacina alla dose di 50 mg tre volte al giorno. La riduzione dell'intensità del dolore è stata osservata già dopo 4 ore dall'inizio del trattamento.

Nei pazienti con spondilite anchilosante, l'etoricoxib alla dose di 90 mg una volta al giorno ha determinato un significativo miglioramento del dolore alla colonna vertebrale, dell'infiammazione, della limitazione dei movimenti e ha migliorato la capacità funzionale. I vantaggi clinici dell'etoricoxib sono stati osservati già dal secondo giorno dopo l'inizio della terapia e si sono mantenuti per un periodo di trattamento di 52 settimane. In un secondo studio di confronto tra la dose di 60 mg e quella di 90 mg, l'etoricoxib alle dosi di 60 mg una volta al giorno e 90 mg una volta al giorno ha mostrato un'efficacia simile a quella del naprossene 1000 mg al giorno. Nei pazienti che non hanno mostrato una risposta adeguata alla dose di 60 mg al giorno dopo 6 settimane, l'aumento della dose a 90 mg al giorno ha migliorato la valutazione dell'intensità del dolore alla schiena (scala visiva analogica 0–100 mm) rispetto al proseguimento della dose di 60 mg al giorno, con un miglioramento medio di -2,70 mm (IC 95%: -4,88 mm, -0,52 mm).

In uno studio clinico sul dolore postoperatorio dentale, l'etoricoxib alla dose di 90 mg è stato somministrato una volta al giorno per un massimo di tre giorni. Nel sottogruppo di pazienti con dolore moderato all'inizio dello studio, l'etoricoxib alla dose di 90 mg ha mostrato un effetto analgesico simile a quello dell'ibuprofene 600 mg (16,11 contro 16,39; P=0,722) e superiore a quello del paracetamolo/codeina 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) e del placebo (6,84; P<0,001), misurato come tempo per il completo sollievo del dolore entro 6 ore (TOPAR6). La percentuale di pazienti che hanno riferito l'uso di farmaci analgesici di emergenza entro 24 ore è stata del 40,8% nel gruppo etoricoxib 90 mg, del 25,5% nel gruppo ibuprofene 600 mg ogni 6 ore, del 46,7% nel gruppo paracetamolo/codeina 600 mg/60 mg ogni 6 ore e del 76,2% nei pazienti che assumevano placebo. In questo studio, l'inizio dell'effetto analgesico (sollievo percepito dal dolore) con 90 mg di etoricoxib è stato osservato già dopo 28 minuti dall'assunzione del farmaco.

Sicurezza

Programma internazionale di ricerca sulla sicurezza a lungo termine di etoricoxib e diclofenac nell'artrite (MEDAL)

Il programma MEDAL è stato uno studio prospettico sulla sicurezza cardiovascolare basato sui dati combinati di tre studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con farmaco attivo di confronto (studi MEDAL, EDGE II ed EDGE).

Nello studio MEDAL, progettato per valutare gli effetti cardiovascolari, hanno partecipato 17.804 pazienti con osteoartrite (OA) e 5.700 con artrite reumatoide (RA), che assumevano etoricoxib alla dose di 60 mg (OA) o 90 mg (OA e RA) oppure diclofenac alla dose di 150 mg al giorno per una media di 20,3 mesi (massimo 42,3 mesi, mediana 21,3 mesi). In questo studio sono stati registrati solo gli eventi avversi seri e le interruzioni del trattamento dovute a qualsiasi evento avverso.

Negli studi EDGE ed EDGE II è stata confrontata la tollerabilità gastrointestinale di etoricoxib e diclofenac. Nello studio EDGE hanno partecipato 7.111 pazienti con OA che assumevano etoricoxib alla dose di 90 mg al giorno (1,5 volte superiore alla dose raccomandata per il trattamento dell'OA) o diclofenac alla dose di 150 mg al giorno per una media di 9,1 mesi (massimo 16,6 mesi, mediana 11,4 mesi). Nello studio EDGE II hanno partecipato 4.086 pazienti con RA che hanno ricevuto etoricoxib alla dose di 90 mg al giorno o diclofenac alla dose di 150 mg al giorno per una media di 19,2 mesi (massimo 33,1 mesi, mediana 24 mesi).

Nel programma combinato MEDAL hanno partecipato 34.701 pazienti con OA e RA trattati per un periodo medio di 17,9 mesi (massimo 42,3 mesi, mediana 16,3 mesi); circa 12.800 pazienti sono stati trattati per oltre 24 mesi. I pazienti arruolati in questo programma presentavano diversi fattori di rischio iniziali cardiovascolari e gastrointestinali. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con infarto miocardico recente, bypass aortocoronarico o angioplastica coronarica percutanea nei 6 mesi precedenti l'arruolamento. Negli studi era consentito l'uso di agenti gastroprotettivi e di acido acetilsalicilico a basse dosi.

Profilo generale di sicurezza

Non ci sono state differenze significative nella frequenza di complicanze cardiovascolari trombotiche tra etoricoxib e diclofenac. Gli eventi avversi cardio-renali si sono verificati più frequentemente con etoricoxib rispetto a diclofenac; tale effetto era dose-dipendente (per dettagli sui risultati, vedere sotto). Gli eventi avversi gastrointestinali ed epatici si sono verificati significativamente più spesso con diclofenac rispetto a etoricoxib. La frequenza di eventi avversi negli studi EDGE ed EDGE II, così come gli eventi avversi considerati seri o che portavano all'interruzione del farmaco nello studio MEDAL, è stata più alta con etoricoxib rispetto a diclofenac.

Sicurezza cardiovascolare

La frequenza di eventi avversi seri trombotici cardiovascolari confermati (inclusi eventi cardiaci, eventi cerebrovascolari ed eventi periferici) è risultata comparabile tra etoricoxib e diclofenac (i dati sono riassunti nella tabella 1). Non ci sono state differenze significative nei tassi di complicanze trombotiche tra etoricoxib e diclofenac in tutte le sottopopolazioni analizzate, inclusi i pazienti con rischio cardiovascolare. Considerando separatamente i gruppi, il rischio relativo di eventi avversi seri trombotici cardiovascolari confermati con etoricoxib alle dosi di 60 mg o 90 mg e con diclofenac alla dose di 150 mg è risultato simile.

Tassi di complicanze trombotiche cardiovascolari confermate (programma combinato MEDAL)

Tabella 1

L'indice di mortalità cardiovascolare, così come quello di mortalità generale, era simile nei gruppi trattati con etoricoxib e quelli trattati con diclofenac.

Complicanze cardio-renali

Circa il 50 % dei pazienti arruolati nello studio MEDAL presentava ipertensione arteriosa anamnestica al basale. In questo studio, la frequenza di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse correlate all'ipertensione arteriosa è risultata statisticamente significativamente più alta nel gruppo trattato con etoricoxib rispetto al gruppo trattato con diclofenac. La frequenza di reazioni avverse come scompenso cardiaco congestizio (interruzione del farmaco e reazioni gravi) è risultata simile sia con etoricoxib 60 mg che con diclofenac 150 mg, ma la frequenza di queste reazioni è risultata più alta con etoricoxib 90 mg rispetto a diclofenac 150 mg (differenza statisticamente significativa con etoricoxib 90 mg rispetto a diclofenac 150 mg nel gruppo OA dello studio MEDAL). La frequenza di reazioni avverse confermate correlate allo scompenso cardiaco congestizio (eventi gravi che richiedevano ospedalizzazione o cure urgenti) è risultata leggermente più alta con etoricoxib rispetto a diclofenac 150 mg, e tale effetto era dose-dipendente. La frequenza di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse correlate a edemi è risultata significativamente più alta con etoricoxib rispetto a diclofenac 150 mg, e tale effetto era dose-dipendente (differenza statisticamente significativa con etoricoxib 90 mg, ma non con etoricoxib 60 mg).

I risultati cardio-renali ottenuti negli studi EDGE e EDGE II erano coerenti con quelli riportati nello studio MEDAL.

Negli studi singoli del programma MEDAL, la frequenza assoluta di interruzione del trattamento in qualsiasi gruppo trattato con etoricoxib (60 mg o 90 mg) è risultata fino al 2,6 % per ipertensione arteriosa, fino al 1,9 % per edemi e fino all'1,1 % per scompenso cardiaco congestizio, con una frequenza più elevata di sospensione del farmaco con etoricoxib 90 mg rispetto a 60 mg.

Risultati sulla tollerabilità gastrointestinale nel programma MEDAL

Un tasso significativamente più basso di interruzione del farmaco a causa di qualsiasi complicanza clinica gastrointestinale (ad esempio dispepsia, dolore addominale, ulcera) è stato osservato con etoricoxib rispetto a diclofenac in ciascuno dei tre studi del programma MEDAL. I tassi di interruzione del farmaco a causa di reazioni cliniche gastrointestinali per 100 pazienti-anno durante l'intero periodo di studio sono stati: 3,23 per etoricoxib e 4,96 per diclofenac nello studio MEDAL; 9,12 per etoricoxib e 12,28 per diclofenac nello studio EDGE; 3,71 per etoricoxib e 4,81 per diclofenac nello studio EDGE II.

Risultati del programma MEDAL sulla sicurezza gastrointestinale

Le reazioni generali del tratto gastrointestinale superiore sono state definite come perforazioni, ulcere e sanguinamenti. Un sottogruppo di reazioni generali del tratto gastrointestinale superiore considerate complicate includeva perforazioni, ostruzioni e sanguinamenti complicati; un sottogruppo di reazioni generali del tratto gastrointestinale superiore considerate non complicate includeva sanguinamenti non complicati e ulcere non complicate. Un tasso significativamente più basso di reazioni generali del tratto gastrointestinale superiore è stato osservato con etoricoxib rispetto a diclofenac. Non è stata osservata alcuna differenza significativa tra etoricoxib e diclofenac riguardo al tasso di reazioni complicate. Per il sottogruppo di reazioni come sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore (combinando eventi complicati e non complicati), non è stata osservata alcuna differenza significativa tra etoricoxib e diclofenac. Il vantaggio di etoricoxib rispetto a diclofenac sull'impatto sul tratto gastrointestinale superiore non è risultato statisticamente significativo nei pazienti che assumevano contemporaneamente aspirina a basse dosi (circa il 33 % dei pazienti).

Il tasso per 100 pazienti-anno di reazioni cliniche confermate complicate e non complicate del tratto gastrointestinale superiore (perforazioni, ulcere e sanguinamenti) è stato di 0,67 (IC 95 % 0,57; 0,77) con etoricoxib e di 0,97 (IC 95 % 0,85; 1,10) con diclofenac, con un rischio relativo pari a 0,69 (IC 95 % 0,57; 0,83).

È stato valutato il tasso di reazioni confermate del tratto gastrointestinale superiore nei pazienti anziani; la riduzione maggiore è stata osservata nei pazienti di età ≥75 anni (1,35 [IC 95 % 0,94; 1,87] reazioni per 100 pazienti-anno con etoricoxib rispetto a 2,78 [IC 95 % 2,14; 3,56] con diclofenac).

I tassi di reazioni cliniche confermate del tratto gastrointestinale inferiore (perforazione dell'intestino tenue o crasso, ostruzione o sanguinamento) non differivano statisticamente tra etoricoxib e diclofenac.

Risultati del programma MEDAL sulla sicurezza epatica

Etorecoxib è stato associato a una frequenza statisticamente significativamente più bassa di interruzione del farmaco a causa di reazioni avverse epatiche rispetto a diclofenac. Nel programma combinato MEDAL, lo 0,3 % dei pazienti trattati con etoricoxib e il 2,7 % di quelli trattati con diclofenac hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse epatiche. Il tasso per 100 pazienti-anno è stato di 0,22 con etoricoxib e di 1,84 con diclofenac (valore p < 0,001 per etoricoxib rispetto a diclofenac). Tuttavia, nella maggior parte dei casi nel programma MEDAL, le reazioni avverse epatiche erano non gravi.

Dati aggiuntivi sulla sicurezza cardiovascolare riguardo alle complicanze trombotiche

Negli studi clinici, ad eccezione degli studi del programma MEDAL, circa 3100 pazienti hanno ricevuto etoricoxib a dosi ≥ 60 mg al giorno per 12 settimane o più. Non è stata osservata alcuna differenza significativa nei tassi di complicanze cardiovascolari trombotiche gravi confermate nei pazienti che assumevano etoricoxib ≥ 60 mg, placebo o altri FANS (escluso naprossene). Tuttavia, la frequenza di tali reazioni è risultata più alta nei pazienti che assumevano etoricoxib rispetto a quelli che assumevano naprossene 500 mg due volte al giorno. La differenza nell'attività antitrombotica tra alcuni FANS inibitori della COX-1 e inibitori selettivi della COX-2 potrebbe essere clinicamente rilevante nei pazienti a rischio di complicanze tromboemboliche. Gli inibitori selettivi della COX-2 riducono la formazione di prostaciclina sistemica (e quindi probabilmente endoteliale) senza influire sul trombossano piastrinico. Il significato clinico di questi dati è sconosciuto.

Dati aggiuntivi sulla sicurezza gastrointestinale

Durante due studi endoscopici in doppio cieco della durata di 12 settimane, la frequenza cumulativa di ulcere gastroduodenali è risultata significativamente più bassa nei pazienti trattati con etoricoxib 120 mg una volta al giorno rispetto ai pazienti trattati con naprossene 500 mg due volte al giorno o ibuprofene 800 mg tre volte al giorno. La frequenza di ulcere è risultata più alta con etoricoxib rispetto al placebo.

Studio sulla funzione renale nei pazienti anziani

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con gruppi paralleli, è stato valutato l'effetto di un trattamento di 15 giorni con etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg due volte al giorno), naprossene (500 mg due volte al giorno) e placebo sull'escrezione urinaria di sodio, pressione arteriosa e altri parametri di funzione renale in pazienti di età compresa tra 60 e 85 anni che seguivano una dieta con contenuto di sale di 200 mEq/giorno. Etorecoxib, celecoxib e naprossene hanno avuto un effetto simile sull'escrezione urinaria di sodio dopo un trattamento di due settimane. Tutti i farmaci attivi hanno mostrato un aumento della pressione arteriosa sistolica rispetto al placebo; tuttavia, etoricoxib è stato associato a un aumento statisticamente significativo al 14° giorno rispetto a celecoxib e naprossene (cambiamento medio della pressione sistolica rispetto al basale: etoricoxib 7,7 mmHg, celecoxib 2,4 mmHg, naprossene 3,6 mmHg).

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Etorecoxib viene ben assorbito dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 100 %. Dopo somministrazione di 120 mg una volta al giorno fino al raggiungimento dello stato stazionario, la concentrazione massima nel plasma (valore medio geometrico Cmax = 3,6 µg/ml) si verifica circa 1 ora (Tmax) dopo l'assunzione a digiuno negli adulti. Il valore medio geometrico di AUC0-24 h è di 37,8 µg×h/ml. Nell'ambito delle dosi cliniche, la farmacocinetica di etoricoxib è lineare.

L'assunzione del farmaco alla dose di 120 mg con un pasto (cibo ad alto contenuto lipidico) non ha mostrato alcun effetto sul grado di assorbimento di etoricoxib. La velocità di assorbimento è variata, con una riduzione del 36 % di Cmax e un aumento di Tmax di 2 ore. Tali dati non sono considerati clinicamente significativi. Negli studi clinici, etoricoxib è stato somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione.

Etorecoxib è legato alle proteine plasmatiche umane per circa il 92 % a concentrazioni comprese tra 0,05 e 5 µg/ml. Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) è di circa 120 litri nell'uomo.

Etorecoxib attraversa la barriera placentare nei ratti e nei conigli, nonché la barriera emato-encefalica nei ratti.

Metabolismo.

Etorecoxib viene ampiamente metabolizzato; meno dell'1 % della dose viene escreto nelle urine in forma inalterata. La via principale del metabolismo è la formazione del derivato 6'-idrossimetilico catalizzata dagli enzimi del citocromo. CYP3A4 favorisce il metabolismo di etoricoxib in vivo. Studi in vitro indicano che CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 e CYP2C19 possono anch'essi catalizzare la via principale del metabolismo, ma le loro caratteristiche quantitative non sono state studiate in vivo.

Nell'uomo sono stati identificati 5 metaboliti. Il metabolita principale è il derivato acido 6'-carbossilico di etoricoxib, formato dall'ulteriore ossidazione del derivato 6'-idrossimetilico. Questi metaboliti principali sono inattivi o deboli inibitori della COX-2. Nessuno di questi metaboliti inibisce la COX-1.

Eliminazione.

Dopo somministrazione endovenosa singola di 25 mg di etoricoxib marcato radioattivamente a volontari sani, il 70 % del radiofarmaco viene escreto nelle urine e il 20 % nelle feci, principalmente sotto forma di metaboliti. Meno del 2 % viene escreto in forma inalterata.

L'eliminazione di etoricoxib avviene quasi esclusivamente attraverso il metabolismo, seguito dall'escrezione renale. Le concentrazioni di equilibrio di etoricoxib vengono raggiunte entro 7 giorni con una somministrazione di 120 mg una volta al giorno, con un indice di accumulo di circa 2, corrispondente a un'emivita di circa 22 ore. Il clearance plasmatico dopo somministrazione endovenosa di 25 mg di farmaco è di circa 50 ml/min.

Popolazioni particolari.

Pazienti anziani. La farmacocinetica nei pazienti anziani (età ≥ 65 anni) è simile a quella nei pazienti più giovani.

<Sesso. La farmacocinetica di etoricoxib è simile negli uomini e nelle donne.

<Danno epatico. Nei pazienti con lieve compromissione epatica (5-6 punti secondo la scala Child-Pugh), dopo somministrazione di etoricoxib 60 mg una volta al giorno, il valore medio di AUC è circa il 16 % più alto rispetto a volontari sani alla stessa dose. Nei pazienti con compromissione epatica moderata (7-9 punti secondo la scala Child-Pugh), dopo somministrazione di etoricoxib 60 mg ogni due giorni, il valore medio di AUC è simile a quello di volontari sani che assumono il farmaco 60 mg una volta al giorno; l'uso di etoricoxib 30 mg una volta al giorno non è stato studiato in questo gruppo di pazienti. Non esistono dati clinici o farmacocinetici per pazienti con grave compromissione epatica (≥10 punti secondo la scala Child-Pugh).

<Danno renale. La farmacocinetica di una dose singola di etoricoxib 120 mg in pazienti con compromissione renale moderata o grave, nonché in pazienti con malattia renale allo stadio terminale sottoposti a emodialisi, non differisce in modo significativo da quella nei volontari sani. Durante l'emodialisi, il farmaco viene eliminato in misura trascurabile (clearance dialitica circa 50 ml/min).

Pediatria. La farmacocinetica di etoricoxib nei bambini (età inferiore ai 12 anni) non è stata studiata.

Negli studi di farmacocinetica (n=16) condotti con adolescenti (età compresa tra 12 e 17 anni), la farmacocinetica nei pazienti con peso corporeo compreso tra 40 e 60 kg trattati con etoricoxib 60 mg una volta al giorno e nei pazienti con peso corporeo superiore a 60 kg trattati con etoricoxib 90 mg una volta al giorno è risultata simile a quella negli adulti trattati con etoricoxib 90 mg una volta al giorno. La sicurezza e l'efficacia di etoricoxib nei bambini non sono state stabilite.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terapia sintomatica dell'osteoa­­rtrite, artrite reumatoide, spondilite anchilosante, nonché del dolore e dei segni di infiammazione associati all'artrite gotta acuta.

Trattamento a breve termine del dolore postoperatorio moderato associato a interventi odontoiatrici.

La decisione di prescrivere un inibitore selettivo della COX-2 deve basarsi sulla valutazione di tutti i rischi individuali del paziente.

Controindicazioni.

Il medicinale Tosibya è controindicato:

• in caso di ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti;
• in caso di ulcera peptica attiva o emorragia gastrointestinale attiva;
• nei pazienti nei quali si sono verificati broncospasmo, rinite acuta, polipi nasali, edema angioneurotico, orticaria o altre reazioni allergiche dopo l'assunzione di acido acetilsalicilico o di FANS, inclusi gli inibitori della COX-2 (cicloossigenasi-2);
• durante la gravidanza o l'allattamento;
• in caso di gravi disturbi della funzione epatica (albumina sierica <25 g/l o ≥10 punti secondo la scala Child-Pugh);
• se la clearance renale della creatinina calcolata è <30 ml/min;
• nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 16 anni;
• in caso di malattie infiammatorie intestinali;
• in caso di insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II-IV);
• nei pazienti con ipertensione arteriosa in cui i valori della pressione arteriosa sono costantemente superiori a 140/90 mmHg e non adeguatamente controllati;
• in caso di malattia coronarica ischemica diagnosticata, malattie delle arterie periferiche e/o malattie cerebrovascolari.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche

Anticoagulanti orali. Nei pazienti con condizioni stabilizzate da un trattamento continuo con warfarin, l'assunzione di etoricoxib alla dose di 120 mg al giorno è associata ad un aumento di circa il 13% del tempo di protrombina espresso come rapporto internazionale normalizzato (INR). Pertanto, nei pazienti che assumono anticoagulanti orali, si raccomanda un monitoraggio frequente dei valori dell'INR, specialmente nei primi giorni di assunzione di etoricoxib o in caso di modifica della sua dose.

Diuretici, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) e antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. I farmaci antiinfiammatori non steroidei possono ridurre l'effetto dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi. In alcuni pazienti con alterata funzione renale (ad esempio pazienti disidratati o pazienti anziani con funzione renale compromessa), la somministrazione concomitante di un inibitore dell'ACE o di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II con farmaci che inibiscono la cicloossigenasi può portare ad un ulteriore deterioramento della funzione renale, inclusa l'insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Si deve considerare la possibilità di tali interazioni nei pazienti che assumono etoricoxib contemporaneamente a inibitori dell'ACE o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Pertanto, tali combinazioni devono essere prescritte con cautela, specialmente nei pazienti anziani. Si raccomanda un'idratazione adeguata e si deve considerare la necessità di monitorare la funzione renale all'inizio del trattamento combinato e periodicamente in seguito.

Acido acetilsalicilico. In uno studio condotto su volontari sani, l'assunzione di etoricoxib alla dose di 120 mg una volta al giorno non ha influenzato l'attività antiaggregante dell'acido acetilsalicilico (81 mg una volta al giorno) in condizioni di equilibrio. L'etoricoxib può essere somministrato contemporaneamente all'acido acetilsalicilico alle dosi utilizzate per la prevenzione delle malattie cardiovascolari (uso di acido acetilsalicilico a basse dosi). Tuttavia, l'assunzione concomitante di basse dosi di acido acetilsalicilico ed etoricoxib può aumentare la frequenza di ulcere gastrointestinali e di altre complicanze rispetto alla monoterapia con etoricoxib. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di etoricoxib con dosi di acido acetilsalicilico superiori a quelle profilattiche, né con altri farmaci antiinfiammatori non steroidei.

Ciclosporina e tacrolimus. Sebbene l'interazione tra etoricoxib e questi farmaci non sia stata studiata, la somministrazione concomitante di qualsiasi FANS con ciclosporina o tacrolimus può potenziare l'effetto nefrotossico di questi ultimi. Si raccomanda di monitorare la funzione renale quando etoricoxib viene somministrato contemporaneamente a uno di questi farmaci.

Interazioni farmacocinetiche

Effetto dell'etoricoxib sulla farmacocinetica di altri farmaci.

Litio. I farmaci antiinfiammatori non steroidei riducono l'eliminazione renale del litio, aumentando così i livelli plasmatici di litio. Se necessario, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli ematici di litio e un aggiustamento della dose di litio durante la somministrazione concomitante di questi farmaci, nonché alla sospensione dei FANS.

Meto­trexato. In due studi sono stati valutati gli effetti dell'etoricoxib somministrato alle dosi di 60, 90 o 120 mg una volta al giorno per 7 giorni in pazienti che ricevevano metotrexato settimanale da 7,5 a 20 mg per artrite reumatoide. L'etoricoxib alle dosi di 60 e 90 mg non ha influenzato la concentrazione plasmatica o la clearance renale del metotrexato. In uno studio, con etoricoxib alla dose di 120 mg non si è osservato alcun effetto sulla concentrazione plasmatica o sulla clearance renale del metotrexato, mentre in un altro studio con etoricoxib alla dose di 120 mg si è osservato un aumento del 28% della concentrazione plasmatica del metotrexato e una riduzione del 13% della sua clearance renale. Quando si somministrano concomitantemente etoricoxib e metotrexato, si raccomanda un adeguato monitoraggio per la comparsa di effetti tossici del metotrexato.

Contraccettivi orali. L'etoricoxib alla dose di 60 mg, somministrato contemporaneamente a contraccettivi orali contenenti 35 mcg di etinilestradiolo e 0,5–1 mg di noretindrone per 21 giorni, ha determinato un aumento del 37% dell'AUC0-24 hr di etinilestradiolo in condizioni di equilibrio. L'etoricoxib alla dose di 120 mg, somministrato contemporaneamente o con un intervallo di 12 ore dai contraccettivi orali sopra indicati, ha aumentato in condizioni di equilibrio l'AUC0-24 hr di etinilestradiolo del 50–60%. Tale aumento della concentrazione di etinilestradiolo deve essere tenuto in considerazione nella scelta di un contraccettivo orale con diverso contenuto di etinilestradiolo da assumere contemporaneamente all'etoricoxib. L'aumento dell'esposizione all'etinilestradiolo può aumentare la frequenza di reazioni avverse associate all'uso di contraccettivi orali (ad esempio tromboembolia venosa nelle donne a rischio).

Terapia ormonale sostitutiva (HRT). L'assunzione di 120 mg di etoricoxib con terapie ormonali sostitutive contenenti estrogeni coniugati per 28 giorni ha aumentato l'AUC0-24 hr media in condizioni di equilibrio di estrone non coniugato (del 41%), di equilina (del 76%) e di 17-β-estradiolo (del 22%). L'effetto delle dosi di etoricoxib raccomandate per l'uso a lungo termine (30, 60 e 90 mg) non è stato studiato. Rispetto all'aumento della dose da 0,625 a 1,25 mg nella monoterapia con estrogeni coniugati, l'effetto di etoricoxib alla dose di 120 mg sull'esposizione (AUC0-24hr) dei componenti estrogenici è stato inferiore alla metà. Il significato clinico di tale aumento non è noto, e l'assunzione concomitante di alte dosi di estrogeni coniugati con etoricoxib non è stata studiata. Tale aumento della concentrazione di estrogeni deve essere considerato nella scelta del farmaco ormonale da utilizzare nel periodo postmenopausale quando somministrato contemporaneamente a etoricoxib, poiché l'aumento dell'esposizione agli estrogeni aumenta il rischio di reazioni avverse nella terapia ormonale sostitutiva.

Prednisone/prednisolone. Negli studi di interazione, etoricoxib non ha mostrato effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di prednisone/prednisolone.

Digossina. L'assunzione di etoricoxib alla dose di 120 mg una volta al giorno per 10 giorni in volontari sani non ha influenzato l'AUC0-24 hr in condizioni di equilibrio né l'eliminazione renale della digossina. È stato osservato un aumento del valore Cmax della digossina (circa del 33%). Tale aumento generalmente non è rilevante nella maggior parte dei pazienti. Tuttavia, si raccomanda di monitorare i pazienti a rischio elevato di tossicità da digossina quando etoricoxib e digossina vengono somministrati contemporaneamente.

Effetto dell'etoricoxib sui farmaci metabolizzati dalle sulfotransferasi

L'etoricoxib è un inibitore dell'attività della sulfotransferasi umana, in particolare della SULT1E1, e può aumentare la concentrazione sierica di etinilestradiolo. Poiché attualmente le informazioni sugli effetti di numerose sulfotransferasi sono insufficienti e gli effetti clinici di molti farmaci sono ancora in fase di studio, è opportuno prescrivere etoricoxib con cautela contemporaneamente ad altri farmaci metabolizzati principalmente dalle sulfotransferasi umane (ad esempio salbutamolo orale e minoxidil).

Effetto dell'etoricoxib sui farmaci metabolizzati dagli isoenzimi CYP

Sulla base di studi in vitro, non si prevede l'inibizione dei citocromi P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4. Negli studi su volontari sani, l'assunzione giornaliera di etoricoxib alla dose di 120 mg non ha influenzato l'attività epatica del CYP3A4, valutata tramite il test respiratorio all'eritromicina.

Effetto di altri farmaci sulla farmacocinetica dell'etoricoxib

La via principale del metabolismo dell'etoricoxib dipende dagli enzimi CYP. Il CYP3A4 contribuisce al metabolismo dell'etoricoxib in vivo. Studi in vitro indicano che anche il CYP2D6, il CYP2C9, il CYP1A2 e il CYP2C19 possono catalizzare il metabolismo principale dell'etoricoxib, ma le loro caratteristiche quantitative non sono state studiate in vivo.

Chetocanazolo. Il chetocanazolo è un potente inibitore del CYP3A4. Nei volontari sani, il chetocanazolo somministrato alla dose di 400 mg una volta al giorno per 11 giorni non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di una dose singola di 60 mg di etoricoxib (aumento dell'AUC del 43%).

Voriconazolo e miconazolo. La somministrazione concomitante di voriconazolo orale o miconazolo in forma di gel orale per uso locale (potenti inibitori del CYP3A4) con etoricoxib ha causato un lieve aumento dell'esposizione a etoricoxib, tuttavia non considerato clinicamente significativo secondo i dati pubblicati.

Rifampicina. La somministrazione concomitante di etoricoxib e rifampicina (potente induttore degli enzimi CYP) ha causato una riduzione del 65% della concentrazione plasmatica di etoricoxib. Ciò può comportare la ricomparsa dei sintomi durante la somministrazione concomitante con etoricoxib. Sebbene tali dati possano indicare la necessità di aumentare la dose, non è raccomandato l'uso di etoricoxib a dosi superiori a quelle indicate per ciascuna indicazione, poiché non è stato studiato l'uso combinato di rifampicina ed etoricoxib a tali dosi.

Anti­acidi. Gli antiacidi non esercitano effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica dell'etoricoxib.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Effetti sul tratto gastrointestinale

Sono stati riportati complicanze a carico dell'apparato gastrointestinale superiore (perforazioni, ulcere o emorragie), talvolta con esito fatale, in pazienti che assumevano etoricoxib.

I farmaci non steroidei antinfiammatori devono essere prescritti con cautela ai pazienti con rischio aumentato di complicanze gastrointestinali; ai pazienti anziani, ai pazienti che assumono altri farmaci non steroidei antinfiammatori o acido acetilsalicilico contemporaneamente, o ai pazienti con anamnesi di patologie gastrointestinali, in particolare ulcere e sanguinamenti gastrointestinali in anamnesi.

Esiste un rischio aggiuntivo di sviluppare effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale (ulcera gastrica o altre complicanze gastrointestinali) con l'assunzione concomitante di etoricoxib e acido acetilsalicilico (anche a basse dosi). Negli studi clinici a lungo termine non è stata osservata una differenza significativa in termini di sicurezza gastrointestinale tra l'uso di un inibitore selettivo della COX-2 + acido acetilsalicilico e quello di farmaci non steroidei antinfiammatori + acido acetilsalicilico.

Effetti sul sistema cardiovascolare

Studi clinici indicano che l'uso di medicinali appartenenti alla classe degli inibitori selettivi della COX-2 può essere associato a un rischio di complicanze trombotiche (in particolare infarto del miocardio e ictus) rispetto al placebo e ad alcuni farmaci non steroidei antinfiammatori. Poiché il rischio di complicanze cardiovascolari aumenta con l'aumentare della dose e della durata del trattamento con etoricoxib, il farmaco deve essere somministrato per il periodo più breve possibile e alla dose giornaliera efficace più bassa. È necessario rivedere periodicamente la necessità di un sollievo sintomatico dal dolore e la risposta al trattamento, specialmente nei pazienti con osteoartrite.

L'etoricoxib deve essere prescritto ai pazienti con marcatori di rischio cardiovascolare elevati (ad esempio ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito, fumo) solo dopo un'accurata valutazione del rischio di sviluppare complicanze.

Gli inibitori selettivi della COX-2 non sostituiscono l'uso dell'acido acetilsalicilico per la prevenzione delle malattie cardiovascolari tromboemboliche, poiché non esercitano effetto antiaggregante. Pertanto, non si deve interrompere la terapia con farmaci antiaggreganti.

Effetti sui reni

I prostaglandini renali possono svolgere un ruolo compensativo nel mantenimento della perfusione renale. Pertanto, in condizioni associate a un peggioramento della perfusione renale, l'uso di etoricoxib può portare a una riduzione della sintesi dei prostaglandini e, di conseguenza, al flusso ematico renale, aggravando così la funzionalità renale. Un alto rischio di sviluppare tale reazione esiste nei pazienti con compromissione renale già presente, insufficienza cardiaca non compensata o cirrosi epatica. In questi pazienti, si deve monitorare la funzionalità renale.

Ritenzione idrica, edemi e ipertensione arteriosa

Come con altri farmaci che inibiscono la sintesi dei prostaglandini, ritenzione idrica, edemi e ipertensione arteriosa sono stati osservati in pazienti trattati con etoricoxib. Tutti i farmaci non steroidei antinfiammatori, inclusi etoricoxib, possono causare lo sviluppo o la ricaduta di insufficienza cardiaca congestizia. Per informazioni sulla risposta dose-dipendente, vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica». Il farmaco deve essere prescritto con cautela ai pazienti con insufficienza cardiaca, disfunzione del ventricolo sinistro o ipertensione arteriosa in anamnesi, nonché ai pazienti con edemi insorti per qualsiasi altra causa. In caso di segni clinici di peggioramento di tali pazienti, si devono adottare misure adeguate, compresa la sospensione di etoricoxib.

L'etoricoxib, specialmente alle alte dosi, può causare ipertensione arteriosa più frequente e grave rispetto ad alcuni altri farmaci non steroidei antinfiammatori e inibitori selettivi della COX-2. Pertanto, l'ipertensione arteriosa deve essere controllata prima dell'inizio del trattamento con etoricoxib e particolare attenzione deve essere prestata al monitoraggio della pressione arteriosa durante il trattamento. La pressione arteriosa deve essere controllata entro 2 settimane dall'inizio del trattamento e successivamente periodicamente. Se la pressione arteriosa aumenta significativamente, si deve considerare la possibilità di un trattamento alternativo.

Effetti sul fegato

Aumenti dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) (circa 3 volte o più rispetto al limite superiore della norma) sono stati osservati in circa l'1% dei pazienti arruolati negli studi clinici e trattati con etoricoxib alle dosi di 30, 60 e 90 mg al giorno per un periodo fino a 1 anno.

Si deve monitorare lo stato di tutti i pazienti con sintomi di compromissione della funzionalità epatica, nonché di pazienti con valori alterati della funzionalità epatica. In caso di segni di alterazione della funzionalità epatica o di modifiche persistenti dei parametri epatici (superiori a 3 volte il limite superiore della norma), etoricoxib deve essere sospeso.

Istruzioni generali

Se durante il trattamento si verifica un peggioramento della funzionalità di uno dei sistemi organici sopra menzionati, si devono adottare misure adeguate e si deve considerare la sospensione di etoricoxib. È necessario garantire un'adeguata sorveglianza medica durante l'uso di etoricoxib nei pazienti anziani e nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, epatica o cardiaca.

Si deve iniziare il trattamento con etoricoxib con cautela nei pazienti con disidratazione. Si raccomanda di effettuare una reidratazione prima di iniziare l'assunzione di etoricoxib.

Sono stati riportati molto raramente, durante la sorveglianza post-marketing, casi di reazioni cutanee gravi, talvolta con esito fatale, inclusi dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, con l'uso di farmaci non steroidei antinfiammatori e di alcuni inibitori selettivi della COX-2 (vedere la sezione «Reazioni avverse»). Il rischio più elevato di sviluppare tali reazioni si verifica all'inizio della terapia, e l'insorgenza di tali reazioni si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. Sono state osservate reazioni gravi di ipersensibilità (come anafilassi ed edema angioneurotico) in pazienti che assumevano etoricoxib. Alcuni inibitori selettivi della COX-2 aumentano il rischio di reazioni cutanee in pazienti con reazioni allergiche a qualsiasi farmaco in anamnesi. Etoricoxib deve essere sospeso al primo segno di eruzioni cutanee, lesioni delle mucose o altri segni di ipersensibilità.

L'uso di etoricoxib può mascherare la febbre e altri segni di processo infiammatorio.

Si deve prescrivere con cautela etoricoxib contemporaneamente a warfarin o ad altri anticoagulanti orali.

L'uso di etoricoxib, come di altri farmaci che inibiscono la cicloossigenasi/sintesi dei prostaglandini, non è raccomandato alle donne che pianificano una gravidanza. Il medicinale Tosibya, compresse rivestite con film, contiene lattosio. Se al paziente è stata diagnosticata un'intolleranza a certi zuccheri, si deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non esistono dati clinici sull'uso di etoricoxib durante la gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale per le donne in gravidanza è sconosciuto. L'uso di etoricoxib durante il terzo trimestre di gravidanza, come di altri farmaci che inibiscono la sintesi dei prostaglandini, può causare assenza di contrazioni uterine e chiusura prematura del dotto arterioso. Sono stati riportati casi di compromissione della funzionalità renale fetale che ha portato a una riduzione del volume del liquido amniotico (oligoidramnios) in donne incinte che assumevano farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) a partire dalla ventesima settimana di gravidanza o successivamente. In alcuni casi, ciò può portare a compromissione della funzionalità renale nei neonati. Tali effetti possono manifestarsi poco dopo l'inizio del trattamento con FANS; l'oligoidramnios è generalmente reversibile dopo l'interruzione del trattamento. L'uso di etoricoxib è controindicato durante la gravidanza. Se una donna diventa incinta durante il trattamento, etoricoxib deve essere sospeso.

Periodo di allattamento

Non è noto se etoricoxib passi nel latte materno. Negli studi sui ratti, etoricoxib è stato escreto nel latte. Le donne che assumono etoricoxib non devono allattare al seno.

Fertilità

L'uso di etoricoxib, come di altri farmaci che inibiscono la COX-2, non è raccomandato alle donne che pianificano una gravidanza.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari.

Ai pazienti che sviluppano vertigini, capogiri o sonnolenza durante l'assunzione di etoricoxib non si deve consentire la guida di automezzi o l'uso di macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi

Il medicinale Tosibya deve essere assunto per via orale. Il farmaco può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo. L'inizio dell'effetto del farmaco è più rapido se assunto prima dei pasti. Questo aspetto deve essere considerato quando è necessario un rapido sollievo dei sintomi.

Poiché il rischio di effetti avversi a carico del sistema cardiovascolare aumenta con l'aumento della dose e della durata dell'esposizione all'etoricoxib, è opportuno utilizzare i cicli di trattamento più brevi possibili alla dose giornaliera efficace più bassa. È necessario rivalutare periodicamente la necessità di alleviare i sintomi e la risposta alla terapia, in particolare nei pazienti con osteoartrite.

Osteoartrite

La dose raccomandata è di 30 mg una volta al giorno. In alcuni pazienti, se il sollievo dei sintomi è insufficiente, un aumento della dose a 60 mg una volta al giorno può migliorare l'efficacia. In assenza di miglioramento dell'effetto terapeutico, si dovrà considerare l'eventualità di adottare altre possibili strategie terapeutiche.

Artrite reumatoide

La dose raccomandata è di 60 mg una volta al giorno. In alcuni pazienti, se il sollievo dei sintomi è insufficiente, un aumento della dose a 90 mg una volta al giorno può migliorare l'effetto terapeutico. Una volta raggiunta la stabilità clinica del paziente, è opportuno ridurre la dose a 60 mg una volta al giorno. In assenza di miglioramento dell'effetto terapeutico, si dovrà considerare l'eventualità di adottare altre possibili strategie terapeutiche.

Spondilite anchilosante

La dose raccomandata è di 60 mg una volta al giorno. In alcuni pazienti, se il sollievo dei sintomi è insufficiente, un aumento della dose a 90 mg una volta al giorno può migliorare l'effetto terapeutico. Una volta raggiunta la stabilità clinica del paziente, è opportuno ridurre la dose a 60 mg una volta al giorno. In assenza di miglioramento dell'effetto terapeutico, si dovrà considerare l'eventualità di adottare altre possibili strategie terapeutiche.

Dolore acuto

In caso di dolore acuto, l'etoricoxib deve essere utilizzato solo durante il periodo sintomatico acuto.

Artrite gottosa acuta

La dose raccomandata è di 120 mg una volta al giorno. Negli studi clinici sull'artrite gottosa acuta, l'etoricoxib è stato somministrato per 8 giorni.

Dolore postoperatorio associato a interventi odontostomatologici

La dose raccomandata è di 90 mg una volta al giorno per un massimo di 3 giorni. Alcuni pazienti potrebbero necessitare di un ulteriore trattamento analgesico postoperatorio.

Dosi superiori a quelle raccomandate per ciascuna indicazione non hanno dimostrato un'efficacia aggiuntiva o non sono state studiate. Pertanto:

• la dose nell'osteoartrite non deve superare i 60 mg al giorno;
• la dose nell'artrite reumatoide e nella spondilite anchilosante non deve superare i 90 mg al giorno;
• la dose nell'artrite gottosa acuta non deve superare i 120 mg al giorno per un periodo massimo di trattamento di 8 giorni;
• la dose nel dolore acuto dopo interventi odontostomatologici non deve superare i 90 mg al giorno per un periodo massimo di 3 giorni.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Tuttavia, come per l'uso di altri farmaci, il medicinale deve essere somministrato con cautela in questa popolazione.

Alterazioni della funzionalità epatica

Indipendentemente dall'indicazione, nei pazienti con compromissione epatica lieve (5-6 punti secondo la scala di Child-Pugh) la dose non deve superare i 60 mg una volta al giorno. Nei pazienti con compromissione epatica moderata (7-9 punti secondo la scala di Child-Pugh) la dose non deve superare i 30 mg una volta al giorno, indipendentemente dall'indicazione.

L'esperienza clinica sull'uso del farmaco è limitata, in particolare nei pazienti con compromissione epatica moderata; pertanto il farmaco deve essere somministrato con cautela. Non esiste esperienza clinica sull'uso del farmaco nei pazienti con grave compromissione epatica (≥10 punti secondo la scala di Child-Pugh); pertanto il farmaco è controindicato in questi pazienti.

Alterazioni della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina ≥30 ml/min. L'uso di etoricoxib è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min.

Popolazione pediatrica

Il medicinale Tosibya è controindicato nei bambini di età inferiore ai 16 anni.

Sovradosaggio

Negli studi clinici, la somministrazione di una dose singola fino a 500 mg di etoricoxib o di dosi ripetute fino a 150 mg al giorno per 21 giorni non ha causato effetti tossici significativi. Sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto di etoricoxib, sebbene nella maggior parte dei casi non siano stati segnalati effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati osservati più frequentemente erano coerenti con il profilo di sicurezza dell'etoricoxib (come reazioni a carico del tratto gastrointestinale, del cuore e dei reni).

In caso di sovradosaggio, è opportuno adottare le misure di supporto abituali, come l'eliminazione del farmaco non assorbito dal tratto gastrointestinale, il monitoraggio clinico e, se necessario, il trattamento di supporto.

L'etoricoxib non viene eliminato con l'emodialisi; non è noto se il farmaco venga eliminato con la dialisi peritoneale.

Effetti indesiderati

La sicurezza d’uso dell’etoricoxib è stata valutata in studi clinici che hanno coinvolto 9295 pazienti, inclusi 6757 pazienti con osteoartrite, artrite reumatoide, dolore cronico alla schiena o spondilite anchilosante (circa 600 pazienti con osteoartrite o artrite reumatoide hanno ricevuto trattamento per 1 anno o più).

Durante gli studi clinici, il profilo di eventi avversi è risultato simile nei pazienti con osteoartrite o artrite reumatoide che hanno assunto etoricoxib per 1 anno o più.

In uno studio clinico condotto su pazienti con artrite gotta acuta, l’etoricoxib è stato somministrato alla dose di 120 mg una volta al giorno per 8 giorni. Il profilo di eventi avversi in questo studio è risultato in generale sovrapponibile a quello osservato negli studi su pazienti con osteoartrite, artrite reumatoide e dolore cronico alla schiena.

Nell’ambito del programma di valutazione della sicurezza cardiovascolare, sulla base dei dati di tre studi controllati con farmaco attivo di confronto, 17412 pazienti con osteoartrite o artrite reumatoide hanno ricevuto etoricoxib (alle dosi di 60 mg o 90 mg) per un periodo medio di circa 18 mesi. I dati sulla sicurezza e ulteriori informazioni dettagliate su questo programma sono riportati nella sezione «Proprietà farmacologiche».

Negli studi clinici condotti su pazienti con dolore acuto post-operatorio dopo interventi chirurgici odontostomatologici, che hanno coinvolto complessivamente 614 pazienti trattati con etoricoxib (alle dosi di 90 mg o 120 mg), il profilo di eventi avversi è risultato in generale sovrapponibile a quello osservato negli studi su pazienti con osteoartrite, artrite reumatoide e dolore cronico alla schiena.

Le reazioni avverse riportate qui di seguito si sono verificate con maggiore frequenza con l’uso del farmaco rispetto al placebo, negli studi clinici condotti su pazienti con osteoartrite, artrite reumatoide, dolore cronico alla schiena o spondilite anchilosante, che hanno assunto etoricoxib alle dosi di 30 mg, 60 mg o 90 mg per 12 settimane (studio del programma MEDAL, studi a breve termine sul dolore acuto ed esperienza post-marketing).

Tabella 2

* La categoria di frequenza è definita per ciascun termine di effetto indesiderato in base alla frequenza nel database degli studi clinici: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000).

‡ Reazione avversa identificata durante la sorveglianza post-commercializzazione. La frequenza è stata determinata in base alla frequenza massima osservata negli studi clinici (dati raccolti per le indicazioni e dosi approvate).

† La categoria di frequenza "raro" è stata stabilita secondo la Guideline on summary of product characteristics (SmPC) (2ª revisione, settembre 2009), sulla base del calcolo del limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% per 0 eventi, considerando il numero di partecipanti che assumevano etoricoxib, nell'analisi combinata per dose e indicazione dei dati della fase III (n=15470).

ß Ipersensibilità comprende i termini: allergia, allergia da farmaco, ipersensibilità da farmaco, ipersensibilità, ipersensibilità non specificata, reazione di ipersensibilità e allergia non specificata.

¶ L'emorragia intracranica è stata osservata in pazienti con ulteriori fattori di rischio, come ipertensione arteriosa, trombocitopenia e uso di warfarin.

§ Sulla base di analisi di studi clinici a lungo termine, controllati con placebo e con farmaco attivo comparatore, gli inibitori selettivi della COX-2 sono stati associati a un aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi gravi, inclusi infarto del miocardio e ictus. Sulla base dei dati disponibili, è poco probabile che l'aumento del rischio assoluto di tali eventi superi l'1% all'anno (non comune).

Sono state riportate reazioni avverse gravi con l'uso di FANS, tra cui nefrotossicità, compresi nefrite interstiziale e sindrome nefrotica; pertanto non si può escludere la possibilità che tali eventi si verifichino con l'uso di etoricoxib.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Per questo medicinale non sono richieste condizioni particolari di conservazione.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

7 compresse in un blister. 1 o 4 blister in una confezione di cartone.

10 compresse in un blister. 1 o 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di dispensazione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società per Azioni Pubblica "Centro Scientifico e Produttivo 'Fabbrica Chimico-Farmaceutica di Borshchagiv'".

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 03134, città di Kiev, via Mira, 17.