Tiara Trio®: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE Tiara Trio® (Tiara Trio)

Composizione: amlodipina, idroclorotiazide, valsartan;
1 compressa da 5 mg/12,5 mg/160 mg contiene:
principi attivi: amlodipina besilato corrispondente ad amlodipina 5 mg, idroclorotiazide 12,5 mg, valsartan 160 mg;
eccipienti: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, Opadry II 85 F rosa.

1 compressa da 10 mg/12,5 mg/160 mg contiene:
principi attivi: amlodipina besilato corrispondente ad amlodipina 10 mg, idroclorotiazide 12,5 mg, valsartan 160 mg;
eccipienti: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, Opadry II 85 F bianco.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.
Principali proprietà fisico-chimiche:
compresse da 5 mg/12,5 mg/160 mg – forma circolare, rivestite con film di colore rosa, superficie biconvessa;
compresse da 10 mg/12,5 mg/160 mg – forma circolare, rivestite con film di colore bianco, superficie biconvessa.

Gruppo farmacoterapeutico. Bloccanti dei recettori dell'angiotensina II, altre combinazioni. Valsartan, amlodipina e idroclorotiazide. Codice ATC C09D X01.

Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica. Il medicinale Tiara Trio® contiene tre agenti antipertensivi con meccanismi diversi di controllo della pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione essenziale, che si completano reciprocamente: l'amlodipina appartiene alla classe degli antagonisti del calcio, il valsartan appartiene alla classe degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (ARA II), e l'idroclorotiazide appartiene alla classe dei diuretici tiazidici. La combinazione di questi tre componenti è caratterizzata da un'azione antipertensiva reciprocamente complementare.

Amlodipina
L'amlodipina contenuta nel medicinale Tiara Trio® inibisce l'ingresso transmembrana degli ioni calcio nei muscoli cardiaci e nei muscoli lisci dei vasi sanguigni. L'azione antipertensiva dell'amlodipina avviene attraverso un effetto diretto di rilassamento sui muscoli lisci dei vasi sanguigni, che determina una riduzione della resistenza periferica e della pressione arteriosa. Dati sperimentali confermano che l'amlodipina si lega ai siti di legame diidropiridinici e non diidropiridinici. La contrattilità del muscolo cardiaco e dei muscoli lisci dei vasi sanguigni dipende dal passaggio del calcio extracellulare all'interno delle cellule attraverso canali ionici specifici. L'amlodipina, alle dosi terapeutiche, determina vasodilatazione nei pazienti con ipertensione arteriosa, portando a una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che eretta. Tale riduzione della pressione arteriosa non è accompagnata da significative variazioni della frequenza cardiaca o dei livelli di catecolamine nel plasma sanguigno con l'uso prolungato. Le concentrazioni di amlodipina nel plasma sanguigno sono correlate all'effetto sia nei pazienti giovani che in quelli anziani. Nei pazienti con ipertensione arteriosa e funzione renale normale, l'amlodipina alle dosi terapeutiche determina una riduzione della resistenza dei vasi renali e un aumento della velocità di filtrazione glomerulare (VFG) e del flusso plasmatico renale efficace senza modificare la frazione di filtrazione o la proteinuria.

Valsartan
Il valsartan è un ARA II potente e specifico, attivo per via orale. Il valsartan agisce selettivamente sul sottotipo AT1 dei recettori, responsabili degli effetti noti dell'angiotensina II. Nei pazienti con ipertensione arteriosa, il valsartan favorisce la riduzione della pressione arteriosa senza influire sulla frequenza del polso. Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione orale singola, l'inizio dell'effetto ipotensivo si verifica entro 2 ore, e la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge entro 4–6 ore. L'effetto antipertensivo dura per 24 ore dopo la somministrazione del medicinale. Con l'uso ripetuto, la massima riduzione della pressione arteriosa (con tutti i regimi posologici) viene raggiunta generalmente entro 2–4 settimane.

Idroclorotiazide
Il sito d'azione dei diuretici tiazidici è principalmente nei tubuli contorti distali dei reni. È stato dimostrato che nella corteccia renale sono presenti recettori ad alta affinità, che rappresentano il principale sito di legame per i diuretici tiazidici e l'inibizione del trasporto di NaCl nei tubuli contorti distali. Il meccanismo d'azione dei tiazidici consiste nell'inibizione dei trasportatori Na+Cl–, probabilmente attraverso la competizione per i siti di legame del Cl–, che a sua volta agisce sui meccanismi di riassorbimento degli elettroliti: aumenta direttamente l'escrezione di sodio e cloro in misura approssimativamente uguale e indirettamente, grazie all'effetto diuretico, riduce il volume del plasma con conseguente aumento dell'attività renina nel plasma sanguigno, secrezione di aldosterone ed escrezione di potassio nell'urina, nonché riduzione del livello di potassio nel siero sanguigno.

Carcinoma non melanoma della pelle: Sulla base dei dati degli studi epidemiologici, è stato osservato un rapporto dose-dipendente cumulativo tra l'assunzione di idroclorotiazide e lo sviluppo di carcinoma non melanoma della pelle. Un dato studio ha incluso una popolazione composta da 71.533 casi di carcinoma basocellulare e 8.629 casi di carcinoma a cellule squamose, con un gruppo di controllo di 1.430.833 e 172.462 casi rispettivamente. L'uso di alte dosi di idroclorotiazide (dose cumulativa ≥ 50.000 mg) era caratterizzato da un rapporto di rischio aggiustato pari a 1,29 (IC 95 %: 1,23–1,35) per il carcinoma basocellulare e 3,98 (IC 95 %: 3,68–4,31) per il carcinoma a cellule squamose. Per il carcinoma basocellulare e a cellule squamose è stata osservata una marcata dipendenza cumulativa dose-effetto. Un altro studio ha mostrato un possibile rapporto tra il carcinoma a cellule squamose del labbro e l'esposizione all'idroclorotiazide: 633 casi di carcinoma del labbro corrispondevano a 63.067 casi nel gruppo di controllo (è stata utilizzata una strategia di campionamento basata sul rischio). È stata dimostrata una dipendenza cumulativa dose-effetto mediante rapporti di rischio aggiustati pari a 2,1 (IC 95 %: 1,7–2,6). L'indice aumentava a 3,9 (3,0–4,9) con l'uso di alte dosi di idroclorotiazide (~ 25.000 mg) e a 7,7 (5,7–10,5) con l'uso della dose cumulativa più alta (~ 100.000 mg) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l'uso»).

Farmacocinetica.
Linearità
Amlodipina, valsartan e idroclorotiazide dimostrano una farmacocinetica lineare.

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide
Dopo la somministrazione orale del medicinale contenente amlodipina/valsartan/idroclorotiazide a volontari adulti, le concentrazioni massime nel plasma sanguigno (Cmax) di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide sono state raggiunte rispettivamente entro 6–8 ore, 3 ore e 2 ore. La velocità e l'estensione dell'assorbimento di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide con l'uso del medicinale sono state simili a quelle osservate con l'uso dei suoi componenti come medicinali singoli.

Amlodipina
Assorbimento. Dopo la somministrazione orale alle dosi terapeutiche solo di amlodipina, la concentrazione massima nel plasma sanguigno è stata raggiunta entro 6–12 ore. La biodisponibilità assoluta è stata compresa tra il 64 % e l'80 %. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell'amlodipina.
Ripartizione. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi sull'amlodipina in vitro hanno mostrato che circa il 97,5 % del medicinale presente nel sangue circolante è legato alle proteine del plasma sanguigno.
Biometabolismo. L'amlodipina è attivamente (circa il 90 %) metabolizzata nel fegato a metaboliti inattivi.
Eliminazione. L'amlodipina viene eliminata dal plasma sanguigno in due fasi, con un'emivita terminale di circa 30–50 ore. Lo stato stazionario nel plasma sanguigno viene raggiunto dopo un uso continuo per 7–8 giorni. Il 10 % di amlodipina e il 60 % dei suoi metaboliti vengono eliminati con le urine.

Valsartan
Assorbimento. Dopo la somministrazione orale solo di valsartan, le concentrazioni massime sono state raggiunte entro 2–4 ore. La biodisponibilità assoluta media è del 23 %. L'assunzione di cibo riduce l'esposizione al valsartan di circa il 40 % (come determinato dall'area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo (AUC), e la Cmax di circa il 50 %, sebbene circa 8 ore dopo la somministrazione la concentrazione di valsartan sia simile nei gruppi che assumono il medicinale a digiuno e dopo i pasti. Tuttavia, tale riduzione dell'AUC non è accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico, pertanto il valsartan può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.
Ripartizione. Il volume di distribuzione del valsartan allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando che il valsartan non si distribuisce ampiamente nei tessuti. Il valsartan si lega attivamente alle proteine del siero (94–97 %), principalmente all'albumina del siero.
Biometabolismo. Il valsartan non viene trasformato in modo significativo, poiché solo circa il 20 % della dose viene eliminato come metaboliti. Un metabolita idrossilato è stato identificato nel plasma sanguigno in concentrazioni basse (meno del 10 % dell'AUC del valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.
Eliminazione. Il valsartan viene eliminato principalmente con le feci (circa l'83 % della dose) e con le urine (circa il 13 % della dose), principalmente come sostanza invariata. Dopo somministrazione endovenosa, il clearance plasmatico del valsartan è di circa 2 l/ora, e il clearance renale è di 0,62 l/ora (circa il 30 % del clearance totale). L'emivita del valsartan è di 6 ore.

Idroclorotiazide
Assorbimento. L'assorbimento dell'idroclorotiazide dopo somministrazione orale avviene rapidamente (Tmax – circa 2 ore). L'aumento medio dell'AUC è lineare e proporzionale alla dose nell'intervallo terapeutico. Non sono state osservate variazioni della cinetica dell'idroclorotiazide con l'uso ripetuto, e la cumulazione è stata minima con l'assunzione di 1 volta al giorno. Con l'assunzione contemporanea di cibo, sono stati osservati sia aumenti che diminuzioni della disponibilità sistemica dell'idroclorotiazide rispetto all'assunzione a digiuno. L'entità di questi effetti è insignificante e ha scarsa rilevanza clinica. La biodisponibilità assoluta dell'idroclorotiazide è del 60–80 % dopo somministrazione orale.
Ripartizione. Il volume apparente di distribuzione è di 4–8 l/kg. L'idroclorotiazide nel sangue circolante si lega alle proteine del plasma (40–70 %), principalmente all'albumina del siero. L'idroclorotiazide si accumula anche nei globuli rossi in quantità 1,8 volte superiore ai livelli nel plasma.
Biometabolismo. L'idroclorotiazide viene eliminata in forma invariata.
Eliminazione. Più del 95 % della dose assorbita viene eliminato in forma invariata con le urine. Il clearance renale è costituito da filtrazione passiva e secrezione attiva nei tubuli renali. L'emivita è di 6–15 ore.

Gruppi di pazienti particolari
Bambini (età inferiore a 18 anni)
Non ci sono dati sulla farmacocinetica nei bambini.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)
Il tempo per raggiungere la Cmax di amlodipina è simile nei pazienti giovani e anziani. Nei pazienti anziani, il clearance dell'amlodipina tende a diminuire, causando un aumento dell'AUC e dell'emivita. L'indice medio di AUC sistemico di valsartan è del 70 % più alto nei pazienti anziani rispetto ai pazienti giovani, pertanto la dose deve essere aumentata con cautela in questi pazienti. L'esposizione sistemica al valsartan è leggermente più alta nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani, ma ciò non ha rilevanza clinica. Alcuni dati indicano che il clearance sistemico dell'idroclorotiazide è ridotto sia in soggetti sani anziani che in pazienti anziani con ipertensione arteriosa rispetto ai volontari giovani più sani. Poiché tutti e tre i componenti del medicinale sono ugualmente ben tollerati dai pazienti giovani e anziani, è raccomandato il regime posologico usuale.

Alterazione della funzione renale
L'alterazione della funzione renale non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica dell'amlodipina. Per il medicinale, il cui clearance renale rappresenta solo il 30 % del clearance plasmatico totale, non è stata osservata una correlazione tra la funzione renale e l'esposizione sistemica al valsartan. Pertanto, i pazienti con alterazione della funzione renale da lieve a moderata possono assumere il medicinale alla dose iniziale usuale.

Alterazione della funzione epatica
Nei pazienti con alterazione della funzione epatica, il clearance dell'amlodipina è ridotto, portando a un aumento dell'AUC di circa il 40–60 %. Nei pazienti con malattie croniche polmonari da lievi a moderate (definite dall'AUC), l'esposizione al valsartan è in media due volte più alta rispetto ai volontari adulti. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con malattie epatiche.

La combinazione amlodipina/valsartan/idroclorotiazide non è stata testata per genotossicità e cancerogenicità, poiché non sono state osservate interazioni tra questi medicinali. Tuttavia, l'amlodipina, il valsartan e l'idroclorotiazide sono stati testati singolarmente per genotossicità e cancerogenicità – i risultati sono stati negativi.

Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Trattamento dell'ipertensione essenziale negli adulti con pressione arteriosa adeguatamente controllata con la combinazione di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide, assunti come tre medicinali singoli o come due medicinali, uno dei quali è combinato.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai principi attivi, ad altri sulfonamidi, ai derivati delle diidropiridine o a qualsiasi eccipiente del medicinale.
II e III trimestre di gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).
Alterazione della funzione epatica, cirrosi biliare o colestasi.
Gravi alterazioni della funzione renale (VFG < 30 ml/min/1,73 m²), anuria e pazienti in dialisi.
Assunzione concomitante di Tiara Trio® con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete o alterazione della funzione renale (VFG < 60 ml/min/1,73 m²).
Ipopotassiemia refrattaria, iponatriemia, ipercalcemia, iperuricemia sintomatica.
Grave ipotensione.
Shock (incluso shock cardiogeno).
Ostacolo all'efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e stenosi aortica grave).
Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi sull'interazione del medicinale Tiara Trio® con altri medicinali. Di seguito è riportata solo informazione sull'interazione di ciascun principio attivo singolo con altri medicinali. Tuttavia, è importante considerare che il medicinale Tiara Trio® può potenziare l'effetto ipotensivo di altri medicinali antipertensivi.

Assunzione concomitante non raccomandata
Interazioni associate sia a valsartan che a idroclorotiazide
Litio. Sono stati riportati aumenti reversibili della concentrazione di litio nel siero e tossicità con l'uso concomitante di litio con inibitori dell'ACE, ARA II, inclusi valsartan, o diuretici tiazidici, come l'idroclorotiazide. Poiché il clearance renale del litio è ridotto dai tiazidici, il rischio di tossicità da litio potrebbe aumentare con l'uso del medicinale. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio del livello di litio nel siero durante l'uso concomitante di medicinali.

Interazioni associate a valsartan
Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio e altri agenti che possono aumentare il livello di potassio. Se necessario l'uso di un medicinale che influisce sul livello di potassio in combinazione con valsartan, si raccomanda di controllare frequentemente il livello di potassio nel plasma sanguigno.

Interazioni associate ad amlodipina
Pompelmo o succo di pompelmo. L'assunzione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata, poiché in alcuni pazienti questa combinazione può potenziare l'effetto di riduzione della pressione arteriosa.

Assunzione concomitante richiede cautela
Interazioni associate ad amlodipina
Inibitori del CYP3A4 (come chetocanazolo, itraconazolo, ritonavir). Studi con pazienti anziani hanno dimostrato che il diltiazem inibisce il metabolismo dell'amlodipina, probabilmente tramite CYP3A4 (la concentrazione nel plasma sanguigno aumenta di circa il 50 % e l'effetto dell'amlodipina è potenziato). Non si può escludere che inibitori più potenti del CYP3A4 (come chetocanazolo, itraconazolo, ritonavir) possano aumentare la concentrazione di amlodipina nel plasma sanguigno più marcatamente rispetto al diltiazem. L'assunzione concomitante di amlodipina con inibitori forti o moderati del CYP3A4 (inibitori della proteasi, agenti antifungini azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può portare a un significativo aumento dell'esposizione all'amlodipina. Le manifestazioni cliniche di queste variazioni farmacocinetiche possono essere più marcate nei pazienti anziani. Pertanto, potrebbero essere necessari monitoraggio clinico e aggiustamento della dose.
Induttori del CYP3A4 (farmaci anticonvulsivanti (come carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, fosfenitoina, primidone), rifampicina, erba di San Giovanni). Non ci sono dati sull'effetto degli induttori del CYP3A4 sull'amlodipina. L'assunzione concomitante di induttori del CYP3A4 (ad esempio, rifampicina, erba di San Giovanni) può portare a una riduzione della concentrazione di amlodipina nel plasma sanguigno. Si raccomanda di effettuare un monitoraggio clinico e aggiustare le dosi di amlodipina durante il trattamento con un induttore e dopo la sua sospensione. L'amlodipina deve essere usata con cautela insieme agli induttori del CYP3A4.
Simvastatina. L'assunzione di dosi multiple di 10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina porta a un aumento dell'esposizione alla simvastatina del 77 % rispetto all'assunzione di sola simvastatina. Si raccomanda di ridurre la dose giornaliera di simvastatina a 20 mg nei pazienti che assumono amlodipina.
Dantrolene (infusioni). Negli animali sono stati osservati casi letali di fibrillazione ventricolare e collassi cardiovascolari in seguito all'iperkaliemia dopo l'assunzione di verapamil e dantrolene endovena. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare l'uso concomitante di bloccanti dei canali del calcio, come l'amlodipina, nei pazienti sensibili alla ipertermia maligna e durante il trattamento dell'ipertermia maligna.

Interazioni associate sia a valsartan che a idroclorotiazide
Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della COX–2, acido acetilsalicilico (>3 g/giorno) e FANS non selettivi. I FANS possono attenuare l'effetto antipertensivo sia degli ARA II che dell'idroclorotiazide con l'assunzione concomitante. Inoltre, l'assunzione concomitante del medicinale Tiara Trio® e FANS può portare a alterazione della funzione renale e aumento del livello di potassio nel siero sanguigno. Pertanto, si raccomanda di monitorare la funzione renale all'inizio del trattamento e garantire un'idratazione adeguata del paziente.

Interazioni associate a valsartan
Inibitori del trasportatore di accumulo (rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ritonavir). I risultati degli studi in vitro con tessuto epatico umano hanno mostrato che il valsartan è un substrato del trasportatore epatico di accumulo OATP1B1 e del trasportatore epatico di efflusso MRP2. L'uso concomitante di inibitori del trasportatore di accumulo (rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ritonavir) può aumentare l'esposizione sistemica al valsartan.

Interazioni associate a idroclorotiazide
Alcol, anestetici e medicinali sedativi. L'assunzione concomitante di diuretici tiazidici con sostanze che hanno anche un effetto di riduzione della pressione arteriosa (ad esempio, che riducono l'attività simpatica del sistema nervoso centrale o vasodilatazione diretta) può potenziare l'ipotensione ortostatica.
Amantadina. I tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, aumentano il rischio di reazioni avverse indotte dall'amantadina.
Farmaci anticolinergici e altri farmaci che influiscono sulla motilità gastrica. La biodisponibilità dei diuretici tiazidici può essere aumentata dai farmaci anticolinergici (ad esempio, atropina, biperidene), probabilmente a causa della riduzione della peristalsi gastrointestinale e della velocità di svuotamento gastrico. Al contrario, si prevede che agenti procinetici come la cisapride possano ridurre la biodisponibilità dei diuretici tiazidici.
Farmaci antidiabetici (ad esempio, insulina e farmaci antidiabetici orali). I tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessario riassestare la dose di insulina e di farmaci ipoglicemizzanti orali.
Metformina. La metformina deve essere usata con cautela, poiché esiste il rischio di acidosi lattica indotta da insufficienza renale funzionale associata all'uso di idroclorotiazide.
β-bloccanti e diazossido. L'assunzione concomitante di diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, con β-bloccanti aumenta il rischio di sviluppare iperglicemia. I diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, possono potenziare l'effetto iperglicemizzante del diazossido.
Carbamazepina. Nei pazienti che ricevono idroclorotiazide contemporaneamente a carbamazepina, può svilupparsi iponatriemia. Pertanto, tali pazienti devono essere avvertiti della possibilità di reazioni iponatriemiche e deve essere effettuato un monitoraggio del loro stato.
Ciclosporina. Il trattamento concomitante con ciclosporina aumenta il rischio di iperuricemia e complicazioni di tipo gotta.
Farmaci citotossici (ad esempio, ciclofosfamide, metotrexato). I tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, possono attenuare l'escrezione renale di farmaci citotossici (ad esempio, ciclofosfamide, metotrexato) e potenziare il loro effetto mielosoppressivo.
Glicosidi digitalici. L'ipokaliemia o l'ipomagnesiemia indotta dai tiazidici possono verificarsi come effetti indesiderati che causano aritmia cardiaca indotta dalla digossina.
Agenti di contrasto iodati. In caso di disidratazione indotta dal diuretico, esiste un rischio aumentato di sviluppare insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi di agenti contenenti iodio. Prima dell'assunzione, deve essere effettuata una reidratazione.
Resine a scambio ionico. L'assorbimento dei diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, è ridotto da colestiramina o colestipolo. Ciò può portare a effetti subterapeutici dei diuretici tiazidici. Tuttavia, è necessario separare l'assunzione di idroclorotiazide e resina in modo che l'idroclorotiazide venga assunta almeno 4 ore prima, o 4–6 ore dopo l'assunzione della resina, per minimizzare potenzialmente la loro interazione.
Farmaci che influiscono sul livello di potassio (diuretici potassurici, corticosteroidi, lassativi, ormone adrenocorticotropo (ACTH), anfotericina, carbenossolone, penicillina G, derivati dell'acido salicilico) e farmaci antiaritmici. L'effetto ipokaliemizzante dell'idroclorotiazide può essere potenziato da diuretici potassurici, corticosteroidi, lassativi, ACTH, anfotericina, carbenossolone, penicillina G, derivati dell'acido salicilico e farmaci antiaritmici. Se tali medicinali vengono prescritti con la combinazione amlodipina/valsartan/idroclorotiazide, si raccomanda di monitorare il livello di potassio nel plasma sanguigno.
Farmaci che influiscono sul livello di sodio. L'effetto iponatriemizzante dei diuretici con l'assunzione concomitante può essere potenziato da antidepressivi, farmaci antipsicotici e antiepilettici, ecc. È necessaria cautela con l'uso prolungato di questi medicinali.
Farmaci che possono causare torsione di punta. A causa del rischio di ipokaliemia, l'idroclorotiazide deve essere usata con cautela con medicinali che possono causare torsione di punta, in particolare con farmaci antiaritmici di classe Ia e classe III, nonché con alcuni farmaci antipsicotici.
Farmaci usati per il trattamento della gotta (probenecid, sulfipirazone e allopurinolo). Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di farmaci uricosurici, poiché l'idroclorotiazide può aumentare il livello di acido urico nel siero sanguigno. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di probenecid o sulfipirazone. Con l'assunzione concomitante di diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, aumenta la frequenza di reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.
Metildopa. Sono stati riportati casi di anemia emolitica con l'assunzione concomitante di idroclorotiazide e metildopa.
Relassanti muscolari non depolarizzanti (ad esempio, tubocurarina). I tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, potenziano l'effetto dei derivati della curara.
Altri farmaci antipertensivi. I tiazidici potenziano l'azione antipertensiva di altri farmaci antipertensivi (ad esempio, guanetidina, metildopa, β-bloccanti, vasodilatatori, bloccanti dei canali del calcio, inibitori dell'ACE, inibitori dei recettori dell'angiotensina II e inibitori diretti della renina).
Amine pressorie (ad esempio, noradrenalina, adrenalina). L'idroclorotiazide può ridurre la reazione alle amine pressorie, come la noradrenalina. Il significato clinico di questo effetto è indefinito e insufficiente per interromperne l'uso.
Vitamina D e sali di calcio. L'assunzione di diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, con vitamina D o sali di calcio può aumentare il livello di calcio nel siero sanguigno. L'assunzione concomitante di diuretici tiazidici può portare a ipercalcemia in pazienti predisposti (ad esempio, iperparatiroidismo, neoplasie maligne o stati mediati dalla vitamina D) a causa dell'aumento del riassorbimento tubulare del calcio.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con ARA, inibitori dell'ACE o aliskiren.
Dati clinici hanno dimostrato che il blocco doppio del RAAS con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, ARA II o aliskiren è associato a un rischio aumentato di reazioni avverse, come ipotensione, iperkaliemia e alterazione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto alla monoterapia con un agente che influenza il RAAS.

Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l'uso.
La sicurezza ed efficacia dell'uso di amlodipina in caso di crisi ipertensiva non sono state studiate.

Pazienti con deficit di sodio e disidratazione
Ipotensione eccessiva, inclusa ipotensione ortostatica, è stata osservata nell'1,7 % dei pazienti che assumevano la dose massima di Tiara Trio® (10 mg/320 mg/25 mg), rispetto all'1,8 % dei pazienti che assumevano valsartan/idroclorotiazide (320 mg/25 mg), 0,4 % dei pazienti che assumevano amlodipina/valsartan (10 mg/320 mg) e 0,2 % dei pazienti che assumevano idroclorotiazide/amlodipina (25 mg/10 mg), in uno studio controllato con pazienti con ipertensione moderata o grave non complicata. Nei pazienti con sistema renina-angiotensina attivato (pazienti con deficit di sale e/o disidratazione che assumono diuretici in alte dosi), che assumono ARA II, può verificarsi ipotensione arteriosa sintomatica dopo l'inizio del trattamento con il medicinale. Si raccomanda di correggere tale condizione prima di iniziare il trattamento con Tiara Trio® o di monitorare attentamente il paziente all'inizio del trattamento. Se si verifica ipotensione arteriosa grave durante l'uso di Tiara Trio®, il paziente deve essere posto in posizione supina con le gambe sollevate e, se necessario, deve essere somministrata per via endovenosa una soluzione fisiologica. Il trattamento può essere continuato dopo la stabilizzazione della pressione arteriosa.

Variazioni dei livelli di elettroliti nel siero sanguigno
Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide. Sulla base dei dati degli studi clinici, l'effetto antagonista del valsartan 320 mg e dell'idroclorotiazide 25 mg sul livello di potassio nel siero sanguigno si equilibra approssimativamente in molti pazienti. In altri pazienti, uno o l'altro effetto può essere predominante. È necessario controllare periodicamente il livello di elettroliti nel siero sanguigno per rilevare un eventuale squilibrio elettrolitico. La determinazione periodica del livello di elettroliti e potassio nel siero sanguigno deve essere effettuata a intervalli appropriati per prevenire un eventuale squilibrio elettrolitico, specialmente nei pazienti con fattori di rischio come alterazione della funzione renale, uso di altri medicinali e squilibrio elettrolitico in anamnesi.
Valsartan. L'uso concomitante con integratori contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o con altri medicinali che possono aumentare il livello di potassio (ad esempio, con eparina) non è raccomandato. Se necessario, il livello di potassio deve essere controllato.
Idroclorotiazide. È stato riportato lo sviluppo di ipokaliemia con il trattamento con diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide. L'uso del medicinale deve essere iniziato solo dopo la correzione dell'ipokaliemia e di qualsiasi ipomagnesiemia concomitante. I diuretici tiazidici possono portare allo sviluppo di ipokaliemia o all'aggravamento di ipokaliemia preesistente. I diuretici tiazidici devono essere usati con cautela nei pazienti con condizioni che includono perdita di potassio, ad esempio nefropatia perditrice di sale e alterazione renale pre-renale (cardiogenica). Se si sviluppa ipokaliemia durante la terapia con idroclorotiazide, l'uso del medicinale deve essere sospeso fino a una stabile correzione dell'equilibrio del potassio. Il trattamento con diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, è associato allo sviluppo di iponatriemia e alcalosi ipocloremica o all'aggravamento di iponatriemia preesistente. Si osserva iponatriemia accompagnata da sintomi neurologici (nausea, disorientamento progressivo, apatia). Il trattamento con idroclorotiazide deve essere iniziato solo dopo la correzione di iponatriemia preesistente. In caso di sviluppo di iponatriemia grave o rapida durante la terapia con il medicinale, l'assunzione deve essere sospesa fino alla normalizzazione della natriemia. I tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, potenziano l'escrezione urinaria di magnesio, che può portare a ipomagnesiemia. Con l'uso di diuretici tiazidici, l'escrezione di calcio è ridotta, il che può portare a ipercalcemia. In tutti i pazienti che assumono diuretici tiazidici, è necessario effettuare un monitoraggio periodico del livello di elettroliti, specialmente potassio, sodio e magnesio.

Alterazione della funzione renale
I diuretici tiazidici possono accelerare l'azotemia in pazienti con malattia renale cronica. Non è necessario aggiustare la dose del medicinale Tiara Trio® per pazienti con alterazione della funzione renale da lieve a moderata (VFG > 30 ml/min/1,73 m²). Con l'uso del medicinale Tiara Trio® si raccomanda un controllo periodico del livello di potassio, creatinina e acido urico nel siero sanguigno dei pazienti con alterazione della funzione renale. L'uso concomitante di antagonisti dei recettori dell'angiotensina, inclusi valsartan, o inibitori dell'ACE con aliskiren è controindicato in pazienti con alterazione della funzione renale (VFG < 60 ml/min/1,73 m²). Il medicinale è controindicato in pazienti con grave insufficienza renale, anuria o pazienti in dialisi.

Stenosi dell'arteria renale
Il medicinale Tiara Trio® deve essere usato con cautela per il trattamento dell'ipertensione in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un rene unico, poiché il livello di urea e creatinina nel siero sanguigno può aumentare.

Trapianto renale
Non ci sono esperienze sulla sicurezza dell'uso del medicinale Tiara Trio® in pazienti che hanno recentemente subito un trapianto renale.

Alterazione della funzione epatica
Il valsartan viene principalmente eliminato in forma invariata con la bile. L'emivita dell'amlodipina è prolungata e l'indice AUC è più alto in pazienti con alterazione della funzione epatica; le raccomandazioni posologiche non sono stabilite. Per pazienti con alterazione della funzione epatica da lieve a moderata, non accompagnata da colestasi, la dose massima raccomandata di valsartan è di 80 mg. Per questo motivo, il medicinale Tiara Trio® non è indicato per questi pazienti.

Angioedema
Edema di Quincke, incluso edema della laringe e della fessura glottidea, che può portare a ostruzione delle vie aeree, e/o edema del viso, labbra, faringe e/o lingua è stato osservato in pazienti che assumevano valsartan. Alcuni di questi pazienti avevano in anamnesi edema di Quincke con l'uso di altri medicinali, inclusi inibitori dell'ACE. L'uso del medicinale deve essere interrotto immediatamente in caso di sviluppo di edema di Quincke, e l'uso ripetuto non è raccomandato.

Insufficienza cardiaca e malattie delle arterie coronarie/stato post-infarto miocardico
A causa dell'inibizione del RAAS, in pazienti con maggiore sensibilità si possono prevedere variazioni della funzione renale. In pazienti con grave insufficienza cardiaca, in cui la funzione renale può dipendere dall'attività del RAAS, il trattamento con inibitori dell'ACE e antagonisti dei recettori dell'angiotensina porta a oliguria e/o azotemia progressiva (raramente) con insufficienza renale acuta e/o esito fatale. Sono stati riportati risultati simili con valsartan. La valutazione di pazienti con insufficienza cardiaca o post-infarto miocardico deve sempre includere una valutazione della funzione renale. In uno studio a lungo termine controllato con placebo su amlodipina (PRAISE-2) in pazienti con insufficienza cardiaca di origine non ischemica classe III e IV secondo la classificazione NYHA (New York Heart Association), con l'uso di amlodipina la frequenza di sviluppo di edema polmonare era più alta, nonostante una differenza insignificante nell'insorgenza o peggioramento dell'insufficienza cardiaca rispetto all'uso di placebo. Ai pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, i bloccanti dei canali del calcio, inclusa l'amlodipina, devono essere somministrati con cautela, poiché possono aumentare il rischio di eventi cardiovascolari ed esito fatale. Si raccomanda di prescrivere il medicinale con cautela a pazienti con insufficienza cardiaca e malattie delle arterie coronarie, specialmente alla dose massima – 10 mg/25 mg/320 mg, poiché i dati sull'uso del medicinale in questo gruppo di pazienti sono limitati.

Stenosi delle valvole aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva
Come con l'uso di altri vasodilatatori, il medicinale viene prescritto con particolare cautela a pazienti con stenosi delle valvole aortica e mitrale o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Gravidanza
Il trattamento con ARA II non deve essere iniziato durante la gravidanza. Se il trattamento con ARA II è necessario, ai pazienti che pianificano una gravidanza deve essere consigliato di passare a un trattamento alternativo con farmaci antipertensivi con un profilo di sicurezza stabilito per l'uso in gravidanza. In caso di insorgenza di gravidanza, il trattamento con ARA II deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento alternativo.

Aldosteronismo primario
I pazienti con aldosteronismo primario non devono essere trattati con ARA II valsartan, poiché in loro il sistema renina-angiotensina non è attivato. Pertanto, il medicinale Tiara Trio® non è raccomandato per questo gruppo di pazienti.

Lupus eritematoso sistemico
È stato riportato che i diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, possono aggravare il decorso del lupus eritematoso sistemico.

Altri disturbi metabolici
I diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, possono alterare la tolleranza al glucosio e aumentare i livelli di colesterolo, trigliceridi e acido urico nel siero sanguigno. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di insulina o farmaci ipoglicemizzanti orali in pazienti con diabete mellito. Poiché il medicinale Tiara Trio® contiene idroclorotiazide, è controindicato in caso di iperuricemia sistemica. L'idroclorotiazide può aumentare il livello di acido urico nel siero sanguigno a causa della riduzione del clearance dell'acido urico e può causare aggravamento di iperuricemia, nonché gotta improvvisa in pazienti sensibili. I tiazidici possono attenuare l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve aumento periodico del livello di calcio nel siero sanguigno in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio. L'uso del medicinale deve essere interrotto se si sviluppa ipercalcemia durante il trattamento. Durante il trattamento con tiazidici, il livello di calcio nel siero sanguigno deve essere controllato periodicamente. Un'ipercalcemia marcata può indicare iperparatiroidismo nascosto. L'uso di tiazidici deve essere interrotto prima di effettuare test sulla funzione della paratiroide.

Fotosensibilità
Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità con l'uso di diuretici tiazidici. Se si verificano reazioni di fotosensibilità durante l'assunzione del medicinale Tiara Trio®, si raccomanda di interrompere il trattamento. Se si ritiene necessario riprendere l'uso del diuretico, si raccomanda di proteggere le aree esposte del corpo dai raggi solari o da radiazioni ultraviolette artificiali.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario.
L'idroclorotiazide, un sulfonamide o derivato del sulfonamide, può causare una reazione idiosincrasica che porta a effusione coroideale con difetto del campo visivo, miopia transitoria acuta e glaucoma ad angolo chiuso. I sintomi includono riduzione improvvisa dell'acuità visiva o dolore agli occhi, che di solito si manifestano nelle prime ore o nella prima settimana dopo l'inizio del trattamento. Se non trattato, il glaucoma ad angolo chiuso può portare a perdita irreversibile della vista. È fondamentale interrompere quanto prima l'uso di idroclorotiazide. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, si deve considerare la necessità di un trattamento medico o chirurgico immediato. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma ad angolo chiuso possono essere reazioni allergiche al sulfonamide o alla penicillina in anamnesi.

Avvertenze generali
Il medicinale deve essere prescritto con cautela a pazienti nei quali è stata osservata ipersensibilità ad altri ARA II. Lo sviluppo di reazioni di ipersensibilità all'idroclorotiazide è più probabile in pazienti con allergia e asma.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)
Si raccomanda di prescrivere il medicinale con cautela a pazienti anziani, specialmente le dosi massime del medicinale Tiara Trio® 10 mg/25 mg/320 mg, poiché i dati sull'uso del medicinale in questo gruppo di pazienti sono limitati. In questi pazienti è necessario controllare la pressione arteriosa.

Blocco doppio del RAAS
Ci sono evidenze che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, ARA II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, può portare a un aumento di casi di ipotensione, iperkaliemia e alterazione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del RAAS con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, ARA II o aliskiren non è raccomandato. Se il blocco doppio è necessario, deve essere effettuato sotto stretta supervisione di un esperto e con controllo costante della funzione renale, livello di elettroliti e pressione arteriosa. L'uso concomitante di inibitori dell'ACE e ARA II non è raccomandato in pazienti con nefropatia diabetica.

Carcinoma non melanoma della pelle
In due studi epidemiologici basati sul Registro Nazionale Danese sul Cancro, è stato osservato un possibile aumento del rischio di carcinoma non melanoma della pelle (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) associato all'aumento della dose cumulativa di idroclorotiazide. L'effetto fotosensibilizzante dell'idroclorotiazide potrebbe essere la causa dello sviluppo di carcinoma non melanoma della pelle. I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di carcinoma non melanoma della pelle e della necessità di controllare regolarmente la pelle per nuove lesioni e di segnalare immediatamente qualsiasi lesione sospetta. Possono essere adottate misure preventive, come limitare l'esposizione ai raggi solari e ultravioletti, e in caso di esposizione, si consiglia ai pazienti di usare una protezione adeguata per minimizzare il rischio di sviluppo di cancro della pelle. Le lesioni sospette della pelle devono essere esaminate immediatamente, potenzialmente includendo esami istologici di biopsie. L'uso di idroclorotiazide deve essere riconsiderato in pazienti che hanno avuto carcinoma non melanoma della pelle (vedi anche sezione «Reazioni avverse»).

Tossicità respiratoria acuta
Casi molto rari di tossicità respiratoria acuta grave, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Dopo l'assunzione di idroclorotiazide sono stati riportati casi molto rari di tossicità respiratoria acuta grave, inclusa ARDS. L'edema polmonare di solito si sviluppa entro pochi minuti o ore dopo l'assunzione di idroclorotiazide. All'inizio della malattia, i sintomi includono dispnea, febbre, peggioramento dello stato polmonare e ipotensione. Se si sospetta ARDS, l'idroclorotiazide deve essere interrotto e deve essere effettuato un trattamento adeguato. L'idroclorotiazide non deve essere prescritto a pazienti che in precedenza hanno avuto ARDS dopo l'assunzione di idroclorotiazide.

Informazioni importanti sugli eccipienti.
Questo medicinale contiene composti di sodio; pertanto, i pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio devono essere cauti nell'uso di questo medicinale.

Uso in gravidanza o durante l'allattamento.
Gravidanza
Amlodipina. Studi sulla sicurezza dell'uso di amlodipina durante la gravidanza non sono stati condotti. Negli studi sugli animali, la tossicità riproduttiva è stata osservata con l'uso di alte dosi. L'uso durante la gravidanza è raccomandato solo se non esiste un medicinale alternativo più sicuro e se la malattia comporta un rischio maggiore per la madre e l'embrione.
Valsartan. L'uso di ARA II non è raccomandato durante il I trimestre di gravidanza. L'uso di ARA II è controindicato durante il II e III trimestre di gravidanza. I dati epidemiologici sul rischio di teratogenicità dopo esposizione agli inibitori dell'ACE durante il I trimestre di gravidanza non sono convincenti; tuttavia, un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Poiché non ci sono dati epidemiologici controllati sul rischio di uso di ARA II, rischi simili potrebbero esistere anche per questa classe di medicinali. Se la terapia continua con ARA II non è considerata necessaria in pazienti che pianificano una gravidanza, si deve passare a metodi alternativi di trattamento antipertensivo con un profilo di sicurezza stabilito per l'uso in gravidanza. Se durante il trattamento con ARA II viene confermata la gravidanza, il trattamento con ARA II deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza. È noto che l'esposizione alla terapia con ARA II durante il II e III trimestre di gravidanza causa tossicità fetale nell'uomo (riduzione della funzione renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). Se ARA II sono stati usati dal II trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzione renale e il cranio del feto. Nei neonati di madri che hanno assunto ARA II, deve essere effettuato un attento monitoraggio per ipotensione.
Idroclorotiazide. L'esperienza sull'uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il I trimestre, è limitata. I dati ottenuti negli studi sugli animali sono insufficienti. L'idroclorotiazide attraversa la placenta. Il meccanismo d'azione farmacologico di idroclorotiazide fornisce basi per affermare che l'uso di questo medicinale durante il II e III trimestre di gravidanza può alterare la perfusione fetoplacentare e causare lo sviluppo di reazioni fetali e neonatali, come ittero, alterazione dell'equilibrio elettrolitico e trombocitopenia, e può essere associato ad altre reazioni avverse osservate negli adulti.

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide
Non ci sono esperienze sull'uso del medicinale Tiara Trio® in donne in gravidanza. I dati disponibili sui componenti del medicinale permettono di affermare che l'uso del medicinale Tiara Trio® non è raccomandato durante il I trimestre e è controindicato durante il II e III trimestre di gravidanza.

Periodo di allattamento
Amlodipina. Viene escreta nel latte materno. La frazione della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3–7 %, massimo 15 %. L'effetto dell'amlodipina sul neonato è sconosciuto.
Valsartan. Non ci sono informazioni sull'uso di valsartan durante l'allattamento.
Idroclorotiazide. Viene rilevata nel latte materno in piccole quantità. I tiazidici in alte dosi, che causano diuresi intensa, possono interferire con la produzione di latte materno. L'uso del medicinale Tiara Trio® durante l'allattamento non è raccomandato. Se durante l'allattamento è necessario l'uso di Tiara Trio®, si deve seguire la dose più bassa possibile. Durante l'allattamento, si raccomandano metodi antipertensivi alternativi con profili di sicurezza più stabiliti, specialmente durante l'allattamento di un neonato o di un neonato prematuro.

Fertilità
Non ci sono studi clinici sull'uso del medicinale Tiara Trio® relativi alla fertilità.
Valsartan. Il valsartan non ha avuto alcun effetto dannoso sulla funzione riproduttiva di maschi o femmine di ratto con dosi orali fino a 200 mg/kg/giorno. Questa dose è 6 volte superiore alla dose massima raccomandata per l'uomo, calcolata in mg/m² (i calcoli prevedono una dose orale di 320 mg/giorno per un paziente con un peso corporeo di 60 kg).
Amlodipina. In alcuni pazienti che hanno ricevuto bloccanti dei canali del calcio, sono state registrate variazioni biochimiche reversibili delle teste degli spermatozoi. I dati clinici sono insufficienti riguardo al potenziale effetto dell'amlodipina sulla fertilità. In uno studio su ratti è stato osservato un effetto sfavorevole sulla fertilità maschile.

Capacità di influenzare la velocità di reazione durante la guida di autoveicoli o l'uso di altri meccanismi.
Nei pazienti che assumono il medicinale Tiara Trio® può verificarsi vertigine o sensazione di debolezza dopo l'assunzione del medicinale, pertanto devono tenerne conto durante la guida di autoveicoli e il lavoro con meccanismi potenzialmente pericolosi. L'amlodipina può influire debolmente o moderatamente sulla capacità di guidare autoveicoli o lavorare con altri meccanismi. Se i pazienti durante l'assunzione di amlodipina avvertono vertigini, mal di testa, affaticamento o nausea, la loro reazione può essere alterata.

Modalità di somministrazione e dosi.
Modalità di somministrazione
Il medicinale Tiara Trio® può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo. Le compresse devono essere inghiottite intere, con acqua, nello stesso momento della giornata, preferibilmente al mattino.

Dosaggio
La dose raccomandata del medicinale Tiara Trio® è 1 compressa al giorno, preferibilmente al mattino. Prima di passare all'uso del medicinale Tiara Trio®, lo stato del paziente deve essere controllato con dosi invariabili di medicinali singoli assunti contemporaneamente. La dose del medicinale Tiara Trio® deve corrispondere alle dosi dei singoli componenti della combinazione assunti al momento del cambio di medicinale. La dose massima raccomandata del medicinale Tiara Trio® è 10 mg/25 mg/320 mg.

Gruppi di pazienti particolari
Alterazione della funzione renale
Poiché contiene idroclorotiazide, il medicinale Tiara Trio® è controindicato in pazienti con anuria e gravi alterazioni della funzione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). L'uso concomitante del medicinale Tiara Trio® con aliskiren è controindicato in pazienti con alterazione della funzione renale (VFG < 60 ml/min/1,73 m²). Non è necessario aggiustare la dose per pazienti con alterazione della funzione renale da lieve a moderata.

Diabete mellito
L'uso concomitante del medicinale Tiara Trio® con aliskiren è controindicato in pazienti con diabete mellito.

Alterazione della funzione epatica
Poiché contiene idroclorotiazide e valsartan, il medicinale Tiara Trio® è controindicato in pazienti con gravi alterazioni della funzione epatica. Per pazienti con alterazione della funzione epatica da lieve a moderata, non accompagnata da colestasi, la dose massima raccomandata di valsartan è di 80 mg, pertanto il medicinale Tiara Trio® non è indicato per questo gruppo di pazienti. Per pazienti con alterazione della funzione epatica da lieve a moderata, le raccomandazioni posologiche per amlodipina non sono stabilite. Quando si passa pazienti con ipertensione arteriosa e alterazione della funzione epatica a Tiara Trio®, si deve usare la dose più bassa accettabile di amlodipina.

Insufficienza cardiaca e malattie delle arterie coronarie
L'esperienza sull'uso del medicinale Tiara Trio®, specialmente alle dosi massime, in pazienti con insufficienza cardiaca e malattie delle arterie coronarie è limitata. Si raccomanda di usare il medicinale con cautela in pazienti con insufficienza cardiaca e malattie delle arterie coronarie, specialmente alla dose massima del medicinale Tiara Trio® 10 mg/25 mg/320 mg.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)
Si raccomanda di prescrivere il medicinale con cautela a pazienti anziani, specialmente le dosi massime del medicinale Tiara Trio® – 10 mg/25 mg/320 mg, poiché i dati sull'uso del medicinale in questo gruppo di pazienti sono limitati. In tali pazienti è necessario controllare la pressione arteriosa. Quando si passa pazienti anziani a Tiara Trio®, si deve usare la dose più bassa accettabile di amlodipina.

Popolazioni pediatriche
Non ci sono dati adeguati sull'uso del medicinale Tiara Trio® nelle popolazioni pediatriche (pazienti di età inferiore a 18 anni) con indicazione di ipertensione arteriosa.
Bambini. Sicurezza ed efficacia dell'uso nei bambini non sono state stabilite, pertanto il medicinale non è usato in pazienti di questo gruppo d'età.

Sovradosaggio.
Sintomi
Non ci sono dati sul sovradosaggio del medicinale Tiara Trio®. Il principale sintomo possibile di sovradosaggio è grave ipotensione arteriosa con vertigini. Il sovradosaggio di amlodipina può portare a marcata vasodilatazione periferica e tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione sistemica marcata e potenzialmente prolungata, inclusa shock con esito fatale. Raramente sono stati riportati casi di edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di sovradosaggio di amlodipina, che può manifestarsi con inizio ritardato (24-48 ore dopo l'assunzione) e può richiedere ventilazione artificiale. I fattori che favoriscono lo sviluppo di edema polmonare non cardiogeno possono essere misure di rianimazione precoci (incluso sovraccarico di liquidi) per sostenere la perfusione e l'output cardiaco.

Trattamento
Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide
L'ipotensione arteriosa clinicamente significativa in caso di sovradosaggio del medicinale Tiara Trio® richiede un supporto attivo del sistema cardiovascolare, inclusi il monitoraggio della funzione cardiaca e respiratoria, il controllo del volume circolante e del diuresi. Il paziente deve essere mantenuto in posizione supina con le gambe sollevate. I medicinali vasocostrittori possono essere utili per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, a condizione che non ci siano controindicazioni al loro uso. L'amministrazione endovenosa di gluconato di calcio può essere efficace per invertire gli effetti del blocco dei canali del calcio.
Amlodipina
Se è trascorso poco tempo dopo l'assunzione del medicinale, si deve considerare l'induzione di vomito o lavanda gastrica. Dopo l'assunzione di carbone attivo immediatamente o 2 ore dopo l'assunzione di amlodipina, l'assorbimento di amlodipina in volontari sani è marcatamente ridotto. È improbabile che l'amlodipina venga eliminata con emodialisi.
Valsartan
È improbabile che il valsartan venga eliminato con emodialisi.
Idroclorotiazide
Il sovradosaggio di idroclorotiazide è accompagnato da deficit di elettroliti (