Temozolomide Accord

ISTRUZIONI PER L’USO DEL MEDICINALE Temozolomide Accord

Composizione:

Principio attivo: temozolomide;

ogni capsula contiene 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg o 250 mg di temozolomide;

Eccipienti: lattosio anidro, biossido di silicio colloidale anidro, croscarmellosa sodica (tipo A), acido tartarico, acido stearico;

capsula da 20 mg: gelatina, acqua depurata, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172);

capsula da 100 mg: gelatina, acqua depurata, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172);

capsula da 140 mg: gelatina, acqua depurata, biossido di titanio (E 171), FD&C Blue 2 (E 132);

capsula da 180 mg: gelatina, acqua depurata, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172);

capsula da 250 mg: gelatina, acqua depurata, biossido di titanio (E 171);

inchiostro nero per la stampa sul cappuccio e sul corpo della capsula: lacca, alcool disidratato, alcool isopropilico, alcool butilico, propilenglicole, soluzione concentrata di ammoniaca, ossido di ferro nero (E 172), idrossido di potassio, acqua depurata.

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

capsule da 20 mg: capsule rigide in gelatina di dimensione «5» con la scritta «TMZ» sul cappuccio di colore giallo e «20» sul corpo di colore bianco, contenenti una polvere da bianca a leggermente rosa;

capsule da 100 mg: capsule rigide in gelatina di dimensione «3» con la scritta «TMZ» sul cappuccio di colore rosa e «100» sul corpo di colore bianco, contenenti una polvere da bianca a leggermente rosa;

capsule da 140 mg: capsule rigide in gelatina di dimensione «1» con la scritta «TMZ» sul cappuccio trasparente di colore blu e «140» sul corpo di colore bianco, contenenti una polvere da bianca a leggermente rosa;

capsule da 180 mg: capsule rigide in gelatina di dimensione «1» con la scritta «TMZ» sul cappuccio di colore rosso scuro e «180» sul corpo di colore bianco, contenenti una polvere da bianca a leggermente rosa;

capsule da 250 mg: capsule rigide in gelatina di dimensione «0» con la scritta «TMZ» sul cappuccio di colore bianco e «250» sul corpo di colore bianco, contenenti una polvere da bianca a leggermente rosa.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antineoplastici. Composti alchilanti. Codice ATC L01A X03.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

La temozolomide è un triazene che, a valori fisiologici di pH, subisce una rapida trasformazione chimica nel metabolita attivo 3-metil-(triazen-1-il)imidazolo-4-carbossammide (MTIC). Si ritiene che la citotossicità di MTIC sia principalmente dovuta all’alchilazione del DNA nella posizione O6 e N7 della guanina. Si ritiene che i danni citotossici risultanti attivino un meccanismo aberrante di riparazione del gruppo metilico.

Farmacocinetica.

La temozolomide si idrolizza spontaneamente a pH fisiologico, principalmente nel metabolita attivo MTIC. MTIC si idrolizza spontaneamente in 5-amino-imidazolo-4-carbossammide (AIC), un noto intermedio della biosintesi delle purine e degli acidi nucleici, e in metilidrazina, che probabilmente rappresenta l’agente alchilante attivo. Rispetto all’AUC della temozolomide, l’esposizione a MTIC e AIC è rispettivamente di circa il 2,4 % e il 23 %. In vivo, il valore della semivita (t1/2) di MTIC è simile a quello della temozolomide, pari a 1,8 ore.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale in pazienti adulti, la temozolomide viene rapidamente assorbita, raggiungendo le concentrazioni massime entro 20 minuti dall’assunzione della dose (tempo medio: da 0,5 a 1,5 ore). Dopo somministrazione orale di temozolomide marcato con 14C, l’escrezione media di 14C nelle feci entro 7 giorni dall’assunzione della dose è stata dello 0,8 %, indicando un assorbimento completo.

Distribuzione. La temozolomide mostra un debole legame con le proteine plasmatiche (dal 10 % al 20 %); pertanto, non si prevedono interazioni con sostanze ad alto legame proteico.

Studi con tomografia a emissione di positroni (PET) nell’uomo, insieme a dati preclinici, indicano che la temozolomide attraversa rapidamente la barriera ematoencefalica e penetra nel liquido cerebrospinale (LCS). La presenza del farmaco nel LCS è stata confermata in un paziente; l’esposizione nel LCS, espressa come AUC della temozolomide, era di circa il 30 % di quella nel plasma, in accordo con i dati ottenuti negli studi sugli animali.

Eliminazione. La semivita (t1/2) della temozolomide nel plasma è di circa 1,8 ore. La via principale di eliminazione del 14C è renale. Dopo somministrazione orale, circa il 5-10 % della dose viene escreta immodificata nelle urine entro 24 ore; il resto viene eliminato come acido temozolomico, 5-aminoimidazolo-4-carbossammide o metaboliti polari non identificati.

Le concentrazioni plasmatiche aumentano in modo proporzionale alla dose. La clearance del farmaco nel plasma, il volume di distribuzione e la t1/2 non dipendono dalla dose.

Gruppi di pazienti specifici. L’analisi farmacocinetica della temozolomide ha dimostrato che la clearance della temozolomide non dipende dall’età, dalla funzionalità renale o dalla dipendenza da nicotina del paziente. In uno studio farmacocinetico specifico, i profili plasmatici del farmaco in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata erano simili a quelli di pazienti con funzionalità epatica normale.

Nei bambini, il valore dell’esposizione sistemica (AUC) è più elevato rispetto agli adulti. Tuttavia, la dose massima tollerata nei bambini e negli adulti è la stessa e corrisponde a 1000 mg/m² per ciclo di trattamento.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento:

• di adulti con glioblastoma multiforme alla prima diagnosi, in associazione con radioterapia e successivamente come monoterapia;
• di bambini a partire dai 3 anni e di adulti con glioma maligno in forma di glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplastico in caso di recidiva o progressione della malattia dopo terapia standard.

Controindicazioni.

Temozolomide Accord è controindicato nei pazienti con ipersensibilità alla sostanza attiva o ad uno qualsiasi degli eccipienti o alla dacarbazina; nei pazienti con grave forma di mielosoppressione.

Misure di sicurezza particolari.

Le capsule non devono essere aperte. In caso di danneggiamento della capsula, si deve evitare il contatto del contenuto con la cute o le membrane mucose. Se Temozolomide Accord dovesse venire a contatto con la cute o le membrane mucose, la zona interessata deve essere immediatamente e accuratamente lavata con acqua e sapone.

I pazienti devono conservare le capsule in un luogo inaccessibile ai bambini, preferibilmente in un armadio chiuso a chiave. L'ingestione accidentale può essere letale per un bambino.

Qualsiasi farmaco non utilizzato o rifiuti derivati devono essere eliminati in conformità con i requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti esclusivamente su pazienti adulti.

L'associazione di temozolomide con ranitidina non ha determinato variazioni nel grado di assorbimento della temozolomide o nell'esposizione del suo metabolita attivo – MTIC.

L'assunzione di temozolomide durante il pasto ha determinato una riduzione della Cmax del 33% e una riduzione dell'area sotto la curva (AUC) del 9%. Poiché non si può escludere che tale variazione della Cmax sia clinicamente rilevante, Temozolomide Accord non deve essere assunto durante i pasti.

L'assunzione concomitante di desametasone, proclorperazina, fenitoina, carbamazepina, ondansetrona, antagonisti degli H2-recettori istaminici o fenobarbitali non altera il clearance della temozolomide. L'assunzione concomitante di acido valproico ha determinato una riduzione debole ma statisticamente significativa del clearance della temozolomide.

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto della temozolomide sul metabolismo o sull'eliminazione di altri farmaci. Tuttavia, poiché la temozolomide non viene metabolizzata nel fegato e mostra un legame plasmatico debole, è improbabile che influenzi la farmacocinetica di altri medicinali.

L'uso di Temozolomide Accord con altre sostanze mielosoppressive può aumentare il rischio di sviluppare mielosoppressione.

Caratteristiche particolari di impiego.

Infezioni opportunistiche e riattivazione di infezioni. Sono state osservate infezioni opportunistiche (ad esempio polmonite da Pneumocystis jirovecii) e riattivazione di infezioni come epatite B e citomegalovirus durante il trattamento con temozolomide (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Meningoencefalite erpetica. Sono stati segnalati casi post-marketing di meningoencefalite erpetica (inclusi casi fatali) in pazienti trattati con temozolomide in combinazione con radioterapia, anche in caso di somministrazione concomitante con steroidi.

Pneumocystis jirovecii pneumonia. I pazienti sottoposti a trattamento con temozolomide in combinazione con radioterapia secondo uno schema prolungato di 42 giorni hanno un rischio particolare di sviluppare pneumocistosi. Pertanto, la profilassi della pneumocistosi deve essere effettuata in tutti i pazienti che ricevono temozolomide e radioterapia contemporaneamente secondo lo schema di 42 giorni (massimo 49 giorni), indipendentemente dal conteggio dei linfociti. Se si verifica linfopenia, la profilassi deve essere continuata fino a quando la linfopenia non rientra nel grado ≤ 1.

L’incidenza di pneumocistosi può essere maggiore quando il temozolomide viene somministrato secondo uno schema di trattamento più prolungato. Tutti i pazienti in trattamento con temozolomide, specialmente quelli che assumono farmaci steroidei, devono essere monitorati regolarmente per la comparsa di pneumocistosi, indipendentemente dal regime terapeutico. Sono stati riportati casi fatali dovuti a insufficienza respiratoria in pazienti trattati con temozolomide, in particolare in combinazione con desametasone o altri steroidi.

Virus dell’epatite B. Sono stati segnalati casi di riattivazione dell’epatite B in pazienti con infezione da virus dell’epatite B, talvolta con esito fatale. I pazienti con marcatori sierologici positivi per l’epatite B (inclusi quelli con malattia attiva) devono ricevere una consulenza specialistica epatologica prima dell’inizio del trattamento. Durante il trattamento, i pazienti devono essere monitorati e trattati in modo appropriato.

Epatotossicità. Sono stati riportati casi di danno epatico, inclusa insufficienza epatica fatale, in pazienti sottoposti a trattamento con temozolomide. Prima dell’inizio del trattamento, devono essere effettuati esami basali della funzionalità epatica. Il medico deve valutare il rapporto rischio/beneficio prima di iniziare il trattamento con temozolomide, considerando anche il rischio di insufficienza epatica fatale. Nei pazienti sottoposti a un ciclo di trattamento di 42 giorni, i test della funzionalità epatica devono essere ripetuti a metà ciclo. In tutti i pazienti, i parametri epatici devono essere controllati dopo ogni ciclo di trattamento. Nei pazienti con alterazioni epatiche significative, il medico deve valutare il rapporto rischio/beneficio prima di continuare il trattamento. L’effetto tossico sul fegato può manifestarsi anche alcune settimane (o più tardi) dopo l’ultima somministrazione di temozolomide.

Neoplasie maligne. Molto raramente sono stati riportati casi di sindrome mielodisplastica e neoplasie secondarie, inclusa leucemia mieloide.

Terapia antiemetica. Nausea e vomito sono molto frequenti con l’uso di temozolomide; pertanto, la terapia antiemetica può essere somministrata prima o dopo l’assunzione del farmaco.

Pazienti adulti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi. Si raccomanda di iniziare la profilassi del vomito prima della prima dose nella fase di trattamento combinato e si raccomanda fortemente di proseguirla durante la fase di monoterapia.

Pazienti con glioma maligno recidivante o progressivo. La terapia antiemetica può essere necessaria nei pazienti che hanno avuto vomito grave (grado III o IV) nei cicli precedenti.

Parametri di laboratorio. Nei pazienti trattati con temozolomide può svilupparsi mielosoppressione, inclusa pancitopenia prolungata, che può portare ad anemia aplastica, talvolta con esito fatale. La valutazione di alcuni casi è stata complicata dall’uso concomitante di farmaci per il trattamento dell’anemia aplastica, tra cui carbamazepina, fenitoina e sulfametossazolo/trimetoprim.

Prima dell’inizio del trattamento con Temozolomide Accord, i seguenti parametri ematici devono soddisfare i requisiti minimi: conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l, conta piastrinica ≥ 100 × 10⁹/l. Un emocromo completo deve essere eseguito al giorno 22 (21 giorni dopo la prima dose) o entro 48 ore da tale data, e successivamente ogni settimana finché l’ANC non superi 1,5 × 10⁹/l e la conta piastrinica non superi 100 × 10⁹/l. Se durante un ciclo qualsiasi l’ANC è < 1,0 × 10⁹/l o la conta piastrinica è < 50 × 10⁹/l, la dose nel ciclo successivo deve essere ridotta di un livello. I livelli di dose possibili giornalieri sono: 100 mg/m², 150 mg/m² e 200 mg/m². La dose giornaliera minima raccomandata è 100 mg/m².

Popolazione pediatrica. Non esiste esperienza clinica sull’uso di temozolomide in bambini di età inferiore a 3 anni. L’esperienza nell’uso del farmaco in bambini più grandi e adolescenti è molto limitata.

Pazienti anziani. I pazienti anziani (età ≥ 70 anni) hanno un rischio maggiore di neutropenia e trombocitopenia rispetto ai pazienti più giovani; pertanto, Temozolomide Accord deve essere somministrato con cautela in questa popolazione.

Pazienti di sesso femminile. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci per evitare la gravidanza durante il trattamento con temozolomide e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento.

Pazienti di sesso maschile. Il temozolomide può esercitare un effetto genotossico. Gli uomini in trattamento con temozolomide non devono pianificare una gravidanza durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose. Prima dell’inizio del trattamento, si raccomanda di consultare un esperto sulla criopreservazione dello sperma, poiché esiste il rischio di infertilità irreversibile indotta dal trattamento con temozolomide.

Lattosio. Poiché Temozolomide Accord contiene lattosio, non deve essere somministrato a pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza totale di lattasi o malassorbimento da glucosio-galattosio.

Sodio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Non ci sono dati sull’uso di temozolomide in donne in gravidanza. Studi preclinici su animali a una dose di 150 mg/m² hanno mostrato effetti teratogeni e/o tossicità fetale. Pertanto, Temozolomide Accord non deve essere somministrato a donne in gravidanza. Se il trattamento è necessario durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto. Alle donne in età fertile devono essere raccomandati metodi contraccettivi efficaci per prevenire la gravidanza durante il trattamento con Temozolomide Accord.

Allattamento. Non è noto se temozolomide sia escreto nel latte materno; pertanto, durante il trattamento con Temozolomide Accord, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Donne in età fertile. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci per prevenire la gravidanza durante il trattamento con Temozolomide Accord e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento.

Fertilità negli uomini. Il temozolomide può esercitare un effetto genotossico. Pertanto, gli uomini che assumono questo medicinale devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci. Non è raccomandato pianificare una gravidanza per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose e si consiglia di consultare un esperto sulla criopreservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento, a causa del rischio di infertilità irreversibile indotta dalla terapia con Temozolomide Accord.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

La capacità di guidare veicoli o usare macchinari può essere lievemente compromessa durante l’assunzione di temozolomide a causa della possibile comparsa di affaticamento e sonnolenza.

Modalità e dosi di somministrazione

Il medicinale Temozolomide Accord deve essere prescritto esclusivamente da un medico esperto nella terapia oncologica dei tumori cerebrali.

È possibile associare una terapia antiemetica.

Le capsule di Temozolomide Accord devono essere assunte a digiuno.

La capsula deve essere deglutita intera, accompagnata da un bicchiere d'acqua. Le capsule non devono essere aperte né masticate.

In caso di vomito dopo l'assunzione del medicinale, non deve essere assunta una seconda dose nello stesso giorno.

Pazienti adulti con glioblastoma multiforme alla prima diagnosi

Il medicinale Temozolomide Accord deve essere utilizzato in combinazione con radioterapia focalizzata (fase combinata), seguita da 6 cicli di monoterapia con temozolomide (fase di monoterapia).

Fase combinata

Il medicinale Temozolomide Accord deve essere somministrato per via orale alla dose di 75 mg/m² una volta al giorno per 42 giorni, contemporaneamente alla radioterapia focalizzata (60 Gy in 30 frazioni). Non è raccomandata una riduzione della dose; la decisione di interrompere o sospendere definitivamente il trattamento con Temozolomide Accord deve essere presa settimanalmente in base ai criteri ematologici e non ematologici di tossicità. La somministrazione di Temozolomide Accord alla dose indicata può essere prolungata da 42 a 49 giorni qualora siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

• ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l;
• piastrine ≥ 100 × 10⁹/l;
• criteri di tossicità generale (CTC): tossicità non ematologica ≤ grado I (esclusa alopecia, nausea e vomito).

Durante il trattamento, deve essere effettuato settimanalmente un emocromo completo. L'assunzione di Temozolomide Accord deve essere interrotta o sospesa definitivamente durante la fase combinata, in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, come indicato nella Tabella 1.

Interruzione o sospensione definitiva di Temozolomide Accord durante la terapia combinata (temozolomide + radioterapia)

Tabella 1

Tossicità	Sospensione del trattamento con Temozolomide Accord	Interruzione del trattamento con Temozolomide Accord
ANC	³ 0,5 e < 1,5 × 109/l	< 0,5 × 109/l
Conteggio piastrinico	³ 10 e < 100 × 109/l	< 10 × 109/l
Tossicità non ematologica CTCAE (esclusa alopecia, nausea e vomito)	CTCAE grado II	CTCAE grado III o IV

a La fase combinata di trattamento (temozolomide + radioterapia focale) può essere proseguita in presenza di tutte le seguenti condizioni: ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l; conta piastrinica ≥ 100 × 10⁹/l; CTC: tossicità non ematologica ≤ grado I (esclusa alopecia, nausea e vomito).

Fase di monoterapia

Quattro settimane dopo il completamento della fase combinata di trattamento temozolomide + radioterapia, il medicinale Temozolomide Accord deve essere somministrato per 6 cicli di monoterapia. La dose durante il ciclo 1 (monoterapia) è di 150 mg/m² una volta al giorno per 5 giorni consecutivi, seguiti da un periodo di 23 giorni senza trattamento. La dose di Temozolomide Accord nel ciclo 2 viene aumentata a 200 mg/m² al giorno se, durante il ciclo 1, la tossicità non ematologica CTC è stata ≤ grado II (esclusa alopecia, nausea e vomito), ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l e conta piastrinica ≥ 100 × 10⁹/l. Se l’aumento della dose non è avvenuto nel ciclo 2, la dose non verrà aumentata neanche nei cicli successivi. Se la dose è stata aumentata, il medicinale deve essere somministrato alla dose di 200 mg/m² al giorno nei primi 5 giorni di ogni ciclo successivo, a meno che non insorga tossicità. La riduzione della dose o l’interruzione della temozolomide durante la terapia adiuvante devono essere effettuate in conformità con le tabelle 2 e 3.

Durante il trattamento, è necessario eseguire un emocromo completo dettagliato al giorno 22 (21 giorni dopo l’assunzione della prima dose). La riduzione della dose o l’interruzione della temozolomide devono essere effettuate in conformità con la tabella 3.

Livelli di dose di temozolomide per la monoterapia

Tabella 2

Livello della dose	Dose (mg/m2/giorno)	Nota
1	100	Riduzione a causa della tossicità precedente
0	150	Dose durante il ciclo 1
1	200	Dose durante i cicli 2-6 in assenza di tossicità

Riduzione della dose o interruzione del trattamento con Temozolomide Accord durante la terapia monointerapia

Tabella 3

Tossicità	Riduzione della dose di Temozolomide Accord di 1 livelloa	Interruzione del trattamento con Temozolomide Accord
ANC	< 1,0 × 109/l	vedi riferimentob
Conteggio delle piastrine	< 50 × 109/l	vedi riferimentob
Tossicità non ematologica CTCAE (esclusa alopecia, nausea e vomito)	CTCAE grado III	CTCAE grado IV

a Le dosi di temozolomide sono indicate nella Tabella 2.

b Il trattamento con Temozolomide Accord deve essere interrotto se il livello della dose – 1 (100 mg/m²) continua ad essere associato a tossicità inaccettabile o se si verifica una tossicità non ematologica di grado III (esclusa l’alopecia, la nausea e il vomito) dopo la riduzione della dose.

Glioma maligno ricorrente o progressivo negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 3 anni

Il ciclo di trattamento è di 28 giorni. Ai pazienti che non hanno precedentemente ricevuto chemioterapia, Temozolomide Accord deve essere somministrato una volta al giorno alla dose di 200 mg/m² per 5 giorni consecutivi, seguiti da un intervallo di 23 giorni. Per i pazienti precedentemente trattati con chemioterapia, la dose iniziale è di 150 mg/m² una volta al giorno per 5 giorni; nel ciclo 2 la dose può essere aumentata a 200 mg/m² una volta al giorno per 5 giorni, in assenza di tossicità ematologica.

Popolazioni particolari di pazienti

Pazienti con compromissione epatica o renale

La farmacocinetica della temozolomide è comparabile nei pazienti con funzionalità epatica normale e in quelli con compromissione epatica lieve o moderata. Non sono disponibili dati sull’uso della temozolomide nei pazienti con grave compromissione epatica (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) o con compromissione renale. Sulla base delle proprietà farmacocinetiche della temozolomide, è improbabile che sia necessaria una riduzione della dose nei pazienti con grave compromissione epatica o con compromissione renale di qualsiasi grado; tuttavia, Temozolomide Accord deve essere usato con cautela in tali pazienti.

Pazienti anziani

Sulla base dei dati degli studi farmacocinetici condotti su pazienti di età compresa tra 19 e 78 anni, la clearance della temozolomide non dipende dall’età. Tuttavia, i pazienti anziani (di età pari o superiore a 70 anni) appartengono a una categoria a maggior rischio di sviluppare neutropenia e trombocitopenia.

Bambini

Temozolomide Accord è indicato nei bambini di età pari o superiore a 3 anni soltanto per il trattamento del glioma maligno ricorrente o progressivo. L’esperienza d’uso della temozolomide in questo gruppo di pazienti è molto limitata. La sicurezza e l’efficacia della temozolomide nei bambini di età inferiore a 3 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Sovradosaggio

Sono state valutate clinicamente le dosi di 500 mg/m², 750 mg/m², 1000 mg/m² e 1250 mg/m² (dose totale nel ciclo di 5 giorni). La tossicità ematologica dose-dipendente si è manifestata a tutte le dosi, ma, come previsto, è risultata più marcata alle dosi più elevate. Un paziente ha assunto accidentalmente un sovradosaggio di 10.000 mg (dose totale in un ciclo di 5 giorni), con conseguente pancitopenia, piressia, insufficienza multiorgano e esito fatale. Sono stati segnalati casi di pazienti che hanno assunto le dosi raccomandate (150-200 mg/m²) per più di 5 giorni (fino a 64 giorni), con insorgenza di soppressione del midollo osseo (con o senza infezione), in alcuni casi grave e prolungata, talvolta con esito fatale.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda un esame ematologico e, se necessario, un trattamento di supporto.

Effetti indesiderati.

Profilo riassuntivo della sicurezza

Esperienza dagli studi clinici

Nei pazienti trattati con Temozolomide Accord, gli effetti indesiderati più comuni sono stati nausea, vomito, costipazione, anoressia, cefalea, affaticamento, convulsioni ed eruzioni cutanee. La maggior parte degli effetti indesiderati a carico del sistema ematologico è stata riportata con frequenza "comune"; la frequenza delle alterazioni di grado 3-4 negli esami ematochimici è riportata dopo la tabella 4.

Nei pazienti con glioma recidivante o progressivo, nausea (43%) e vomito (36%) erano generalmente di grado 1 o 2 (0-5 episodi nelle 24 ore) e si risolvevano spontaneamente o erano facilmente controllabili con terapia antiemetica standard. La frequenza di forme gravi di nausea e vomito era del 4%.

L'elenco degli effetti indesiderati è riportato nella tabella 4.

Gli effetti indesiderati riportati durante gli studi clinici e l'uso post-marketing di temozolomide sono riportati nella tabella 4. Tali effetti indesiderati sono classificati per classi di sistemi e organi e per frequenza. La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10 000); frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili). Entro ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Effetti indesiderati nei pazienti trattati con temozolomide

Tabella 4

Infezioni e infestazioni
comune	infezione, herpes simplex, faringite1, candidosi orale
non comune	infezioni opportunistiche (compresa polmonite da Pneumocystis carinii), sepsi§, meningoencefalite erpetica§, infezione da citomegalovirus, riattivazione del citomegalovirus, virus dell'epatite B§, herpes simplex, riattivazione di infezioni, infezione delle ferite, gastroenterite2
Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione imprecisata
non comune	sindrome mielodisplastica (MDS), neoplasia maligna secondaria, compresa leucemia mieloide
Patologie del sistema emolinfopoietico
comune	neutropenia febbrile, neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia, anemia
non comune	pancitopenia prolungata, anemia aplastica§, pancitopenia, petecchie
Disturbi del sistema immunitario
comune	reazioni allergiche
non comune	anafilassi
Disturbi del sistema endocrino
comune	sindrome cushingoide3
non comune	diabete insipido
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
molto comune	anoressia
comune	iperglicemia
non comune	ipokaliemia, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina
Disturbi psichiatrici
comune	agitazione, amnesia, depressione, inquietudine, confusione, insonnia
non comune	disturbi del comportamento, labilità emotiva, allucinazioni, apatia
Patologie del sistema nervoso
molto comune	convulsioni, emiparesi, afasia/disfasia, cefalea
comune	atassia, disturbi dell'equilibrio, disturbi cognitivi, ridotta concentrazione, riduzione del livello di coscienza, capogiri, ipoestesia, peggioramento della memoria, disturbi neurologici, neuropatia4, parestesia, sonnolenza, disturbi del linguaggio, alterazione del gusto, tremore
non comune	stato epilettico, emiplegia, disturbi extrapiramidali, parosmia, disturbi della deambulazione, iperestesia, disturbi sensoriali, alterazione della coordinazione
Patologie dell'occhio
comune	emianopsia, vista offuscata, disturbi visivi5, difetto del campo visivo, diplopia, dolore oculare
non comune	riduzione dell'acuità visiva, secchezza oculare
Patologie dell'orecchio e del labirinto
comune	sordità6, vertigini, tinnito, dolore all'orecchio7
non comune	peggioramento dell'udito, iperacusia, otite media
Patologie cardiache
non comune	palpitazioni
Patologie vascolari
comune	emorragia, embolia polmonare, trombosi venosa profonda, ipertensione arteriosa
non comune	emorragia cerebrale, vampate di calore, afflusso di sangue
Patologie dell'apparato respiratorio, toracico e mediastinico
comune	polmonite, dispnea, sinusite, bronchite, tosse, infezione delle vie respiratorie superiori
non comune	insufficienza respiratoria§, pneumonite interstiziale/pneumonite, fibrosi polmonare, congestione nasale
Patologie gastrointestinali
molto comune	diarrea, costipazione, nausea, vomito
comune	stomatite, dolore addominale8, dispepsia, disfagia
non comune	gonfiore addominale, incontinenza fecale, disturbi gastrointestinali, emorroidi, secchezza orale
Infezioni e infestazioni
comune	infezione, herpes simplex, faringite1, candidosi orale
non comune	infezioni opportunistiche (compresa polmonite da Pneumocystis carinii), sepsi§, meningoencefalite erpetica§, infezione da citomegalovirus, riattivazione del citomegalovirus, virus dell'epatite B§, herpes simplex, riattivazione di infezioni, infezione delle ferite, gastroenterite2
Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione imprecisata
non comune	sindrome mielodisplastica (MDS), neoplasia maligna secondaria, compresa leucemia mieloide
Patologie del sistema emolinfopoietico
comune	neutropenia febbrile, neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia, anemia
non comune	pancitopenia prolungata, anemia aplastica§, pancitopenia, petecchie
Disturbi del sistema immunitario
comune	reazioni allergiche
non comune	anafilassi
Disturbi del sistema endocrino
comune	sindrome cushingoide3
non comune	diabete insipido
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
molto comune	anoressia
comune	iperglicemia
non comune	ipokaliemia, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina
Disturbi psichiatrici
comune	agitazione, amnesia, depressione, inquietudine, confusione, insonnia
non comune	disturbi del comportamento, labilità emotiva, allucinazioni, apatia
Patologie del sistema nervoso
molto comune	convulsioni, emiparesi, afasia/disfasia, cefalea
comune	atassia, disturbi dell'equilibrio, disturbi cognitivi, ridotta concentrazione, riduzione del livello di coscienza, capogiri, ipoestesia, peggioramento della memoria, disturbi neurologici, neuropatia4, parestesia, sonnolenza, disturbi del linguaggio, alterazione del gusto, tremore
non comune	stato epilettico, emiplegia, disturbi extrapiramidali, parosmia, disturbi della deambulazione, iperestesia, disturbi sensoriali, alterazione della coordinazione
Patologie dell'occhio
comune	emianopsia, vista offuscata, disturbi visivi5, difetto del campo visivo, diplopia, dolore oculare
non comune	riduzione dell'acuità visiva, secchezza oculare
Patologie dell'orecchio e del labirinto
comune	sordità6, vertigini, tinnito, dolore all'orecchio7
non comune	peggioramento dell'udito, iperacusia, otite media
Patologie cardiache
non comune	palpitazioni
Patologie vascolari
comune	emorragia, embolia polmonare, trombosi venosa profonda, ipertensione arteriosa
non comune	emorragia cerebrale, vampate di calore, afflusso di sangue
Patologie dell'apparato respiratorio, toracico e mediastinico
comune	polmonite, dispnea, sinusite, bronchite, tosse, infezione delle vie respiratorie superiori
non comune	insufficienza respiratoria§, pneumonite interstiziale/pneumonite, fibrosi polmonare, congestione nasale
Patologie gastrointestinali
molto comune	diarrea, costipazione, nausea, vomito
comune	stomatite, dolore addominale8, dispepsia, disfagia
non comune	gonfiore addominale, incontinenza fecale, disturbi gastrointestinali, emorroidi, secchezza orale
Patologie epatobiliari
non comune	insufficienza epatica§, lesioni epatiche, epatite, colestasi, iperbilirubinemia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
molto comune	eruzione cutanea, alopecia
comune	eritema, secchezza cutanea, prurito
non comune	necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, angioedema, eritema multiforme, eritrodermia, desquamazione cutanea, reazioni di fotosensibilità, orticaria, esantema, dermatite, aumento della sudorazione, alterazioni della pigmentazione
frequenza non nota	reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
comune	miopatia, debolezza muscolare, artralgia, dolore alla schiena, dolore muscoloscheletrico, mialgia
Patologie renali e delle vie urinarie
comune	minzione frequente, incontinenza urinaria
frequenza non nota	disuria
Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie
frequenza non nota	sanguinamento vaginale, menorragia, amenorrea, vaginite, dolore mammario, impotenza
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
molto comune	affaticamento
comune	febbre, sintomi simil-influenzali, astenia, malessere, dolore, gonfiore, edema periferico9
frequenza non nota	peggioramento delle condizioni generali, tremore, edema facciale, alterazione del colore della lingua, sete, alterazioni dentali
Esami di laboratorio
comune	aumento degli enzimi epatici10, perdita di peso, aumento di peso
frequenza non nota	aumento dei livelli di gamma-glutamil transferasi (GGT)
Lesioni, avvelenamenti e complicazioni da procedure
comune	lesione da radiazioni11

1Compresi faringite, faringite nasofaringea, faringite streptococcica.

2Compresi gastroenterite, gastroenterite virale.

3Compresi aspetto cushingoide, sindrome di Cushing.

4Compresi neuropatia, neuropatia periferica, polineuropatia, neuropatia sensoriale periferica, neuropatia motoria periferica.

5Compresi peggioramento della vista, disturbi oculari.

6Compresi sordità, sordità bilaterale, sordità neurosensoriale, sordità unilaterale.

7Compresi dolore all’orecchio, fastidio all’orecchio.

8Compresi dolore addominale, dolore nel basso addome, dolore nell’alto addome, fastidio addominale.

9Compresi edema periferico, gonfiore periferico.

10Compresi aumenti dei test di funzionalità epatica: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento degli enzimi epatici.

11Compresi effetti da radiazioni, inclusi effetti da radiazioni sulla cute.

§Compresi casi con esito fatale.

Glioblastoma multiforme alla prima diagnosi

Parametri di laboratorio

È stata osservata mielosoppressione (neutropenia e trombocitopenia), manifestazione di tossicità dose-dipendente della maggior parte degli agenti citotossici, inclusa la temozolomide. Durante la fase combinata di trattamento e la monoterapia con temozolomide, neutropenia di grado III o IV si è verificata nell’8% dei pazienti e trombocitopenia di grado III o IV nel 14% dei pazienti.

Glioma maligno ricorrente o in progressione

Parametri di laboratorio

Trombocitopenia e neutropenia di grado III o IV si sono verificate rispettivamente nel 19% e nel 17% dei pazienti trattati per glioma maligno. Ciò ha portato all’ospedalizzazione e/o all’interruzione del trattamento con temozolomide nell’8% e nel 4% dei pazienti rispettivamente. La mielosoppressione è risultata prevedibile (generalmente nei primi cicli, con il livello più basso tra il 21° e il 28° giorno) e si è risolta rapidamente, di solito entro 1-2 settimane. Non sono stati osservati segni di mielosoppressione cumulativa. La presenza di trombocitopenia può aumentare il rischio di emorragia, mentre la neutropenia o leucopenia può aumentare il rischio di infezioni.

Sesso

Secondo un’analisi farmacocinetica di popolazione, nel primo ciclo di terapia si è osservata neutropenia di grado IV (numero assoluto di neutrofili < 0,5 × 109/l) nel 12% delle donne e nel 5% degli uomini, e trombocitopenia di grado IV (< 20 × 109/l) nel 9% delle donne e nel 3% degli uomini. Nei dati relativi a 400 pazienti con glioma ricorrente, nel primo ciclo di terapia la neutropenia di grado IV si è verificata nell’8% delle donne e nel 4% degli uomini, mentre la trombocitopenia di grado IV si è verificata nell’8% delle donne e nel 3% degli uomini. In uno studio su 288 pazienti con glioblastoma multiforme alla prima diagnosi, nel primo ciclo di terapia la neutropenia di grado IV si è osservata nell’1% delle donne e nello 0% degli uomini, mentre la trombocitopenia di grado IV si è verificata nell’1% delle donne e nello 0% degli uomini.

Pediatria

È stato studiato l’uso orale di temozolomide in bambini (di età compresa tra 3 e 18 anni) con recidiva di glioma del tronco cerebrale o con recidiva di astrocitoma ad alto grado, con un regime di somministrazione di 5 giorni consecutivi ogni 28 giorni. Sebbene i dati siano limitati, ci si aspetta che la tollerabilità del farmaco nei bambini sia simile a quella negli adulti. La sicurezza dell’uso di temozolomide nei bambini di età inferiore a 3 anni non è stata stabilita.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: http://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dal contatto con l’umidità. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

1 capsula in bustina; 5 bustine in una confezione.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Sklad Importera/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polonia / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Accord Healthcare S.L.U.

Le segnalazioni relative a problemi di qualità del medicinale, questioni riguardanti la sicurezza e l’uso improprio del medicinale, nonché reclami, sono accettate 24 ore su 24 (24/7) al numero di telefono: +380993100335 oppure via e-mail all’indirizzo: [email protected].

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spagna / World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.