Tadex

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO TADEX (TADEX)

Composizione:

principio attivo: tadalafil;

1 compressa rivestita con film contiene 5 mg o 20 mg di tadalafil;

eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, idrossipropilcellulosa, laurilsolfato sodico, magnesio stearato, Opadry II 32K14834 (lattosio monoidrato, ipromellosa, biossido di titanio (E 171), triacetina, ossido di ferro rosso (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche.

per 5 mg: compresse rivestite con film di colore rosa, forma rotonda, con impresso «S60» su un lato e liscio sull'altro;

per 20 mg: compresse rivestite con film di colore rosa, forma capsulare, con impresso «S55» su un lato e liscio sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti per il trattamento dei disturbi dell'erezione. Tadalafil.

Codice ATC G04BE08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Il tadalafil è un inibitore selettivo, reversibile della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) specifica per il guanosina monofosfato ciclico (cGMP). Quando la stimolazione sessuale induce il rilascio locale di ossido nitrico, l'inibizione della PDE5 da parte del tadalafil determina un aumento dei livelli di cGMP nel corpo cavernoso. Ciò porta al rilassamento dei muscoli lisci e al flusso di sangue nei tessuti del pene, generando così l'erezione. Il tadalafil non agisce in assenza di stimolazione sessuale.

L'effetto inibitorio sui livelli di cGMP nel corpo cavernoso si osserva anche nei muscoli lisci della prostata, della vescica urinaria e dei vasi sanguigni che irrora questi organi. Il rilassamento vascolare conseguente determina un aumento della perfusione ematica e può contribuire alla riduzione dei sintomi dell'ipertrofia prostatica benigna. Questi effetti vascolari possono essere potenziati dall'inibizione dell'attività dei nervi afferenti della vescica urinaria e dal rilassamento dei muscoli lisci della prostata e della vescica urinaria.

Effetti farmacodinamici.

Studi in vitro hanno dimostrato che il tadalafil è un inibitore selettivo della PDE5. La PDE5 è un enzima presente nei muscoli lisci del corpo cavernoso, nei muscoli lisci vascolari e viscerali, nei muscoli scheletrici, nelle piastrine, nei reni, nei polmoni e nel cervelletto. L'effetto del tadalafil sulla PDE5 è maggiore rispetto ad altri enzimi fosfodiesterasi. L'attività del tadalafil sulla PDE5 è 10.000 volte superiore rispetto a quella sugli enzimi PDE1, PDE2 e PDE4, presenti nel cuore, nel cervello, nei vasi sanguigni, nel fegato, nei leucociti, nei muscoli scheletrici e in altri organi. Il tadalafil è 10.000 volte più potente nei confronti della PDE5 rispetto alla PDE3, enzima presente nel cuore e nei vasi sanguigni. Questa selettività nei confronti della PDE5 rispetto alla PDE3 è importante poiché la PDE3 svolge un ruolo nella contrazione del muscolo cardiaco. Inoltre, il tadalafil è circa 700 volte più potente nei confronti della PDE5 rispetto alla PDE6, enzima presente nella retina e responsabile della fototrasduzione. Il tadalafil è inoltre 10.000 volte più potente nei confronti della PDE5 rispetto alla PDE7, PDE8, PDE9 e PDE10.

Efficacia e sicurezza clinica.

Il tadalafil somministrato a volontari sani non ha mostrato differenze significative rispetto al placebo per quanto riguarda la pressione arteriosa sistolica e diastolica in posizione supina (riduzione media massima di 1,6/0,8 mmHg rispettivamente), la pressione arteriosa sistolica e diastolica in posizione eretta (riduzione media massima di 0,2/4,6 mmHg rispettivamente) e variazioni significative della frequenza cardiaca.

Uno studio sull'effetto del tadalafil sulla vista, condotto mediante il test di valutazione della percezione dei colori Farnsworth-Munsell 100 Hue, ha dimostrato che il tadalafil non altera la discriminazione dei colori (blu/verde). I dati degli studi clinici confermano l'ampia selettività del tadalafil per la PDE5 rispetto alla PDE6. Negli studi clinici, alterazioni della percezione dei colori sono state riportate raramente (< 0,1%).

Sono stati condotti tre studi clinici su uomini per valutare l'eventuale impatto del tadalafil sulla spermatogenesi, con dosi di 10 mg (uno studio della durata di 6 mesi) e 20 mg (uno studio della durata di 6 mesi e uno della durata di 9 mesi), somministrati una volta al giorno. In due dei tre studi è stata osservata una riduzione clinicamente non rilevante del numero e della concentrazione degli spermatozoi associata all'assunzione di tadalafil. Tali effetti non sono stati correlati a variazioni di altre caratteristiche, come la motilità degli spermatozoi, la morfologia o i livelli ematici dell'ormone follicolo-stimolante.

Disfunzione erettile.

Il tadalafil, in dosi da 2 mg a 100 mg, è stato valutato in 16 studi clinici su 250 pazienti, inclusi pazienti con disfunzione erettile di diversa gravità (lieve, moderata, grave), di diverse etnie e di età compresa tra 21 e 86 anni. Nella maggior parte dei pazienti, la disfunzione erettile era presente da almeno un anno. Negli studi principali sull'efficacia, il tasso di miglioramento era dell'81% nel gruppo tadalafil rispetto al 35% nel gruppo placebo. Inoltre, i pazienti con disfunzione erettile di diversa gravità hanno riportato un miglioramento durante il trattamento con tadalafil (tasso di successo delle tentate relazioni sessuali del 86%, 83% e 72% rispettivamente nei pazienti con disfunzione erettile lieve, moderata e grave, rispetto al 45%, 42% e 19% nel gruppo placebo). Negli studi principali sull'efficacia, il tasso di successo delle tentate relazioni sessuali era del 75% nel gruppo tadalafil rispetto al 32% nel gruppo placebo.

In uno studio della durata di 12 settimane su 186 pazienti (142 pazienti trattati con tadalafil, 44 con placebo) con disfunzione erettile secondaria a lesione del midollo spinale, il tadalafil ha mostrato un significativo miglioramento della funzione erettile, con un tasso medio di successo delle tentate relazioni sessuali del 48% nel gruppo tadalafil (dosi di 10 mg o 20 mg, dose flessibile, somministrato secondo necessità) rispetto al 17% nel gruppo placebo.

Ipertrofia prostatica benigna.

L'uso del tadalafil è stato studiato in quattro studi clinici della durata di 12 settimane su 1500 pazienti con sintomi di ipertrofia prostatica benigna. In questi studi, il tadalafil alla dose di 5 mg ha mostrato un miglioramento rispetto al placebo nella scala internazionale dei sintomi prostatici (IPSS) (i punteggi di miglioramento dell'IPSS con tadalafil 5 mg erano rispettivamente -4,8, -5,6, -6,1 e -6,3, rispetto a -2,2, -3,6, -3,8, -4,2 con placebo). Il miglioramento dei sintomi prostatici secondo l'IPSS è stato osservato già dopo 1 settimana di trattamento. In uno degli studi clinici, in cui come controllo attivo è stato incluso anche il tamsulosin alla dose di 0,4 mg, i punteggi di miglioramento dell'IPSS con tadalafil 5 mg, tamsulosin e placebo sono stati rispettivamente -6,3, -5,7 e -4,2.

In uno di questi studi è stato valutato sia il miglioramento della funzione erettile che l'attenuazione dei sintomi di ipertrofia prostatica benigna in pazienti con entrambe le condizioni. Il miglioramento della funzione erettile secondo l'Indice Internazionale dell'Epoca Erigente (IIEF) e dei sintomi prostatici secondo l'IPSS è stato rispettivamente di 6,5 e -6,1 con tadalafil 5 mg, rispetto a 1,8 e -3,8 con placebo. Il tasso medio di successo delle tentate relazioni sessuali per paziente è stato del 71,9% nel gruppo tadalafil 5 mg e del 48,3% nel gruppo placebo.

Il mantenimento dell'effetto del tadalafil è stato valutato in uno studio aperto aggiuntivo, che ha dimostrato che il miglioramento osservato nella scala IPSS durante le prime 12 settimane si mantiene per un ulteriore anno di trattamento con tadalafil 5 mg.

Popolazione pediatrica.

È stato condotto uno studio su bambini con distrofia muscolare di Duchenne (DMD), in cui non sono state dimostrate evidenze di efficacia. Questo studio sull'efficacia del tadalafil era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con tre gruppi paralleli, che ha coinvolto 331 bambini di sesso maschile di età compresa tra 7 e 14 anni con DMD, tutti in terapia con corticosteroidi. Lo studio comprendeva un periodo in doppio cieco di 48 settimane, durante il quale i pazienti sono stati assegnati a ricevere tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil 0,6 mg/kg o placebo giornaliero. Il tadalafil non ha dimostrato efficacia nel punto finale primario relativo al rallentamento della riduzione della velocità di cammino, misurata dal cambiamento della distanza nel test della camminata di 6 minuti (6MWT). Il cambiamento medio della distanza nel 6MWT, calcolato con il metodo dei minimi quadrati, alla settimana 48 è stato di 51,0 m nel gruppo placebo rispetto a 64,7 m nel gruppo tadalafil 0,3 mg/kg (p=0,307) e 59,1 m nel gruppo tadalafil 0,6 mg/kg (p=0,538). L'efficacia non è stata dimostrata neanche in ulteriori analisi dei risultati di questo studio. I risultati complessivi sulla sicurezza ottenuti in questo studio erano in linea con il noto profilo di sicurezza del tadalafil e con gli effetti indesiderati attesi nella popolazione pediatrica con DMD in trattamento con corticosteroidi.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Il tadalafil viene ben assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massima media nel plasma (Cmax) viene raggiunta mediamente entro 2 ore dall'assunzione. La biodisponibilità assoluta del tadalafil dopo somministrazione orale non è stata determinata.

La velocità e il grado di assorbimento del tadalafil non dipendono dall'assunzione di cibo; pertanto, Tadex può essere assunto con o senza cibo. L'orario di assunzione (mattina o sera) non ha avuto un impatto clinicamente significativo sulla velocità e sul grado di assorbimento.

Distribuzione. Il volume di distribuzione medio è di circa 63 litri, indicando che il tadalafil si distribuisce nei tessuti. A concentrazioni terapeutiche, il 94% del tadalafil nel plasma è legato alle proteine. L'alterazione della funzionalità renale non influenza il legame alle proteine.

Meno dello 0,0005% della dose somministrata è stato rilevato nello sperma di volontari sani.

Metabolismo. Il tadalafil è principalmente metabolizzato dall'isoforma 3A4 del citocromo P450 (CYP). Il principale metabolita circolante è il metilcatecolglucuronide. Questo metabolita ha un'attività sulla PDE5 inferiore di 13.000 volte rispetto al tadalafil. Pertanto, non si prevede che il metabolita eserciti attività clinica alle concentrazioni osservate.

Eliminazione. La clearance orale del tadalafil è di 2,5 l/ora e la semivita media di eliminazione è di 17,5 ore nei volontari sani. Il tadalafil viene eliminato principalmente come metaboliti inattivi, principalmente attraverso le feci (circa il 61% della dose) e in minor misura attraverso l'urina (circa il 36% della dose).

Linearità/non linearità della farmacocinetica. La farmacocinetica del tadalafil nei volontari sani è proporzionale linearmente al tempo e alla dose. Nell'intervallo di dosi da 2,5 a 20 mg, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumenta proporzionalmente alla dose. La concentrazione plasmatica stazionaria viene raggiunta entro 5 giorni con somministrazione giornaliera.

La farmacocinetica del farmaco è la stessa nei pazienti con disfunzione erettile e in quelli senza.

Popolazioni particolari.

Pazienti anziani. I volontari sani anziani (età ≥65 anni) hanno mostrato valori più bassi di clearance orale del tadalafil, determinando un aumento del 25% dell'esposizione (AUC) rispetto ai volontari sani di età compresa tra 19 e 45 anni. Questo effetto legato all'età non è clinicamente significativo e non richiede aggiustamenti della dose.

Insufficienza renale. Negli studi di farmacologia clinica con dose singola di tadalafil (5–20 mg), l'AUC del tadalafil è quasi raddoppiata nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina da 51 a 80 ml/min) o moderata (clearance della creatinina da 31 a 50 ml/min), così come nei pazienti con insufficienza renale terminale in dialisi. Nei pazienti in emodialisi, la Cmax era del 41% superiore rispetto ai volontari sani.

L'impatto dell'emodialisi sull'eliminazione del tadalafil è trascurabile.

Insufficienza epatica. L'esposizione al tadalafil (AUC) nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (classi A e B secondo la scala di Child-Pugh) è paragonabile a quella dei volontari sani alla dose di 10 mg. I dati sulla sicurezza dell'uso del tadalafil nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo Child-Pugh) sono limitati. Non ci sono dati sull'uso di tadalafil alla dose di una volta al giorno in pazienti con insufficienza epatica. Il medico deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio individuale prima di prescrivere Tadex alla dose di una volta al giorno.

Pazienti con diabete mellito. L'esposizione al tadalafil (AUC) nei pazienti con diabete mellito era circa il 19% inferiore rispetto ai valori AUC nei volontari sani. Questa differenza nell'esposizione non richiede aggiustamenti della dose.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per la posologia da 5 mg. Trattamento della disfunzione erettile negli uomini adulti. Il medicinale è efficace nel trattamento della disfunzione erettile in presenza di stimolazione sessuale.

Trattamento dei sintomi dell'ipertrofia prostatica benigna negli uomini adulti.

Per la posologia da 20 mg. Trattamento della disfunzione erettile negli uomini adulti. Il medicinale è efficace in presenza di stimolazione sessuale.

Tadex non è indicato per l'uso nelle donne.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al tadalafil o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

È noto che il tadalafil potenzia l'effetto ipotensivo dei nitrati. Si ritiene che ciò sia conseguenza dell'effetto combinato dei nitrati e del tadalafil sulla via del monossido di azoto/cGMP. Pertanto, il tadalafil è controindicato nei pazienti che assumono nitrati in qualsiasi forma farmaceutica (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tadex non deve essere utilizzato negli uomini con patologie cardiache per i quali l'attività sessuale è sconsigliata. I medici devono considerare il potenziale rischio cardiovascolare associato all'attività sessuale nei pazienti con patologie cardiovascolari preesistenti.

I seguenti gruppi di pazienti con patologie cardiovascolari non sono stati inclusi negli studi clinici, pertanto l'uso del tadalafil è controindicato per questi pazienti:

− pazienti con infarto miocardico negli ultimi 90 giorni;

− pazienti con angina instabile o angina che si manifesta durante l'attività sessuale;

− pazienti con insufficienza cardiaca corrispondente al grado 2 o superiore secondo la classificazione della New York Heart Association negli ultimi 6 mesi;

− pazienti con aritmie non controllate, ipotensione arteriosa (< 90/50 mmHg) o ipertensione non controllata;

− pazienti che hanno subito un ictus negli ultimi 6 mesi.

Tadex è controindicato nei pazienti con perdita dell'udito di un occhio dovuta a neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION), indipendentemente dal fatto che sia stata precedentemente associata all'uso di inibitori della PDE5 (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

L'uso concomitante di inibitori della PDE5, incluso il tadalafil, con stimolatori della guanilato ciclasi, come il riociguat, è controindicato poiché potrebbe potenzialmente causare ipotensione sintomatica (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Gli studi sull'interazione sono stati condotti per le posologie da 10 mg e 20 mg; i dati sono riportati di seguito.

Un'interazione clinicamente significativa con dosi superiori non può essere esclusa se è stata osservata con dosi inferiori di tadalafil (10 mg).

Effetto di altri medicinali sul tadalafil.

Inibitori del citocromo CYP450.

Il tadalafil è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. L'inibitore selettivo del CYP3A4, il chetoconazolo (200 mg al giorno), aumenta l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del tadalafil (10 mg) di 2 volte e la Cmax del 15% rispetto ai valori di AUC e Cmax del solo tadalafil. Il chetoconazolo (400 mg al giorno) aumenta l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del tadalafil (20 mg) di 4 volte e la Cmax del 22%. Il ritonavir, un inibitore della proteasi (200 mg due volte al giorno) che inibisce CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, aumenta l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del tadalafil (20 mg) di 2 volte, senza modificare la Cmax. Sebbene interazioni specifiche non siano state studiate, altri inibitori della proteasi, come la saquinavir, e altri inibitori del CYP3A4, come eritromicina, claritromicina, itraconazolo e succo di pompelmo, devono essere somministrati con cautela poiché si prevede che aumentino la concentrazione plasmatica del tadalafil in caso di somministrazione concomitante (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Di conseguenza, la frequenza delle reazioni avverse può aumentare (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Trasportatori.

L'effetto dei trasportatori, ad esempio la glicoproteina-p, sulla distribuzione del tadalafil non è noto. Pertanto, esiste la possibilità di interazioni farmacologiche mediate dall'inibizione dei trasportatori.

Induttori del citocromo CYP450.

L'induttore del CYP3A4, la rifampicina, riduce l'AUC del tadalafil dell'88% rispetto ai valori di AUC del solo tadalafil (10 mg). Si può presumere che tale riduzione della concentrazione porti a una riduzione dell'efficacia del tadalafil. L'uso concomitante di altri induttori del CYP3A4, come fenobarbital, fenitoina e carbamazepina, potrebbe anch'esso ridurre la concentrazione plasmatica del tadalafil.

Effetto del tadalafil su altri medicinali.

Nitrati. Negli studi clinici, il tadalafil (5 mg, 10 mg, 20 mg) ha mostrato di potenziare gli effetti ipotensivi dei nitrati. Pertanto, l'uso di Tadex nei pazienti che assumono nitrati in qualsiasi forma è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Se per un paziente a cui è stato prescritto tadalafil in qualsiasi dose (2,5-20 mg) l'uso di nitrati è una necessità medica in caso di condizioni potenzialmente letali, devono trascorrere almeno 48 ore dal momento dell'ultima assunzione del medicinale prima di somministrare i nitrati. In tale caso, l'uso dei nitrati deve avvenire sotto stretta supervisione medica con adeguato monitoraggio degli indicatori emodinamici.

Farmaci antipertensivi (inclusi i bloccanti dei canali del calcio).

Durante la somministrazione concomitante di tadalafil (in dosi da 5 mg una volta al giorno o in dose singola da 20 mg) e doxazosin, un bloccante α-adrenergico (4-8 mg al giorno), è stato osservato un potenziamento significativo dell'effetto ipotensivo di quest'ultimo. Questo effetto persiste fino a 12 ore e può manifestarsi con sintomi come vertigini. Tale combinazione non è raccomandata (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Negli studi di interazione con un numero limitato di volontari sani non sono stati riportati gli effetti sopra indicati con l'alfuzosin o la tamsulosin. Il tadalafil deve essere somministrato con cautela ai pazienti in trattamento con qualsiasi bloccante α-adrenergico, specialmente negli anziani. Il trattamento deve iniziare con la dose minima e aumentare gradualmente. Negli studi di farmacodinamica clinica è stato valutato il potenziale del tadalafil di potenziare gli effetti ipotensivi dei principali farmaci antipertensivi. Sono stati studiati i principali gruppi farmacologici: bloccanti dei canali del calcio (amlodipina), inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (enalapril), beta-bloccanti (metoprololo), diuretici tiazidici (bendroflumetiazide) e antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (da soli o in combinazione con diuretici tiazidici, bloccanti dei canali del calcio, beta-bloccanti e/o bloccanti α-adrenergici). Il tadalafil (in dose da 10 mg, tranne negli studi di interazione con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e amlodipina, dove è stata studiata la dose da 20 mg) non ha mostrato interazioni significative con le classi di farmaci sopra elencate. In un altro studio di farmacologia clinica è stata valutata la somministrazione concomitante di tadalafil (20 mg) con diversi farmaci ipotensivi (fino a quattro). Nei pazienti che assumevano più farmaci antipertensivi, le variazioni della pressione arteriosa dipendevano dal livello di controllo della pressione. Pertanto, nei pazienti con ipertensione ben controllata, la riduzione della pressione è stata minima e paragonabile a quella osservata nei volontari sani. Nei pazienti con ipertensione difficile da controllare, si è osservata una maggiore riduzione della pressione arteriosa, sebbene nella maggior parte dei pazienti tale riduzione non sia stata associata a sintomi ipotensivi. Nei pazienti in trattamento concomitante con farmaci antipertensivi, l'uso di tadalafil in dose da 20 mg può causare una riduzione della pressione arteriosa, generalmente minima e clinicamente non significativa (escluso il caso di somministrazione concomitante con bloccanti α-adrenergici). L'analisi dei dati della fase III degli studi clinici non ha rilevato differenze nelle reazioni avverse tra pazienti trattati con tadalafil con o senza farmaci antipertensivi concomitanti. Tuttavia, è necessario fornire raccomandazioni adeguate ai pazienti in trattamento con farmaci ipotensivi e Tadex riguardo alla possibile riduzione della pressione arteriosa.

Riociguat.

Negli studi preclinici è stato osservato un effetto ipotensivo additivo con l'assunzione concomitante di inibitori della PDE5 e riociguat. Negli studi clinici è stato dimostrato che il riociguat potenzia l'effetto ipotensivo degli inibitori della PDE5. Non sono state trovate evidenze di un effetto clinico favorevole di questa combinazione nella popolazione studiata. L'uso concomitante di riociguat con inibitori della PDE5, incluso il tadalafil, è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Inibitori della 5-α-reduttasi.

In uno studio clinico che ha confrontato l'uso concomitante di tadalafil 5 mg e finasteride 5 mg con placebo e finasteride 5 mg per il trattamento dei sintomi dell'ipertrofia prostatica benigna, non sono state osservate nuove reazioni avverse. Tuttavia, poiché non sono stati condotti studi specifici sull'interazione tra tadalafil e inibitori della 5-α-reduttasi, il tadalafil deve essere somministrato con cautela ai pazienti in trattamento con inibitori della 5-α-reduttasi.

Sottostati del CYP1A2 (ad esempio teofillina).

In uno studio di farmacologia clinica, l'assunzione concomitante di tadalafil (10 mg) e teofillina (inibitore non selettivo della fosfodiesterasi) non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica. L'unico effetto farmacodinamico osservato è stato un lieve aumento della frequenza cardiaca. È necessario considerare la possibilità di questo effetto con l'uso concomitante di tadalafil e teofillina, nonostante sia minimo e privo di rilevanza clinica.

Etinilestradiolo e terbutalina.

Il tadalafil aumenta la biodisponibilità delle formulazioni orali contenenti etinilestradiolo. Tale aumento della biodisponibilità può essere previsto anche con l'uso concomitante di terbutalina (per via orale), anche se le conseguenze cliniche di questa combinazione sono sconosciute.

Alcol.

L'alcol (concentrazione massima media 0,08%) non ha influenzato l'uso concomitante di tadalafil (10 o 20 mg). Non è stata osservata alcuna variazione della concentrazione di tadalafil nelle successive 3 ore dopo l'assunzione contemporanea di alcol e tadalafil. L'alcol è stato somministrato in modo da raggiungere il massimo livello di assorbimento (a digiuno dopo un digiuno notturno e senza cibo per 2 ore dopo l'assunzione di alcol). L'assunzione di tadalafil (20 mg) non ha causato una riduzione statisticamente significativa dei valori medi della pressione arteriosa in presenza di alcol (0,7 g/kg o circa 180 ml di alcol al 40% (vodka) in un uomo di 80 kg), ma in alcuni pazienti sono state osservate vertigini posturali e ipotensione ortostatica. L'assunzione di tadalafil con dosi inferiori di alcol (0,6 g/kg) non ha causato ipotensione e le vertigini si sono verificate con la stessa frequenza rispetto all'assunzione di alcol da solo. L'effetto dell'alcol sulle funzioni cognitive non è stato potenziato con l'uso concomitante di tadalafil (10 mg).

Farmaci metabolizzati dal citocromo P450.

Non si prevede che il tadalafil causi un'inibizione o induzione clinicamente significativa della clearance di farmaci metabolizzati dalle isoenzimi CYP450. Negli studi clinici è stato dimostrato che il tadalafil non inibisce né induce isoenzimi CYP450, inclusi CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 e CYP2C19.

Sottostati del CYP2C9 (ad esempio R-varfarina).

Il tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha avuto effetti clinicamente significativi sull'esposizione (AUC) di S-varfarina o R-varfarina (sottostati del CYP2C9), né ha influenzato il tempo di protrombina indotto dalla varfarina.

Acido acetilsalicilico.

Il tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha potenziato l'aumento del tempo di sanguinamento causato dall'acido acetilsalicilico.

Farmaci antidiabetici.

Non sono stati condotti studi specifici sull'interazione tra tadalafil e farmaci antidiabetici.

Caratteristiche di impiego.

Prima dell’inizio del trattamento con Tadex.

Prima di iniziare il trattamento con il medicinale, il medico deve raccogliere l’anamnesi medica del paziente e procedere a un esame fisico, identificare le possibili cause primarie della disfunzione erettile e dell’iperplasia prostatica benigna e prescrivere un appropriato trattamento.

Prima di iniziare qualsiasi terapia per la disfunzione erettile, i medici devono valutare lo stato cardiovascolare del paziente, poiché esiste un certo grado di rischio cardiovascolare associato all’attività sessuale. Il tadalafil ha un effetto vasodilatatore che può causare una riduzione lieve e transitoria della pressione arteriosa (vedi sezione «Proprietà farmacologiche») e può potenziare l’effetto ipotensivo dei nitrati (vedi sezione «Controindicazioni»).

Prima di iniziare la terapia con tadalafil per i sintomi dell’iperplasia prostatica benigna, il paziente deve essere sottoposto a esame per escludere la possibile presenza di carcinoma della prostata e deve essere attentamente valutato lo stato cardiovascolare (vedi sezione «Controindicazioni»).

La valutazione della disfunzione erettile deve includere l’identificazione della possibile causa primaria e il relativo trattamento appropriato dopo un esame medico adeguato. Non è noto se Tadex sia efficace nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici pelvici o a prostatectomia radicale senza conservazione dei nervi.

Sistema cardiovascolare.

Durante il periodo post-marketing e/o negli studi clinici sono stati segnalati eventi seri a carico del sistema cardiovascolare, inclusi infarto del miocardio, morte cardiaca improvvisa, angina instabile, aritmia ventricolare, alterazioni della circolazione cerebrale, attacco ischemico transitorio, dolore toracico, palpitazioni e tachicardia. La maggior parte dei pazienti in cui si sono verificate tali reazioni avverse presentava fattori di rischio cardiovascolari. Tuttavia, attualmente non è possibile stabilire con precisione se tali eventi siano correlati ai fattori di rischio, all’uso di Tadex, all’attività sessuale del paziente o a una combinazione di questi o di altri fattori.

Nei pazienti che ricevono un trattamento concomitante con farmaci antipertensivi, il tadalafil può potenziare la riduzione della pressione arteriosa. Se si inizia una terapia giornaliera con Tadex, si deve considerare la necessità clinica di aggiustare la dose della terapia antipertensiva.

Tadex deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono α1-bloccanti, poiché in alcuni pazienti l’assunzione contemporanea di questi farmaci può causare ipotensione sintomatica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Non è raccomandata la somministrazione concomitante di tadalafil e doxazosina.

Organi della vista.

Sono stati segnalati casi di peggioramento della vista e di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION) durante l’assunzione del medicinale e di altri inibitori della PDE5. L’analisi dei dati degli studi osservazionali ha mostrato un aumento del rischio di sviluppare NAION acuta negli uomini con disfunzione erettile dopo l’assunzione di tadalafil o di altri inibitori della PDE5. Poiché tale rischio può verificarsi in tutti i pazienti che assumono tadalafil, il medico deve informare il paziente della necessità di interrompere immediatamente il trattamento con tadalafil e di ricorrere a cure mediche in caso di perdita improvvisa della vista (vedi sezione «Controindicazioni»).

Peggioramento o perdita improvvisa dell’udito.

Sono stati segnalati casi di perdita improvvisa dell’udito dopo l’assunzione di tadalafil. Indipendentemente dalla presenza di altri fattori di rischio (come età, diabete, ipertensione o storia di perdita dell’udito), i pazienti devono essere avvertiti della necessità di interrompere l’assunzione di tadalafil e di ricorrere a cure mediche in caso di peggioramento improvviso o perdita dell’udito.

Insufficienza renale ed epatica.

L’uso giornaliero di Tadex non è raccomandato nei pazienti con gravi alterazioni renali a causa dell’aumentata esposizione (AUC) al tadalafil, dell’esperienza clinica limitata e della scarsa capacità di rimuovere il farmaco mediante emodialisi.

I dati clinici sull’uso giornaliero del medicinale nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh) sono limitati.

L’uso giornaliero del medicinale sia per il trattamento della disfunzione erettile che per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna non è stato valutato nei pazienti con insufficienza epatica. Prima di prescrivere Tadex, il medico deve attentamente valutare il rapporto rischio/beneficio individuale della terapia.

Priapismo e deformità anatomica del pene.

Se un paziente sviluppa un’erezione che dura 4 ore o più, deve immediatamente ricorrere a cure mediche. Se il priapismo non viene trattato tempestivamente, può causare danni ai tessuti del pene e perdita permanente della funzione erettile.

Tadex deve essere somministrato con cautela ai pazienti con deformità anatomiche del pene (come curvatura angolare, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie) o a pazienti con condizioni che possono favorire il priapismo (come anemia falciforme, malattia da mieloma o leucemia).

Uso concomitante con inibitori del CYP3A4.

Tadex deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono inibitori del CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina), poiché l’uso concomitante con tadalafil determina un aumento dell’esposizione al tadalafil (AUC)
(vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso concomitante con altri medicinali per il trattamento della disfunzione erettile.

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di Tadex in combinazione con altri inibitori della PDE5 o con altri farmaci per il trattamento della disfunzione erettile non sono state studiate; pertanto, i pazienti devono essere informati che non devono assumere Tadex in combinazione con tali farmaci.

Lattosio.

Il medicinale contiene monoidrato di lattosio; pertanto, non deve essere somministrato ai pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o carenza di lattasi di Lapp.

Sodio.

Per la dose da 5 mg: questo medicinale contiene meno di 0,3 mmol (cioè 6 mg)/dose di sodio.

Per la dose da 20 mg: questo medicinale contiene meno di 1,1 mmol (cioè 26 mg)/dose di sodio.

Si raccomanda cautela nell’uso nei pazienti che seguono una dieta controllata in sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Tadex non è indicato per l’uso nelle donne.

Fertilità. In due studi clinici è stato stabilito che non ci si aspetta un’alterazione della fertilità nell’uomo, sebbene in alcuni pazienti sia stata osservata una riduzione della concentrazione dello sperma.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

L’impatto di Tadex sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari è trascurabile. Sebbene la frequenza di segnalazioni di capogiri negli studi clinici con placebo e con tadalafil sia simile, i pazienti devono sapere come reagiscono al medicinale prima di guidare o utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Per somministrazione orale. Le compresse di Tadex devono essere assunte nella dose raccomandata di principio attivo.

Disfunzione erettile negli uomini adulti.

La dose raccomandata è di 10 mg* prima dell’attività sessuale prevista, indipendentemente dall’assunzione di cibo. Nei pazienti in cui il tadalafil alla dose di 10 mg* non produce l’effetto desiderato, può essere utilizzata una dose di 20 mg.

Il medicinale può essere assunto 30 minuti prima dell’attività sessuale. L’efficacia del tadalafil persiste fino a 36 ore dopo l’assunzione della dose.

La frequenza massima raccomandata di assunzione è una volta al giorno.

Il tadalafil alla dose di 10 mg* e 20 mg è indicato per l’uso prima dell’attività sessuale prevista e non è raccomandato per un uso giornaliero.

Se si prevede un uso frequente di tadalafil (almeno due volte alla settimana), un regime di assunzione giornaliera con dosi più basse di Tadex potrebbe essere più appropriato, a seconda della scelta del paziente e della decisione del medico. Per questi pazienti, la dose raccomandata è di 5 mg/giorno, assunti approssimativamente allo stesso orario. La dose può essere ridotta a 2,5 mg/giorno* (utilizzando preparazioni di tadalafil con dosaggio corrispondente, a causa dell’impossibilità di dividere la compressa), in base alla tolleranza individuale. L’opportunità di un uso giornaliero prolungato deve essere riesaminata periodicamente.

Ipertrofia prostatica benigna negli uomini adulti (solo 5 mg di tadalafil).

Per l’uso giornaliero, la dose raccomandata è di 5 mg/giorno, assunti approssimativamente allo stesso orario, indipendentemente dall’assunzione di cibo. Per il trattamento degli uomini adulti con disfunzione erettile e sintomi di ipertrofia prostatica benigna, la dose raccomandata per l’uso giornaliero è di 5 mg/giorno, assunti approssimativamente allo stesso orario. Nei pazienti con intolleranza al tadalafil alla dose di 5 mg/giorno nel trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna, si deve considerare l’uso di una terapia alternativa, poiché l’efficacia del tadalafil alla dose di 2,5 mg/giorno* nel trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna non è stata valutata.

Gruppi di pazienti particolari.

Uomini anziani. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Pazienti con insufficienza renale. Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. Nei pazienti con insufficienza renale grave, la dose massima raccomandata è di 10 mg* con l’uso di compresse con dosaggio appropriato. L’uso giornaliero di tadalafil alla dose di 2,5 mg* o 5 mg non è raccomandato per il trattamento di pazienti con insufficienza renale grave e ipertrofia prostatica benigna o disfunzione erettile (vedi sezioni «Avvertenze particolari» e «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti con insufficienza epatica. Per il trattamento della disfunzione erettile, la dose raccomandata di tadalafil è di 10 mg* prima dell’attività sessuale prevista, indipendentemente dall’assunzione di cibo. I dati clinici sulla sicurezza dell’uso del medicinale nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala di Child-Pugh) sono limitati; in caso di prescrizione, il medico deve valutare attentamente il rapporto individuale rischio/beneficio. Non vi sono dati sull’uso di tadalafil a dosi superiori a 10 mg* nei pazienti con insufficienza epatica. Non vi sono dati sull’uso di tadalafil alla dose di 2,5 mg* o 5 mg una volta al giorno nei pazienti con insufficienza epatica; pertanto, in caso di prescrizione, il medico deve valutare attentamente il rapporto individuale rischio/beneficio della prescrizione di Tadex alla dose di 5 mg una volta al giorno.

Pazienti con diabete mellito. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Bambini. Il medicinale non è indicato per l’uso nei bambini.

Avvertenze particolari per lo smaltimento. Il medicinale non utilizzato o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità con le normative vigenti.

*Utilizzare preparazioni di tadalafil con dosaggio appropriato.

Bambini.

Il medicinale non è indicato per l’uso nei bambini (di età inferiore ai 18 anni).

Sovradosaggio.

Sintomi. In volontari sani, dopo somministrazione singola di tadalafil fino a 500 mg e in pazienti dopo somministrazione ripetuta fino a 100 mg al giorno, gli effetti indesiderati osservati sono stati simili a quelli riscontrati con dosi più basse del medicinale.

Trattamento. In caso di sovradosaggio, se necessario, si deve applicare una terapia sintomatica standard. L’emodialisi ha un effetto trascurabile sull’eliminazione del tadalafil.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza del medicinale.

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente durante il trattamento della disfunzione erettile o dell'iperplasia prostatica benigna erano cefalea, dispepsia, dolore alla schiena, mialgia, la cui frequenza aumentava con l'aumento della dose del farmaco. Le reazioni avverse erano di breve durata e generalmente da lievi a moderate. La maggior parte dei casi di cefalea con l'assunzione giornaliera di tadalafil alle dosi di 2,5 mg e 5 mg si verificava nei primi 10-30 giorni dall'inizio del trattamento.

Dati tabellari sulle reazioni avverse.

La tabella seguente riporta i dati sulle reazioni avverse provenienti da segnalazioni spontanee e da studi clinici controllati con placebo (che hanno coinvolto complessivamente 8022 pazienti trattati con tadalafil e 4422 pazienti trattati con placebo), relativi all'uso di tadalafil secondo necessità e all'uso giornaliero per il trattamento della disfunzione erettile, nonché all'uso giornaliero per il trattamento dell'iperplasia prostatica benigna.

Molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Molto comune	Comune	Non comune	Raro
Patologie del sistema immunitario
		Reazioni di ipersensibilità	Edema angioneurotico2
Patologie del sistema nervoso
	Cefalea	Vertigini	Disturbi della circolazione cerebrale1 (compresi fenomeni emorragici), perdita di coscienza, attacco ischemico transitorio1, emicrania2, convulsioni2, amnesia transitoria
Patologie dell'occhio
		Offuscamento della vista, sensazione di dolore agli occhi	Difetti del campo visivo, edema delle palpebre, iperemia congiuntivale, neuropatia ischemica ottica anteriore non arteritica (NAION)2, occlusione venosa della retina2
Patologie dell'orecchio e del labirinto
		Acufene	Perdita improvvisa dell'udito
Patologie cardiache1
		Tachicardia, palpitazioni	Infarto miocardico, angina instabile2, aritmia ventricolare2
Patologie vascolari
	Flush	Ipotensione arteriosa3, ipertensione arteriosa
Patologie del sistema respiratorio
	Naso chiuso	Dispnea, epistassi
Patologie gastrointestinali
	Dispepsia	Dolore addominale, vomito, nausea, reflusso gastroesofageo
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
		Eruzione cutanea	Orticaria, sindrome di Stevens-Johnson2, dermatite esfoliativa2, iperidrosi (sudorazione eccessiva)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
	Dolore alla schiena, mialgia, dolore agli arti
Patologie renali e delle vie urinarie
		Ematuria
Patologie del sistema riproduttivo
		Erezione prolungata	Prapismo, emorragia dal pene, ematospermia
Patologie sistemiche e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione
		Dolore al torace1, edemi periferici, debolezza	Edema del viso2, morte cardiaca improvvisa1,2

1 La maggior parte dei pazienti in cui sono state osservate tali reazioni avverse presentava fattori di rischio cardiovascolare. (vedere paragrafo "Speciali avvertenze ed istruzioni particolari per l'uso").

2 Reazioni avverse segnalate durante la sorveglianza post-commercializzazione e non osservate negli altri studi clinici.

3 Segnalazioni più frequenti nel caso di somministrazione concomitante di tadalafil e agenti antipertensivi.

Reazioni avverse specifiche. È stata riportata una leggermente maggiore frequenza di anomalie nell'ECG, principalmente bradicardia sinusale, nei pazienti trattati con tadalafil una volta al giorno rispetto ai pazienti trattati con placebo. La maggior parte di queste anomalie nell'ECG non era associata a manifestazioni di reazioni avverse.

Gruppi di pazienti particolari. I dati sull'uso di tadalafil nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, negli studi clinici sia per il trattamento della disfunzione erettile che per il trattamento dell'ipertrofia prostatica benigna, sono limitati. Negli studi clinici con somministrazione di tadalafil su richiesta (dose da 20 mg) per il trattamento della disfunzione erettile, la diarrea si è verificata più frequentemente nei pazienti di età superiore a 65 anni. Negli studi clinici con somministrazione di tadalafil 5 mg una volta al giorno per il trattamento dell'ipertrofia prostatica benigna, capogiri e diarrea sono stati osservati più frequentemente nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale, in un luogo inaccessibile ai bambini, a temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento.

Per 5 mg: 14 compresse rivestite con film in un blister. Un blister in una confezione di cartone.

Per 20 mg: 1 o 4 compresse rivestite con film in un blister. Un blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Sunshine Lake Pharma Co., Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

N. 1, Norsen Industry Road, Norsen Industry Park of Song Shan Lake, Dongguan, Guangdong 523808, Cina.

Richiedente. S.R.L. "Decanta".

Sede del richiedente.

Ucraina, 02132, città di Kiev, via Zarichna, 2, corpo 3, ufficio 92. Tel.: +380-98-956-75-00.