Syncopa

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE SYNCOPA (SYNCOPA)

Composizione:

principio attivo: perampanel;

1 compressa contiene 6 mg o 8 mg di perampanel;

eccipienti: lattosio monoidrato; idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione; cellulosa microcristallina; povidone; magnesio stearato;

miscela per rivestimento: diossido di titanio (E 171), polietilenglicole (macrogolo), ipromellosa (idrossipropilmetilcellulosa), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

• compresse da 6 mg: compresse rivestite con film, di colore rosa chiaro, forma rotonda, biconvesse;
• compresse da 8 mg: compresse rivestite con film, di colore bianco-rosa, forma rotonda, biconvesse.

Gruppo farmacoterapeutico. Medicinali antiepilettici. Altri medicinali antiepilettici. Perampanel. Codice ATC N03A X22.

Proprietà farmacodinamiche

Meccanismo d'azione

Perampanel è il primo appartenente alla sua classe di farmaci, un antagonista non competitivo selettivo dei recettori ionotropici α-ammino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolpropionico (AMPA) del glutammato sui neuroni postsinaptici. Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio nel sistema nervoso centrale (SNC) e svolge un ruolo importante nella patogenesi di numerose malattie neurologiche causate da un'eccessiva eccitazione neuronale. Si ritiene che l'attivazione dei recettori AMPA da parte del glutammato sia responsabile del trasferimento sinaptico eccitatorio più rapido nel cervello.

Negli studi in vitro, perampanel non compete con l'AMPA per il legame al recettore AMPA, ma viene spostato dal legame da parte di antagonisti non competitivi dei recettori AMPA. Ciò indica che perampanel è un antagonista non competitivo dei recettori AMPA.

Negli studi in vitro, perampanel inibisce l'aumento indotto dall'AMPA (ma non dall'NMDA [N-metil-D-aspartato]) della concentrazione intracellulare di calcio. Perampanel prolunga significativamente il periodo di latenza nel modello in vivo di crisi epilettica indotta da AMPA.

Il meccanismo esatto dell'effetto anticonvulsivante di perampanel nell'uomo richiede ulteriori studi.

Effetti farmacodinamici

Sulla base dei dati aggregati di tre studi di efficacia su crisi epilettiche parziali, è stato effettuato un'analisi farmacocinetica e farmacodinamica di perampanel. È stata inoltre condotta un'analisi farmacocinetica e farmacodinamica di perampanel sulla base dei dati di uno studio di efficacia su crisi tonico-cloniche primariamente generalizzate. Secondo i risultati di queste due analisi, l'effetto di perampanel si correla con una riduzione della frequenza delle crisi.

Effetto sulle funzioni psicomotorie. Perampanel, alle dosi di 8 mg e 12 mg, peggiora in modo dose-dipendente le funzioni psicomotorie nei volontari sani, sia dopo somministrazione singola che ripetuta. L'effetto di perampanel su funzioni psicomotorie complesse come la capacità di guidare un veicolo è potenziato dall'assunzione di alcol. Le caratteristiche delle funzioni psicomotorie tornano ai livelli basali entro 2 settimane dal termine del trattamento con perampanel.

Effetto sulla funzione cognitiva. In uno studio condotto su volontari sani per valutare l'effetto di perampanel sull'attenzione e sulla memoria mediante una serie di test standardizzati, non è stato osservato alcun effetto di perampanel, né dopo somministrazione singola né ripetuta, alle dosi fino a 12 mg/giorno.

In uno studio controllato con placebo condotto su adolescenti, nel gruppo trattato con perampanel non sono state osservate variazioni significative nelle capacità cognitive rispetto al gruppo placebo, in base al Global Cognition Score [indice cognitivo globale] (Cognitive Drug Research [ricerche cognitive sui farmaci], CDR). In uno studio aperto di estensione non sono state osservate variazioni significative nei parametri CDR dopo 52 settimane di trattamento con perampanel (vedere il paragrafo «Popolazione pediatrica» più avanti).

In uno studio aperto non controllato condotto su pazienti pediatrici, dopo terapia aggiuntiva con perampanel non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti nelle capacità cognitive rispetto al livello basale, misurate con il sistema ABNAS [Attention-Based Neuropsychological Assessment System — Sistema di valutazione neuropsicologica basato sull'attenzione] (vedere il paragrafo «Popolazione pediatrica» più avanti).

Effetto sull'umore e sulla velocità di reazione agli stimoli esterni. La velocità di reazione agli stimoli esterni (eccitabilità) nei volontari sani che ricevevano perampanel alle dosi da 4 a 12 mg/giorno diminuiva in modo dose-dipendente.

L'umore peggiorava solo dopo la somministrazione di 12 mg/giorno. I cambiamenti nell'umore erano lievi e riflettevano una generale riduzione dell'attenzione.

L'assunzione ripetuta di perampanel alla dose di 12 mg/giorno potenzia anche l'effetto dell'alcol sull'attenzione e sulla velocità di reazione agli stimoli esterni, aumentando inoltre l'intensità di irritabilità, confusione mentale e depressione, valutata mediante una scala a 5 punti per il profilo dello stato emotivo.

Effetto sulle proprietà elettrofisiologiche cardiache. Perampanel non prolunga l'intervallo QTc quando somministrato a dosi giornaliere fino a 12 mg e non ha effetti dose-dipendenti o clinicamente rilevanti sulla durata del complesso QRS.

Efficacia e sicurezza clinica

Crampi epilettici parziali. L'efficacia di perampanel nei crampi parziali è stata dimostrata in tre studi multicentrici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 19 settimane, condotti su adulti e adolescenti. I pazienti avevano crisi parziali, con o senza generalizzazione secondaria, non adeguatamente controllate da uno a tre farmaci antiepilettici (FAE) concomitanti. Durante un periodo basale di 6 settimane, i pazienti dovevano avere più di cinque crisi, con un intervallo libero da crisi non superiore a 25 giorni. In questi tre studi, i pazienti avevano una durata media dell'epilessia di circa 21,06 anni. Dall'85,3 all'89,1% dei pazienti assumevano contemporaneamente due o tre farmaci antiepilettici, con o senza stimolazione del nervo vago.

In due studi (studio 304 e 305) sono state confrontate le dosi di perampanel di 8 mg e 12 mg al giorno con placebo, mentre nel terzo studio (studio 306) sono state confrontate le dosi di perampanel di 2 mg, 4 mg e 8 mg al giorno con placebo. In tutti e tre gli studi, dopo un periodo basale di 6 settimane precedente alla randomizzazione, necessario per stabilire la frequenza basale delle crisi epilettiche, i pazienti sono stati randomizzati per ricevere le dosi assegnate. Durante il periodo di titolazione, in tutti e tre gli studi, il trattamento è stato iniziato con una dose di 2 mg/giorno e aumentato settimanalmente di 2 mg/giorno fino al raggiungimento della dose target. I pazienti che presentavano effetti indesiderati insopportabili potevano rimanere alla stessa dose o ridurla a una dose precedentemente tollerata bene. In tutti e tre gli studi, dopo il periodo di aggiustamento della dose, seguiva un periodo di mantenimento della durata di 13 settimane, durante il quale i pazienti dovevano ricevere una dose costante di perampanel.

Secondo i risultati combinati dei tre studi, la percentuale di risposta al 50% era del 19% nel gruppo placebo, del 29% per la dose di 4 mg, del 35% per la dose di 8 mg e del 35% per la dose di 12 mg. Un effetto statisticamente significativo sulla riduzione della frequenza delle crisi nel periodo di 28 giorni (dal periodo basale al periodo di trattamento) rispetto al gruppo placebo è stato osservato con perampanel alle dosi di 4 mg/giorno (studio 306), 8 mg/giorno (studi 304, 305 e 306) e 12 mg/giorno (studi 304 e 305). La percentuale di risposta al 50% nei gruppi trattati con 4 mg, 8 mg e 12 mg di perampanel era rispettivamente del 23,0%, 31,5% e 30,0% quando perampanel era combinato con farmaci antiepilettici induttori enzimatici, e del 33,3%, 46,5% e 50,0% quando combinato con farmaci antiepilettici non induttori enzimatici. Questi studi dimostrano che perampanel, somministrato una volta al giorno alle dosi da 4 a 12 mg come terapia aggiuntiva, è significativamente più efficace del placebo.

I dati degli studi controllati con placebo mostrano che il miglioramento del controllo delle crisi si osserva con perampanel alla dose di 4 mg una volta al giorno e aumenta con l'aumento della dose a 8 mg/giorno. Aumentando la dose giornaliera a 12 mg non si è osservato un ulteriore aumento dell'efficacia del farmaco rispetto alla dose di 8 mg per l'intera popolazione di pazienti. Un aumento dell'efficacia con la dose di 12 mg è stato osservato solo nei pazienti che non avevano risposto alla dose di 8 mg. Una riduzione clinicamente significativa della frequenza delle crisi rispetto al placebo è stata osservata già alla seconda settimana dopo il raggiungimento della dose giornaliera di 4 mg.

Dall'1,7 al 5,8% dei pazienti che assumevano perampanel negli studi clinici sono rimasti liberi da crisi durante il periodo di mantenimento di 3 mesi, rispetto allo 0–1,0% dei pazienti che assumevano placebo.

Studio di estensione aperto. Il 97% dei pazienti con crisi parziali che hanno completato lo studio randomizzato è stato incluso in uno studio di estensione aperto (n = 1186). I pazienti dallo studio randomizzato sono stati passati a perampanel entro 16 settimane, seguiti da un periodo di mantenimento a lungo termine (≥ 1 anno). La dose giornaliera media era di 10,05 mg.

Crampi tonico-clonici primariamente generalizzati. L'efficacia di perampanel come terapia aggiuntiva nei crampi tonico-clonici primariamente generalizzati è stata dimostrata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (studio 332) su pazienti di età ≥ 12 anni con epilessia generalizzata idiopatica. Sono stati inclusi pazienti che assumevano dosi stabili di 1-3 farmaci antiepilettici (FAE) e avevano almeno 3 crisi tonico-cloniche primariamente generalizzate durante un periodo basale di 8 settimane. La popolazione comprendeva 164 pazienti (perampanel N = 82, placebo N = 82). L'aggiustamento della dose fino al valore target di 8 mg al giorno o alla dose massima tollerata è avvenuto nel corso di 4 settimane. Il periodo di mantenimento è stato di 13 settimane alla dose raggiunta alla fine del periodo di titolazione. La durata totale del trattamento è stata di 17 settimane. Il farmaco sperimentale è stato assunto una volta al giorno.

La percentuale di risposta al 50% nei crampi tonico-clonici primariamente generalizzati durante il periodo di mantenimento è stata significativamente più alta nel gruppo perampanel (58,0%) rispetto al gruppo placebo (35,8%), P = 0,0059. La risposta al 50% si è verificata nel 22,2% dei pazienti che assumevano perampanel in combinazione con farmaci antiepilettici induttori enzimatici e nel 69,4% dei pazienti a cui perampanel è stato somministrato in combinazione con farmaci antiepilettici non induttori enzimatici. Il numero di pazienti che assumevano perampanel e farmaci antiepilettici induttori enzimatici era ridotto (n = 9). La riduzione della mediana della frequenza dei crampi tonico-clonici primariamente generalizzati nel periodo di 28 giorni durante i periodi di titolazione e mantenimento (combinati) rispetto al periodo precedente la randomizzazione è stata maggiore nel gruppo perampanel (–76,5%) rispetto al gruppo placebo (–38,4%), P < 0,0001. Durante i 3 mesi del periodo di mantenimento, il 30,9% (25/81) dei pazienti che assumevano perampanel negli studi clinici è rimasto libero da crisi tonico-cloniche primariamente generalizzate rispetto al 12,3% (10/81) dei pazienti che assumevano placebo.

Sottotipi aggiuntivi di crisi generalizzate idiopatiche. L'efficacia e la sicurezza di perampanel nei pazienti con crisi miocloniche non sono state stabilite. I dati disponibili sono insufficienti per trarre conclusioni.

L'efficacia di perampanel nel trattamento delle assenze non è stata dimostrata.

Nei pazienti con crisi tonico-cloniche primariamente generalizzate (studio 332) che avevano anche crisi miocloniche concomitanti, la remissione è stata raggiunta nel 16,7% (4/24) dei pazienti che assumevano perampanel, rispetto al 13,0% (3/23) nel gruppo placebo. Nei pazienti con assenze concomitanti, le crisi sono scomparse nel 22,2% (6/27) dei pazienti che assumevano perampanel, rispetto al 12,1% (4/33) dei pazienti che assumevano placebo. La remissione di tutte le crisi è stata raggiunta nel 23,5% (19/81) dei pazienti che assumevano perampanel, rispetto al 4,9% (4/81) dei pazienti che assumevano placebo.

Studio di estensione aperto. Di 140 pazienti che hanno completato lo studio principale (studio 332), 114 pazienti (81,4%) sono entrati nella fase di estensione. I pazienti dallo studio randomizzato sono stati passati a perampanel entro 6 settimane, seguiti da un periodo di mantenimento a lungo termine (≥ 1 anno). Nella fase di estensione, il 73,7% (84/114) dei pazienti ha ricevuto una dose giornaliera modale superiore a 4–8 mg/giorno e il 16,7% (19/114) una dose giornaliera modale superiore a 8–12 mg/giorno. Una riduzione della frequenza dei crampi tonico-clonici primariamente generalizzati di almeno il 50% è stata osservata nel 65,9% (29/44) dei pazienti dopo 1 anno di trattamento durante la fase di estensione (rispetto alla frequenza basale delle crisi, prima dell'assunzione di perampanel). Questi risultati sono coerenti con i dati sulla variazione percentuale della frequenza delle crisi e hanno mostrato che il 50% dei pazienti con crisi tonico-cloniche primariamente generalizzate è rimasto complessivamente stabile per un periodo di circa 26 settimane fino alla fine del secondo anno. Risultati simili sono stati ottenuti quando tutti i tipi di crisi e le assenze sono stati valutati nel tempo rispetto ai crampi mioclonici.

Passaggio alla monoterapia. In uno studio retrospettivo sulla pratica clinica, 51 pazienti con epilessia che ricevevano perampanel come terapia aggiuntiva sono passati alla monoterapia con perampanel. La maggior parte di questi pazienti aveva anamnesi di crisi parziali. Di questi, 14 pazienti (27%) sono tornati alla terapia aggiuntiva nei mesi successivi. Trentaquattro (34) pazienti sono stati monitorati per almeno 6 mesi, di cui 24 pazienti (71%) sono rimasti in monoterapia con perampanel per almeno 6 mesi. Dieci (10) pazienti sono stati seguiti per almeno 18 mesi, di cui 3 pazienti (30%) sono rimasti in monoterapia con perampanel per almeno 18 mesi.

Popolazione pediatrica

L'Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi su perampanel in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica con epilessia resistente al trattamento (sindromi epilettiche correlate alla localizzazione e all'età) (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

In tre studi di fase III di base, in doppio cieco e controllati con placebo, hanno partecipato 143 adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni. I risultati ottenuti negli adolescenti sono stati simili a quelli osservati negli adulti.

Nello studio 332 hanno partecipato 22 adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni. I dati ottenuti negli adolescenti sono stati simili a quelli della popolazione adulta.

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 19 settimane, con una fase aperta di estensione (studio 235), è stato condotto per valutare l'effetto a breve termine di perampanel come terapia aggiuntiva (intervallo di dosi target da 8 a 12 mg una volta al giorno) sulle funzioni cognitive in 133 adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni con crisi parziali non adeguatamente controllate (perampanel n = 85, placebo n = 48). Le funzioni cognitive sono state valutate mediante il punteggio t cognitivo globale [Global Cognition t-Score] del sistema CDR, che combina 5 categorie: forza dell'attenzione, continuità dell'attenzione, qualità della memoria episodica secondaria, qualità della memoria di lavoro e velocità della memoria. La variazione media (deviazione standard [DS]) del punteggio t CDR dal livello basale alla fine del trattamento in doppio cieco (19 settimane) è stata di 1,1 (7,14) nel gruppo placebo e di –1,0 (8,86) nel gruppo perampanel, con una differenza media tra i gruppi di trattamento secondo il metodo dei minimi quadrati (95% IC [intervallo di confidenza]) di –2,2 (–5,2; 0,8). Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa tra i gruppi di trattamento (p = 0,145). I punteggi t CDR nei gruppi placebo e perampanel erano rispettivamente di 41,2 (10,7) e 40,8 (13,0) al livello basale. Per i pazienti che hanno ricevuto perampanel nella fase aperta di estensione (n = 112), la variazione media (DS) dal livello basale alla fine del trattamento aperto (52 settimane) del punteggio t CDR è stata di –1,0 (9,91). Questo non è stato statisticamente significativo (p = 0,96). Dopo 52 settimane di trattamento con perampanel (n = 114) non è stato osservato alcun effetto sulla crescita ossea. Non sono stati osservati effetti sul peso corporeo, sulla crescita e sullo sviluppo sessuale dopo 104 settimane di trattamento (n = 114).

Uno studio aperto non controllato (studio 311) è stato condotto per valutare la relazione esposizione-efficacia di perampanel come terapia aggiuntiva in 180 pazienti di età compresa tra 4 e 11 anni con crisi parziali o crisi tonico-cloniche primariamente generalizzate non adeguatamente controllate. Le dosi sono state titolate nel corso di 11 settimane fino alla dose target di 8 mg/giorno o alla massima dose tollerata (non superiore a 12 mg/giorno) per i pazienti che non assumevano farmaci antiepilettici concomitanti induttori di CYP3A (carbamazepina, osscarbazepina, eslicarbamazepina e fenitoina), oppure fino alla dose target di 12 mg/giorno o alla massima dose tollerata (non superiore a 16 mg/giorno) per i pazienti che assumevano contemporaneamente un farmaco antiepilettico induttore di CYP3A. La dose di perampanel raggiunta alla fine della titolazione è stata mantenuta per 12 settimane (23 settimane totali di esposizione) dopo il completamento dello studio principale. I pazienti che sono entrati nella fase di estensione hanno ricevuto il trattamento per ulteriori 29 settimane, con una durata totale di esposizione di 52 settimane.

Nei pazienti con crisi parziali (n = 148), la variazione della mediana della frequenza delle crisi nel periodo di 28 giorni, la percentuale di risposta al 50% e la percentuale di pazienti senza crisi dopo 23 settimane di trattamento con perampanel sono state rispettivamente –40,1%, 46,6% (n = 69/148) e 11,5% (n = 17/148) per le crisi parziali nel complesso. L'effetto del trattamento sulla riduzione della mediana della frequenza delle crisi (40–52 settimane: n = 108 pazienti, –69,4%), l'indice di risposta al 50% (40–52 settimane: 62,0%, n = 67/108) e la percentuale di pazienti senza crisi (40–52 settimane: 13,0%, n = 14/108) si è mantenuto stabile dopo 52 settimane di trattamento con perampanel.

Nel sottogruppo di pazienti con crisi parziali e crisi secondariamente generalizzate (n = 54 pazienti), i valori corrispondenti erano –58,7%, 64,8% (n = 35/54) e 18,5% (n = 10/54). L'effetto del trattamento sulla riduzione della mediana della frequenza delle crisi (40–52 settimane: n = 41 pazienti, –73,8%), l'indice di risposta al 50% (40–52 settimane: 80,5%, n = 33/41) e la percentuale di pazienti senza crisi (40–52 settimane: 24,4%, n = 10/41) si è mantenuto stabile dopo 52 settimane di trattamento con perampanel.

Nei pazienti con crisi tonico-cloniche primariamente generalizzate (n = 22, 19 pazienti di età 7–<12 anni e 3 pazienti di età 4–<7 anni), la variazione della mediana della frequenza delle crisi nel periodo di 28 giorni, la percentuale di risposta al 50% e la percentuale di pazienti senza crisi sono state rispettivamente –69,2%, 63,6% (n = 14/22) e 54,5% (n = 12/22). L'effetto del trattamento sulla riduzione della mediana della frequenza delle crisi (40–52 settimane: n = 13, –100,0%), l'indice di risposta al 50% (40–52 settimane: 61,5%, n = 8/13) e la percentuale di pazienti senza crisi (40–52 settimane: 38,5%, n = 5/13) si è mantenuto dopo 52 settimane di trattamento con perampanel. Questi risultati devono essere interpretati con cautela a causa del numero ridotto di pazienti.

Risultati simili sono stati ottenuti nel sottogruppo di pazienti con crisi tonico-cloniche primariamente generalizzate nell'epilessia generalizzata idiopatica (n = 19, 17 pazienti di età 7–<12 anni e 2 pazienti di età 4–<7 anni); i valori corrispondenti erano 56,5%, 63,2% (n = 12/19) e 52,6% (n = 10/19). L'effetto del trattamento sulla riduzione della mediana della frequenza delle crisi (settimane 40–52: n = 11, –100,0%), la percentuale di risposta al 50% (settimane 40–52: 54,5%, n = 6/11) e la percentuale di pazienti senza crisi (40–52 settimane: 36,4%, n = 4/11) si è mantenuto dopo 52 settimane di trattamento con perampanel. Anche questi risultati devono essere interpretati con cautela a causa del numero ridotto di pazienti.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di perampanel è stata studiata in volontari sani adulti (di età compresa tra 18 e 79 anni), adulti, adolescenti e bambini con crisi parziali e crisi tonico-cloniche primariamente generalizzate, adulti con malattia di Parkinson, adulti con neuropatia diabetica, adulti con sclerosi multipla e pazienti con compromissione della funzione epatica.

Assorbimento

Perampanel viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale, senza segni di un significativo metabolismo di primo passaggio.

La sospensione orale di perampanel è bioequivalente alle compresse di perampanel somministrate a digiuno, quando somministrate alle stesse dosi in milligrammi. Quando queste formulazioni sono state somministrate in una singola dose di 12 mg insieme a un pasto ricco di grassi, la sospensione orale di perampanel ha raggiunto una AUC0–∞ equivalente e una Cmax approssimativamente del 23% inferiore, con un ritardo di 2 ore nel tempo per raggiungere l'esposizione massima (tmax) rispetto alle compresse. Tuttavia, un'analisi farmacocinetica popolazionistica ha dimostrato che, in condizioni modellate di stato stazionario, la Cmax e l'AUC(0–24 ore) della sospensione orale di perampanel corrispondono a quelle della forma compresse sia a digiuno che dopo i pasti.

Quando somministrata insieme a un pasto ricco di grassi, la Cmax e l'AUC0–∞ di una singola dose di 12 mg di sospensione orale di perampanel sono state rispettivamente circa il 22% e il 13% inferiori rispetto all'assunzione a digiuno.

Distribuzione

I dati degli studi in vitro indicano che perampanel si lega alle proteine plasmatiche per circa il 95%.

In vitro è stato dimostrato che perampanel non è né un substrato né un inibitore significativo dei peptidi trasportatori di anioni organici (OATP) 1B1 e 1B3, dei trasportatori di anioni organici (OAT) 1, 2, 3 e 4, dei trasportatori di cationi organici (OCT) 1, 2 e 3, nonché della glicoproteina P e della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP).

Biotrasformazione

Perampanel viene ampiamente metabolizzato attraverso un'ossidazione primaria e successiva coniugazione glucuronica. Il metabolismo di perampanel è mediato principalmente dagli isoenzimi CYP3A, secondo i risultati degli studi clinici su volontari sani ai quali è stato somministrato perampanel marcato con isotopo radioattivo e studi in vitro con CYP ricombinanti umani e microsomi epatici umani.

Dopo somministrazione di perampanel marcato con isotopo radioattivo, sono state rilevate solo tracce di metaboliti di perampanel nel plasma.

Eliminazione

Dopo somministrazione di una dose di perampanel marcata con isotopo radioattivo a otto volontari sani anziani, il 30% della radioattività marcata è stato rilevato nell'urina e il 70% nelle feci. La radioattività eliminata consisteva principalmente in una miscela di metaboliti ossidati e coniugati. Secondo i risultati di un'analisi farmacocinetica popolazionistica aggregata di 19 studi di Fase I, la t½ media di perampanel era di 105 ore. Quando somministrato in combinazione con carbamazepina, un potente induttore di CYP3A, la t½ media era di 25 ore.

Linearità / non linearità

In un'analisi farmacocinetica popolazionistica basata sui dati aggregati di venti studi di Fase I su volontari sani che hanno ricevuto perampanel da 0,2 a 36 mg come dose singola o ripetuta, di uno studio di Fase II e di cinque studi di Fase III su pazienti con crisi parziali che hanno ricevuto perampanel da 2 a 16 mg/giorno, e di due studi di Fase III su pazienti con crisi tonico-cloniche primariamente generalizzate che hanno ricevuto perampanel da 2 a 14 mg/giorno, è stata osservata una relazione lineare tra dose e concentrazione plasmatica di perampanel.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti con compromissione epatica. La farmacocinetica di perampanel dopo una singola dose di 1 mg è stata valutata in 12 pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (classi A e B secondo la scala di Child-Pugh) rispetto a 12 volontari sani con caratteristiche demografiche corrispondenti. Il clearance medio apparente di perampanel non legato nei pazienti con insufficienza epatica lieve era di 188 ml/min rispetto a 338 ml/min nei volontari sani, e nei pazienti con insufficienza epatica moderata era di 120 ml/min rispetto a 392 ml/min nei volontari sani. La t½ nei pazienti con insufficienza epatica era prolungata: nei casi lievi fino a 306 ore rispetto a 125 ore nei volontari sani, nei casi moderati fino a 295 ore rispetto a 139 ore nei volontari sani.

Pazienti con compromissione renale. La farmacocinetica di perampanel nei pazienti con insufficienza renale non è stata studiata separatamente. Perampanel viene eliminato quasi esclusivamente attraverso la formazione di metaboliti con successiva rapida escrezione. Nel plasma sono rilevabili solo tracce di metaboliti di perampanel. Secondo i risultati di un'analisi farmacocinetica popolazionistica, nei pazienti con crisi parziali e clearance della creatinina compresa tra 39 e 160 ml/min, che assumevano perampanel fino a 12 mg/giorno negli studi controllati con placebo, il clearance della creatinina non ha influenzato il clearance di perampanel. Nei pazienti con crisi tonico-cloniche primariamente generalizzate che assumevano perampanel fino a 8 mg/giorno in uno studio clinico controllato con placebo, il clearance della creatinina basale non ha influenzato il clearance di perampanel.

Sesso. Secondo i risultati di un'analisi farmacocinetica popolazionistica, nei pazienti con crisi parziali che assumevano perampanel fino a 12 mg/giorno e nei pazienti con crisi tonico-cloniche primariamente generalizzate che assumevano perampanel fino a 8 mg/giorno negli studi clinici controllati con placebo, il clearance di perampanel nelle donne (0,54 l/ora) era dell'18% inferiore rispetto agli uomini (0,66 l/ora).

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni). In un'analisi farmacocinetica popolazionistica su pazienti con crisi parziali (età da 12 a 74 anni) e crisi tonico-cloniche primariamente generalizzate (età da 12 a 58 anni) che hanno ricevuto perampanel fino a 8 mg o 12 mg/giorno negli studi clinici controllati con placebo, non è stato osservato un effetto significativo dell'età sul clearance di perampanel. Si ritiene che non sia necessaria una correzione della dose nei pazienti anziani (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Pazienti pediatrici. Secondo i risultati di un'analisi farmacocinetica popolazionistica basata sui dati aggregati, nei bambini di età compresa tra 4 e 11 anni, negli adolescenti di età ≥ 12 anni e negli adulti, il clearance di perampanel aumenta con l'aumentare del peso corporeo. Pertanto, nei bambini di età compresa tra 4 e 11 anni con peso corporeo < 30 kg è necessaria una correzione della dose (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Valutazione delle interazioni farmacologiche in vitro

Inibizione degli enzimi che metabolizzano i farmaci. Nei microsomi epatici umani, perampanel (a una concentrazione di 30 µmol/l) ha mostrato un debole effetto inibitorio su CYP2C8 e UGT1A9 tra i principali enzimi epatici CYP e UGT.

Induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci. Rispetto ai controlli (inclusi fenobarbital e rifampicina), è stato osservato che perampanel induce debolmente CYP2B6 (a una concentrazione di 30 µmol/l) e CYP3A4/5 (a una concentrazione di almeno 3 µmol/l) tra i principali enzimi epatici CYP e UGT nei epatociti umani coltivati.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Perampanel è indicato come terapia aggiuntiva per:

• crisi parziali in pazienti con epilessia a partire dai 4 anni di età (con peso corporeo ≥ 30 kg), con o senza generalizzazione secondaria;
• crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in pazienti a partire dai 7 anni di età (con peso corporeo ≥ 30 kg) con epilessia generalizzata idiopatica.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale (vedi sezione «Composizione»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Perampanel non è considerato un potente induttore o inibitore dei citocromi P450 o degli enzimi UGT (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Contraccettivi ormonali

In donne sane che assumevano 12 mg (ma non 4 mg/giorno o 8 mg/giorno) per 21 giorni contemporaneamente a un contraccettivo orale combinato, perampanel ha ridotto l'esposizione a levonorgestrel (i valori medi di Cmax e AUC sono diminuiti del 40%). Perampanel alla dose di 12 mg non ha influenzato l'AUC di etinilestradiolo, mentre la Cmax è diminuita del 18%. Pertanto, si deve considerare la possibile riduzione dell'efficacia dei contraccettivi ormonali contenenti un progestinico in donne che richiedono perampanel alla dose di 12 mg/giorno; si raccomanda l'uso di un ulteriore metodo contraccettivo affidabile (spirale intrauterina (IUD), preservativo) (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Interazioni tra perampanel e altri farmaci antiepilettici

Le potenziali interazioni tra perampanel e altri farmaci antiepilettici (FAE) sono state valutate in studi clinici. Un’analisi farmacocinetica di popolazione di tre studi di fase III condotti su adolescenti e adulti con crisi parziali ha valutato l’effetto di perampanel (alle dosi fino a 12 mg una volta al giorno) sulla farmacocinetica di altri farmaci antiepilettici. Un’altra analisi farmacocinetica di popolazione, basata sui dati combinati di venti studi di fase I effettuati su volontari sani con dosi di perampanel fino a 36 mg, nonché di uno studio di fase II e sei studi di fase III condotti su bambini, adolescenti e adulti con crisi parziali o crisi tonico-cloniche generalizzate primarie con perampanel fino a 16 mg una volta al giorno, ha valutato l’effetto dei farmaci antiepilettici concomitanti sul clearance di perampanel. L’impatto di queste interazioni sulla concentrazione media a stato stazionario è riassunto nella tabella seguente.

* Escluso il metabolita attivo monoidrossicarbazepina.

Secondo i risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione effettuata su pazienti con crisi parziali e pazienti con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, la clearance totale del perampanel aumentava con l’uso concomitante di carbamazepina (3 volte) e fenitoina o osscarbazepina (2 volte), entrambi noti induttori degli enzimi metabolizzanti (vedi sezione «Farmacocinetica»). Tale effetto deve essere considerato e monitorato quando si aggiungono o si sospendono questi farmaci antiepilettici dal regime terapeutico del paziente. Clonazepam, levetiracetam, fenobarbital, topiramato, zonisamide, clobazam, lamotrigina e acido valproico non hanno influenzato clinicamente in modo significativo la clearance del perampanel.

Secondo i risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione, nei pazienti con crisi parziali il perampanel non ha influenzato clinicamente in modo significativo la clearance di clonazepam, levetiracetam, fenobarbital, fenitoina, topiramato, zonisamide, carbamazepina, clobazam, lamotrigina e acido valproico alla dose più alta di perampanel (12 mg/giorno).

È stato dimostrato che il perampanel riduce la clearance dell’ossicarbazepina del 26%. L’ossicarbazepina viene rapidamente metabolizzata dalla reduttasi citosolica al metabolita attivo monoidrossicarbazepina. L’effetto del perampanel sulla concentrazione di monoidrossicarbazepina non è noto.

Il perampanel viene titolato fino al raggiungimento dell’effetto clinico indipendentemente da altri farmaci antiepilettici concomitanti.

Effetto del perampanel sui substrati del CYP3A

In volontari sani, il perampanel (6 mg una volta al giorno per 20 giorni) ha ridotto l’AUC del midazolam del 13%. Non si può escludere una riduzione maggiore dell’esposizione al midazolam (o ad altri substrati sensibili del CYP3A) con dosi più elevate di perampanel.

Effetto degli induttori del citocromo P450 sulla farmacocinetica del perampanel

Si prevede che potenti induttori degli isoenzimi del citocromo P450, come la rifampicina e l’iperico (erba di San Giovanni), riducano la concentrazione del perampanel, e non si può escludere la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di metaboliti reattivi in loro presenza. È stato dimostrato che il felbamato riduce la concentrazione di alcuni farmaci e potrebbe anche ridurre la concentrazione del perampanel.

Effetto degli inibitori del citocromo P450 sulla farmacocinetica del perampanel

In volontari sani, l’assunzione di ketoconazolo (400 mg una volta al giorno per 10 giorni), un inibitore dell’isoenzima CYP3A4, ha aumentato l’AUC del perampanel del 20% e prolungato il tempo di emieliminazione del perampanel del 15% (67,8 ore rispetto a 58,4 ore). Non si può escludere un potenziamento dell’effetto quando il perampanel viene somministrato insieme a un altro inibitore del CYP3A con un tempo di emieliminazione più lungo rispetto al ketoconazolo, o quando l’inibitore viene assunto per un periodo di trattamento più prolungato.

Levodopa

In volontari sani, l’assunzione di perampanel (4 mg una volta al giorno per 19 giorni) non ha influenzato la Cmax né l’AUC della levodopa.

Alcol

L’effetto del perampanel sulla vigilanza e l’attenzione, ad esempio nella guida di autoveicoli, si è dimostrato additivo o sinergico rispetto all’effetto dell’alcol stesso, come osservato in uno studio sulla interazione farmacodinamica in volontari sani. La somministrazione ripetuta di perampanel alla dose di 12 mg/giorno ha aumentato il livello di irritabilità, confusione mentale e depressione su una scala di valutazione dell’umore a 5 punti (vedi sezione «Farmacodinamica»). Questi effetti possono manifestarsi anche quando il perampanel viene somministrato in combinazione con altri depressivi del SNC.

Popolazione pediatrica

Gli studi sull’interazione farmacologica sono stati condotti solo negli adulti.

Secondo i risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione, negli adolescenti di età ≥ 12 anni e nei bambini di età compresa tra 4 e 11 anni non sono state osservate differenze significative rispetto alla popolazione adulta studiata.

Caratteristiche particolari di impiego

Pensieri suicidi

Sono stati riportati pensieri e comportamenti suicidi in pazienti trattati con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. Un’analisi metanell’ambito di studi randomizzati controllati con placebo ha mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi con i farmaci antiepilettici. Il meccanismo di questo rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio con l’uso di perampanel.

Pertanto, i pazienti (bambini, adolescenti e adulti) devono essere monitorati per segni di pensieri e comportamenti suicidi e, se necessario, deve essere presa in considerazione un’adeguata terapia. Ai pazienti (e alle persone che li assistono) si raccomanda di rivolgersi immediatamente al medico qualora si manifestino segni di pensieri o comportamenti suicidi.

Reazioni avverse cutanee gravi

Durante il trattamento con perampanel sono state riportate gravi reazioni cutanee avverse, inclusa la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) e la sindrome di Stevens-Johnson, che possono essere potenzialmente letali o fatali (frequenza sconosciuta; vedere la sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di tali reazioni e devono essere attentamente monitorati per eventuali reazioni cutanee.

I sintomi della sindrome DRESS includono generalmente febbre, eruzioni cutanee associate a coinvolgimento di altri organi, linfadenopatia, alterazioni della funzionalità epatica ed eosinofilia. È importante notare che i primi segni di ipersensibilità, come febbre o linfadenopatia, possono essere presenti anche in assenza di eruzioni cutanee visibili.

I sintomi della sindrome di Stevens-Johnson includono generalmente distacco cutaneo (necrosi epidermica/bolle) < 10%, cute eritematosa (confluenza), rapida progressione, lesioni dolorose atipiche simili a bersagli, macchie purpuree con ampia diffusione o grande eritema (confluenza), lesioni bollose/erosive in più di due mucose.

Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, il trattamento con perampanel deve essere immediatamente interrotto e si deve prendere in considerazione un trattamento alternativo (se necessario).

Se un paziente sviluppa una reazione grave come la sindrome di Stevens-Johnson o la sindrome DRESS in seguito all’uso di perampanel, il trattamento con perampanel non deve essere ripreso in questo paziente in nessuna circostanza.

Assenza e crisi miocloniche

Le assenze e le crisi miocloniche sono due tipi comuni di crisi generalizzate che si verificano frequentemente in pazienti con epilessia generalizzata idiopatica. È noto che altri farmaci antiepilettici possono indurre o aggravare questi tipi di crisi. I pazienti con crisi miocloniche e assenze devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con perampanel.

Alterazioni del sistema nervoso

Perampanel può causare vertigini e sonnolenza e quindi influire sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari (vedere la sezione «Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di automezzi o nell’uso di macchinari»).

Contraccettivi ormonali

Alle dosi di 12 mg/giorno, perampanel può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali contenenti progestinici; in tali circostanze si raccomanda l’uso di un metodo contraccettivo non ormonale aggiuntivo (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Cadute

È probabile che esista un rischio aumentato di cadute, specialmente negli anziani; la causa principale non è chiara.

Aggressività, disturbi psichici

Sono stati riportati comportamenti aggressivi, ostili e anomali in pazienti in trattamento con perampanel. Negli studi clinici, aggressività, ira, irritabilità e disturbi psicotici si sono verificati più frequentemente con dosi più elevate di perampanel. Tali eventi erano generalmente di lieve o moderata gravità e i pazienti si sono ripresi spontaneamente o dopo l’aggiustamento della dose. Tuttavia, in alcuni pazienti sono comparsi pensieri di nuocere ad altri, aggressioni fisiche o comportamenti minacciosi (<1% negli studi clinici con perampanel). Inoltre, alcuni pazienti hanno manifestato pensieri di omicidio. Ai pazienti e alle persone che li assistono si raccomanda di informare immediatamente il personale sanitario di qualsiasi cambiamento significativo dell’umore o del comportamento. La dose di perampanel deve essere ridotta se compaiono tali sintomi e si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento se i sintomi sono gravi (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sviluppo di dipendenza

Si raccomanda cautela nei pazienti con anamnesi di abuso di sostanze psicoattive e si devono monitorare i pazienti per la comparsa di sintomi di abuso di perampanel.

Assunzione concomitante di farmaci antiepilettici induttori del CYP3A

La frequenza di risposta dopo l’aggiunta di perampanel a dosi fisse è stata inferiore nei pazienti che assumevano farmaci antiepilettici concomitanti induttori del CYP3A (carbamazepina, fenitoina, osscarbazepina), rispetto alla frequenza di risposta nei pazienti che assumevano contemporaneamente farmaci antiepilettici non induttori del CYP3A. È necessario monitorare la risposta dei pazienti quando si passa da farmaci antiepilettici non induttori a farmaci induttori e viceversa. A seconda della risposta clinica individuale e della tollerabilità, la dose può essere aumentata o ridotta di 2 mg alla volta (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Altri farmaci concomitanti (non antiepilettici) che inducono o inibiscono il citocromo P450

Durante l’aggiunta o la sospensione di inibitori o induttori del citocromo P450, i pazienti devono essere attentamente monitorati per tollerabilità e risposta clinica, poiché i livelli plasmatici di perampanel possono essere ridotti o aumentati; potrebbe essere necessario un adeguato aggiustamento della dose di perampanel.

Epatotossicità

Sono stati riportati casi di epatotossicità (principalmente aumento degli enzimi epatici) con perampanel in associazione ad altri farmaci antiepilettici. Se si osserva un aumento degli enzimi epatici, si deve prendere in considerazione il monitoraggio della funzionalità epatica.

Intolleranza al lattosio

Il medicinale contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Contraccezione

Perampanel non è raccomandato per le donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi, salvo in caso di necessità urgente. Perampanel può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali contenenti progestinici. Pertanto si raccomanda l’uso di un metodo contraccettivo non ormonale aggiuntivo (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Gravidanza

I dati sull’uso di perampanel in donne in gravidanza sono limitati (meno di 300 casi). Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni nei ratti e nei conigli, ma è stata osservata embriotossicità nei ratti a dosi tossiche per l’organismo materno. Perampanel non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

Studi sui ratti durante la lattazione hanno mostrato escrezione di perampanel e dei suoi metaboliti nel latte. Non è noto se perampanel sia escreto nel latte umano. Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti. Si deve prendere una decisione riguardo all’interruzione dell’allattamento o all’interruzione della terapia con perampanel, considerando i benefici dell’allattamento al seno per il bambino e i benefici della terapia per la madre.

Fertilità

In uno studio sulla fertilità su femmine di ratto, sono stati osservati cicli estrali prolungati e irregolari con dosi elevate (30 mg/kg), tuttavia tali cambiamenti non hanno influenzato la fertilità e lo sviluppo embrionale precoce. Non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile. L’effetto di perampanel sulla fertilità umana non è stato stabilito.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di automezzi o nell’uso di macchinari

Perampanel ha un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Perampanel può causare vertigini e sonnolenza e quindi influire sulla capacità di guidare un veicolo o utilizzare macchinari. Ai pazienti non si raccomanda di guidare veicoli, utilizzare macchinari complessi o svolgere altre attività potenzialmente pericolose finché non si sia stabilito se perampanel influisce sulla loro capacità di svolgere tali attività (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Mode di somministrazione e dosi

Modalità di somministrazione

Perampanel deve essere assunto per via orale una volta al giorno prima di andare a dormire, indipendentemente dall'assunzione di cibo (vedere la sezione «Farmacocinetica»). La compressa deve essere deglutita intera, accompagnata da un bicchiere d'acqua. La compressa non deve essere masticata, frantumata o spezzata. La compressa non può essere divisa con precisione poiché non presenta una linea di frattura.

Le compresse da 6 mg o 8 mg non possono essere frazionate; pertanto, qualora fosse necessario prescrivere perampanel in dosi inferiori a 2 mg, si deve ricorrere a un altro medicinale contenente la sostanza attiva perampanel che consenta un dosaggio di perampanel da 0,5 mg e 1 mg.

Dosaggio

Il dosaggio del medicinale deve essere adattato in base alla risposta clinica individuale del paziente, al fine di ottenere un equilibrio ottimale tra efficacia e tollerabilità.

Perampanel deve essere assunto per via orale una volta al giorno prima di andare a dormire.

Il medico deve scegliere la forma farmaceutica e il dosaggio più appropriati in base al peso corporeo e alla dose giornaliera raccomandata.

Crizie parziali

È stato dimostrato che perampanel, alle dosi comprese tra 4 e 12 mg/giorno, è efficace nel trattamento delle crisi parziali.

Nella tabella sottostante sono riportati i dosaggi raccomandati per adulti, adolescenti e bambini a partire dai 4 anni di età. Per ulteriori dettagli, vedere sotto la tabella.

Adulti e adolescenti di età ≥ 12 anni

La somministrazione del medicinale deve essere iniziata con una dose di 2 mg/giorno. La dose può essere aumentata in base alla risposta clinica e alla tollerabilità di 2 mg (settimanalmente o ogni due settimane, a seconda del periodo di emivita, vedere sotto) fino a una dose di mantenimento compresa tra 4 e 8 mg/giorno. In base alla risposta clinica individuale e alla tollerabilità con perampanel alla dose di 8 mg/giorno, è possibile un ulteriore aumento della dose del medicinale fino a 12 mg/giorno con incrementi di 2 mg/giorno. Nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che non riducono il periodo di emivita del perampanel (vedere sezione «Proprietà farmacocinetiche»), la titolazione della dose di perampanel deve avvenire a intervalli di almeno 2 settimane. Nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che riducono il periodo di emivita del perampanel (vedere sezione «Proprietà farmacocinetiche»), la titolazione (aumento) della dose di perampanel deve avvenire a intervalli di almeno 1 settimana.

Bambini (di età compresa tra 4 e 11 anni) con peso corporeo ≥ 30 kg

La somministrazione del medicinale deve essere iniziata con una dose di 2 mg/giorno. La dose può essere aumentata in base alla risposta clinica e alla tollerabilità di 2 mg (settimanalmente o ogni due settimane, a seconda del periodo di emivita, vedere sotto) fino a una dose di mantenimento compresa tra 4 e 8 mg/giorno. In base alla risposta clinica individuale e alla tollerabilità con perampanel alla dose di 8 mg/giorno, è possibile un ulteriore aumento della dose del medicinale fino a 12 mg/giorno con incrementi di 2 mg/giorno. Nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che non riducono il periodo di emivita del perampanel (vedere sezione «Proprietà farmacocinetiche»), la titolazione della dose di perampanel deve avvenire a intervalli di almeno 2 settimane. Nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che riducono il periodo di emivita del perampanel (vedere sezione «Proprietà farmacocinetiche»), la titolazione (aumento) della dose di perampanel deve avvenire a intervalli di almeno 1 settimana.

Crisi tonico-cloniche generalizzate primarie

Il perampanel in dosi fino a 8 mg/giorno si è dimostrato efficace nel trattamento delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie.

Nella tabella riportata di seguito sono indicate le dosi raccomandate per adulti, adolescenti e bambini a partire dai 7 anni di età. Per informazioni più dettagliate, vedere sotto la tabella.

Adulti, adolescenti di età ≥ 12 anni

Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 2 mg/die. La dose può essere aumentata in base alla risposta clinica e alla tollerabilità di 2 mg (settimanalmente o ogni 2 settimane, a seconda del periodo di emivita, vedere sotto) fino a una dose di mantenimento massima di 8 mg/die. In base alla risposta clinica individuale e alla tollerabilità con perampanel a 8 mg/die, la dose può essere aumentata fino a 12 mg/die, che potrebbe essere efficace in alcuni pazienti (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»). Nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che non riducono il periodo di emivita del perampanel (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»), la titolazione della dose deve avvenire con intervalli di almeno 2 settimane. Nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che riducono il periodo di emivita del perampanel (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»), la dose di perampanel deve essere titolata (aumentata) con intervalli di almeno 1 settimana.

Bambini (di età compresa tra 7 e 11 anni) con peso corporeo ≥ 30 kg

Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 2 mg/die. La dose può essere aumentata in base alla risposta clinica e alla tollerabilità di 2 mg (settimanalmente o ogni 2 settimane, a seconda del periodo di emivita, vedere sotto) fino a una dose di mantenimento compresa tra 4 e 8 mg/die. In base alla risposta clinica individuale e alla tollerabilità con perampanel a 8 mg/die, è possibile un ulteriore aumento della dose fino a 12 mg/die, con incrementi di 2 mg/die. Nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che non riducono il periodo di emivita del perampanel (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»), la titolazione della dose deve avvenire con intervalli di almeno 2 settimane. Nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che riducono il periodo di emivita del perampanel (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»), la dose di perampanel deve essere titolata (aumentata) con intervalli di almeno 1 settimana.

Sospensione del trattamento

Si raccomanda di interrompere il trattamento gradualmente per minimizzare la probabilità di un aumento della frequenza delle crisi. Tuttavia, grazie al lungo periodo di emivita e alla successiva riduzione lenta della concentrazione plasmatica di perampanel, in caso di necessità estrema il trattamento con perampanel può essere interrotto bruscamente.

Dosi dimenticate

Una singola dose dimenticata: poiché il perampanel ha un lungo periodo di emivita, il paziente deve attendere e assumere la dose successiva secondo il programma previsto.

Se sono state dimenticate più di una dose nel periodo non superiore a 5 periodi di emivita (3 settimane per i pazienti che non assumono farmaci antiepilettici induttori del metabolismo del perampanel, 1 settimana per i pazienti che assumono farmaci antiepilettici induttori del metabolismo del perampanel, vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), si deve prendere in considerazione il ripristino del trattamento all'ultimo livello di dose raggiunto.

Se il paziente non ha assunto perampanel per un periodo superiore a 5 periodi di emivita, si raccomanda di seguire le indicazioni sopra riportate per la dose iniziale.

Uso nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni

Nei trial clinici sul perampanel nell’epilessia non è stato arruolato un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se la loro risposta differisce da quella dei pazienti più giovani. L’analisi dei dati sulla sicurezza in 905 pazienti anziani che hanno ricevuto perampanel (in studi in doppio cieco condotti per indicazioni non legate all’epilessia) non ha evidenziato differenze legate all’età nel profilo di sicurezza. Insieme all’assenza di differenze legate all’età nell’esposizione al perampanel, questi risultati indicano che non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti anziani. Tuttavia, il perampanel deve essere usato con cautela nei pazienti anziani, considerando la potenziale interazione con altri farmaci nei pazienti che assumono molteplici terapie (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»).

Uso nei pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità renale non è necessaria alcuna correzione della dose. Non si raccomanda l’uso del medicinale nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave e nei pazienti sottoposti a emodialisi.

Uso nei pazienti con compromissione epatica

L’aumento della dose nei pazienti con lieve o moderata compromissione della funzionalità epatica deve basarsi sulla risposta clinica e sulla tollerabilità. Il trattamento può essere iniziato con 2 mg/die nei pazienti con lieve o moderata compromissione epatica. La dose deve essere titolata (aumentata) con incrementi di 2 mg non più frequentemente di ogni 2 settimane, in base alla tollerabilità e all’efficacia.

La dose di perampanel nei pazienti con lieve o moderata compromissione epatica non deve superare gli 8 mg/die.

Non si raccomanda l’uso nei pazienti con grave insufficienza epatica.

Bambini

La sicurezza e l’efficacia del perampanel non sono state ancora stabilite nei bambini di età inferiore a 4 anni per crisi parziali e nei bambini di età inferiore a 7 anni per crisi tonico-cloniche generalizzate primarie.

Questa forma farmaceutica è indicata per l’uso nei bambini con peso corporeo ≥ 30 kg.

Sovradosaggio

Sintomi: sono stati riportati casi post-marketing di sovradosaggio intenzionale e accidentale in pazienti pediatrici con dosi di perampanel fino a 36 mg e in adulti con dosi fino a 300 mg. Le reazioni avverse osservate comprendevano: alterazioni dello stato mentale, agitazione, comportamento aggressivo, coma e depressione del livello di coscienza. I pazienti si sono ripresi senza conseguenze.

Trattamento: non esiste un antidoto specifico per gli effetti del perampanel.

È indicato un trattamento di supporto generale, che comprende il monitoraggio dei parametri vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente. A causa del lungo periodo di emivita, gli effetti indotti dal perampanel possono essere prolungati. A causa della bassa clearance renale del perampanel, procedure speciali come diuresi forzata, emodialisi o emoperfusione sono poco efficaci.

Effetti indesiderati

Profilo di sicurezza riassuntivo

Tra i 1639 pazienti con crisi parziali trattati con perampanel in tutti gli studi clinici controllati e non controllati effettuati, 1147 hanno assunto il farmaco per 6 mesi e 703 per oltre 12 mesi.

Negli studi controllati e non controllati che hanno coinvolto pazienti con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, 114 pazienti hanno ricevuto perampanel, di cui 68 sono stati trattati per 6 mesi e 36 per oltre 12 mesi.

Effetti indesiderati che hanno portato all'uscita dei pazienti dagli studi

Negli studi clinici controllati di Fase III che hanno coinvolto pazienti con crisi parziali, la frequenza di interruzione del trattamento a causa di un effetto indesiderato è stata del 1,7% (3/172), 4,2% (18/431) e 13,7% (35/255) nei pazienti randomizzati che ricevevano perampanel alle dosi raccomandate di 4 mg/giorno, 8 mg/giorno e 12 mg/giorno, rispettivamente, e dell'1,4% (6/442) nei pazienti che ricevevano placebo.

Gli effetti indesiderati che hanno portato più frequentemente all'interruzione del trattamento sono stati capogiri e sonnolenza (con frequenza >1% e più comuni nel gruppo perampanel rispetto al gruppo placebo).

Nello studio clinico controllato di Fase III che ha coinvolto pazienti con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, la frequenza di interruzione del trattamento a causa di un effetto indesiderato è stata del 4,9% (4/81) nei pazienti randomizzati al trattamento con perampanel 8 mg e dell'1,2% (1/82) nei pazienti randomizzati al trattamento con placebo.

L'effetto indesiderato che ha portato più frequentemente all'interruzione del trattamento è stato il capogiro (con frequenza >2% e più comune nel gruppo perampanel rispetto al gruppo placebo).

Uso post-marketing

Sono stati segnalati gravi effetti indesiderati cutanei, inclusa la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), associati al trattamento con perampanel (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»).

Nella tabella sottostante sono riportati gli effetti indesiderati emersi dall'analisi completa del database degli studi clinici di perampanel relativi alla sicurezza. Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza. Per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati è stata utilizzata la seguente classificazione: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequenti (da ≥ 1/1000 a < 1/100), non noti (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

* V. sezione «Informazioni particolari di impiego».

Popolazione pediatrica

In base ai dati relativi a 196 adolescenti con crisi parziali e crisi tonico-cloniche generalizzate primarie che hanno ricevuto perampanel in studi in doppio cieco, il profilo generale di sicurezza negli adolescenti è risultato simile a quello negli adulti, ad eccezione dell'aggressività, osservata più frequentemente negli adolescenti rispetto agli adulti.

In base ai dati relativi a 180 pazienti pediatrici che hanno ricevuto perampanel in uno studio aperto multicentrico, il profilo generale di sicurezza nei bambini è risultato simile a quello negli adolescenti e negli adulti, ad eccezione di sonnolenza, irritabilità, aggressività e agitazione, osservate più frequentemente nei bambini rispetto agli adulti.

I dati disponibili nei bambini non indicano alcun effetto clinicamente significativo del perampanel sui parametri di crescita e sviluppo, in particolare su peso corporeo, altezza, funzione tiroidea, livello di fattore di crescita simile all'insulina 1 (IGF-1), funzioni cognitive (valutate con ABNAS), comportamento (valutato con la Child Behavior Checklist — CBCL) e destrezza (valutata con il test LGPT [Lafayette Grooved Pegboard Test — test con apposita tavoletta forata]). Tuttavia, l'effetto a lungo termine [oltre 1 anno] sull'apprendimento, intelligenza, crescita, funzione endocrina e maturazione sessuale nei bambini rimane sconosciuto.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro legali rappresentanti, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità

4 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione

10 compresse in blister, 3 blister in confezione.

Categoria di rilascio

Sotto prescrizione medica.

Produttore

PAТ «Kievmedpreparat».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività

Ucraina, 01032, città di Kiev, via Saksaganskogo, 139.