Topilepsin 50

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO|all'uso| DEL MEDICINALE Topilepsin 25, Topilepsin 50, Topilepsin 100 (TOPILEPSIN 25, TOPILEPSIN 50, TOPILEPSIN 100)

Composizione:

Principio attivo: topiramato;

1 compressa contiene topiramato 25 mg oppure 50 mg, oppure 100 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, celactosio [miscela di lattosio monoidrato e cellulosa in polvere (75:25)], croscarmellosa sodica, acido stearico, ipromellosa, diossido di titanio (E 171), talco; colorante: rosso allura (E 122) (dose da 50 mg) oppure tartrazina (E 102) (dose da 100 mg).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film|compresse|.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite con film, biconvesse, di colore bianco (dose da 25 mg), rosa (dose da 50 mg) o giallo (dose da 100 mg). Sulla superficie delle compresse è ammessa una venatura marmorizzata. All'incisione trasversale si rilevano due strati (dose da 50 mg o 100 mg).

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Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antiepilettici. Altri antiepilettici. Topiramato. Codice ATC N03A X11.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica. Topiramato appartiene alla classe dei monosaccaridi sostituiti con gruppo sulfamato. Il meccanismo esatto con cui il topiramato esercita l'effetto anticonvulsivante e la prevenzione dell'emicrania non è noto. Studi elettrofisiologici e biochimici su colture di neuroni hanno evidenziato tre proprietà che potrebbero essere correlate all'efficacia antiepilettica del topiramato.

Il topiramato blocca i canali del sodio e inibisce l'insorgenza di potenziali d'azione ripetuti in seguito a una prolungata depolarizzazione della membrana neuronale. Il topiramato aumenta la frequenza di attivazione dei recettori GABAA mediata dal γ-amminobutirrato (GABA) e incrementa anche la capacità del GABA di indurre il flusso di ioni cloruro nei neuroni, indicando una proprietà del topiramato di potenziare l'attività di questo neurotrasmettitore inibitorio. Questo effetto non è bloccato dal flumazenil, antagonista dei benzodiazepine. Inoltre, il topiramato non aumenta la durata del tempo in cui i canali ionici sono aperti, differenziandosi così dai barbiturici, che modulano i recettori GABAA.

Il topiramato può modulare il sottotipo di recettori GABAA non sensibile alle benzodiazepine, a causa delle significative differenze nelle proprietà antiepilettiche tra topiramato e benzodiazepine. Il topiramato interferisce con la capacità del kainato di attivare il sottotipo kainato/AMPA (acido α-amino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolpropionico) dei recettori del glutammato, ma non ha un effetto evidente sull'attività dell'N-metil-D-aspartato (NMDA) tra i sottotipi di recettori NMDA. Questi effetti del topiramato sono dipendenti dalla concentrazione plasmatica nell'intervallo da 1 μmol a 200 μmol, con attività minima nell'intervallo da 1 μmol a 10 μmol.

Inoltre, il topiramato inibisce l'attività di alcuni isoenzimi dell'anidrasi carbonica. Tuttavia, per intensità, questo effetto farmacologico del topiramato è nettamente inferiore a quello dell'acetazolamide – un noto inibitore dell'anidrasi carbonica – pertanto questa attività non è considerata un componente principale del suo effetto antiepilettico.

Farmacocinetica. Il profilo farmacocinetico del topiramato, rispetto ad altri farmaci antiepilettici, è caratterizzato da un'emivita plasmatica prolungata, farmacocinetica lineare, clearance prevalentemente renale, assenza di significativo legame proteico e assenza di metaboliti attivi clinicamente rilevanti.

Il topiramato non è un potente induttore degli enzimi che metabolizzano i farmaci, può essere somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo e non richiede monitoraggio routinario delle concentrazioni plasmatiche. Studi clinici non hanno evidenziato una correlazione significativa tra le concentrazioni plasmatiche e l'efficacia o le reazioni avverse.

Assorbimento. Il topiramato viene assorbito rapidamente ed efficacemente. Dopo somministrazione orale di 100 mg di topiramato a volontari sani, la concentrazione plasmatica massima media (Cmax) di 1,5 μg/ml viene raggiunta entro 2-3 ore (Tmax). Dopo somministrazione orale di topiramato marcato radioattivamente e valutazione della radioattività nell'urina, si è stabilito che il livello medio di assorbimento della dose orale di 100 mg di 14C-topiramato è almeno dell'81%. Il cibo non ha un impatto clinicamente rilevante sulla biodisponibilità del topiramato.

Distribuzione. Il legame del topiramato alle proteine plasmatiche è del 13-17%. È stato dimostrato che il sito con debole capacità di legame al topiramato sui/nel globuli rossi raggiunge la saturazione a concentrazioni plasmatiche superiori a 4 μg/ml. Il volume di distribuzione varia inversamente rispetto alla dose. Dopo somministrazione singola di dosi comprese tra 100 e 1200 mg, il valore medio del volume di distribuzione apparente è compreso tra 0,80 e 0,55 l/kg. Il volume di distribuzione dipende dal sesso: nelle donne è circa il 50% rispetto ai valori osservati negli uomini, attribuibile al contenuto più elevato di tessuto adiposo nel corpo femminile; tale differenza non è clinicamente rilevante.

Metabolismo. In volontari sani, il topiramato subisce prevalentemente un metabolismo minimo (~20%). Tuttavia, nei pazienti in terapia concomitante con farmaci antiepilettici noti per indurre enzimi metabolizzanti, il metabolismo del topiramato aumenta fino al 50%. Da plasma, urina e feci umane sono stati isolati e identificati 6 metaboliti, formati attraverso idrossilazione, idrolisi e glucuronidazione. Ciascuno di questi metaboliti rappresenta meno del 3% della radioattività totale urinaria dopo somministrazione di 14C-topiramato. Studi su due metaboliti che conservano gran parte della struttura del topiramato hanno mostrato che questi esercitano un effetto anticonvulsivante minimo o nullo.

Eliminazione. La via principale di eliminazione del topiramato invariato (almeno l'81% della dose) e dei suoi metaboliti nell'uomo è renale. Circa il 66% della dose di 14C-topiramato viene eliminato immodificato nell'urina entro 4 giorni. Dopo somministrazione di 50 mg e 100 mg di topiramato due volte al giorno, la clearance renale media è rispettivamente di circa 18 ml/min e 17 ml/min, indicando una riassunzione tubulare renale del topiramato. Questi dati sono in accordo con studi su ratti ai quali è stato somministrato topiramato insieme a probenecid, mostrando un aumento significativo della clearance renale del topiramato. Dopo somministrazione orale, la clearance plasmatica del farmaco è di 20-30 ml/min.

Linearità. Il topiramato presenta una bassa variabilità intersoggetto delle concentrazioni plasmatiche, pertanto le sue proprietà farmacocinetiche sono prevedibili. La farmacocinetica del topiramato è lineare, la clearance plasmatica rimane costante e l'area sotto la curva concentrazione-tempo aumenta in modo proporzionale alla dose dopo somministrazione di dosi comprese tra 100 mg e 400 mg a volontari sani. Nei pazienti con funzionalità renale normale, la concentrazione di equilibrio plasmatica viene raggiunta entro 4-8 giorni. Il valore di Cmax dopo somministrazione orale ripetuta di 100 mg di topiramato due volte al giorno a volontari sani è di 6,76 μg/ml. Dopo somministrazione ripetuta di dosi di 50 e 100 mg due volte al giorno, il periodo medio di emivita plasmatica del topiramato è di circa 21 ore.

Somministrazione concomitante con altri farmaci antiepilettici. La somministrazione ripetuta di topiramato in dosi da 100 a 400 mg due volte al giorno in concomitanza con fenitoina o carbamazepina dimostra un aumento dose-proporzionale della concentrazione plasmatica di topiramato.

Alterazioni della funzionalità renale. In pazienti con compromissione renale moderata o grave, la clearance plasmatica e renale del topiramato è ridotta (CLCR ≤ 70 ml/min). Di conseguenza, con l'uso della dose prescritta, nei pazienti con compromissione renale si prevedono concentrazioni plasmatiche di equilibrio più elevate rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Ai pazienti con nota compromissione renale può essere necessario più tempo per raggiungere le concentrazioni di equilibrio dopo ogni dose. Ai pazienti con compromissione renale moderata o grave si raccomanda la metà della dose iniziale e di mantenimento abituale.

Il topiramato viene efficacemente eliminato dal plasma mediante emodialisi. Un'emodialisi prolungata può causare una riduzione della concentrazione di topiramato al di sotto del livello necessario per mantenere l'effetto anticonvulsivante. Per evitare rapide diminuzioni della concentrazione plasmatica di topiramato durante l'emodialisi, può essere necessaria una dose supplementare. Nella scelta della dose, si devono considerare: 1) la durata del periodo di dialisi; 2) la velocità di clearance del sistema di dialisi utilizzato; 3) il valore della clearance renale del topiramato nel paziente sottoposto a dialisi.

Alterazioni della funzionalità epatica. Nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, la clearance del topiramato è ridotta in media del 26%. Pertanto, il topiramato deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica.

Pazienti anziani. Nei pazienti anziani senza malattie renali, la clearance plasmatica del topiramato non cambia.

Bambini (fino a 12 anni). La farmacocinetica del topiramato nei bambini, come negli adulti, quando il topiramato è usato come terapia aggiuntiva, è lineare; la clearance non dipende dalla dose e le concentrazioni plasmatiche di equilibrio aumentano proporzionalmente alla dose. Tuttavia, nei bambini la clearance è più elevata e il periodo di emivita più breve. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche di topiramato dopo somministrazione delle stesse dosi per chilogrammo di peso corporeo possono essere inferiori nei bambini rispetto agli adulti. Come negli adulti, i farmaci antiepilettici che inducono enzimi epatici riducono le concentrazioni plasmatiche di equilibrio del topiramato nei bambini.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni. Come terapia monocomponente per il trattamento di adulti e bambini a partire dai 6 anni di età con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria e crisi tonico-cloniche generalizzate primarie.

Come terapia aggiuntiva per il trattamento di adulti e bambini a partire dai 2 anni di età con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria o crisi tonico-cloniche generalizzate primarie e per il trattamento delle crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut.

Per la prevenzione delle crisi di emicrania negli adulti, dopo un'attenta valutazione delle alternative terapeutiche disponibili. Topiramato non è raccomandato per il trattamento di condizioni acute.

Controindicazioni. Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale. Prevenzione dell'emicrania in donne in stato di gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi altamente efficaci.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni.

Effetto del topiramato su altri farmaci antiepilettici. La somministrazione concomitante di topiramato con altri farmaci antiepilettici (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, primidone) non influenza le concentrazioni plasmatiche di equilibrio di questi farmaci, ad eccezione di singoli pazienti nei quali l'uso concomitante di topiramato e fenitoina può causare un aumento della concentrazione plasmatica di fenitoina. Ciò può essere correlato all'inibizione di un'isoforma polimorfica specifica dell'enzima (CYP2C19). Pertanto, in ogni paziente che assume fenitoina e che manifesti segni o sintomi clinici di intossicazione, è necessario monitorare il livello plasmatico di fenitoina.

Gli studi di interazione farmacocinetica condotti in pazienti con epilessia hanno mostrato che l'assunzione concomitante di topiramato alle dosi da 100 a 400 mg al giorno con lamotrigina non influenza le concentrazioni plasmatiche di equilibrio di lamotrigina. Inoltre, non sono state osservate variazioni delle concentrazioni plasmatiche di equilibrio di topiramato durante o dopo l'interruzione del trattamento con lamotrigina (dose media: 327 mg al giorno).

Topiramato inibisce l'enzima CYP2C19 e può interagire con altre sostanze metabolizzate da questo enzima (ad esempio diazepam, imipramina, moclobemide, proguanil, omeprazolo).

Effetto di altri farmaci antiepilettici sul topiramato. Fenitoina e carbamazepina riducono le concentrazioni plasmatiche di topiramato. L'aggiunta o la sospensione di fenitoina o carbamazepina durante il trattamento con topiramato può richiedere un aggiustamento della dose di quest'ultimo. La dose deve essere titolata fino al raggiungimento dell'effetto terapeutico desiderato. L'aggiunta o la sospensione di acido valproico non determina variazioni clinicamente significative della concentrazione plasmatica di topiramato e, di conseguenza, non richiede modifiche della dose di topiramato.

I risultati di tali interazioni sono riportati di seguito.

↔ = assenza di effetto (variazione ≤ 15 %);

** = aumento della concentrazione in singoli pazienti;

• = riduzione della concentrazione nel plasma;

ND = non studiato;

PAM = farmaco antiepilettico.

Interazioni con altri medicinali.

Digossina. Negli studi con dose singola, l’area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma (AUC) della digossina è risultata ridotta del 12 % con l’assunzione contemporanea di topiramato. L’importanza clinica di questa osservazione non è nota. Nei pazienti che assumono digossina, quando si inizia o si interrompe il trattamento con topiramato, è necessario prestare particolare attenzione al monitoraggio regolare della concentrazione di digossina nel siero.

Farmaci che deprimono il sistema nervoso centrale (SNC). Negli studi clinici non è stata valutata l’assunzione contemporanea di topiramato con alcol o altre sostanze che deprimono il SNC. Non è raccomandato assumere topiramato insieme all’alcol o ad altri farmaci che deprimono il SNC.

Hypericum perforatum (erba di San Giovanni). Esiste il rischio di riduzione della concentrazione plasmatica di topiramato e di conseguente riduzione dell’efficacia quando somministrato contemporaneamente all’erba di San Giovanni. Studi clinici su questa interazione non sono stati condotti.

Contraccettivi orali. Negli studi farmacocinetici sull’interazione tra farmaci condotti su volontari sani, l’assunzione di topiramato come monoterapia alle dosi di 50–200 mg al giorno contemporaneamente a un contraccettivo orale combinato (norethindrone 1 mg + etinilestradiolo 35 µg) non è stata associata a variazioni statisticamente significative delle concentrazioni medie (AUC) di nessuno dei componenti del contraccettivo orale. In un altro studio, con l’assunzione di topiramato alle dosi di 200, 400 o 800 mg al giorno come terapia aggiuntiva al trattamento con acido valproico in pazienti con epilessia, si è osservata una riduzione significativa e dose-dipendente dell’efficacia dell’etinilestradiolo (rispettivamente 18 %, 21 % e 30 %). In entrambi gli studi, topiramato (alle dosi di 50–200 mg al giorno in volontari sani e di 200–800 mg al giorno in pazienti con epilessia) non ha avuto un effetto significativo sulla concentrazione di noretindrone. Sebbene con dosi di 200–800 mg al giorno in pazienti con epilessia si sia osservata una riduzione dose-dipendente della concentrazione di etinilestradiolo, con dosi di 50–200 mg al giorno in volontari sani non è stata riscontrata alcuna variazione dose-dipendente significativa della concentrazione di etinilestradiolo. L’importanza clinica di queste variazioni non è nota. Va considerato il rischio di riduzione dell’efficacia dei contraccettivi e di aumento delle emorragie da rottura in pazienti che assumono contraccettivi orali combinati contemporaneamente a topiramato. Le pazienti devono essere avvertite della necessità di segnalare qualsiasi variazione nella durata e nel carattere delle emorragie durante l’assunzione di contraccettivi contenenti estrogeni. Anche in assenza di emorragie da rottura, l’efficacia dei contraccettivi può essere ridotta.

Farmaci a base di litio. In volontari sani si è osservata una riduzione (fino al 18 %) dell’AUC del litio durante l’assunzione contemporanea di topiramato alla dose di 200 mg al giorno. In pazienti con disturbo bipolare, la farmacocinetica del litio è rimasta invariata durante il trattamento contemporaneo con topiramato alle dosi di 200 mg al giorno, mentre con dosi di topiramato di 600 mg al giorno si è osservato un aumento dell’AUC del litio fino al 26 %. Si raccomanda il monitoraggio della concentrazione plasmatica di litio durante l’assunzione contemporanea con topiramato.

Risperidone. Gli studi sull’interazione condotti con dosi singole in volontari sani e con dosi ripetute in pazienti con disturbo bipolare hanno mostrato risultati simili. Con l’assunzione contemporanea di risperidone alle dosi di 1–6 mg al giorno e topiramato alle dosi di 100, 250 e 400 mg al giorno, si è osservata una riduzione delle concentrazioni di risperidone del 16 % e una riduzione dell’AUC del 33 % per le dosi di 250 e 400 mg al giorno rispettivamente. Tuttavia, le differenze nell’AUC della sostanza attiva con risperidone come monoterapia e in combinazione con topiramato non sono risultate statisticamente significative. Sono state osservate minime variazioni nella farmacocinetica della sostanza attiva e dei metaboliti attivi (risperidone e 9-idrossirisperidone) e nessuna variazione nella farmacocinetica del 9-idrossirisperidone. Non sono state osservate variazioni clinicamente significative nell’esposizione sistemica dei metaboliti attivi sia di risperidone che di topiramato. Dopo l’aggiunta di topiramato alle dosi di 250–400 mg al giorno al trattamento con risperidone alle dosi di 1–6 mg al giorno, si è osservato un aumento della frequenza di reazioni avverse (90 % e 54 % rispettivamente). Le reazioni avverse più comuni dopo l’aggiunta di topiramato al trattamento con risperidone sono state sonnolenza (27 % e 12 %), parestesie (22 % e 0 %) e nausea (18 % e 9 % rispettivamente).

Idroclorotiazide. In uno studio sull’interazione condotto su volontari sani, è stata valutata la farmacocinetica delle concentrazioni di equilibrio di idroclorotiazide (25 mg ogni 24 ore) e topiramato (96 mg ogni 12 ore) in monoterapia e in assunzione contemporanea. I risultati dello studio hanno mostrato che con l’assunzione contemporanea di topiramato e idroclorotiazide, i parametri Cmax e AUC di topiramato aumentano rispettivamente del 27 % e del 29 %. L’importanza clinica di queste variazioni non è nota. La prescrizione di idroclorotiazide a pazienti che assumono topiramato potrebbe richiedere un aggiustamento della dose di topiramato. I parametri farmacocinetici di idroclorotiazide non sono stati significativamente modificati con la terapia concomitante di topiramato. Esami clinici di laboratorio hanno mostrato una riduzione del livello di potassio nel siero con l’assunzione di topiramato o idroclorotiazide, effetto più marcato quando i due farmaci sono assunti in combinazione.

Metformina. In uno studio sull’interazione condotto su volontari sani, è stata valutata la farmacocinetica delle concentrazioni di equilibrio di metformina e topiramato nel plasma durante la monoterapia con metformina e l’assunzione contemporanea di metformina e topiramato. I risultati dello studio hanno mostrato che i valori medi di Cmax e AUC0-12h di metformina aumentano rispettivamente dell’18 % e del 25 %, mentre il valore medio di CL/F diminuisce del 20 % con l’assunzione contemporanea di metformina e topiramato. Topiramato non influenza il tmax di metformina. L’importanza clinica dell’effetto di topiramato sulla farmacocinetica di metformina non è nota. Con l’assunzione orale, il clearance plasmatico di topiramato diminuisce con l’assunzione contemporanea di metformina. L’entità della variazione del clearance non è nota. L’importanza clinica dell’effetto di metformina sulla farmacocinetica di topiramato non è nota.

In caso di inizio o interruzione del trattamento con topiramato in pazienti in terapia con metformina, è necessario monitorare regolarmente il loro stato diabetico.

Pioglitazone. In uno studio sull’interazione condotto su volontari sani, è stata valutata la farmacocinetica delle concentrazioni di equilibrio di topiramato e pioglitazone nel plasma durante la monoterapia con pioglitazone e l’assunzione contemporanea di pioglitazone e topiramato. È stata osservata una riduzione dell’AUCτ,ss di pioglitazone del 15 % senza variazioni di Cmax,ss. Il risultato non è statisticamente significativo. Inoltre, è stata osservata una riduzione di Cmax,ss e AUCτ,ss del metabolita idrossi attivo rispettivamente del 13 % e del 16 % e una riduzione di Cmax,ss e AUCτ,ss del metabolita cheto attivo del 60 %. L’importanza clinica di questi risultati non è stata stabilita. Nei pazienti a cui viene prescritto contemporaneamente topiramato e pioglitazone, è necessario monitorare regolarmente il loro stato diabetico.

Glibenclamide. In uno studio sull’interazione condotto su pazienti con diabete di tipo II, è stata valutata la farmacocinetica delle concentrazioni di equilibrio di glibenclamide alla dose di 5 mg al giorno in monoterapia e in assunzione contemporanea con topiramato alla dose di 150 mg al giorno. È stata osservata una riduzione dell’AUC24 di glibenclamide del 25 % con l’assunzione contemporanea di topiramato. L’esposizione sistemica ai metaboliti attivi 4-trans-idrossiglibenclamide (M1) e 3-cis-idrossiglibenclamide (M2) è risultata ridotta rispettivamente del 13 % e del 15 %. Il trattamento concomitante con glibenclamide non ha influenzato le concentrazioni di equilibrio di topiramato.
Nei pazienti a cui viene prescritto contemporaneamente topiramato e glibenclamide, è necessario monitorare regolarmente il loro stato diabetico.

Altre interazioni.

Farmaci che favoriscono lo sviluppo di nefrolitiasi. L’assunzione contemporanea di topiramato e di altri farmaci che favoriscono lo sviluppo di nefrolitiasi può aumentare il rischio di formazione di calcoli renali. Durante il trattamento con topiramato, si deve evitare l’uso di tali farmaci poiché possono indurre cambiamenti fisiologici che portano alla nefrolitiasi.

Acido valproico. L’assunzione contemporanea di topiramato con acido valproico è associata a iperamonemia con o senza encefalopatia in pazienti che tolleravano bene il trattamento con ciascun farmaco singolarmente. Nella maggior parte dei casi, i sintomi e i segni scompaiono dopo l’interruzione di uno dei farmaci. Questa reazione avversa non è correlata a un’interazione farmacocinetica.
Sono stati riportati casi di ipotermia (riduzione della temperatura corporea a < 35 °C) con l’assunzione contemporanea di acido valproico e topiramato, sia in presenza che in assenza di iperamonemia. Questa reazione avversa in pazienti che assumono contemporaneamente topiramato e acido valproico può manifestarsi sia all’inizio del trattamento con topiramato che dopo un aumento della dose giornaliera.

Warfarin. Sono stati riportati casi di riduzione del tempo di protrombina/rapporto normalizzato internazionale (PT/INR) in pazienti che assumevano topiramato in combinazione con warfarin. Pertanto, è necessario monitorare attentamente l’INR nei pazienti che assumono contemporaneamente topiramato e warfarin.

Ulteriori studi sull’interazione farmacocinetica tra farmaci. Sono stati condotti ulteriori studi clinici per valutare possibili interazioni farmacocinetiche tra topiramato e altri farmaci. Le variazioni dei parametri Cmax e AUC in seguito all’interazione sono riportate di seguito. Nella prima colonna è indicato il farmaco assunto in terapia concomitante. Nella seconda colonna sono descritte le variazioni della concentrazione del farmaco assunto in terapia concomitante con l’aggiunta di topiramato. Nella terza colonna (concentrazione di topiramato) è indicato l’effetto dell’assunzione contemporanea del farmaco sulla concentrazione di topiramato.

a Variazione percentuale del valore di Cmax nel plasma o dell’AUC rispetto alla monoterapia;

↔ = assenza di effetto su Cmax e AUC (non superiore al 15 % rispetto ai valori iniziali);

ND = non studiato;

*DEA = desacetildiltiazem, DEM = N-dimetildiltiazem;

b L’AUC della flunarizina è aumentata del 14 % nei pazienti che assumevano solo flunarizina. L’aumento dell’effetto potrebbe essere correlato all’accumulo durante il raggiungimento delle concentrazioni di equilibrio.

Caratteristiche di impiego.

In caso di necessità di sospensione rapida del topiramato, si raccomanda un monitoraggio clinico del paziente (vedere informazioni aggiuntive nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Come con altri farmaci antiepilettici, in alcuni pazienti può verificarsi un aumento della frequenza delle crisi o l’insorgenza di nuovi tipi di crisi durante il trattamento con topiramato. Tali fenomeni possono essere conseguenza di un sovradosaggio, della riduzione delle concentrazioni plasmatiche di altri farmaci antiepilettici assunti contemporaneamente, della progressione della malattia o di un effetto paradossale.
Una adeguata idratazione è molto importante durante il trattamento con topiramato per ridurre il rischio di litiasi renale. L’assunzione di una quantità sufficiente di liquidi prima e durante l’attività fisica o l’esposizione a temperature elevate può ridurre il rischio di reazioni avverse correlate al calore (vedere sezione «Effetti indesiderati»).
Donne in età fertile. Il topiramato può causare malformazioni fetali e riduzione della crescita fetale (basso accrescimento per l’età gestazionale e basso peso alla nascita) quando somministrato a donne in gravidanza. I dati del Registro nordamericano dei farmaci antiepilettici indicano una prevalenza di circa 3 volte superiore di gravi malformazioni congenite (4,3%) con monoterapia a base di topiramato rispetto al gruppo di riferimento che non assumeva farmaci antiepilettici (1,4%). Inoltre, dati provenienti da altri studi indicano un aumento del rischio di effetti teratogeni quando i farmaci antiepilettici sono utilizzati in terapia combinata rispetto alla monoterapia.
Prima di iniziare il trattamento con topiramato, alle donne in età fertile deve essere effettuato un test di gravidanza e deve essere raccomandato un metodo contraccettivo ad alta efficacia (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La paziente deve essere pienamente informata sui rischi associati all’uso di topiramato durante la gravidanza (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).
Oligoidrosi. Sono stati riportati casi di oligoidrosi (riduzione della sudorazione) associati all’uso di topiramato. La riduzione della sudorazione e l’ipertermia (aumento della temperatura corporea) possono manifestarsi soprattutto nei bambini piccoli esposti a temperature ambientali elevate.
Disturbi dell’umore/depressione. Sono stati riportati aumenti della frequenza di disturbi dell’umore e depressione durante il trattamento con topiramato.
Suicidio/pensieri suicidari. Sono stati riportati casi di pensieri suicidi e comportamenti suicidari in pazienti trattati con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. Un’analisi metanalitica di studi controllati con placebo ha mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo alla base di questo fenomeno non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio legato all’uso di topiramato.
Negli studi clinici controllati in doppio cieco, reazioni avverse suicidarie (pensieri suicidari, tentativi di suicidio e suicidi) sono state osservate nel 0,5% dei pazienti trattati con topiramato (46 su 8652 pazienti) e con una frequenza circa 3 volte superiore rispetto ai pazienti trattati con placebo (0,2%; 8 su 4045 pazienti).
Pertanto, si raccomanda di monitorare segni di pensieri e comportamenti suicidari nei pazienti sottoposti a questo trattamento. I pazienti (e le persone che li assistono) devono rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di pensieri o comportamenti suicidari.
Litiasi renale. Alcuni pazienti, specialmente quelli predisposti alla litiasi renale, possono avere un rischio aumentato di formazione di calcoli renali e di sintomi correlati, come colica renale, dolore renale o dolore laterale. I fattori di rischio per lo sviluppo di litiasi renale includono precedenti episodi di calcoli renali, storia familiare di litiasi renale e ipercalciuria (vedere «Acidosi metabolica» di seguito). Nessuno di questi fattori di rischio è in grado di prevedere in modo sufficiente la comparsa di calcoli durante l’assunzione di topiramato. Inoltre, il rischio è ulteriormente aumentato nei pazienti che assumono farmaci concomitanti che favoriscono la litiasi renale.
Alterazioni della funzionalità renale. Il topiramato deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤ 70 ml/min) poiché il clearance plasmatico e renale del topiramato è ridotto in questi pazienti. Le raccomandazioni posologiche per pazienti con nota compromissione renale sono riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».
Alterazioni della funzionalità epatica. Il topiramato deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica a causa della possibile riduzione del suo clearance.
Miotopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario. Sono stati riportati casi di sindrome da miopia acuta associata a glaucoma ad angolo chiuso secondario durante il trattamento con topiramato. I sintomi includono riduzione acuta dell’acuità visiva e/o dolore oculare. L’esame oculistico può rivelare miopia, riduzione della profondità della camera anteriore dell’occhio, iperemia (arrossamento degli occhi) e aumento della pressione intraoculare. Può inoltre verificarsi midriasi. Questa sindrome può essere associata a un essudato sottociliare che provoca uno spostamento del cristallino e dell’iride, portando allo sviluppo di un glaucoma ad angolo chiuso secondario. I sintomi si manifestano generalmente entro il primo mese di trattamento con topiramato. A differenza del glaucoma primario ad angolo aperto, raramente osservato in pazienti sotto i 40 anni, il glaucoma ad angolo chiuso secondario associato al topiramato è stato osservato sia nei bambini che negli adulti. Il trattamento prevede la sospensione immediata del topiramato e misure appropriate per ridurre la pressione intraoculare.
Un aumento della pressione intraoculare di qualsiasi origine, se non trattato adeguatamente, può portare a complicanze gravi, inclusa la perdita permanente della vista.
Si deve valutare attentamente la possibilità di somministrare topiramato a pazienti con anamnesi di disturbi visivi.
Difetti del campo visivo. Nei pazienti trattati con topiramato sono stati osservati difetti del campo visivo indipendenti dall’aumento della pressione intraoculare. Negli studi clinici, la maggior parte di questi casi era reversibile e scompariva dopo l’interruzione del trattamento. In caso di comparsa di difetti visivi in qualsiasi momento durante la terapia, si deve considerare la necessità di interrompere il farmaco.
Acidosi metabolica. L’uso di topiramato può causare acidosi metabolica ipercloremica, non associata a deficit anionico (cioè riduzione della concentrazione di bicarbonato nel plasma al di sotto della norma in assenza di alcalosi respiratoria). La riduzione della concentrazione di bicarbonato nel siero è dovuta all’inibizione renale dell’anidrasi carbonica indotta dal topiramato. Nella maggior parte dei casi, la riduzione della concentrazione di bicarbonato si verifica all’inizio del trattamento, anche se questo effetto può manifestarsi in qualsiasi momento durante la terapia. La riduzione è generalmente lieve o moderata (in media di 4 mmol/l nei pazienti adulti alla dose di 100 mg al giorno e circa 6 mg/kg/die nei bambini). In alcuni casi, sono stati osservati livelli inferiori a 10 mmol/l. Alcune condizioni patologiche o terapie che causano acidosi (ad esempio malattie renali, gravi malattie respiratorie, stato epilettico, diarrea, interventi chirurgici, dieta chetogenica, assunzione di alcuni farmaci) possono rappresentare fattori aggiuntivi che potenziano l’effetto del topiramato sulla riduzione dei bicarbonati.
L’acidosi metabolica cronica aumenta il rischio di formazione di calcoli renali e potenzialmente può portare all’insorgenza di osteopenia (vedere «Litiasi renale»).
Nei bambini, l’acidosi metabolica cronica può causare ritardo della crescita. L’impatto del topiramato sulle complicanze ossee non è stato studiato sistematicamente né nei bambini né negli adulti.
A seconda della patologia di base, durante il trattamento con topiramato si raccomanda di effettuare esami appropriati, inclusa la misurazione del livello di bicarbonato nel siero. In caso di sintomi o segni (come respiro di Kussmaul, dispnea, anoressia, nausea, vomito, affaticamento eccessivo, tachicardia o aritmia) che indicano acidosi metabolica, si raccomanda di effettuare un dosaggio del bicarbonato nel siero. In caso di insorgenza o peggioramento dell’acidosi metabolica, si raccomanda di ridurre la dose o interrompere il trattamento con topiramato (riducendo gradualmente la dose).
Il topiramato deve essere somministrato con cautela ai pazienti con fattori di rischio per l’acidosi metabolica.
Alterazioni cognitive. I disturbi cognitivi nell’epilessia sono determinati da molti fattori e possono essere correlati alla causa sottostante, all’epilessia stessa o al trattamento antiepilettico. Sono stati riportati casi di peggioramento delle funzioni cognitive in adulti trattati con topiramato, che hanno richiesto riduzione della dose o interruzione del trattamento. Tuttavia, i dati disponibili sugli effetti del topiramato sulle funzioni cognitive nei bambini sono insufficienti e il legame tra questi effetti e l’uso del farmaco richiede ulteriori studi.
Iperammoniemia ed encefalopatia. Sono stati riportati casi di iperammoniemia con o senza encefalopatia durante il trattamento con topiramato (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di sviluppare iperammoniemia con l’uso di topiramato è dose-dipendente. L’iperammoniemia viene riportata più frequentemente quando il topiramato è somministrato contemporaneamente all’acido valproico (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Nei pazienti che sviluppano letargia inspiegabile o alterazioni dello stato mentale durante monoterapia con topiramato o terapia aggiuntiva, si raccomanda di considerare la possibilità di encefalopatia iperammoniemica e di effettuare la misurazione dell’ammoniemia.
Caratteristiche dietetiche. Durante il trattamento con topiramato alcuni pazienti possono perdere peso; pertanto si raccomanda il monitoraggio del peso corporeo. In caso di perdita di peso durante il trattamento con topiramato, si deve considerare l’opportunità di una dieta di supporto o di un aumento dell’apporto calorico.

Sostanze eccipienti. Il medicinale contiene lattosio. Se il paziente ha una nota intolleranza a certi zuccheri, è necessario consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Il medicinale contiene i coloranti azorubina (E 122) e tartrazina (E 102), che possono causare reazioni allergiche.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza.

Rischio associato all’epilessia e all’uso di farmaci antiepilettici. Le donne in età fertile devono consultare uno specialista. In caso di progettazione di una gravidanza, è necessario rivedere la necessità del trattamento con farmaci antiepilettici. Le donne in trattamento con farmaci antiepilettici devono evitare la sospensione improvvisa della terapia, poiché ciò potrebbe causare un peggioramento delle crisi con conseguenze serie sia per la madre che per il feto. Ove possibile, si raccomanda la monoterapia, poiché il rischio di malformazioni congenite è maggiore con la terapia combinata.

Rischio associato all’uso di topiramato. Il topiramato ha mostrato effetti teratogeni nei topi, nei ratti e nei conigli. Nei ratti, il topiramato attraversa la barriera placentare.

Negli esseri umani, il topiramato attraversa la placenta e concentrazioni simili sono state riscontrate nel sangue del cordone ombelicale e nel sangue materno.

I dati dei registri di gravidanza indicano che i neonati di madri trattate con topiramato in monoterapia presentano:

• un rischio aumentato di malformazioni congenite (difetti cranio-facciali, inclusa labiopalatoschisi congenita, ipospadia e anomalie di diversi sistemi organici) a causa dell’uso di topiramato durante il primo trimestre di gravidanza. I dati del Registro nordamericano dei farmaci antiepilettici (NAAED) indicano una frequenza di malformazioni congenite quasi 3 volte superiore (4,3%) rispetto al gruppo di controllo (1,4%) che non assumeva farmaci antiepilettici. Inoltre, dati da altri studi indicano un aumento del rischio di effetti teratogeni con la terapia combinata rispetto alla monoterapia. Si ritiene che il rischio sia dose-dipendente; gli effetti sono stati osservati con tutte le dosi. Le donne che hanno assunto topiramato e hanno avuto un figlio con malformazioni congenite presentano un rischio aumentato di malformazioni congenite nelle gravidanze successive con esposizione a topiramato.
• un aumento della frequenza di neonati con basso peso alla nascita (< 2500 grammi) rispetto al gruppo di controllo.
• un aumento della frequenza di ritardo della crescita intrauterina (SGA; definito come peso alla nascita inferiore al 10° percentile, corretto per età gestazionale e stratificato per sesso). Le conseguenze a lungo termine nei neonati SGA non sono state stabilite.

Uso nell’epilessia. Alle donne in età fertile si raccomanda di considerare metodi alternativi di trattamento. Durante il trattamento con topiramato, le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi ad alta efficacia (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Durante la gravidanza, il topiramato deve essere somministrato solo dopo un’adeguata informazione della paziente sui rischi noti di un’epilessia non controllata per la gravidanza e sugli effetti potenziali del farmaco sul feto. In caso di progettazione di una gravidanza, è necessario consultare il medico per rivalutare il trattamento e considerare altre opzioni terapeutiche. È necessario un attento monitoraggio prenatale se il topiramato viene assunto durante il primo trimestre di gravidanza.

Uso nella prevenzione dell’emicrania. Il topiramato è controindicato per la prevenzione dell’emicrania in donne in gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi ad alta efficacia (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Controindicazioni»).

Allattamento. Studi sugli animali hanno dimostrato l’escrezione del topiramato nel latte materno. L’escrezione del topiramato nel latte materno umano non è stata studiata in studi controllati. Osservazioni limitate suggeriscono che il topiramato passi nel latte materno in quantità significative. Gli effetti osservati nei neonati/lattanti allattati al seno includono diarrea, sonnolenza, irritabilità e insufficiente aumento di peso.

Poiché la maggior parte dei farmaci passa nel latte materno, è necessario valutare attentamente se interrompere l’allattamento o il trattamento con il farmaco, considerando l’importanza del farmaco per la madre (vedere sezione «Caratteristiche di impiego»).

Fertilità. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi del topiramato sulla fertilità. L’effetto del topiramato sulla fertilità umana non è noto.

Capacità di influenza sulla capacità di guidare veicoli a motore e sull’uso di macchinari. Il topiramato ha un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Il topiramato agisce sul sistema nervoso centrale e può causare sonnolenza, capogiri e altri sintomi. Può inoltre causare disturbi visivi e/o visione offuscata. Questi effetti indesiderati possono rappresentare un potenziale rischio per i pazienti che guidano veicoli o usano macchinari, specialmente quando il paziente non ha ancora acquisito un’esperienza individuale con il farmaco.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il trattamento deve essere avviato con una bassa dose, seguita da un graduale aggiustamento della dose efficace. La dose e il tasso di aumento devono essere stabiliti in base alla risposta clinica.

Il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di topiramato non è necessario per ottimizzare il trattamento con topiramato. In rari casi, la somministrazione di topiramato come terapia aggiuntiva in pazienti in trattamento con fenitoina può richiedere un aggiustamento della dose di fenitoina per raggiungere un effetto clinico ottimale. L’aggiunta o la sospensione di fenitoina o carbamazepina come terapia aggiuntiva durante il trattamento con topiramato può richiedere un aggiustamento della dose di topiramato.

Il medicinale può essere assunto indipendentemente dai pasti.

La sospensione di farmaci antiepilettici, inclusi quelli a base di topiramato, deve essere effettuata gradualmente al fine di minimizzare il rischio di crisi epilettiche o di un aumento della loro frequenza, indipendentemente dal fatto che il paziente abbia avuto in precedenza episodi di crisi epilettiche. Negli studi clinici, le dosi giornaliere sono state ridotte di 50–100 mg con intervalli settimanali negli adulti affetti da epilessia, e di 25–50 mg negli adulti che assumevano topiramato a dosaggi fino a 100 mg al giorno per la profilassi delle emicranie. Negli studi clinici condotti su bambini, la sospensione del topiramato è stata effettuata gradualmente nell’arco di 2–8 settimane.

Monoterapia dell’epilessia. Quando si sospendono i farmaci antiepilettici concomitanti per passare alla monoterapia con topiramato, si deve considerare il possibile effetto di tale passaggio sulla frequenza delle crisi. Se motivi di sicurezza non richiedono una sospensione immediata del farmaco antiepilettico concomitante, si raccomanda una riduzione graduale della dose di un terzo ogni due settimane.

La sospensione di farmaci che sono induttori degli enzimi epatici comporterà un aumento delle concentrazioni plasmatiche di topiramato. In tali situazioni, se le indicazioni cliniche lo richiedono, la dose del farmaco può essere ridotta.

Adulti. La dose deve essere titolata in base alla risposta clinica. Il trattamento deve essere avviato con 25 mg assunti alla sera per 1 settimana, seguiti da un aumento settimanale o bisettimanale di 25 o 50 mg al giorno (la dose giornaliera viene somministrata in due somministrazioni). Se il paziente non tollera questo schema di titolazione, si possono aumentare gli intervalli tra gli aumenti di dose o applicare un incremento minore della dose.

La dose iniziale raccomandata di topiramato in monoterapia negli adulti è compresa tra 100 e 200 mg al giorno, suddivisi in due somministrazioni. La dose massima raccomandata è di 500 mg al giorno, suddivisi in due somministrazioni. Alcuni pazienti con forme di epilessia resistenti alla terapia tollerano bene la monoterapia con topiramato a una dose di 1000 mg al giorno. Le suddette raccomandazioni sul dosaggio si applicano a tutti i pazienti adulti, inclusi gli anziani, in assenza di malattie renali.

Bambini (dai 6 anni di età). La dose per i bambini deve essere titolata in base alla risposta clinica. Il trattamento nei bambini dai 6 anni di età deve essere avviato con 0,5–1 mg/kg alla sera per 1 settimana, seguiti da un aumento settimanale o bisettimanale di 0,5–1 mg/kg al giorno (la dose giornaliera viene somministrata in due somministrazioni). Se il bambino non tollera questo schema di titolazione, si possono aumentare gli intervalli tra gli aumenti di dose o applicare un incremento minore della dose.

La dose iniziale raccomandata di topiramato in monoterapia nei bambini dai 6 anni di età è di 100 mg al giorno, in base alla risposta clinica (circa 2 mg/kg di peso corporeo al giorno nei bambini dai 6 ai 16 anni).

Terapia aggiuntiva nell’epilessia (crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria, crisi tonico-cloniche generalizzate primitive o crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut).

Adulti. Il trattamento deve essere avviato con 25–50 mg alla sera per 1 settimana. Sono stati riportati casi di utilizzo di dosi iniziali più basse, ma non sono stati studiati sistematicamente. Successivamente, la dose viene aumentata con intervalli settimanali o bisettimanali di 25–50 mg al giorno (la dose giornaliera viene somministrata in due somministrazioni). In alcuni pazienti, l’effetto può essere ottenuto con una somministrazione singola giornaliera.

Negli studi clinici sulla terapia aggiuntiva con topiramato, la dose minima efficace è stata di 200 mg. La dose giornaliera abituale è di 200–400 mg al giorno in due somministrazioni.

Le suddette raccomandazioni sul dosaggio si applicano a tutti i pazienti adulti, inclusi gli anziani, in assenza di malattie renali (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Bambini (dai 2 anni di età). La dose giornaliera totale raccomandata di topiramato come terapia aggiuntiva è di circa 5–9 mg/kg di peso corporeo al giorno, suddivisa in due somministrazioni. Il trattamento deve essere avviato con 25 mg (o meno, in base a 1–3 mg/kg di peso corporeo al giorno) alla sera per 1 settimana, seguiti da un aumento settimanale o bisettimanale di 1–3 mg/kg di peso corporeo al giorno (la dose giornaliera viene somministrata in due somministrazioni) fino al raggiungimento dell’effetto terapeutico. Negli studi clinici sono state testate dosi fino a 30 mg/kg di peso corporeo al giorno, generalmente ben tollerate.

Emicrania.

Adulti. La dose giornaliera totale raccomandata di topiramato per la profilassi delle crisi di emicrania è di 100 mg, suddivisi in due somministrazioni. Il trattamento deve essere avviato con 25 mg alla sera per 1 settimana, seguiti da un aumento di 25 mg al giorno ogni settimana dopo ogni incremento di dose. Se il paziente non tollera questo schema di titolazione, si possono aumentare gli intervalli tra gli aumenti di dose.

In alcuni pazienti, la risposta clinica si ottiene con 50 mg di topiramato al giorno. Negli studi clinici, i pazienti hanno ricevuto fino a 200 mg di topiramato al giorno. Tale dosaggio può essere efficace per alcuni pazienti, ma si raccomanda di prescriverlo con cautela per prevenire un aumento della frequenza degli effetti indesiderati.

Gruppi di pazienti particolari.

Disfunzione renale. Poiché il clearance plasmatico e renale del topiramato è ridotto nei pazienti con funzionalità renale compromessa (clearance della creatinina ≤ 70 ml/min), il topiramato deve essere somministrato con cautela a tali pazienti. Ai pazienti con nota disfunzione renale può essere necessario più tempo per raggiungere uno stato stazionario dopo ogni dose. Si raccomanda di utilizzare metà della dose iniziale e di mantenimento abituale (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Il topiramato viene eliminato dal plasma durante l’emodialisi; pertanto, ai pazienti con insufficienza renale terminale nei giorni di emodialisi si raccomanda di somministrare una dose aggiuntiva di topiramato pari a circa metà della dose giornaliera abituale. La dose aggiuntiva deve essere suddivisa in due somministrazioni e assunta all’inizio e dopo la fine della procedura di emodialisi. La dose aggiuntiva può variare in base alle caratteristiche del sistema di dialisi utilizzato (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Disfunzione epatica. Il topiramato deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, a causa del ridotto clearance del topiramato.

Pazienti anziani. Non è necessario un aggiustamento della dose per il trattamento dei pazienti anziani, a meno che non presentino disfunzione renale.

Bambini.

Monoterapia dell’epilessia. Da utilizzare nei bambini dai 6 anni di età.

Terapia aggiuntiva (crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria, crisi tonico-cloniche generalizzate primitive o crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut). Da utilizzare nei bambini dai 2 anni di età.

Emicrania. Il topiramato non è raccomandato per il trattamento o la profilassi dell’emicrania nei bambini a causa della mancanza di dati sufficienti sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

Sintomi. Sono stati riportati casi di sovradosaggio di topiramato. I segni e i sintomi del sovradosaggio comprendono convulsioni, sonnolenza, disturbi del linguaggio, visione offuscata, diplopia, alterazioni del pensiero, disturbi della coordinazione, letargia, stordimento, ipotensione arteriosa, dolore addominale, agitazione, vertigini e depressione. Nella maggior parte dei casi non si sono verificati gravi conseguenze cliniche, ma sono stati registrati casi letali dopo sovradosaggio con l’uso di una combinazione di diversi farmaci, tra cui il topiramato. Il sovradosaggio di topiramato può causare un grave acidosi metabolica (vedi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Trattamento. In caso di sovradosaggio acuto di topiramato, se il tempo trascorso dall’ingestione è breve, è necessario procedere immediatamente al lavaggio gastrico o indurre il vomito. Studi in vitro hanno dimostrato che il carbone attivo adsorbe il topiramato. Se necessario, si deve effettuare una terapia sintomatica; si raccomanda ai pazienti di assumere abbondanti liquidi. L’emodialisi è un intervento efficace per l’eliminazione del topiramato dall’organismo.

Reazioni avverse

Il profilo di sicurezza della topiramato è stato valutato sulla base dei dati provenienti da una banca dati di studi clinici che hanno esaminato l'uso del topiramato come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, delle crisi parziali, delle crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut, nonché come monoterapia nel trattamento dell'epilessia appena diagnosticata o recentemente diagnosticata o nella prevenzione dell'emiplegia. Gli studi hanno coinvolto complessivamente 4111 pazienti (3182 trattati con topiramato e 929 con placebo) arruolati in 20 studi in doppio cieco e 2847 pazienti arruolati in 34 studi aperti. La maggior parte delle reazioni avverse era di lieve o moderata gravità. Nella tabella riportata di seguito sono elencate le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici e nel periodo post-marketing. Le reazioni indesiderate sono classificate per frequenza come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 fino a < 1/10), non comune (≥ 1/1000 fino a < 1/100), raro (≥ 1/10000 fino a < 1/1000) e non noto (non può essere determinato dai dati disponibili).

Le reazioni avverse più comuni, con una frequenza di insorgenza > 5% e più frequente rispetto al gruppo placebo, osservate negli studi con topiramato, sono state: anoressia, riduzione dell'appetito, bradipsicchia, depressione, disturbi del linguaggio espressivo, insonnia, disturbi della coordinazione motoria, difficoltà di concentrazione, capogiri, disartria, alterazione del gusto, ipoestesia, letargia, disturbi della memoria, nistagmo, parestesia, sonnolenza, tremore, diplopia, visione offuscata, diarrea, nausea, affaticamento, irritabilità e riduzione del peso corporeo.

*Reazioni avverse osservate nel periodo post-marketing (segnalazioni spontanee). La loro frequenza è stata calcolata sulla base dei dati degli studi clinici.

Malformazioni congenite e riduzione della crescita fetale (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Caratteristiche del profilo di sicurezza nei bambini.

Reazioni avverse osservate nei bambini con frequenza ≥ 2 volte superiore rispetto agli adulti durante studi controllati in doppio cieco: riduzione dell’appetito, aumento dell’appetito, acidosi ipercloremica, ipokaliemia, disturbi del comportamento, aggressività, apatia, insonnia primaria, ideazione suicidaria, difficoltà di concentrazione, letargia, alterazioni del ritmo circadiano del sonno, scarsa qualità del sonno, aumento della lacrimazione, bradicardia sinusale, sensazioni insolite, alterazioni della deambulazione.

Reazioni indesiderate osservate esclusivamente nei bambini durante studi controllati in doppio cieco: eosinofilia, iperattività psicomotoria, vertigini, vomito, ipertermia, piressia e difficoltà di apprendimento.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. Compresse rivestite con film, da 25 mg o 50 mg o 100 mg, confezione da 10x3 in blister all’interno di scatola.

Categoria di vendita. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «CORPORAZIONE «ZDOROV'YA».

SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «FARMEKS GRUP».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività. Ucraina, 61013, Regione di Kharkiv, città di Kharkiv, via Shevchenka, n. 22.

(SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «CORPORAZIONE «ZDOROV'YA»)

Ucraina, 08301, Regione di Kiev, città di Boryspil’, via Shevchenka, n. 100.

(SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «FARMEKS GRUP»)