Tamoxifene-Zdorovia

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO TAMOXIFENE-ZDOROVIA (TAMOXIFEN-ZDOROVYE)

Composizione:

principio attivo: tamoxifene;

1 compressa contiene 10 mg o 20 mg di tamoxifene;

eccipienti: amido di patate; lattosio monoidrato; calcio stearato; povidone; biossido di silicio colloidale anidro.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di colore bianco o bianco con sfumatura giallastra, di forma cilindrica piatta, con faccia bisellata.

Gruppo farmacoterapeutto. Antagonisti ormonali e preparati analoghi. Agenti antiestrogeni. Codice ATC L02B A01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Tamoxifene è un potente antagonista non steroideo degli estrogeni. Può inoltre manifestare proprietà agonistiche parziali o complete, a seconda del tessuto corporeo e della specie animale. Nell'uomo prevale l'effetto antiestrogeno, spiegato dal legame del tamoxifene con il dominio ormono-legante del recettore degli estrogeni e dal conseguente blocco dell'azione dell'estradiolo.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale, il tamoxifene viene rapidamente assorbito. La concentrazione massima nel plasma sanguigno si raggiunge entro 4-7 ore dall'assunzione e la concentrazione di equilibrio si ottiene dopo 4-6 settimane di terapia. Dopo una singola dose di tamoxifene in forma di soluzione, la concentrazione massima nel plasma sanguigno negli uomini è risultata pari a 42 µg/l, mentre la concentrazione del metabolita N-desmetiltamoxifene è stata di 12 µg/l. I tempi di dimezzamento del tamoxifene e del suo metabolita sono rispettivamente di 4 e 9 giorni. Il rapporto tra le concentrazioni di N-desmetiltamoxifene e tamoxifene nel sangue aumenta progressivamente da circa il 20% dopo l'assunzione della prima dose fino al 200% in condizioni di equilibrio, probabilmente a causa del tempo di dimezzamento più lungo del metabolita. Durante la terapia con tamoxifene alla dose di 20 mg due volte al giorno, la concentrazione media di equilibrio nel plasma sanguigno dei pazienti è risultata pari a 310 µg/l (intervallo 164–494 µg/l) per il tamoxifene e a 481 µg/l (intervallo 300–851 µg/l) per il N-desmetiltamoxifene.

Durante la terapia con tamoxifene alla dose di 40 mg/giorno, le concentrazioni di tamoxifene e di N-desmetiltamoxifene nei tessuti tumorali sono risultate rispettivamente comprese tra 5,4–117 ng/mg (media 25,1 ng/mg) di proteina e 7,8–210 ng/mg (media 52 ng/mg) di proteina. Le concentrazioni nel plasma sanguigno sono risultate rispettivamente comprese tra 27–520 ng/ml (media 300 ng/ml) per il tamoxifene e 210–761 ng/ml (media 462 ng/ml) per il N-desmetiltamoxifene. Oltre il 99% del tamoxifene è legato alle proteine plasmatiche.

Nell'organismo umano, il tamoxifene viene metabolizzato nel fegato ed eliminato principalmente con la bile. L'escrezione della sostanza originaria attraverso l'urina è molto limitata. Il principale percorso di trasformazione metabolica del tamoxifene nell'uomo è la desmetilazione, con formazione del metabolita attivo N-desmetiltamoxifene, seguita da ulteriore N-desmetilazione con formazione del metabolita N-desdimetil.

Il processo di eliminazione del tamoxifene ha un andamento bifasico. Nelle donne, il tempo di dimezzamento nella fase iniziale varia da 7 a 14 ore, mentre nella fase terminale è di circa 7 giorni. Il tempo di dimezzamento del N-desmetiltamoxifene è di circa 14 giorni.

La risposta clinica alla terapia si osserva con una concentrazione plasmatica di tamoxifene superiore a 70 µg/l.

Le caratteristiche farmacocinetiche del tamoxifene e dei suoi principali metaboliti nei pazienti anziani, nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, nonché in condizioni di assunzione a digiuno o dopo i pasti, non sono state studiate.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Cancro al seno e cancro dell'endometrio nelle donne.
• Chemioterapia adiuvante per cancro al seno con interessamento linfonodale nelle donne, trattamento del cancro al seno metastatico nelle donne e negli uomini.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al tamoxifene o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.
• Trombocitopenia grave, leucopenia grave.
• Ipercalcemia grave.
• Uso concomitante di anastrozolo e tamoxifene.
• Gravidanza e allattamento.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

L'uso concomitante di tamoxifene con altri farmaci ormonali contenenti estrogeni può determinare una riduzione dell'efficacia di entrambi i medicinali (in particolare, effetto contraccettivo non affidabile dei farmaci corrispondenti).

L'associazione di tamoxifene e inibitori dell'aromatasi (incluso anastrozolo) durante la terapia adiuvante non ha mostrato un aumento di efficacia rispetto all'uso del solo tamoxifene. Nel caso di somministrazione concomitante di tamoxifene e dell'inibitore dell'aromatasi letrozolo, le concentrazioni plasmatiche di letrozolo si riducono del 37%.

Il tamoxifene può potenziare l'effetto degli anticoagulanti cumarinici, ad esempio il warfarin. Ai pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici insieme al tamoxifene si raccomanda un rigoroso monitoraggio dello stato di coagulazione, specialmente all'inizio del trattamento.

Quando si somministra tamoxifene in associazione con inibitori dell'aggregazione piastrinica, può aumentare la tendenza alle emorragie durante la possibile fase trombocitopenica.

È stato riportato un aumento della frequenza di eventi tromboembolici durante la terapia con tamoxifene in combinazione con altri farmaci citotossici.

È stato segnalato un aumento delle concentrazioni di tamoxifene e del suo metabolita attivo N-desmetiltamoxifene nel siero ematico in caso di terapia concomitante con bromocriptina.

I farmaci che inibiscono l'attività del CYP2D6 riducono del 65–75% il livello plasmatico di endossifene, il metabolita attivo del tamoxifene, portando a una riduzione dell'efficacia terapeutica. È stato osservato un calo di efficacia del tamoxifene quando somministrato contemporaneamente ad alcuni antidepressivi – inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) (ad esempio paroxetina). Pertanto, se possibile, si deve evitare l'uso di potenti inibitori del CYP2D6, come paroxetina, fluoxetina, chinidina, cinacalcet o bupropione.

La via principale nota del metabolismo del tamoxifene nell'uomo è la demetilazione, mediata dagli enzimi CYP3A4. È nota un'interazione farmacocinetica con l'induttore del CYP3A4, la rifampicina, che determina una riduzione dei livelli plasmatici di tamoxifene. L'importanza clinica di questa riduzione non è nota.

Sono state riportate interazioni farmacocinetiche con inibitori del CYP2D6 che influenzano la riduzione del livello nel plasma del metabolita attivo del tamoxifene, il 4-idrossi-N-desmetiltamoxifene (endossifene).

Caratteristiche particolari di impiego.

I pazienti con tumori positivi ai recettori degli estrogeni e le pazienti in postmenopausa rispondono meglio alla terapia con tamoxifene.

Il tamoxifene deve essere somministrato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica o renale, diabete mellito e disturbi oftalmologici.

Nelle donne in età premenopausale che assumono tamoxifene per il trattamento del carcinoma mammario, è possibile l'interruzione delle mestruazioni.

È stato riportato un aumento dell'incidenza di alterazioni dell'endometrio, comprese iperplasia, polipi, cancro e sarcoma dell'utero (principalmente tumori misti mülleriani maligni) nei pazienti trattati con tamoxifene. Frequenza e carattere di tali alterazioni indicano che potrebbero essere causate dall'azione estrogenica del tamoxifene.

Prima dell'inizio del trattamento e successivamente ogni 6 mesi, le pazienti devono sottoporsi a un esame ginecologico. In caso di comparsa di sintomi anomali (in particolare sanguinamento vaginale atipico, alterazioni del ciclo mestruale, secrezioni vaginali, dolore o sensazione di pressione nella regione pelvica), è necessario effettuare immediatamente un esame accurato.

È necessario monitorare attentamente i segni di possibile sviluppo di iperplasia endometriale nei pazienti che assumono tamoxifene per la prevenzione del carcinoma mammario. In caso di sviluppo di iperplasia endometriale atipica, il tamoxifene deve essere sospeso, deve essere avviato un trattamento appropriato e deve essere valutata l'opportunità di eseguire un'isterectomia prima di riprendere la terapia con tamoxifene.

Dopo il trattamento con tamoxifene per carcinoma mammario sono stati osservati casi di sviluppo di altri tumori primari localizzati non nell'endometrio né nella mammella controlaterale. Il rapporto causale di questi eventi non è stato stabilito e il significato clinico di tali osservazioni rimane incerto.

Sono stati riportati disturbi della vista, in particolare riduzione dell'acuità visiva, opacizzazione della cornea, sviluppo di cataratta e retinopatia, nei pazienti che assumevano tamoxifene. Pertanto, si raccomanda di effettuare esami oftalmologici prima dell'inizio della terapia e periodicamente durante il trattamento con tamoxifene, al fine di individuare precocemente lesioni della cornea o della retina che potrebbero essere reversibili con la tempestiva interruzione del trattamento.

Nei pazienti con anamnesi di malattia epatica è necessario monitorare attentamente la funzionalità epatica. In tutti i pazienti è necessario determinare periodicamente il numero di elementi figurati del sangue (in particolare piastrine), gli indici di funzionalità epatica e renale, nonché i livelli di calcio e glucosio nel siero. Al fine di individuare precocemente possibili metastasi, si raccomanda di effettuare periodicamente esami radiologici di polmoni e ossa e un'ecografia del fegato. Si raccomanda inoltre il controllo periodico del numero di elementi figurati del sangue, comprese le piastrine, degli indici di funzionalità epatica e del livello di calcio nel siero.

Esistono dati che indicano come nei pazienti con ridotta velocità di biotrasformazione metabolica mediata dal CYP2D6 si osservi un livello basso di endoxifene, uno dei metaboliti attivi più importanti del tamoxifene. La somministrazione concomitante di farmaci che inibiscono l'attività del CYP2D6 può determinare una riduzione della concentrazione del metabolita attivo endoxifene. Di conseguenza, se possibile, durante la terapia con tamoxifene si deve evitare l'uso di potenti inibitori del CYP2D6, come paroxetina, fluoxetina, chinidina, cinacalcet o bupropione.

Il trattamento con tamoxifene aumenta il rischio di tromboembolia venosa. Tale rischio aumenta nei pazienti con elevato grado di obesità, con l'aumentare dell'età, durante chemioterapia concomitante e in presenza di altri fattori di rischio per eventi tromboembolici. Per alcuni pazienti affetti da carcinoma mammario nei quali sono stati identificati diversi fattori di rischio per tromboembolia venosa, si deve considerare la possibilità di iniziare un trattamento a lungo termine con anticoagulanti. Se un paziente sviluppa tromboembolia venosa, il trattamento con tamoxifene deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziata una terapia antitrombotica. Il tamoxifene non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti nei quali in passato si sono verificati episodi di tromboembolia.

Sono stati riportati gravi effetti cutanei avversi, inclusi la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (NET), potenzialmente letali o con esito fatale, in relazione al trattamento con tamoxifene. Durante la prescrizione del medicinale, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di gravi reazioni cutanee e devono essere attentamente monitorati. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, il farmaco deve essere immediatamente sospeso e si deve valutare un trattamento alternativo (se necessario). Se si sviluppa una grave reazione come la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica durante il trattamento con tamoxifene, la terapia deve essere immediatamente interrotta e il farmaco non deve mai più essere utilizzato in futuro.

Nei pazienti con angioedema ereditario, il tamoxifene può indurre o aggravare i sintomi di angioedema.

Nel caso di ricostruzione mammaria microchirurgica differita, il tamoxifene può aumentare il rischio di complicanze microvascolari associate al lembo trapiantato.

L'uso di tamoxifene può causare risultati positivi nei test antidoping.

L'effetto del cibo sull'assorbimento del tamoxifene non è stato studiato. Tuttavia, è improbabile che l'assunzione di cibo influenzi i parametri farmacocinetici di equilibrio del tamoxifene.

Se un paziente presenta intolleranza a certi zuccheri, è necessario consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Il tamoxifene è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento al seno. Sono stati riportati casi isolati di aborti spontanei e malformazioni congenite nei figli di madri che hanno assunto tamoxifene durante la gravidanza, ma non è stato stabilito un rapporto causale.

Prima di iniziare la terapia con tamoxifene, è necessario accertarsi che la paziente non sia in stato di gravidanza. I pazienti in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la sua interruzione. A causa della possibile interazione, non è possibile utilizzare contraccettivi ormonali.

Il tamoxifene alla dose di 20 mg due volte al giorno inibisce la lattazione nelle donne, che non si ripristina nemmeno dopo la fine della terapia.

Dati limitati indicano che il tamoxifene e i suoi metaboliti attivi vengono escreti e si accumulano nel tempo nel latte materno; pertanto, il farmaco non è raccomandato durante l'allattamento. La decisione di interrompere l'allattamento o la terapia con tamoxifene deve considerare l'importanza del farmaco per la madre.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari.

L'effetto del tamoxifene sulla velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari è improbabile. Tuttavia, durante il trattamento con tamoxifene sono stati riportati affaticamento, sonnolenza e riduzione dell'acuità visiva. I pazienti che manifestano tali sintomi devono prestare particolare attenzione quando guidano automezzi o utilizzano macchinari.

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Posologia e modalità di somministrazione.

La dose giornaliera raccomandata di tamoxifene per adulti è di 20 mg. In caso di cancro avanzato, la dose può essere aumentata fino a 30 mg o 40 mg al giorno.

La dose massima giornaliera di tamoxifene è di 40 mg. Un effetto terapeutico oggettivo viene generalmente osservato dopo 4–10 settimane di trattamento; tuttavia, in presenza di metastasi ossee, l'effetto positivo può manifestarsi solo dopo diversi mesi di terapia.

Le compresse devono essere ingerite intere, senza masticarle, accompagnate da un'adeguata quantità di liquido.

Nel caso in cui vengano prescritte due o più compresse al giorno, queste possono essere assunte in una o due somministrazioni.

La durata del trattamento dipende dalla gravità e dall'andamento della malattia. Di norma, il trattamento è prolungato.

Trattamento in gruppi di pazienti particolari. Nei pazienti anziani, così come nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale, non è necessaria alcuna correzione della dose.

Bambini. Non sono state ancora stabilite raccomandazioni per il trattamento con tamoxifene nei bambini.

Sovradosaggio.

Sintomi. Il tamoxifene, a dosi elevate, ha causato effetti estrogenici negli animali. Teoricamente, ci si aspetta che un sovradosaggio potenzi gli effetti collaterali antiestrogenici.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto nell'uomo. Le informazioni riguardo al sovradosaggio nell'uomo sono limitate. A dosi pari o superiori a 160 mg/m² si sono verificati cambiamenti nell'ECG (prolungamento dell'intervallo QT), mentre a dosi di 300 mg/m² al giorno si sono osservati effetti neurotossici (tremore, iperreflessia, andatura instabile e vertigini).

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico. In caso di sovradosaggio, si deve praticare un trattamento sintomatico.

Effetti indesiderati

La maggior parte degli effetti indesiderati elencati di seguito è reversibile e spesso scompare dopo la riduzione del dosaggio.

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto frequente (> 1/10), frequente (≥ 1/100 – < 1/10), non comune (≥ 1/1000 – < 1/100), raro (≥ 1/10000 – < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

Neoplasie benigne e maligne (inclusi cisti e polipi)

Sono stati osservati casi di peggioramento della malattia. In un numero ridotto di pazienti con metastasi ossee, all'inizio della terapia con tamoxifene può svilupparsi ipercalcemia. In questa fase iniziale possono intensificarsi il dolore osseo e tumorale, nonché l'eritema intorno alle lesioni cutanee, segni di reazione alla terapia. Inoltre, le lesioni cutanee esistenti possono aumentare o possono apparire nuove lesioni.

La terapia con tamoxifene è associata a un aumento della frequenza di alterazioni proliferative dell'endometrio, in particolare polipi e cancro dell'endometrio. Il rischio di sviluppare cancro dell'endometrio aumenta con la durata della terapia con tamoxifene ed è circa 2–3 volte superiore rispetto alla probabilità di sviluppare cancro dell'endometrio nelle donne che non assumono il farmaco. Inoltre, aumenta leggermente la frequenza di sviluppo di sarcoma uterino (principalmente tumori misti maligni di Müller). Tuttavia, il beneficio clinico del trattamento con tamoxifene nel cancro al seno supera il potenziale rischio di sviluppare neoplasie dell'endometrio.

Frequente: mioma uterino.

Non comune: cancro dell'endometrio.

Raro: sarcoma uterino (principalmente tumori misti maligni di Müller).

Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie

Molto frequente: secrezioni vaginali, alterazioni del ciclo mestruale e soppressione delle mestruazioni nel periodo prematurale, sanguinamenti vaginali.

Frequente: prurito genitale, aumento delle dimensioni dei fibromi uterini, alterazioni proliferative dell'endometrio (neoplasia endometriale, iperplasia e polipi, raramente endometriosi).

Raro: impotenza negli uomini, edema cistico ovarico, polipi vaginali.

Apparato emolinfopoietico

Frequente: anemia transitoria.

Non comune: leucopenia, trombocitopenia transitoria.

Raro: agranulocitosi, neutropenia.

Molto raro: pancitopenia.

Sistema immunitario

Frequente: reazioni di ipersensibilità.

Sistema endocrino

Molto frequente: vampate di calore.

Non comune: ipercalcemia.

Disturbi del metabolismo

Molto frequente: ritenzione idrica.

Frequente: aumento dei livelli di trigliceridi nel siero, anoressia.

Molto raro: grave ipertrigliceridemia, talvolta associata a pancreatite.

Disturbi psichici

Raro: depressione.

Sistema nervoso

Frequente: vertigini, cefalea, sonnolenza, alterazioni della sensibilità (parestesia, disgeusia).

Organo della vista

Frequente: riduzione dell'acuità visiva, opacità della cornea, sviluppo di cataratta e retinopatia. Probabilmente questi effetti dipendono dalla dose di tamoxifene e dalla durata della terapia. Possono essere parzialmente reversibili dopo l'interruzione del trattamento con tamoxifene.

Raro: neuropatia ottica, neurite ottica (in singoli casi è stata osservata perdita della vista).

Apparato cardiovascolare

Frequente: vampate di calore, fenomeni ischemici cerebrovascolari, crampi alle estremità inferiori, trombosi. Nella terapia con tamoxifene in combinazione con altri farmaci citotossici, il rischio di eventi tromboembolici può aumentare, inclusa la tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, trombosi microvascolare) e l'embolia polmonare.

Non comune: ictus.

Frequenza non nota: tromboflebite.

Apparato respiratorio, torace e mediastino

Non comune: pneumonite interstiziale.

Apparato gastrointestinale

Molto frequente: nausea.

Frequente: vomito, stitichezza, diarrea.

Non comune: pancreatite.

Raro: perdita della sensibilità gustativa, disturbi dell'appetito.

Sistema epatobiliare

Frequente: alterazione dei livelli degli enzimi epatici, infiltrazione grassa del fegato.

Non comune: cirrosi, epatite grassa.

Molto raro: colestasi, epatite, ittero, epatite necrotica, lesioni epatocellulari, insufficienza epatica.

A volte disturbi epatici più gravi hanno portato a esiti letali.

Pelle e tessuto sottocutaneo

Molto frequente: eruzioni cutanee.

Frequente: alopecia, aumento delle lesioni cutanee esistenti o comparsa di nuove lesioni cutanee.

Raro: ipertricosi, vasculite cutanea, angioedema, necrolisi epidermica tossica.

Molto raro: sono stati segnalati casi isolati di eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson o pemfigoide bolloso; sono stati anche registrati casi di lupus eritematoso cutaneo.

Frequenza non nota: peggioramento dell'angioedema ereditario.

Apparato muscoloscheletrico e tessuti connettivi

Frequente: crampi alle gambe, mialgia.

Malformazioni congenite, malattie ereditarie e disturbi genetici

Molto raro: porfiria cronica.

Effetti sistemici e reazioni locali

Molto frequente: vampate di calore, parzialmente dovute all'effetto antiestrogenico del tamoxifene, affaticamento.

Raro: all'inizio della terapia – dolore osseo e nella zona del tessuto colpito, come risposta alla terapia con tamoxifene.

Alterazioni degli esami di laboratorio

Alterazioni del profilo lipidico del siero, aumento dell'attività degli enzimi epatici.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze procedurali

Molto raro: reazioni da radioterapia.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. Compresse da 10 mg n. 10×6 in blister nella confezione; n. 60 in contenitore nella confezione. Compresse da 20 mg n. 10×3, n. 10×6 in blister nella confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «CORPORAZIONE «ZDOROVIA».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 61013, oblast' di Kharkiv, città di Kharkiv, via Shevchenka, 22.