Tetram

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE TETURAM (TETURAM)

Composizione:

Principio attivo: disulfiram;

1 compressa contiene disulfiram (equivalente al 100% e sostanza secca) – 150 mg;

Eccipienti: ipromellosa, cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosa, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di colore bianco o bianco con leggera sfumatura giallo-verdognola, forma rotonda, superficie piatta con bordi smussati (chamfer) e un solco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti utilizzati nel trattamento della dipendenza da alcol. Codice ATC N07B B01.

Proprietà farmacodinamiche.

Tetram è un agente specifico per il trattamento dell'alcolismo cronico. L'effetto del disolfiram è dovuto alla sua capacità di interferire con il metabolismo dell'alcol. Nell'organismo il disolfiram si trasforma in acido N,N-dietilditiocarbamico e altri metaboliti che bloccano gli ioni metallici e i gruppi solfidrilici degli enzimi coinvolti nella disintossicazione dall'alcol. L'etanolo nell'organismo subisce trasformazioni ossidative attraverso la fase dell'acetaldeide e dell'acido acetico. Bloccando la biotrasformazione enzimatica dell'alcolmediante l'alcol deidrogenasi, il disolfiram favorisce l'accumulo di acetaldeide nel sangue dopo l'assunzione di alcol, con conseguente insorgenza di effetti tossici caratteristici (nausea, vomito, iperemia cutanea, sensazione di calore al volto e alla parte superiore del tronco, dolore toracico, difficoltà respiratorie, ronzio nelle orecchie, palpitazioni, capogiri, sensazione di paura, brividi, abbassamento della pressione arteriosa). L'assunzione di alcol durante l'azione del disolfiram permette di sviluppare un riflesso condizionato negativo stabile verso il sapore e l'odore dell'alcol e, con un trattamento prolungato, di raggiungere un'intolleranza parziale o totale all'alcol.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale viene rapidamente assorbito, ma non completamente (70-90%) a livello del tratto gastrointestinale. La durata dell'effetto è di 48 ore. Il disolfiram viene rapidamente metabolizzato per riduzione a dietilditiocarbamato, che viene escreto sotto forma di coniugati, oppure a dietilammina e disolfuro di carbonio (dal 4% al 53%). Il disolfuro di carbonio viene escreto attraverso i polmoni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terapia adiuvante per la prevenzione della ricaduta della dipendenza da alcol.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al disulfiram o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale e ai composti tiuramici;
• disturbi cardiovascolari;
• diabete mellito;
• disturbi psichici e del comportamento: gravi disturbi della personalità, rischio suicidario, psicosi;
• epilessia e sindromi epilettiformi (ad eccezione dell’epilessia alcolica);
• grave insufficienza respiratoria;
• grave insufficienza epatica e/o renale;
• assunzione di bevande o utilizzo di medicinali contenenti alcol negli ultimi 24 ore prima dell’assunzione di disulfiram.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Combinazioni non raccomandate di Tetram:

• con alcol (come bevanda o eccipiente) − sviluppo della reazione da disulfiram (sensazione di calore, arrossamento, vomito, tachicardia). È necessario evitare bevande alcoliche o medicinali, alimenti e prodotti cosmetici contenenti alcol fino all’eliminazione completa del medicinale dall’organismo. A tal fine, occorre fare riferimento al dato relativo al tempo di emivita. Si deve inoltre evitare l’uso di medicinali contenenti elevate quantità di propilenglicole;
• con isoniazide, paraldeide – possibili disturbi acuti del comportamento e della coordinazione motoria;
• con nitroimidazoli (metronidazolo, ornidazolo, secnidazolo, tinidazolo, omeprazolo) – possibile insorgenza di psicosi tossica acuta (delirium tremens), alterazioni della coscienza, catatonia, reversibili dopo la sospensione del medicinale; l’uso di metronidazolo deve essere evitato per 14 giorni dopo l’interruzione della terapia con disulfiram;
• con idantoini (fenitoina, per estrapolazione, fosfenitoina) – possibile aumento significativo e rapido dei livelli plasmatici di idantoina, compresa la fenitoina (a causa dell’inibizione del metabolismo), con manifestazioni tossiche; se non è possibile evitare la combinazione, è indicato un monitoraggio clinico e il controllo del livello plasmatico di fenitoina durante e dopo la sospensione della terapia con disulfiram;
• con farmaci epatotossici – aumenta il rischio di danno epatico tossico; pertanto, è necessario evitare l’uso contemporaneo con disulfiram.

Combinazioni che richiedono cautela nell’uso:

• con vasodilatatori, alfa- e beta-bloccanti, simpaticomimetici – si devono prevedere interazioni farmacodinamiche con possibili conseguenze cliniche serie;
• con warfarin e altri anticoagulanti orali − possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche degli anticoagulanti e potenziamento dell’effetto anticoagulante (rischio di emorragia), a causa della riduzione del metabolismo epatico. È necessario controllare più frequentemente il tempo di protrombina o il rapporto internazionale normalizzato (INR) e adeguare le dosi degli anticoagulanti durante il trattamento con disulfiram e per ulteriori 8 giorni dopo la sua sospensione;
• con teofillina – possibile riduzione del metabolismo della teofillina e aumento della sua concentrazione plasmatica. La dose di teofillina deve essere aggiustata in base ai segni clinici e ai livelli plasmatici del farmaco;
• con benzodiazepine – possibile potenziamento dell’effetto sedativo e degli effetti indesiderati sul sistema nervoso centrale, a causa dell’inibizione del metabolismo ossidativo delle benzodiazepine (in particolare clordiazepossido e diazepam). Sotto l’effetto del diazepam, è possibile una riduzione dell’intensità della reazione disulfiram-alcol. Potenzialmente, è possibile un aumento della tossicità del temazepam. Il dosaggio delle benzodiazepine deve essere aggiustato in base ai segni clinici;
• con barbiturici, morfina, pentidina – potenziamento dell’effetto terapeutico e degli effetti indesiderati di queste sostanze, a causa dell’aumento delle loro concentrazioni plasmatiche, con sviluppo di reazioni tossiche;
• con buspirona − potenzialmente possibile l’insorgenza di disturbi psichici (mania);
• con antidepressivi triciclici (desipramina, imipramina, amitriptilina) – possibile potenziamento dell’intolleranza all’alcol, intensificazione della reazione da antabuse, sviluppo di sindrome cerebrale organica acuta; si raccomanda il monitoraggio dello stato psichico del paziente;
• con pimozide – possibile potenziamento della sindrome cerebrale organica e della coreoatetosi;
• con derivati della fenotiazina (in particolare perfenazina, clorpromazina) e inibitori della MAO − rischio di sviluppo di gravi effetti indesiderati (inclusi reazioni psicotiche, potenziamento dell’ipotensione arteriosa) legati all’interazione farmacologica;
• con clorzoxazone − aumento del rischio di effetti indesiderati a carico del SNC;
• con cocaina − il disulfiram può inibire il suo metabolismo, portando a un significativo aumento della concentrazione di cocaina nel sangue e a un maggiore rischio di effetti indesiderati cardiovascolari, inclusa la prolungazione dell’intervallo QT;
• con caffeina − l’associazione di disulfiram e alte dosi di caffeina aumenta il rischio di reazioni cardiovascolari e di eccitazione. È necessario monitorare l’uso di farmaci e prodotti contenenti caffeina;
• con acido ascorbico – l’assunzione di alte dosi di acido ascorbico può interferire con la reazione disulfiram-alcol;
• con rifampicina – il disulfiram inibisce l’ossidazione e l’escrezione renale della rifampicina.

L’assunzione contemporanea di antiacidi contenenti cationi bivalenti può ridurre l’assorbimento del disulfiram. Analogamente, alte dosi di sali di ferro bloccano l’assorbimento.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio.

Il disulfiram può interferire con la determinazione del livello di colesterolo nel sangue (aumento dei valori).

Il disulfiram riduce leggermente l’escrezione urinaria dell’acido vanilmandelico, ma non in misura tale da interferire con la diagnosi di feocromocitoma.

Il disulfiram può aumentare la concentrazione di acido omovanilmandelico nelle urine a causa dell’inibizione della dopamina-beta-idrossilasi.

Caratteristiche d'uso.

Caratteristiche d'uso legate esclusivamente al disulfiram.

Sono stati riportati casi di epatotossicità grave che hanno portato al trapianto del fegato o ad esito letale.

In caso di comparsa di astenia, anoressia, nausea, vomito, dolore addominale o ittero, urine scure, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve essere sottoposto a un esame clinico, compresa la valutazione degli esami epatici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Caratteristiche d'uso legate alla combinazione disulfiram-alcol.

Il paziente deve essere informato del rischio di sviluppare una reazione da disulfiram di diversa gravità, talvolta con esito letale, in caso di assunzione contemporanea del medicinale e di bevande alcoliche, anche in quantità minime, e della necessità di mantenere l'astinenza dall’alcol per almeno 2 settimane dopo la fine del trattamento (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono prestare attenzione alla presenza di alcol in altri medicinali (in particolare in soluzioni orali) o in alimenti, nonché nell’uso di prodotti cosmetici e profumi, come lozioni dopobarba, colluttori, profumi.

La reazione da disulfiram (sintomi: vampate di calore, eritema, nausea, vomito, malessere generale, tachicardia e ipotensione arteriosa) si manifesta entro 10 minuti dall’ingestione di prodotti contenenti alcol e può durare da 30 minuti a diverse ore.

Le reazioni in seguito all’assunzione di alcol possono verificarsi fino a 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con disulfiram. Sono state registrate reazioni più gravi: aritmie cardiache, attacchi di angina pectoris, collasso cardiovascolare, infarto miocardico, depressione della funzione respiratoria, manifestazioni neurologiche (confusione mentale, encefalopatia, convulsioni), esito letale improvviso.

Non è raccomandato l’uso del disulfiram con le seguenti sostanze:

• bevande alcoliche e medicinali contenenti alcol;
• isoniazide;
• metronidazolo;
• fenitoina, fosfenitoina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Misure precauzionali per l’uso.

Il medicinale può essere utilizzato esclusivamente in strutture specializzate (ricovero ospedaliero, centro medico, ambulatorio) dotate di personale qualificato con esperienza nell’uso del medicinale.

L’uso del disulfiram può essere associato a effetti indesiderati marcati; pertanto, si dovrebbe ricorrere a questo trattamento solo in assenza o in caso di inefficacia di metodi terapeutici alternativi.

Il trattamento con disulfiram deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico, solo dopo un accurato esame medico del paziente (esame clinico generale ed esami di laboratorio) e in assenza di controindicazioni alla terapia. Al paziente deve essere chiaramente spiegata la natura del trattamento e deve essere vietato l’uso di alcol durante il periodo di terapia.

Il medicinale non deve mai essere somministrato a pazienti senza il loro consenso, a pazienti insufficientemente informati o a pazienti in stato di intossicazione alcolica.

Prima dell’inizio del trattamento è necessario eliminare completamente i sintomi da astinenza e completare un ciclo di terapia disintossicante, tonificante e sintomatica. È auspicabile effettuare una terapia psicologica razionale.

Uno a tre giorni prima dell’inizio del trattamento è consigliabile sospendere completamente l’assunzione di sonniferi, tranquillanti, antidepressivi e neurolettici.

I test di funzionalità epatica, compresa la determinazione dei livelli delle transaminasi nel siero, devono essere effettuati prima dell’inizio del trattamento con disulfiram (vedi sezione «Controindicazioni») e successivamente a intervalli regolari, almeno una volta al mese, in particolare durante i primi 3 mesi di trattamento. Un aumento dei livelli delle transaminasi superiore a tre volte il limite superiore della norma richiede l’interruzione immediata e definitiva del trattamento con disulfiram. È necessario effettuare un attento monitoraggio dello stato del paziente fino alla normalizzazione dei parametri epatici.

Il disulfiram deve essere usato con cautela nei pazienti con dermatite/eczema da nichel a causa del rischio aumentato di epatite.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa che assumono disulfiram, è necessario controllare attentamente la pressione arteriosa; si raccomanda una riduzione della dose.

Il disulfiram deve essere usato con cautela nei pazienti con alterazione della funzionalità renale o con ipotiroidismo, a causa della possibile insorgenza di una reazione da disulfiram accidentale.

L’uso del disulfiram non è raccomandato durante la gravidanza, indipendentemente dal trimestre, né alle donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Uso in gravidanza o durante l’allattamento.

Gli studi sugli animali non hanno fornito risultati convincenti e i dati degli studi clinici sono insufficienti. Pertanto, il disulfiram non è raccomandato né durante la gravidanza, indipendentemente dal trimestre, né alle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi.

Lo sviluppo di una reazione da disulfiram in seguito all’assunzione contemporanea del medicinale e di alcol può avere conseguenze gravi per il feto.

L’uso del medicinale durante l’allattamento al seno non è raccomandato.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli a motore o dall’uso di macchinari, considerando che durante il trattamento possono manifestarsi disturbi della vista, confusione mentale e sonnolenza.

Modalità e dosi di somministrazione.

Si raccomanda di iniziare il trattamento dopo aver astenuto dall'assunzione di alcol per almeno 24 ore, presso una struttura specializzata e sotto la supervisione di medici esperti nell'uso del farmaco.

Il medicinale è destinato all'assunzione orale. È indicato negli adulti al mattino durante la colazione, alle dosi di 150-450 mg al giorno per 7-10 giorni.

Dopo 7-10 giorni dall'inizio del trattamento, si effettua il primo test alcol-disulfiram: dopo l'assunzione del medicinale al mattino a una dose di 450-750 mg, il paziente assume 20-30 ml di soluzione al 40% di alcol etilico oppure vodka o un'altra bevanda alcolica equivalente. In caso di reazione debole, la dose di alcol può essere aumentata di 10-20 ml nei test successivi, con una dose massima di 100-120 ml. Le prove ripetute devono essere effettuate in regime di ricovero dopo 1-2 giorni, in regime ambulatoriale dopo 3-5 giorni.

La durata del trattamento è stabilita dal medico in modo individuale.

Nei bambini.

Non esistono esperienze sull'uso del medicinale per il trattamento dei bambini.

Sovradosaggio.

Sintomi: il sovradosaggio di disulfiram può causare gravi complicanze neurologiche, come encefalopatia, alterazioni della coscienza quali confusione mentale, coma, convulsioni; possono manifestarsi anche sintomi extrapiramidali.

Il sovradosaggio di disulfiram in combinazione con alcol può causare coma o sindrome confusionale, insufficienza cardiovascolare, talvolta con complicanze neurologiche.

Trattamento: sintomatico.

Effetti indesiderati.

Effetti indesiderati associati al disulfiram.

Sistema nervoso e disturbi psichici: neuropatie periferiche, neuriti, incluso nevrite ottico, polinevriti, generalmente degli arti inferiori; disturbi psiconeurologici (inclusi peggioramento/perdita di memoria, confusione mentale, disorientamento, paranoia), astenia; cefalea, sonnolenza, sensazione di affaticamento aumentato (generalmente all'inizio del trattamento). Talvolta possono svilupparsi encefalopatia, crisi convulsive/crisi epilettiformi, catatonia, generalmente reversibili interrompendo il trattamento.

Le reazioni psiconeurologiche si verificano di solito in seguito a dosi elevate (superiori a 500 mg/giorno), all'uso concomitante di metronidazolo o isoniazide (potenziamento della tossicità) o in pazienti con sindrome da astinenza da alcol.

Apparato gastrointestinale: gusto metallico o simile all'aglio in bocca, cattivo odore orale (alitosi), cattivo odore nei pazienti con colostomia, perdita di appetito, gastralgia, nausea, vomito, diarrea. Generalmente tali reazioni si manifestano entro le prime due settimane, regrediscono spontaneamente proseguendo la terapia o riducendo il dosaggio.

Sistema epatobiliare: aumento dei livelli di transaminasi e bilirubina; sono stati riportati casi di ittero, epatite (prevalentemente citolitica), talvolta con eosinofilia ed eruzioni cutanee; casi gravi sono stati associati ad epatite fulminante, necrosi epatica, insufficienza epatica, talvolta richiedente trapianto di fegato o con esito letale. Alcuni casi di epatite si sono verificati in pazienti con eczema da nichel. L'uso di disulfiram deve essere immediatamente interrotto in caso di peggioramento della funzionalità epatica (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Pelle e tessuto sottocutaneo: dermatiti allergiche, prurito, eruzioni cutanee, inclusi tipi acneiformi e maculopapulari. Nei pazienti sensibilizzati al tetrametiltiuram disolfuro presente in prodotti in gomma, è possibile una sensibilità crociata al disulfiram. Sono stati riportati casi di eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson.

Apparato riproduttivo: riduzione del desiderio sessuale, della potenza, disfunzione erettile.

Sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità.

Effetti indesiderati associati alla combinazione di disulfiram e alcol (reazioni disulfiram-alcol).

Possono manifestarsi fino a due settimane dopo l'interruzione del disulfiram e si caratterizzano da:

• intensa vasodilatazione del volto e del collo, con conseguente eritema, vampate, sensazione di pulsazione in testa e collo; ipertermia, sudorazione, nausea, vomito, sensazione di sete, prurito cutaneo, orticaria, ansia, malessere, vertigini, cefalea, visione offuscata, dispnea, palpitazioni, tachicardia, ipotensione arteriosa, iperventilazione;
• nei casi più gravi – depressione respiratoria, dolore toracico, prolungamento dell'intervallo QT, depressione del segmento ST, aritmie, attacchi di angina pectoris, sincope, cianosi di labbra e unghie, infarto miocardico, insufficienza cardiovascolare, collasso cardiovascolare, complicanze neurologiche (confusione mentale, perdita di coscienza, edema cerebrale, emorragie nelle meningi, ictus emorragico, encefalopatia, crisi convulsive/crisi epilettiformi), coma, esito letale improvviso. Complicanze rare includono ipertensione arteriosa, broncospasmo, metemoglobinemia.

Durata della validità. 4 anni.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Nella confezione originale, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister, 1 o 5 blister in una confezione.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società per azioni pubblica «Centro scientifico-produttivo «Fabbrica chimico-farmaceutica di Borshchahivka».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 03134, Kiev, via Mira, 17.