Suvardio: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Suvardio (SUVARDIO)

Composizione:

Principio attivo: rosuvastatina;

1 compressa contiene 5 mg o 10 mg o 20 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina calcica);

Eccipienti: lattosio anidro, biossido di silicio colloidale anidro, cellulosa microcristallina silicatata, amido di mais, talco, stearilfumarato sodico;

rivestimento: ipromellosa, mannitolo (E 421), macrogol 6000, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), talco.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 5 mg: compresse rotonde marroni, rivestite con film;

compresse da 10 mg: compresse rotonde marroni, rivestite con film, con impresso «RSV 10» su un lato;

compresse da 20 mg: compresse rotonde marroni, rivestite con film, con impresso «RSV 20» su un lato.

Categoria farmacoterapeutica.

Agenti ipolipemizzanti. Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Codice ATC C10AA07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, enzima che determina la velocità della reazione e converte l’acido 3-idrossi-3-metilglutarico coenzima A in mevalonato, precursore del colesterolo. Il principale sito d’azione della rosuvastatina è il fegato, organo bersaglio per la riduzione dei livelli di colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori per le LDL sulla superficie delle cellule epatiche, potenziando l’assorbimento e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle VLDL, riducendo così il numero totale di particelle di LDL e di LDL.

Effetto farmacodinamico

Suvardio riduce i livelli elevati di colesterolo LDL, colesterolo totale e trigliceridi e aumenta i livelli di colesterolo HDL. Riduce inoltre i livelli di apoB, colesterolo non-HDL, colesterolo VLDL, trigliceridi VLDL e aumenta il livello di apoA-I (tabella 1). Suvardio riduce anche il rapporto colesterolo LDL/colesterolo HDL, colesterolo totale/colesterolo HDL, colesterolo non-HDL/colesterolo HDL e apoB/apoA-I.

Tabella 1

Risposta alla dose in pazienti con ipercolesterolemia primaria di tipo IIa e IIb

(variazione percentuale media corretta rispetto al valore basale)

Dose	N	LDL-C	Colesterolo totale	HDL-C	TG	nonHDL-C	apoB	apoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

L'effetto terapeutico si raggiunge entro 1 settimana dall'inizio dell'assunzione del medicinale, il 90% dell'effetto massimo si ottiene entro 2 settimane. L'effetto massimo viene generalmente raggiunto entro 4 settimane e prosegue successivamente.

Efficacia e sicurezza clinica

Suvardio è efficace nel trattamento di adulti con ipercolesterolemia – con o senza ipertrigliceridemia – indipendentemente dall'etnia, sesso o età, nonché nei pazienti di gruppi particolari, come pazienti con diabete mellito o pazienti con ipercolesterolemia familiare.

Dai dati combinati degli studi di fase III, Suvardio ha ridotto efficacemente i livelli di colesterolo nella maggior parte dei pazienti con ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (livello medio iniziale di colesterolo-LDL circa 4,8 mmol/l) fino ai valori obiettivo stabiliti dalle linee guida riconosciute della European Atherosclerosis Society (EAS; 1998); circa l'80% dei pazienti che assumevano il farmaco alla dose di 10 mg ha raggiunto i livelli obiettivo normativi di colesterolo-LDL secondo EAS (<3 mmol/l).

In un ampio studio, 435 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno assunto Suvardio a dosi da 20 a 80 mg secondo uno schema di titolazione intensificata. L'effetto favorevole del medicinale sui parametri lipidici e il raggiungimento dei livelli obiettivo sono stati osservati a tutte le dosi. Dopo la titolazione alla dose giornaliera di 40 mg (12 settimane di trattamento), il colesterolo-LDL si è ridotto del 53%. Nel 33% dei pazienti è stato raggiunto il livello normativo di colesterolo-LDL secondo EAS (<3 mmol/l).

In uno studio aperto di titolazione intensificata della dose, la risposta al medicinale Suvardio a dosi da 20–40 mg è stata studiata in 42 pazienti (inclusi 8 bambini) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Nella popolazione generale, il livello di colesterolo-LDL si è ridotto in media del 22%.

Negli studi clinici, in un numero limitato di pazienti, è stato osservato un effetto additivo del medicinale Suvardio sulla riduzione dei livelli di trigliceridi quando utilizzato in combinazione con fenofibrato e sull'aumento dei livelli di colesterolo-HDL quando utilizzato in combinazione con niacina (vedere sezione «Informazioni particolari sull'uso»).

In uno studio clinico multicentrico, doppio cieco, controllato con placebo (METEOR), 984 pazienti di età compresa tra 45 e 70 anni con basso rischio di malattia coronarica (definito come rischio secondo la scala Framingham <10% entro 10 anni), livello medio di colesterolo-LDL di 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ma con aterosclerosi subclinica (definita dall'aumento dello spessore intima-media carotideo (IMT)) sono stati randomizzati in due gruppi e hanno assunto una volta al giorno o 40 mg di rosuvastatina o placebo per 2 anni. Rispetto al placebo, la rosuvastatina ha rallentato significativamente la progressione dell'IMT massimo in 12 punti dell'arteria carotidea di -0,0145 mm/anno [intervallo di confidenza 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Il cambiamento rispetto al valore basale è stato di -0,0014 mm/anno (-0,12%/anno (statisticamente non significativo)) nel gruppo rosuvastatina rispetto a una progressione di +0,0131 mm/anno (1,12%/anno (p<0,0001)) nel gruppo placebo. Non è stata dimostrata una correlazione diretta tra la riduzione dell'IMT e la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. Lo studio METEOR ha incluso pazienti con basso rischio di malattia coronarica, che non rappresentano la popolazione bersaglio per l'uso del medicinale Suvardio alla dose di 40 mg. La dose di 40 mg deve essere prescritta solo a pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio di eventi cardiovascolari (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

In uno studio di intervento sulla rosuvastatina per giustificare l'uso delle statine come prevenzione primaria (JUPITER), l'effetto della rosuvastatina sulla frequenza di eventi cardiovascolari aterosclerotici significativi è stato valutato in 17.802 uomini (≥50 anni) e donne (≥60 anni).

I partecipanti allo studio sono stati assegnati casualmente ai gruppi placebo (n=8901) o rosuvastatina 20 mg una volta al giorno (n=8901) e sono stati seguiti per un periodo medio di 2 anni.

Le concentrazioni di colesterolo-LDL sono diminuite del 45% (p<0,001) nel gruppo rosuvastatina rispetto al gruppo placebo.

In un'analisi post-hoc dei dati di un sottogruppo di pazienti ad alto rischio con valore basale >20% secondo la scala Framingham (1558 partecipanti), è stata osservata una riduzione significativa della frequenza dell'endpoint combinato, comprendente morte per eventi cardiovascolari, ictus e infarto miocardico (p=0,028), nel gruppo rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione assoluta del rischio di eventi è stata di 8,8 casi per 1000 pazienti-anno. L'indice di mortalità totale è rimasto invariato in questo sottogruppo ad alto rischio (p=0,193). In un'analisi post-hoc dei dati di un sottogruppo ad alto rischio (9302 partecipanti in totale) con valore basale ≥5% secondo la scala SCORE (estrapolata per includere i dati dei partecipanti di età superiore a 65 anni), è stata osservata una riduzione significativa della frequenza dell'endpoint combinato, comprendente morte per eventi cardiovascolari, ictus e infarto miocardico (p=0,0003), nel gruppo rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione assoluta del rischio, espresso come frequenza di eventi, è stata di 5,1 casi per 1000 pazienti-anno. L'indice di mortalità totale in questo sottogruppo ad alto rischio è rimasto invariato (p=0,076).

Nello studio JUPITER, il 6,6% dei partecipanti nel gruppo rosuvastatina e il 6,2% dei partecipanti nel gruppo placebo hanno interrotto l'assunzione del farmaco sperimentale a causa di effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati mialgia (0,3% nel gruppo rosuvastatina, 0,2% nel gruppo placebo), dolore addominale (0,03% nel gruppo rosuvastatina, 0,02% nel gruppo placebo) ed eruzioni cutanee (0,02% nel gruppo rosuvastatina, 0,03% nel gruppo placebo). Gli effetti indesiderati più comuni osservati nel gruppo rosuvastatina con frequenza maggiore o uguale a quella osservata nel gruppo placebo sono stati infezioni delle vie urinarie (8,7% nel gruppo rosuvastatina, 8,6% nel gruppo placebo), nasofaringite (7,6% nel gruppo rosuvastatina, 7,2% nel gruppo placebo), dolore alla schiena (7,6% nel gruppo rosuvastatina, 6,9% nel gruppo placebo) e mialgia (7,6% nel gruppo rosuvastatina, 6,6% nel gruppo placebo).

Bambini

In uno studio doppio cieco, randomizzato, multicentrico, controllato con placebo della durata di 12 settimane (n=176, 97 partecipanti di sesso maschile e 79 di sesso femminile), seguito da un periodo di 40 settimane (n=173, 96 partecipanti di sesso maschile e 77 di sesso femminile) di titolazione aperta della dose di rosuvastatina, pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (stadi II–IV di Tanner, ragazze con mestruazioni iniziate almeno 1 anno prima) con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno ricevuto rosuvastatina a dosi di 5, 10 o 20 mg/giorno o placebo per 12 settimane, dopodiché tutti i partecipanti hanno assunto rosuvastatina giornalmente per 40 settimane. All'inizio dello studio, circa il 30% dei pazienti aveva un'età compresa tra 10 e 13 anni e circa il 17%, 18%, 40% e 25% di essi si trovavano rispettivamente agli stadi II, III, IV e V di sviluppo secondo Tanner.

Il livello di colesterolo-LDL si è ridotto del 38,3%, 44,6% e 50,0% rispettivamente nei gruppi che assumevano rosuvastatina a dosi di 5, 10 e 20 mg, rispetto allo 0,7% nel gruppo placebo.

Alla fine del periodo di 40 settimane di titolazione aperta della dose per raggiungere il livello obiettivo (dose massima di 20 mg una volta al giorno), in 70 dei 173 pazienti (40,5%) è stato raggiunto il livello obiettivo di colesterolo-LDL inferiore a 2,8 mmol/l.

Dopo 52 settimane di trattamento sperimentale, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, sul peso, sull'IMC o sulla maturazione sessuale (vedere sezione «Informazioni particolari sull'uso»). Questo studio (n=176) non è adatto per il confronto di effetti indesiderati rari.

La rosuvastatina è stata inoltre studiata in uno studio aperto di 2 anni con titolazione della dose mirata in 198 bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 6 e 17 anni (88 partecipanti di sesso maschile e 110 di sesso femminile, stadio di sviluppo secondo Tanner <II-V). La dose iniziale per tutti i pazienti era di 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. Ai pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni (n = 64) la dose è stata titolata fino alla dose massima di 10 mg una volta al giorno, e ai pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (n = 134) fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno.

Dopo 24 mesi di trattamento con rosuvastatina, la riduzione media dal valore basale del colesterolo-LDL, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del -43% (valore basale: 236 mg/dl, mese 24: 133 mg/dl). Per ciascun gruppo d'età, la riduzione media dal valore basale del colesterolo-LDL, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del -43% (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl), -45% (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl) e -35% (valore basale: 241 mg/dl, mese 24: 153 mg/dl) rispettivamente nei gruppi d'età da 6 a <10, da 10 a <14 e da 14 a <18 anni.

L'uso di rosuvastatina a dosi di 5 mg, 10 mg e 20 mg ha prodotto anche cambiamenti medi statisticamente significativi rispetto ai valori basali di queste variabili secondarie lipidiche e lipoproteiche: colesterolo-HDL, colesterolo totale, colesterolo-nonHDL, rapporto colesterolo-LDL/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo totale/colesterolo-HDL, rapporto trigliceridi/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo-nonHDL/colesterolo-HDL, apoB, apoB/apoA-1. Ciascuno di questi cambiamenti ha dimostrato un miglioramento delle risposte lipidiche ed è rimasto stabile per 2 anni.

Dopo 24 mesi di trattamento, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, sul peso corporeo, sull'IMC o sulla maturazione sessuale (vedere sezione «Informazioni particolari sull'uso»).

In uno studio randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, crossover, è stata studiata la rosuvastatina a dose di 20 mg una volta al giorno rispetto al placebo in 14 bambini e adolescenti (età compresa tra 6 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Lo studio comprendeva una fase attiva di preparazione di 4 settimane con dieta, durante la quale i pazienti sono stati trattati con rosuvastatina 10 mg, una fase crossover costituita da un periodo di 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg preceduto o seguito da 6 settimane di trattamento con placebo, e una fase di mantenimento di 12 settimane, durante la quale tutti i pazienti hanno ricevuto 20 mg di rosuvastatina. I pazienti in terapia con ezetimibe o afèresi hanno continuato a ricevere tale trattamento per tutta la durata dello studio.

È stata osservata una riduzione statisticamente significativa (p = 0,005) del livello di colesterolo-LDL (22,3%; 85,4 mg/dl, ovvero 2,2 mmol/l) dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. È stata osservata una riduzione statisticamente significativa del colesterolo totale (20,1%, p=0,003), del colesterolo-nonHDL (22,9%, p=0,003) e dell'apoB (17,1%, p=0,024). Sono stati inoltre osservati riduzioni dei livelli di trigliceridi, rapporto colesterolo-LDL/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo totale/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo-nonHDL/colesterolo-HDL e rapporto apoB/apoA-I dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. La riduzione del livello di colesterolo-LDL dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg, seguite da 6 settimane di trattamento con placebo, è rimasta stabile per 12 settimane di terapia continua. In un paziente è stata osservata un'ulteriore riduzione del livello di colesterolo-LDL (8,0%), del colesterolo totale (6,7%) e del colesterolo-nonHDL (7,4%) dopo 6 settimane di trattamento con titolazione della dose fino a 40 mg.

Durante il proseguimento del trattamento aperto con rosuvastatina 20 mg in 9 di questi pazienti fino a 90 settimane, la riduzione del livello di colesterolo-LDL è rimasta compresa tra -12,1% e -21,3%.

In uno studio aperto di intensificazione della titolazione della dose in 7 bambini e adolescenti valutabili (età compresa tra 8 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote (vedere sopra), la percentuale di riduzione del livello di colesterolo-LDL (21,0%), del colesterolo totale (19,2%) e del colesterolo-nonHDL (21,0%) rispetto ai livelli basali dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg corrispondeva a quella osservata nello studio sopra menzionato in bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare omozigote.

L'Agenzia Europea per i Medicinali ha rinunciato all'obbligo di presentare i risultati degli studi sulla rosuvastatina in tutti i sottogruppi di bambini con ipercolesterolemia familiare omozigote, dislipidemia combinata primaria (mista) e per la prevenzione degli eventi cardiovascolari (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia» per informazioni sull'uso nei bambini).

Farmacocinetica.

Assorbimento. La concentrazione massima di rosuvastatina nel plasma si raggiunge circa 5 ore dopo l'assunzione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20%.

Distribuzione. La rosuvastatina viene ampiamente captata dal fegato, che è il principale sito di sintesi del colesterolo e di eliminazione del colesterolo-LDL. Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90% della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo. La rosuvastatina subisce un metabolismo minimo (circa il 10%). Studi in vitro sul metabolismo con epatociti umani indicano che la rosuvastatina è un debole substrato per il metabolismo mediato dagli enzimi del citocromo P450. L'isoenzima principale coinvolto è CYP2C9, con un ruolo minore di 2C19, 3A4 e 2D6. I metaboliti principali identificati sono il metabolito N-desmetilico e il metabolito lactonico. Il metabolito N-desmetilico è circa il 50% meno attivo della rosuvastatina, mentre il metabolito lactonico è considerato clinicamente inattivo. Alla rosuvastatina è attribuibile oltre il 90% dell'attività inibitoria circolante della HMG-CoA reduttasi.

Eliminazione. Circa il 90% della dose di rosuvastatina viene eliminata inalterata nelle feci (insieme alla sostanza attiva assorbita e non assorbita), il resto viene eliminato nelle urine. Circa il 5% viene eliminato nelle urine in forma inalterata. L'emivita di eliminazione dal plasma è di circa 19 ore e non aumenta con l'aumentare della dose. Il valore geometrico medio della clearance del farmaco dal plasma è di circa 50 l/ora (coefficiente di variazione – 21,7%). Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l'uptake epatico della rosuvastatina avviene tramite il trasportatore membranare OATP-C, che svolge un ruolo importante nell'eliminazione epatica della rosuvastatina.

Linearità. L'esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta proporzionalmente alla dose. Con l'assunzione ripetuta giornaliera, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Popolazioni particolari.

Età e sesso. Non è stato osservato un impatto clinicamente significativo dell'età o del sesso sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è stata simile a quella negli adulti volontari (vedere sezione «Bambini»).

Etnia. Gli studi farmacocinetici hanno evidenziato che nei pazienti di razza mongoloide (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) i valori mediani di AUC e Cmax sono circa il doppio rispetto agli europei; negli indiani, i valori mediani di AUC e Cmax sono aumentati di circa 1,3 volte. L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente significative tra pazienti di razza caucasica e africana.

Compromissione renale. In uno studio su pazienti con diversi gradi di compromissione renale, non sono state osservate variazioni delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del metabolita N-desmetilico in soggetti con insufficienza lieve o moderata. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina erano 3 volte più elevate e i livelli del metabolita N-desmetilico 9 volte più elevati rispetto ai volontari sani. Le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina a stato stazionario nei pazienti in emodialisi erano circa il 50% più elevate rispetto ai volontari sani.

Compromissione epatica. In uno studio su pazienti con diversi gradi di compromissione epatica, non sono state osservate evidenze di esposizione aumentata alla rosuvastatina nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 7 o inferiore. Tuttavia, in due pazienti con punteggio di Child-Pugh di 8 e 9, l'esposizione sistemica è stata almeno due volte superiore rispetto ai pazienti con punteggi inferiori. L'esperienza con l'uso della rosuvastatina in pazienti con punteggio di Child-Pugh superiore a 9 è assente.

Polimorfismo genetico. La distribuzione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, coinvolge le proteine trasportatrici OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismo genetico SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di esposizione aumentata alla rosuvastatina. Con particolari forme di polimorfismo SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA, l'esposizione alla rosuvastatina (AUC) è aumentata rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. La genotipizzazione specifica non è prevista nella pratica clinica, ma si raccomanda ai pazienti con tale polimorfismo di assumere una dose giornaliera più bassa del farmaco.

Bambini. Due studi farmacocinetici sulla rosuvastatina in bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17 anni e tra 6 e 17 anni (totale 214 pazienti) hanno mostrato che l'esposizione al farmaco nei bambini è simile o inferiore a quella negli adulti. L'esposizione alla rosuvastatina in rapporto alla dose e al tempo è stata prevedibile durante il periodo biennale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipercolesterolemia.

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa), (esclusa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb), come aggiunta alla terapia dietetica quando la dieta o altri metodi non farmacologici di trattamento (ad esempio esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) si rivelino insufficienti.

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote, come aggiunta alla dieta e ad altre misure per ridurre i livelli lipidici (ad esempio aferesi delle lipoproteine a bassa densità) o nei casi in cui tali terapie non siano praticabili.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari.

Prevenzione di eventi cardiovascolari significativi nei pazienti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare (vedere la sezione «Farmacodinamica»), come aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

Controindicazioni.

Suvardio è controindicato:

nei pazienti con ipersensibilità al rosuvastatina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
nei pazienti con malattia epatica attiva, compresi aumenti persistenti delle transaminasi sieriche di etiologia sconosciuta e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche superiore a 3 volte il limite superiore della norma (LSN);
nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min);
nei pazienti con miopatia;
nei pazienti che assumono contemporaneamente la combinazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina;
durante la gravidanza e l’allattamento al seno, nonché nelle donne in età fertile che non utilizzano adeguati metodi contraccettivi.

La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi.

Tra i fattori di tale rischio rientrano:

compromissione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina < 60 ml/min);
ipotiroidismo;
anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
anamnesi di miotossicità in seguito all’uso di altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi o di fibrati;
abuso di alcol;
situazioni che possono portare a un aumento della concentrazione del medicinale nel plasma;
appartenenza alla razza mongoloide;
assunzione concomitante di fibrati.

(Vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di medicinali concomitanti sul rosuvastatina

Inibitori delle proteine trasportatrici

Il rosuvastatina è substrato di alcune proteine trasportatrici, tra cui il trasportatore epatico OATP1B1 e il trasportatore efflussivo BCRP. L’assunzione concomitante di rosuvastatina con medicinali che inibiscono queste proteine trasportatrici può portare ad aumenti delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e ad un maggiore rischio di miopatia (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», Tabella 1).

Ciclosporina

Durante l’assunzione concomitante di rosuvastatina e ciclosporina, i valori di AUC del rosuvastatina sono risultati mediamente circa 7 volte superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani (vedere Tabella 1). Il rosuvastatina è controindicato nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina (vedere sezione «Controindicazioni»).

L’assunzione concomitante non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina.

Inibitori della proteasi

Sebbene il meccanismo esatto dell’interazione non sia noto, l’assunzione concomitante di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l’esposizione al rosuvastatina (vedere Tabella 1). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, l’assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir / 100 mg di ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax del rosuvastatina rispettivamente di circa 3 e 7 volte. L’assunzione concomitante di rosuvastatina con alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere considerata solo dopo un’attenta valutazione della possibile correzione della dose di rosuvastatina, tenendo conto dell’aumento atteso dell’esposizione (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», Tabella 1).

Gemfibrozil e altri ipolipemizzanti

L’assunzione concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un raddoppio dell’AUC e della Cmax del rosuvastatina (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

In base ai dati di studi specifici, non ci si attende un’interazione farmacocinetica clinicamente significativa con fenofibrato, tuttavia è possibile un’interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (> o = 1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando assunti in concomitanza con inibitori dell’HMG-CoA, probabilmente perché possono causare miopatia anche quando somministrati singolarmente. La dose da 40 mg è controindicata in caso di assunzione concomitante di fibrati (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Anche in questi pazienti la terapia deve essere iniziata con una dose di 5 mg.

Ezetimibe

L’assunzione concomitante di rosuvastatina 10 mg ed ezetimibe 10 mg in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell’AUC del rosuvastatina di 1,2 volte (Tabella 2). Non si può escludere un’interazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimibe che potrebbe portare a effetti indesiderati (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Medicinali antiacidi

L’assunzione concomitante di rosuvastatina con sospensioni antiacide contenenti idrossido di alluminio o magnesio ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina di circa il 50%. Tale effetto è stato meno pronunciato quando gli antiacidi sono stati assunti 2 ore dopo il rosuvastatina. L’importanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

Eritromicina

L’assunzione concomitante di rosuvastatina ed eritromicina ha ridotto l’AUC del rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Questa interazione potrebbe essere dovuta all’aumento della peristalsi intestinale indotto dall’eritromicina.

Enzimi del citocromo P450

I risultati degli studi in vitro e in vivo indicano che il rosuvastatina non inibisce né stimola gli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, il rosuvastatina è un debole substrato di questi isoenzimi. Pertanto, interazioni con altri medicinali dovute a un metabolismo mediato dal P450 non sono attese. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore del CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedere anche Tabella 1)

Quando necessario, l’assunzione concomitante di rosuvastatina con altri medicinali in grado di aumentare l’esposizione al rosuvastatina richiede un aggiustamento della dose. Se si prevede che l’esposizione al medicinale (AUC) aumenti di circa 2 volte o più, il trattamento con rosuvastatina deve essere iniziato con una dose di 5 mg una volta al giorno. La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere aggiustata in modo che l’esposizione prevista al rosuvastatina non superi quella osservata con la dose di 40 mg/giorno senza assunzione concomitante di medicinali interagenti; ad esempio, in caso di assunzione con gemfibrozil la dose di rosuvastatina sarà di 20 mg (aumento dell’esposizione di 1,9 volte), in caso di assunzione con la combinazione ritonavir/atanzavir la dose sarà di 10 mg (aumento di 3,1 volte).

Se un medicinale aumenta l’AUC del rosuvastatina di meno di 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si deve prestare cautela nell’aumentare la dose di Suvardio oltre i 20 mg.

Tabella 1

Effetto di medicinali concomitanti sull’esposizione al rosuvastatina

(AUC; in ordine decrescente di entità) secondo dati pubblicati di studi clinici

Aumento dell’AUC di rosuvastatina di 2 volte o più di 2 volte
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio di rosuvastatina	Variazioni dell’AUC di rosuvastatina*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno per 15 giorni	10 mg, dose singola	↑ 7,4 volte
Ciclosporina da 75 mg due volte al giorno fino a 200 mg due volte al giorno, per 6 mesi	10 mg una volta al giorno, per 10 giorni	↑ 7,1 volte
Darolutamide 600 mg due volte al giorno, per 5 giorni	5 mg, dose singola	↑ 5,2 volte
Regorafenib 160 mg una volta al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 3,8 volte
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno, per 8 giorni	10 mg, dose singola	↑ 3,1 volte
Velpatasvir 100 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,7 volte
Obitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg una volta al giorno + dasabuvir 400 mg due volte al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 2,6 volte
Glecaprevir 200 mg/elbasvir 50 mg una volta al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 2,3 volte
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, per 7 giorni	5 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,2 volte
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 17 giorni	20 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,1 volte
Clopidogrel 300 mg, poi 75 mg dopo 24 ore	20 mg, dose singola	↑ 2 volte
Genfibrozil 600 mg due volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Aumento dell’AUC di rosuvastatina inferiore a 2 volte
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio di rosuvastatina	Variazioni dell’AUC di rosuvastatina*
Elrombopag 75 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,6 volte
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 7 giorni	10 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 1,5 volte
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg due volte al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte
Dronedarone 400 mg due volte al giorno	Sconosciuto	↑ 1,4 volte
Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte **
Ezetimibe 10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	↑ 1,2 volte **
Diminuzione dell’AUC di rosuvastatina
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio di rosuvastatina	Variazioni dell’AUC di rosuvastatina*
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↓ 20%
Baicalin 50 mg tre volte al giorno, per 14 giorni	20 mg, dose singola	↓ 47%

* I dati espressi come variazione in multipli rappresentano il rapporto tra l'uso di rosuvastatina in associazione e l'uso separato. I dati espressi in percentuale di variazione rappresentano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con l'uso di rosuvastatina da sola.

L'aumento è indicato dal simbolo ↑, la diminuzione dal simbolo ↓.

** Sono stati condotti diversi studi sull'interazione a diverse dosi del medicinale rosuvastatina; nella tabella 2 è riportato il rapporto più significativo.

Medicinali o associazioni che non hanno avuto un impatto clinicamente significativo sul rapporto AUC di rosuvastatina in caso di somministrazione concomitante: aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni; fenofibrato 67 mg per 7 giorni, 3 volte al giorno; fluconazolo 200 mg per 11 giorni, 1 volta al giorno; fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg per 8 giorni, 2 volte al giorno; ketoconazolo 200 mg per 7 giorni, 2 volte al giorno; rifampicina 450 mg per 7 giorni, 1 volta al giorno; silimarina 140 mg per 5 giorni, 3 volte al giorno.

Effetto della rosuvastatina sui medicinali concomitanti

Antagonisti della vitamina K

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, all'inizio del trattamento con il medicinale rosuvastatina o quando se ne aumenta la dose in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici), è possibile un aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR). L'interruzione del trattamento con rosuvastatina o la riduzione della sua dose possono determinare una riduzione dell'INR. In tali casi è raccomandato un adeguato monitoraggio dell'INR.

Contraccettivi orali / terapia ormonale sostitutiva (HRT)

La somministrazione concomitante del medicinale rosuvastatina e di contraccettivi orali ha determinato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo e norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dei medicinali in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e HRT, pertanto non può essere escluso un effetto analogo. Tuttavia, questa associazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne nell'ambito degli studi clinici ed è stata ben tollerata.

Altri medicinali

Digossina

Secondo i dati degli studi specifici, non è prevista un'interazione clinicamente significativa con digossina.

Acido fusidico

Non sono stati condotti studi sull'interazione tra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia, compreso il rabdomiolisi, può aumentare con l'uso concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è ancora chiaro. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano questa combinazione.

Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico sistemico è considerato necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Si veda anche la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego».

Ticagrelor

Ticagrelor può causare insufficienza renale e può influenzare l'eliminazione renale di rosuvastatina, aumentando così il rischio di accumulo di rosuvastatina. In alcuni casi, la somministrazione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha determinato un deterioramento della funzione renale, aumento dei livelli di CPK e rabdomiolisi. Durante il trattamento con ticagrelor si raccomanda il monitoraggio della funzione renale e della CPK anche in caso di somministrazione concomitante di rosuvastatina.

Bambini

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo negli adulti. Il grado di interazione nei bambini non è noto.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Effetti sui reni

Proteinuria, rilevata mediante test con strisce reattive e prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con dosi elevate di rosuvastatina, in particolare 40 mg, ed è stata nella maggior parte dei casi temporanea o intermittente. La proteinuria non è stata un presagio di malattia renale acuta o progressiva (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La frequenza delle segnalazioni di eventi seri a carico dei reni nei dati post-marketing è più elevata con l'uso della dose da 40 mg. Nei pazienti che assumono il medicinale alla dose di 40 mg, si raccomanda un controllo regolare della funzionalità renale.

Effetti sul muscolo scheletrico

Disturbi del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi, sono stati osservati in pazienti che assumevano rosuvastatina a qualsiasi dose, in particolare superiore a 20 mg. Molti rari casi di rabdomiolisi sono stati riportati con l’uso di ezetimiba in combinazione con inibitori della HMG-CoA reduttasi. Non può essere esclusa una possibile interazione farmacodinamica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); pertanto, tale combinazione deve essere usata con cautela.

Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la frequenza delle segnalazioni di rabdomiolisi associata all’uso di rosuvastatina nel periodo post-marketing è stata più elevata alla dose di 40 mg.

Livello di creatinchinasi

Il livello di creatinchinasi (CK) non deve essere misurato dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di possibili cause alternative di aumento della CK che potrebbero complicare l’interpretazione dei risultati. Se i livelli iniziali di CK sono marcatamente elevati (>5 volte il LSN), è necessario effettuare un prelievo di controllo entro 5-7 giorni per confermare i risultati. Se il prelievo di controllo conferma un valore iniziale di CK superiore a 5 volte il LSN, non si deve iniziare il trattamento con il medicinale.

Prima dell’inizio del trattamento

La rosuvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, deve essere somministrata con cautela ai pazienti predisposti a miopatia/rabdomiolisi. Tra i fattori di rischio vi sono:

alterazione della funzionalità renale;
ipotiroidismo;
anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
anamnesi di miotossicità con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o con fibrati;
abuso di alcol;
età > 70 anni;
situazioni che possono portare ad un aumento dei livelli plasmatici del medicinale (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»);
uso concomitante di fibrati.

In tali pazienti, il rischio associato al trattamento deve essere valutato in relazione al beneficio atteso; si raccomanda inoltre un monitoraggio clinico. Se i livelli iniziali di CK sono marcatamente elevati (>5 volte il LSN), non si deve iniziare il trattamento.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere invitati a segnalare immediatamente dolore muscolare, debolezza o crampi di origine sconosciuta, specialmente se accompagnati da malessere generale o febbre. In tali pazienti, è necessario misurare i livelli di CK. Il trattamento deve essere interrotto se i livelli di CK sono marcatamente elevati (>5 × LSN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano (anche se i livelli di CK ≤ 5 × LSN). In caso di scomparsa dei sintomi e normalizzazione dei livelli di CK, è possibile riprendere la terapia con rosuvastatina o con un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi alla dose più bassa e sotto stretto monitoraggio. Non è necessario effettuare controlli regolari dei livelli di CK in pazienti asintomatici. Sono stati riportati molto raramente casi di miopatia necrotizzante mediata da immunologia (IMNM) durante o dopo la terapia con statine, inclusa la rosuvastatina. Le manifestazioni cliniche dell’IMNM includono debolezza muscolare prossimale e aumento persistente dei livelli sierici di creatinchinasi anche dopo l’interruzione della terapia con statine.

Negli studi clinici non sono emeriti dati di un aumento dell’effetto sul muscolo scheletrico in un piccolo numero di pazienti che assumevano rosuvastatina e altri medicinali concomitanti. Tuttavia, un aumento della frequenza di miositi e miopatie è stato osservato in pazienti che assumevano altri inibitori della HMG-CoA reduttasi in combinazione con derivati dell’acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando somministrato concomitantemente con alcuni inibitori della HMG-CoA. Pertanto, non è raccomandato l’uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil. Il beneficio aggiuntivo in termini di riduzione dei livelli lipidici ottenuto con l’uso di rosuvastatina in combinazione con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi associati a tali combinazioni. La dose da 40 mg è controindicata in caso di assunzione concomitante di fibrati (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

La rosuvastatina non deve essere usata in concomitanza con medicinali sistemici contenenti acido fusidico né nei 7 giorni successivi all’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’uso sistemico di acido fusidico è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano acido fusidico in combinazione con statine (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ai pazienti deve essere consigliato di ricercare immediatamente assistenza medica se dovessero manifestarsi sintomi di debolezza muscolare, dolore o sensibilità dolorosa. La terapia con statine può essere ripresa sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, in cui è necessario un trattamento prolungato con acido fusidico sistemico (ad esempio per il trattamento di infezioni gravi), la necessità di un uso concomitante di rosuvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e sotto stretto monitoraggio medico.

La rosuvastatina non deve essere somministrata a pazienti con condizioni acute e gravi che indicano miopatia o rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (come sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche o crisi non controllate).

Reazioni cutanee gravi

Sono state riportate reazioni cutanee gravi con la rosuvastatina, inclusi il sindromo di Stevens-Johnson e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), che possono essere potenzialmente letali o addirittura fatali. Durante la prescrizione della rosuvastatina, i pazienti devono essere informati della possibilità di sviluppare segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e devono essere attentamente monitorati. In caso di comparsa di segni e sintomi che suggeriscono tale reazione, si deve interrompere immediatamente la rosuvastatina e si deve considerare un trattamento alternativo.

Se un paziente sviluppa una reazione grave come il sindromo di Stevens-Johnson o la sindrome DRESS durante il trattamento con rosuvastatina, non si deve mai iniziare nuovamente il trattamento con questo medicinale.

Effetti sul fegato

Come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la rosuvastatina deve essere usata con cautela in pazienti con abuso di alcol e/o anamnesi di malattia epatica.

Si raccomanda di eseguire controlli biochimici della funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e dopo 3 mesi. Il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto o la dose ridotta se i livelli di transaminasi sieriche superano di oltre tre volte il limite superiore della norma. La frequenza delle segnalazioni di eventi epatici seri (principalmente aumento delle transaminasi epatiche) nel periodo post-marketing è stata maggiore con la dose da 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria a ipotiroidismo o sindrome nefrosica, si deve trattare la malattia di base prima di iniziare la terapia con rosuvastatina.

Appartenenza razziale

Gli studi di farmacocinetica indicano un aumento dell’esposizione di circa due volte nei pazienti di razza mongoloide rispetto ai caucasici (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione», «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Inibitori della proteasi

È stata osservata un’aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina in soggetti che assumevano rosuvastatina in concomitanza con diversi inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir. Si deve valutare attentamente sia il beneficio derivante dalla riduzione dei livelli lipidici con rosuvastatina in pazienti con HIV in trattamento con inibitori della proteasi, sia il rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina all’inizio della terapia e in caso di aumento della dose in pazienti che assumono inibitori della proteasi. L’uso concomitante del medicinale con alcuni inibitori della proteasi non è raccomandato, se la dose di rosuvastatina non è adeguatamente aggiustata (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati riportati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale durante l’uso di alcune statine, in particolare con trattamenti prolungati (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Le manifestazioni di questa malattia possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale dello stato di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, si deve interrompere il trattamento con statine.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine, come classe, possono aumentare i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti a rischio elevato di sviluppare diabete mellito in futuro, possono indurre iperglicemia tale da richiedere un trattamento specifico per il diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dalla riduzione del rischio di eventi vascolari con l’uso di statine, pertanto non deve rappresentare una ragione per interrompere la terapia con statine. Ai pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6–6,0 mmol/l, BMI >30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) deve essere garantito un controllo clinico e biochimico conforme alle linee guida nazionali.

Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva di diabete mellito è stata del 2,8% nel gruppo rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, prevalentemente in pazienti con glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 6,9 mmol/l.

Popolazione pediatrica

L’esperienza sulla valutazione della crescita lineare (altezza), massa corporea, IMC (indice di massa corporea) e sviluppo sessuale secondario secondo Tanner in bambini di età compresa tra 6 e 17 anni che assumevano rosuvastatina è limitata a un periodo di 2 anni. Dopo 2 anni di trattamento in studio, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, massa corporea, IMC o maturazione sessuale (vedi sezione «Farmacodinamica»). In uno studio clinico condotto in bambini e adolescenti trattati con rosuvastatina per 52 settimane, si è osservato un aumento dei livelli di CK >10 volte il LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa più frequentemente rispetto agli adulti (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Intolleranza al lattosio.

Il medicinale contiene lattosio. Non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Questo medicinale contiene sodio. Si raccomanda cautela nell’uso in pazienti che seguono una dieta controllata per il sodio.

In rari casi sono stati riportati casi di miastenia grave de novo o peggioramento di miastenia grave preesistente o miastenia oculare indotti da statine (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, si deve interrompere l’assunzione di rosuvastatina. Sono stati riportati recidive con la riassunzione della stessa o di un’altra statina.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

L’uso di rosuvastatina durante la gravidanza o l’allattamento è controindicato.

Alle donne in età fertile deve essere raccomandato l’uso di metodi contraccettivi efficaci.

Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo sono importanti per lo sviluppo fetale, il potenziale rischio derivante dall’inibizione della HMG-CoA reduttasi durante la gravidanza supera il beneficio della terapia. I dati ottenuti da studi sugli animali indicano un limitato effetto tossico ritardato. In caso di comparsa di gravidanza durante il trattamento con il medicinale, la terapia deve essere immediatamente sospesa.

Poiché un altro medicinale di questa classe penetra nel latte materno e considerando che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possono causare reazioni avverse gravi nei neonati, alle donne che necessitano di trattamento con rosuvastatina deve essere raccomandato di astenersi dall’allattamento. Non sono disponibili dati sulla penetrazione della rosuvastatina nel latte materno nell’uomo (vedi sezione «Controindicazioni»).

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’effetto della rosuvastatina sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari, si deve tenere conto della possibilità di capogiri durante il trattamento.

Modalità e posologia di somministrazione.

Prima di iniziare la terapia, il paziente deve essere posto su una dieta standard a basso contenuto di colesterolo, da mantenere anche durante il trattamento. La posologia deve essere stabilita individualmente, tenendo conto degli obiettivi terapeutici e della risposta al trattamento, seguendo le raccomandazioni concordate attualmente in vigore.

La rosuvastatina può essere assunta in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.

La compressa non deve essere masticata né frantumata. La compressa deve essere deglutita intera, con acqua.

Trattamento dell'ipercolesterolemia.

La dose raccomandata iniziale è di 5 o 10 mg per via orale una volta al giorno per i pazienti che non hanno precedentemente ricevuto farmaci della classe delle statine o che hanno precedentemente ricevuto altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Nella scelta della dose iniziale, devono essere considerati parametri individuali come i livelli di colesterolo, il rischio futuro di eventi cardiovascolari e la probabilità di sviluppare reazioni avverse. L’aggiustamento della dose, se necessario, deve avvenire ogni 4 settimane. A causa dell’aumento della frequenza di reazioni avverse, l’aumento della dose a 40 mg è raccomandato esclusivamente nel trattamento di pazienti con ipercolesterolemia di grado elevato e con alto rischio di eventi cardiovascolari (in particolare nei pazienti con ipercolesterolemia familiare), quando il trattamento con 20 mg al giorno non produce il risultato desiderato, a condizione che venga effettuato un regolare monitoraggio medico.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari.

Nello studio sull’impatto del farmaco sulla riduzione del rischio di complicanze cardiovascolari, il farmaco è stato somministrato alla dose di 20 mg al giorno.

Pazienti anziani.

Per i pazienti di età pari o superiore a 70 anni, la dose iniziale raccomandata è di 5 mg. Non è necessario alcun ulteriore aggiustamento della dose basato sull’età.

Pazienti con insufficienza renale.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nel trattamento di pazienti con compromissione renale di grado lieve o moderato.

Nel trattamento di pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina < 60 ml/min), la dose iniziale raccomandata è di 5 mg. L’uso della rosuvastatina nel trattamento di pazienti con compromissione renale grave è controindicato a qualsiasi dose.

Pazienti con compromissione epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica valutata con un punteggio di Child-Pugh pari o inferiore a 7, non è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina. Tuttavia, nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 8 o 9, l’esposizione sistemica aumenta. In questi pazienti è opportuno valutare la funzionalità renale. Non esiste esperienza nell’uso del farmaco nei pazienti con punteggio superiore a 9 secondo la scala di Child-Pugh. La rosuvastatina è controindicata nei pazienti con malattie epatiche attive.

Razza.

Nei pazienti di razza mongoloide è stata osservata un’esposizione sistemica aumentata al farmaco. La dose iniziale raccomandata nel trattamento di questi pazienti è di 5 mg.

Polimorfismo genetico.

Certi tipi di polimorfismo genetico possono causare un’aumentata esposizione alla rosuvastatina (vedi sezione «Farmacocinetica»). Ai pazienti con nota presenza di tali tipi di polimorfismo si raccomanda di assumere una dose giornaliera inferiore di rosuvastatina.

Pazienti con predisposizione alla miopatia.

La dose iniziale raccomandata nel trattamento di pazienti predisposti alla miopatia è di 5 mg.

Somministrazione concomitante.

La rosuvastatina è un substrato di diversi trasportatori proteici (ad esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta quando il farmaco viene assunto contemporaneamente ad alcuni medicinali in grado di aumentare le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina attraverso interazioni con questi trasportatori proteici (ad esempio ciclosporina e alcuni inibitori della proteasi, comprese le combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir). Ove possibile, si deve considerare un trattamento alternativo e, se necessario, sospendere temporaneamente il trattamento con rosuvastatina. Nelle situazioni in cui non è possibile evitare la co-somministrazione di questi medicinali con rosuvastatina, si devono attentamente valutare i benefici e i rischi del trattamento concomitante e selezionare con cura la dose del farmaco.

Pediatria.

L’uso del medicinale nei bambini deve essere effettuato esclusivamente da uno specialista.

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (stadio di Tanner ˂II-V).

Ipercolesterolemia familiare eterozigote

La dose giornaliera iniziale abituale per bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è di 5 mg al giorno.

La dose abituale per bambini di età compresa tra 6 e 9 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 10 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza ed efficacia dell’uso del medicinale a dosi superiori a 10 mg in questa popolazione non sono state studiate.
La dose abituale per bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 20 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza ed efficacia dell’uso del medicinale a dosi superiori a 20 mg in questa popolazione non sono state studiate.

La dose deve essere aumentata in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del farmaco, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Prima di iniziare il trattamento con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da mantenere anche durante il trattamento.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

La dose massima raccomandata per bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote è di 20 mg una volta al giorno.

La dose iniziale raccomandata è compresa tra 5 mg e 10 mg una volta al giorno, in base all’età, al peso corporeo e al precedente uso di statine. L’aumento fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno deve essere effettuato in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del farmaco, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Prima di iniziare il trattamento con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da mantenere anche durante il trattamento.

L’esperienza nell’uso di questa popolazione a dosi superiori a 20 mg è limitata.

Le compresse da 40 mg non devono essere somministrate ai bambini.

Bambini di età inferiore a 6 anni

La sicurezza e l’efficacia dell’uso del medicinale nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state studiate. Pertanto, il farmaco Suvardio non è raccomandato per bambini di età inferiore a 6 anni.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, deve essere fornito un trattamento sintomatico e, se necessario, una terapia di supporto. È necessario monitorare la funzionalità epatica e i livelli di creatinchinasi. L’emodialisi è probabilmente inefficace.

Effetti indesiderati

Gli eventi avversi osservati con l'uso di rosuvastatina sono generalmente lievi e temporanei. Le reazioni avverse sono classificate per frequenza e per classi sistemico-organiche.

Per frequenza, le reazioni avverse sono classificate come segue: comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Classe sistemico-organica	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Frequenza non nota
Patologie del sangue e del sistema linfatico			Trombocitopenia
Patologie del sistema immunitario			Reazioni di ipersensibilità, incluso angioedema
Disturbi endocrini	Diabete mellito1
Disturbi psichiatrici					Depressione
Patologie del sistema nervoso	Cefalea, capogiri			Polineuropatia, perdita di memoria	Neuropatia periferica, disturbi del sonno (inclusi insonnia e incubi notturni) Miastenia grave
Patologie dell'apparato respiratorio, toracico e mediastinico					Tosse, dispnea
Patologie gastrointestinali	Stitichezza, nausea, dolore addominale		Pancreatite		Diarrhea
Patologie epatobiliari			Aumento dei livelli delle transaminasi epatiche	Ictericia, epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Prurito, eruzione cutanea, orticaria			Sindrome di Stevens-Johnson, reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia		Miopatia (incluso miosite), rabdomiolisi, sindrome da lupus eritematoso, rottura muscolare	Artralgia	Disturbi tendinei, talvolta complicati da rotture, miopatia necrotizzante mediata da immunologia
Patologie renali e urinarie				Ematuria
Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie				Ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione	Astenia				Edema
Patologie oculari					Miastenia oculare

1 La frequenza dipende dalla presenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa in anamnesi).

Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la frequenza degli effetti indesiderati tende a dipendere dalla dose.

Effetti sui reni

Proteinuria, rilevata mediante test con strisce reattive e prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con Suvardio. Variazioni del contenuto proteico nell'urina da assente o tracce a valore ++ o superiore sono state osservate in <1% dei pazienti in modo intermittente durante il trattamento con dosi di 10 e 20 mg e in circa il 3% con la dose di 40 mg. Un lieve aumento della frequenza di variazione da assente o tracce a valore + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria si è ridotta o è scomparsa spontaneamente proseguendo la terapia. Secondo i dati degli studi clinici e delle osservazioni post-marketing, attualmente non è stato riscontrato alcun legame causale tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Durante il trattamento con il medicinale Suvardio sono stati segnalati casi di ematuria; secondo i dati degli studi clinici, la frequenza è stata bassa.

Effetti sul muscolo scheletrico

Lesioni del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia (incluso miosite) e raramente rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, sono state osservate con qualsiasi dose di Suvardio, specialmente con dosi >20 mg.

Nei pazienti che assumevano rosuvastatina, è stato osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di CPK; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e temporaneo. Se i livelli di CPK sono elevati (>5 volte il limite superiore della norma), il trattamento deve essere interrotto (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Effetti sul fegato

Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti che assumevano rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di transaminasi; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e temporaneo.

Durante l'uso di alcuni statini sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati:

Disturbi della funzione sessuale.

Casi isolati di malattia polmonare interstiziale, specialmente con un uso prolungato (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

La frequenza delle segnalazioni di rabdomiolisi e di gravi alterazioni renali ed epatiche (principalmente aumento dell'attività delle transaminasi epatiche) è maggiore con la dose di 40 mg del medicinale.

Popolazione pediatrica

Negli studi clinici di 52 settimane condotti su bambini e adolescenti, si è osservato più frequentemente un aumento dei livelli di creatinchinasi >10 volte superiore al limite superiore della norma e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa rispetto agli adulti (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Tuttavia, il profilo di sicurezza della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti è risultato simile a quello degli adulti.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

È importante segnalare le reazioni avverse sospette dopo l'immissione in commercio del medicinale. Ciò permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari sono obbligati a segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale al riparo dall’umidità a temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

7 compresse in un blister; 4 (7 × 4) blister in una confezione di cartone.

10 compresse in un blister; 3 (10 × 3) o 6 (10 × 6) o 10 (10 × 10) blister in una confezione di cartone.

15 compresse in un blister; 2 (15 × 2) o 4 (15 × 4) blister in una confezione di cartone.

14 compresse in un blister; 2 (14 × 2) blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Lek Farmacevtska družba d.d.

oppure

Lek Farmacevtska družba d.d.

oppure

Lek S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Verovškova 57, Lubiana 1526, Slovenia

oppure

Trimo 2d, 9220 Lendava, Slovenia

oppure

Podlipje 16, Strzykow, 95-010, Polonia.