Sutan: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE SUTAN (SUTAN)

Composizione:

Principio attivo: rosuvastatina;

1 compressa rivestita con film contiene rosuvastatina calcica equivalente a rosuvastatina 10 mg, 20 mg oppure 40 mg;

Sostanze ausiliarie: lattosio monoidrato, carbonato di calcio, cellulosa microcristallina, crospovidone, idrossipropilcellulosa, stearato di magnesio, rivestimento Opadry KB Low viscosity Orange 310A130010, rivestimento Opadry KB Low viscosity White 310A180023, rivestimento Opadry KB Low Viscosity Red 310A150019, rivestimento Kollicoat Protect, talco;

composizione del rivestimento Opadry KB Low viscosity Orange 310A130010: copolimero di macrogolo e alcool polivinilico, copovidone, biossido di titanio (E 171), caolino, laurilsolfato sodico, colorante giallo FCF (E 110);

composizione del rivestimento Opadry KB Low viscosity White 310A180023: copolimero di macrogolo e alcool polivinilico, copovidone, biossido di titanio (E 171), caolino, laurilsolfato sodico;

composizione del rivestimento Opadry KB Low Viscosity Red 310A150019: copolimero di macrogolo e alcool polivinilico, copovidone, biossido di titanio (E 171), caolino, laurilsolfato sodico, carminio (E 120);

composizione del rivestimento Kollicoat Protect: copolimero di macrogolo e alcool polivinilico, alcool polivinilico, biossido di silicio.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde, rivestite con film di colore rosa.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti ipolipemizzanti. Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi.

Codice ATC C10AA07.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima che determina la velocità della reazione e converte l’idrossimetilglutaril-coenzima A in mevalonato, precursore del colesterolo. Il principale sito di azione della rosuvastatina è il fegato, organo bersaglio per la riduzione dei livelli di colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori per le LDL (lipoproteine a bassa densità) sulla superficie delle cellule epatiche, potenziando l’assorbimento e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle VLDL (lipoproteine a molto bassa densità), riducendo così il numero totale di particelle di VLDL e LDL.

Azione farmacodinamica

La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo LDL, colesterolo totale e trigliceridi e aumenta i livelli di colesterolo HDL (lipoproteine ad alta densità). Riduce inoltre i livelli di apoB (apolipoproteina B), col-HDLc (colesterolo non associato alle lipoproteine ad alta densità), col-VLDL, trigliceridi-VLDL e aumenta il livello di apoA-I (tabella 1). La rosuvastatina riduce anche il rapporto col-LDL/col-HDL, col-totale/col-HDL, col-nonHDL/col-HDL e apoB/apoA-I.

Tabella 1

Risposta alla dose in pazienti con ipercolesterolemia primaria di tipo IIa e IIb

(variazione percentuale media corretta rispetto al valore basale)

Dose	N	LDL-C	Col. totale	HDL-C	TG	nonHDL-C	apoB	apoA-I
Placebo	13	7	5	3	3	7	3	0
5	17	45	33	13	35	44	38	4
10	17	52	36	14	10	48	42	4
20	17	55	40	8	23	51	46	5
40	18	63	46	10	28	60	54	0

L'effetto terapeutico si raggiunge entro 1 settimana dall'inizio dell'applicazione del medicinale, il 90 % dell'effetto massimo si ottiene entro 2 settimane. L'effetto massimo si raggiunge generalmente entro 4 settimane e prosegue successivamente.

Efficacia clinica e sicurezza

Rosuvastatina è efficace nel trattamento di adulti con ipercolesterolemia — con o senza ipertrigliceridemia — indipendentemente da razza, sesso o età, nonché nel trattamento di pazienti di gruppi speciali, come pazienti con diabete mellito o pazienti con ipercolesterolemia familiare.

Secondo i dati aggregati degli studi di fase III, rosuvastatina riduce efficacemente i livelli di colesterolo nella maggior parte dei pazienti con ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (livello medio iniziale di colesterolo-LDL circa 4,8 mmol/l) fino ai valori obiettivo stabiliti dalla European Atherosclerosis Society (EAS; 1998); circa l'80 % dei pazienti trattati con 10 mg del farmaco ha raggiunto i livelli obiettivo di colesterolo-LDL stabiliti dall'EAS (<3 mmol/l).

In un ampio studio su 435 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, rosuvastatina è stata somministrata in dosi da 20 a 80 mg secondo uno schema di titolazione intensiva. Un effetto favorevole del medicinale sui parametri lipidici e il raggiungimento dei livelli obiettivo sono stati osservati a tutte le dosi. Dopo la titolazione a una dose giornaliera di 40 mg (12 settimane di trattamento), il colesterolo-LDL si è ridotto del 53 %. Il 33 % dei pazienti ha raggiunto i livelli obiettivo di colesterolo-LDL stabiliti dall'EAS (<3 mmol/l).

In uno studio aperto di titolazione intensiva delle dosi, la risposta all'applicazione di rosuvastatina in dosi da 20–40 mg è stata studiata in 42 pazienti (di cui 8 bambini) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Nella popolazione generale, il livello di colesterolo-LDL si è ridotto in media del 22 %.

Negli studi clinici condotti su un numero limitato di pazienti, è stato osservato un effetto additivo di rosuvastatina sulla riduzione dei livelli di trigliceridi quando somministrata in combinazione con fenofibrato e un aumento dei livelli di colesterolo-HDL quando somministrata in combinazione con niacina (vedi sezione «Particolarità d'uso»).

In uno studio clinico multicentrico, doppio cieco, controllato con placebo (METEOR), 984 pazienti di età compresa tra 45 e 70 anni con basso rischio di malattia coronarica (definito come rischio secondo la scala Framingham <10 % entro 10 anni), livello medio di colesterolo-LDL di 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ma con aterosclerosi subclinica (definita dall'aumento dello spessore della parete intima-media carotidea [IMT]) sono stati randomizzati in due gruppi e hanno assunto una volta al giorno o 40 mg di rosuvastatina o placebo per 2 anni. Rispetto al placebo, rosuvastatina ha rallentato significativamente la progressione dell'IMT massimo in 12 punti dell'arteria carotidea di –0,0145 mm/anno [intervallo di confidenza al 95 %: –0,0196, –0,0093; p < 0,0001]. La variazione rispetto al valore basale è stata di –0,0014 mm/anno (–0,12 %/anno [statisticamente non significativo]) nel gruppo rosuvastatina rispetto alla progressione di +0,0131 mm/anno (1,12 %/anno [p < 0,0001]) nel gruppo placebo. Non è stata dimostrata una correlazione diretta tra la riduzione dell'IMT e la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. Lo studio METEOR ha incluso pazienti con basso rischio di malattia coronarica, che non rappresentano la popolazione bersaglio per l'uso di rosuvastatina alla dose di 40 mg. La dose di 40 mg deve essere prescritta solo a pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio di eventi cardiovascolari (vedi sezione «Modalità e dosi d'uso»).

In uno studio di intervento sulla rosuvastatina per dimostrare l'uso delle statine come prevenzione primaria (JUPITER), l'effetto della rosuvastatina sulla frequenza di eventi cardiovascolari aterosclerotici significativi è stato valutato in 17 802 uomini (≥50 anni) e donne (≥60 anni).

I partecipanti allo studio sono stati casualmente assegnati al gruppo placebo (n = 8901) o al gruppo rosuvastatina 20 mg una volta al giorno (n = 8901) e sono stati seguiti per un periodo medio di 2 anni.

Le concentrazioni di colesterolo-LDL sono diminuite del 45 % (p < 0,001) nel gruppo rosuvastatina rispetto al gruppo placebo.

In un'analisi retrospettiva dei dati di un sottogruppo di pazienti ad alto rischio con valore basale >20 % secondo la scala Framingham (1558 partecipanti), è stata osservata una riduzione significativa della frequenza dell'endpoint combinato, comprendente morte per complicanze cardiovascolari, ictus e infarto miocardico (p = 0,028), nel gruppo rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione assoluta del rischio di complicanze è stata di 8,8 casi per 1000 pazienti-anno. L'indice di mortalità totale è rimasto invariato in questo sottogruppo ad alto rischio (p = 0,193). In un'analisi retrospettiva dei dati di un sottogruppo ad alto rischio (9302 partecipanti in totale) con valore basale ≥5 % secondo lo score SCORE [Systematic Coronary Risk Evaluation — valutazione sistematica del rischio coronarico] (estrapolato per includere dati di partecipanti con età superiore a 65 anni), è stata osservata una riduzione significativa della frequenza dell'endpoint combinato, comprendente morte per complicanze cardiovascolari, ictus e infarto miocardico (p = 0,0003), nel gruppo rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione assoluta del rischio, espressa in frequenza di complicanze, è stata di 5,1 casi per 1000 pazienti-anno. L'indice di mortalità totale in questo sottogruppo ad alto rischio è rimasto invariato (p = 0,076).

Nello studio JUPITER, il 6,6 % dei partecipanti nel gruppo rosuvastatina e il 6,2 % nel gruppo placebo hanno interrotto l'assunzione del farmaco sperimentale a causa di eventi avversi. Gli eventi avversi più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati mialgia (0,3 % nel gruppo rosuvastatina, 0,2 % nel placebo), dolore addominale (0,03 % nel gruppo rosuvastatina, 0,02 % nel placebo) e eruzione cutanea (0,02 % nel gruppo rosuvastatina, 0,03 % nel placebo). Gli eventi avversi più comuni osservati nel gruppo rosuvastatina con frequenza maggiore o uguale a quella del gruppo placebo sono stati infezioni delle vie urinarie (8,7 % nel gruppo rosuvastatina, 8,6 % nel placebo), nasofaringite (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 7,2 % nel placebo), dolore alla schiena (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 6,9 % nel placebo) e mialgia (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 6,6 % nel placebo).

Bambini

In uno studio di 12 settimane, doppio cieco, randomizzato, multicentrico, controllato con placebo (n = 176, 97 partecipanti di sesso maschile e 79 di sesso femminile), seguito da un periodo di 40 settimane (n = 173, 96 partecipanti di sesso maschile e 77 di sesso femminile) di titolazione aperta della dose di rosuvastatina, pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (stadi II–IV di Tanner, ragazze con menarca iniziato almeno 1 anno prima) con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno ricevuto rosuvastatina in dosi di 5, 10 o 20 mg/giorno o placebo per 12 settimane, dopodiché tutti i partecipanti hanno assunto rosuvastatina giornalmente per 40 settimane. All'inizio dello studio, circa il 30 % dei pazienti aveva un'età compresa tra 10 e 13 anni e circa il 17 %, 18 %, 40 % e 25 % erano rispettivamente agli stadi II, III, IV e V di Tanner.

Il livello di colesterolo-LDL si è ridotto del 38,3 %, 44,6 % e 50,0 % rispettivamente nei gruppi che assumevano rosuvastatina alle dosi di 5, 10 e 20 mg, rispetto allo 0,7 % nel gruppo placebo.

Alla fine del periodo di 40 settimane di titolazione aperta della dose per raggiungere il livello obiettivo (dose massima di 20 mg una volta al giorno) in 70 su 173 pazienti (40,5 %) è stato raggiunto il livello obiettivo di colesterolo-LDL inferiore a 2,8 mmol/l.

Dopo 52 settimane di trattamento sperimentale non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, peso, IMC [indice di massa corporea] o maturazione sessuale (vedi sezione «Particolarità d'uso»). Questo studio (n = 176) non è adatto per il confronto di eventi avversi rari.

Rosuvastatina è stata inoltre studiata in uno studio aperto di 2 anni con titolazione mirata della dose in 198 bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 6 e 17 anni (88 partecipanti di sesso maschile e 110 di sesso femminile, stadio di Tanner <II–V). La dose iniziale per tutti i pazienti era di 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. Ai pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni (n = 64) la dose è stata titolata fino alla dose massima di 10 mg una volta al giorno, ai pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (n = 134) fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno.

Dopo 24 mesi di trattamento con rosuvastatina, la riduzione media dal valore basale del colesterolo-LDL, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del –43 % (valore basale: 236 mg/dl, mese 24: 133 mg/dl). In ciascun gruppo d'età, la riduzione media dal valore basale del colesterolo-LDL, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del –43 % (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl), –45 % (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl) e –35 % (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 153 mg/dl) rispettivamente nei gruppi d'età da 6 a <10, da 10 a <14 e da 14 a <18 anni.

L'uso di rosuvastatina alle dosi di 5 mg, 10 mg e 20 mg ha determinato anche cambiamenti medi statisticamente significativi rispetto ai valori basali di queste variabili secondarie lipidiche e lipoproteiche: colesterolo-HDL, colesterolo totale, colesterolo-nonHDL, rapporto colesterolo-LDL/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo totale/colesterolo-HDL, rapporto trigliceridi/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo-nonHDL/colesterolo-HDL, apolipoproteina B, rapporto apolipoproteina B/apolipoproteina A-1. Ognuno di questi cambiamenti ha dimostrato un miglioramento delle risposte lipidiche ed è stato mantenuto per 2 anni.

Dopo 24 mesi di trattamento non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, peso corporeo, IMC o maturazione sessuale (vedi sezione «Particolarità d'uso»).

In uno studio randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, crossover, è stata studiata l'azione di rosuvastatina 20 mg una volta al giorno rispetto al placebo in 14 bambini e adolescenti (età da 6 a 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Lo studio comprendeva una fase preparatoria attiva di 4 settimane con dieta, durante la quale i pazienti sono stati trattati con rosuvastatina 10 mg, una fase crossover composta da un periodo di 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg preceduto o seguito da un periodo di 6 settimane di trattamento con placebo, e una fase di mantenimento di 12 settimane, durante la quale tutti i pazienti hanno ricevuto 20 mg di rosuvastatina. I pazienti in terapia con ezetimiba o afèresi hanno continuato tale trattamento per tutta la durata dello studio.

È stata osservata una riduzione statisticamente significativa (p = 0,005) del livello di colesterolo-LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, ovvero 2,2 mmol/l) dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. È stata osservata una riduzione statisticamente significativa del colesterolo totale (20,1 %, p = 0,003), colesterolo-nonHDL (22,9 %, p = 0,003) e apolipoproteina B (17,1 %, p = 0,024). Sono stati inoltre osservati riduzioni dei livelli di trigliceridi, rapporto colesterolo-LDL/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo totale/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo-nonHDL/colesterolo-HDL e rapporto apolipoproteina B/apolipoproteina A-I dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. La riduzione del livello di colesterolo-LDL dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg, seguita da 6 settimane di trattamento con placebo, è stata mantenuta per 12 settimane di terapia continua. In un paziente è stata osservata una ulteriore riduzione del livello di colesterolo-LDL (8,0 %), colesterolo totale (6,7 %) e colesterolo-nonHDL (7,4 %) dopo 6 settimane di trattamento con titolazione della dose a 40 mg.

Durante il proseguimento del trattamento aperto con rosuvastatina 20 mg in 9 di questi pazienti fino a 90 settimane, la riduzione del livello di colesterolo-LDL è stata mantenuta tra –12,1 % e –21,3 %.

In uno studio aperto di intensificazione della titolazione della dose in 7 bambini e adolescenti valutabili (età da 8 a 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote (vedi sopra), la percentuale di riduzione del livello di colesterolo-LDL (21,0 %), colesterolo totale (19,2 %) e colesterolo-nonHDL (21,0 %) dal valore basale dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg corrispondeva a quella osservata nello studio sopra citato su bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare omozigote.

L'Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all'obbligo di presentare i risultati degli studi su rosuvastatina in tutte le sottopopolazioni pediatriche con ipercolesterolemia familiare omozigote, dislipidemia combinata primaria (mista) e per la prevenzione delle malattie cardiovascolari (per l'uso pediatrico vedere sezione «Modalità e dosi d'uso»).

Farmacocinetica

Assorbimento

La concentrazione massima di rosuvastatina nel plasma si raggiunge circa 5 ore dopo la somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20 %.

Distribuzione

Rosuvastatina viene ampiamente captata dal fegato, che è il principale sito di sintesi del colesterolo e di eliminazione del colesterolo-LDL. Il volume di distribuzione di rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90 % di rosuvastatina si lega alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo

Rosuvastatina subisce un metabolismo minimo (circa il 10 %). Studi in vitro sul metabolismo con epatociti umani indicano che rosuvastatina è un debole substrato per il metabolismo mediato dagli enzimi citocromo P450. L'isoenzima principale coinvolto è CYP2C9, con un ruolo minore di 2C19, 3A4 e 2D6. I metaboliti principali identificati sono il metabolita N-desmetilato e il metabolita lattone. Il metabolita N-desmetilato è circa il 50 % meno attivo rispetto a rosuvastatina, il metabolita lattone è considerato clinicamente inattivo. A rosuvastatina è attribuibile oltre il 90 % dell'attività circolante dell'inibitore della HMG-CoA reduttasi.

Eliminazione

Circa il 90 % della dose di rosuvastatina viene eliminata in forma invariata con le feci (sia la frazione assorbita che non assorbita), il resto con le urine. Circa il 5 % viene eliminato in forma invariata con le urine. L'emivita plasmatica è di circa 19 ore e non aumenta con l'aumento della dose. Il valore geometrico medio del clearance plasmatico del farmaco è di circa 50 l/ora (coefficiente di variazione — 21,7 %). Come negli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l'uptake epatico di rosuvastatina avviene tramite il trasportatore membranare OATP-C, che svolge un ruolo importante nell'eliminazione epatica di rosuvastatina.

Linearità

L'esposizione sistemica a rosuvastatina aumenta proporzionalmente alla dose. Con la somministrazione ripetuta giornaliera, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Gruppi particolari di pazienti

Età e sesso. Non è stato osservato un effetto clinicamente significativo dell'età o del sesso sulla farmacocinetica di rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica di rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è stata simile a quella negli adulti volontari (vedi sezione «Bambini»).

Razza. Gli studi di farmacocinetica hanno rivelato che nei pazienti di razza mongoloide (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) i valori mediani di AUC e Cmax sono circa il doppio rispetto agli europei; negli indiani i valori mediani di AUC e Cmax sono aumentati di circa 1,3 volte. L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha rilevato differenze clinicamente significative tra pazienti di razza caucasica e afroamericana.

Alterazioni della funzione renale. In uno studio su pazienti con diversi gradi di alterazione della funzione renale, non sono state osservate variazioni delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del metabolita N-desmetilato in soggetti con insufficienza lieve o moderata. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina erano 3 volte più alte e i livelli del metabolita N-desmetilato 9 volte più alti rispetto ai volontari sani. Le concentrazioni plasmatiche di equilibrio di rosuvastatina nei pazienti in emodialisi erano circa il 50 % più alte rispetto ai volontari sani.

Alterazioni della funzione epatica. In uno studio su pazienti con diversi gradi di alterazione della funzione epatica, non sono state osservate evidenze di maggiore esposizione a rosuvastatina nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 7 o inferiore. Tuttavia, in due pazienti con punteggio di Child-Pugh di 8 e 9, l'esposizione sistemica era almeno il doppio rispetto ai pazienti con punteggio inferiore. Non esiste esperienza nell'uso di rosuvastatina in pazienti con punteggio di Child-Pugh superiore a 9.

Polimorfismo genetico. La distribuzione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, in particolare rosuvastatina, avviene tramite le proteine di trasporto OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismo genetico SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di maggiore esposizione a rosuvastatina. Con particolari forme di polimorfismo SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA, l'esposizione a rosuvastatina (AUC) è aumentata rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. La genotipizzazione specifica non è prevista nella pratica clinica, ma si raccomanda ai pazienti con tale polimorfismo di assumere una dose giornaliera inferiore del medicinale.

Bambini. Due studi di farmacocinetica di rosuvastatina (in forma di compresse) in bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni (in totale 214 pazienti) hanno mostrato che l'esposizione al farmaco nei bambini è inferiore o simile a quella nei pazienti adulti. L'esposizione a rosuvastatina è stata prevedibile in base alla dose e alla durata dell'assunzione per un periodo di osservazione superiore a 2 anni.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Trattamento dell'ipercolesterolemia

Il medicinale va utilizzato in adulti, adolescenti e bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb), come aggiunta alla dieta quando la sola dieta e altre misure non farmacologiche (ad esempio esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) non sono sufficienti.

Il medicinale va utilizzato in adulti, adolescenti e bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia familiare omozigote, come aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti lipidici (ad esempio aferesi delle lipoproteine a bassa densità di lipoproteine [LDL]), oppure quando tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Il medicinale va utilizzato per prevenire eventi cardiovascolari significativi in pazienti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare (vedi sezione «Farmacodinamica»), come aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

Controindicazioni

Rosuvastatina è controindicata:

nei pazienti con ipersensibilità alla rosuvastatina o a qualsiasi eccipiente del medicinale;
nei pazienti con malattia epatica attiva, in particolare con aumenti persistenti dei livelli sierici delle transaminasi di etiologia sconosciuta e con qualsiasi aumento dei livelli delle transaminasi nel siero che superi di tre volte il limite superiore della norma (LSN);
nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min);
nei pazienti con miopatia;
nei pazienti che assumono contemporaneamente la combinazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina;
durante la gravidanza e l'allattamento, nonché nelle donne in età fertile che non utilizzano adeguati metodi contraccettivi.

La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomyolisi.

Tra i fattori di tale rischio rientrano:

compromissione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina <60 ml/min);
ipotiroidismo;
anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
anamnesi di miotossicità durante il trattamento con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi o con fibrati;
abuso di alcol;
situazioni che possono portare a un aumento della concentrazione del medicinale nel plasma;
appartenenza alla razza mongoloide;
assunzione concomitante di fibrati.

(Vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetto di farmaci concomitanti sulla rosuvastatina

Inibitori delle proteine trasportatrici

La rosuvastatina è substrato di alcune proteine trasportatrici, tra cui il trasportatore epatico di uptake OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. L'assunzione concomitante di rosuvastatina con medicinali che inibiscono queste proteine trasportatrici può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina, con conseguente aumento del rischio di miopatia (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», tabella 2).

Ciclosporina

Durante l'assunzione concomitante di rosuvastatina e ciclosporina, i valori dell'AUC della rosuvastatina sono risultati mediamente circa 7 volte superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani (vedi tabella 2). La rosuvastatina è controindicata nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina (vedi sezione «Controindicazioni»).

L'assunzione concomitante non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina.

Inibitori della proteasi

Anche se il meccanismo esatto di interazione non è noto, l'assunzione concomitante di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l'esposizione alla rosuvastatina (vedi tabella 2). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, l'assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir / 100 mg di ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell'AUC e della Cmax della rosuvastatina rispettivamente di circa 3 e 7 volte. L'assunzione concomitante di rosuvastatina e di alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere possibile dopo un'attenta valutazione della correzione della dose di rosuvastatina, considerando l'aumento atteso dell'esposizione alla rosuvastatina (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», tabella 2).

Gemfibrozil e altri farmaci ipolipemizzanti

L'assunzione concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un aumento dell'AUC e della Cmax della rosuvastatina di circa 2 volte (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

In base ai dati di studi specifici, non si prevede un'interazione farmacocinetica clinicamente significativa con fenofibrato, tuttavia è possibile un'interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (≥1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando assunti contemporaneamente agli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono indurre miopatia anche quando somministrati singolarmente. La dose da 40 mg è controindicata in caso di assunzione concomitante di fibrati (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»). A tali pazienti si deve iniziare il trattamento con una dose di 5 mg.

Ezetimibe

L'assunzione concomitante di rosuvastatina 10 mg ed ezetimibe 10 mg in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell'AUC della rosuvastatina di 1,2 volte (tabella 2). Non si può escludere un'interazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimibe che potrebbe portare a effetti indesiderati (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Farmaci antiacidi

L'assunzione concomitante di rosuvastatina con sospensioni antiacide contenenti idrossido di alluminio o magnesio riduce le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina di circa il 50%. Tale effetto è meno pronunciato se gli antiacidi vengono assunti 2 ore dopo la rosuvastatina. L'importanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

Eritromicina

L'assunzione concomitante di rosuvastatina ed eritromicina riduce l'AUC della rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Questa interazione potrebbe essere dovuta all'aumento della peristalsi intestinale indotto dall'eritromicina.

Ticagrelor

Il ticagrelor può influenzare l'escrezione renale della rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo. Anche se il meccanismo esatto non è noto, in alcuni casi l'assunzione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a riduzione della funzionalità renale, aumento della creatinfosfocinasi e rabdomiolisi.

Enzimi del citocromo P450

I risultati degli studi in vitro e in vivo indicano che la rosuvastatina non inibisce né stimola gli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina è un debole substrato di questi isoenzimi. Pertanto, non sono previste interazioni con medicinali dovute al metabolismo mediato dal P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore del CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedi anche tabella 2)

Quando è necessario utilizzare rosuvastatina insieme ad altri medicinali in grado di aumentare l'esposizione alla rosuvastatina, la dose del medicinale deve essere aggiustata. Se si prevede che l'esposizione al medicinale (AUC) aumenti almeno di 2 volte, il trattamento con rosuvastatina deve essere iniziato con una dose di 5 mg una volta al giorno. La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere aggiustata in modo che l'esposizione attesa alla rosuvastatina non superi quella osservata con una dose di 40 mg/giorno senza assunzione di medicinali interagenti; ad esempio: in associazione con gemfibrozil la dose di rosuvastatina sarà di 20 mg (aumento dell'esposizione di 1,9 volte), in associazione con la combinazione ritonavir/atazanavir la dose sarà di 10 mg (aumento di 3,1 volte).

Se un medicinale aumenta l'AUC della rosuvastatina di meno di 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si deve procedere con cautela nell'aumentare la dose di rosuvastatina oltre i 20 mg.

Tabella 2

Effetto dei medicinali concomitanti sull'esposizione alla rosuvastatina

(AUC; in ordine decrescente di entità) secondo dati pubblicati di studi clinici

Aumento dell’AUC di rosuvastatina di almeno 2 volte
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Variazione dell’AUC della rosuvastatina*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg / 100 mg / 100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno per 15 giorni	10 mg, dose singola	↑ 7,4 volte
Ciclosporina da 75 mg due volte al giorno fino a 200 mg due volte al giorno, per 6 mesi	10 mg una volta al giorno, per 10 giorni	↑ 7,1 volte
Darolutamide 600 mg due volte al giorno, per 5 giorni	5 mg, dose singola	↑ 5,2 volte
Regorafenib 160 mg una volta al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 3,8 volte
Atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una volta al giorno, per 8 giorni	10 mg, dose singola	↑ 3,1 volte
Velpatasvir 100 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,7 volte
Obitasvir 25 mg / paritaprevir 150 mg / ritonavir 100 mg una volta al giorno / dasabuvir 400 mg due volte al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 2,6 volte
Teriflunomide	Dati non disponibili	↑ 2,5 volte
Glecaprevir 200 mg / elbasvir 50 mg una volta al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 2,3 volte
Glecaprevir 400 mg / pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, per 7 giorni	5 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,2 volte
Lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 17 giorni	20 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,1 volte
Capmatinib 400 mg due volte al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,1 volte
Clopidogrel 300 mg, poi 75 mg dopo 24 ore	20 mg, dose singola	↑ 2 volte
Fostamatinib 100 mg due volte al giorno	20 mg, dose singola	↑ 2 volte
Febuxostat 120 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Gemfibrozil 600 mg due volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Aumento dell’AUC di rosuvastatina inferiore a 2 volte
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Variazione dell’AUC della rosuvastatina*
Elrombopag 75 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,6 volte
Darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 7 giorni	10 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 1,5 volte
Tipranavir 500 mg / ritonavir 200 mg due volte al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte
Dronedarone 400 mg due volte al giorno	Dati non disponibili	↑ 1,4 volte **
Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte **
Ezetimibe 10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	↑ 1,2 volte **
Diminuzione dell’AUC della rosuvastatina
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Variazione dell’AUC della rosuvastatina*
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↓ 20 %
Baicalin 50 mg tre volte al giorno, per 14 giorni	20 mg, dose singola	↓ 47 %

* I dati espressi come variazione di x volte rappresentano il rapporto tra l'uso di rosuvastatina in associazione e l'uso separato. I dati espressi in % di variazione rappresentano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con l'uso della sola rosuvastatina.

L'aumento è indicato con il simbolo ↑, la diminuzione con ↓.

** Sono stati condotti diversi studi sull'interazione a dosi diverse di rosuvastatina; nella tabella 2 è riportato il rapporto più significativo.

Farmaci / associazioni che non hanno mostrato un effetto clinicamente significativo sul rapporto dell'AUC della rosuvastatina in caso di somministrazione concomitante: aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni; fenofibrato 67 mg per 7 giorni, 3 volte al giorno; fluconazolo 200 mg per 11 giorni, 1 volta al giorno; fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg per 8 giorni, 2 volte al giorno; ketoconazolo 200 mg per 7 giorni, 2 volte al giorno; rifampicina 450 mg per 7 giorni, 1 volta al giorno; silimarina 140 mg per 5 giorni, 3 volte al giorno.

Effetto della rosuvastatina su altri farmaci concomitanti

Antagonisti della vitamina K

Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, all'inizio del trattamento con rosuvastatina o con l'aumento della dose, in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici), è possibile un aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR). L'interruzione del trattamento con rosuvastatina o la riduzione della dose possono determinare una diminuzione dell'INR. In tali casi è consigliabile un adeguato monitoraggio dell'INR.

Contraccettivi orali / terapia ormonale sostitutiva (TOS)

La somministrazione concomitante di rosuvastatina e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo e norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dei farmaci nei pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e TOS; pertanto non può essere escluso un effetto analogo. Tuttavia, questa associazione è stata ampiamente utilizzata in studi clinici sulle donne ed è stata ben tollerata.

Altri farmaci

Digossina

Secondo i dati degli studi specifici, non è prevista un'interazione clinicamente significativa con la digossina.

Acido fusidico

Non sono stati condotti studi sull'interazione tra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi, aumenta con la somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è ancora chiaro. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano questa combinazione.

Nei pazienti per i quali la somministrazione di acido fusidico sistemico è considerata necessaria, il trattamento con rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Vedere anche il paragrafo «Avvertenze speciali».

Bambini

Gli studi sull'interazione sono stati condotti esclusivamente negli adulti. Il grado di interazione nei bambini non è noto.

Caratteristiche particolari di impiego

Effetti renali

La proteinuria, rilevata mediante test con strisce reattive, prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con dosi più elevate di rosuvastatina, in particolare 40 mg, ed è stata nella maggior parte dei casi temporanea o intermittente. La proteinuria non è stata un presagio di malattia renale acuta o progressiva (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L’incidenza di eventi seri a carico del rene negli studi post-marketing è risultata maggiore con l’assunzione della dose da 40 mg. Nei pazienti che assumono il medicinale alla dose di 40 mg si raccomanda un controllo regolare della funzionalità renale.

Effetti sul muscolo scheletrico

In pazienti che assumevano rosuvastatina, specialmente a dosi superiori a 20 mg, sono stati osservati disturbi a carico del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi. Moltissimo raramente, casi di rabdomiolisi sono stati riportati con l’uso di ezetimibe in associazione con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere la possibilità di un’interazione farmacodinamica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); pertanto, tale associazione deve essere usata con cautela. Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, l’incidenza di rabdomiolisi associata all’uso di rosuvastatina nel periodo post-marketing è risultata maggiore alla dose di 40 mg.

Livello di creatinchinasi (CK)

Il livello di creatinchinasi (CK) non deve essere misurato dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di possibili cause alternative di aumento della CK, poiché ciò potrebbe complicare l’interpretazione dei risultati. Se i livelli iniziali di CK sono marcatamente elevati (>5 volte il LSN), si deve effettuare un nuovo dosaggio entro 5-7 giorni per confermare i risultati. Se il dosaggio ripetuto conferma un valore iniziale di CK superiore a 5 volte il LSN, non si deve iniziare il trattamento con il medicinale.

Prima dell’inizio del trattamento

La rosuvastatina, come altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, deve essere somministrata con cautela ai pazienti predisposti a miopatia/rabdomiolisi. I fattori di rischio comprendono:

alterazione della funzionalità renale;
ipotiroidismo;
anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
anamnesi di miotossicità con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi o con fibrati;
abuso di alcol;
età > 70 anni;
situazioni che possono portare ad un aumento dei livelli plasmatici del medicinale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»);
assunzione concomitante di fibrati.

In tali pazienti, il rischio associato al trattamento deve essere valutato in rapporto al beneficio atteso; si raccomanda inoltre un monitoraggio clinico. Se i livelli iniziali di CK sono marcatamente elevati (>5 volte il LSN), non si deve iniziare il trattamento.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere istruiti a riferire immediatamente qualsiasi dolore muscolare, debolezza o crampi di origine sconosciuta, specialmente se accompagnati da malessere generale o febbre. In tali pazienti, si deve misurare il livello di CK. Il trattamento deve essere interrotto se i livelli di CK sono marcatamente elevati (>5 × LSN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano (anche se i livelli di CK ≤ 5 × LSN). In caso di scomparsa dei sintomi e normalizzazione dei livelli di CK, si può riprendere il trattamento con il medicinale o con un altro inibitore dell’HMG-CoA reduttasi alla dose più bassa e sotto stretto monitoraggio. Non è necessario controllare regolarmente i livelli di CK nei pazienti asintomatici. Moltissimo raramente sono stati riportati casi di miopatia necrotizzante mediata da immunologia (IMNM) durante o dopo la terapia con statine, inclusa la rosuvastatina. Le manifestazioni cliniche dell’IMNM includono debolezza muscolare prossimale e aumento del livello di creatinchinasi nel siero, che persiste anche dopo l’interruzione della terapia con statine.

In alcuni casi, le statine possono indurre o aggravare una miastenia grave preesistente o una miastenia oculare (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, il trattamento con il medicinale Sutan deve essere interrotto. Sono stati riportati ricadute dopo la prima o successiva somministrazione della stessa o di un’altra statina.

Negli studi clinici non sono emerite evidenze di un aumento dell’effetto sul muscolo scheletrico in un piccolo numero di pazienti che assumevano rosuvastatina e altri medicinali concomitanti. Tuttavia, un aumento dell’incidenza di miositi e miopatie è stato osservato in pazienti che assumevano altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi in associazione con derivati dell’acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando assunto concomitantemente con alcuni inibitori dell’HMG-CoA. Pertanto, non è raccomandato l’uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil. Il beneficio derivante da un ulteriore miglioramento dei livelli lipidici con rosuvastatina in associazione con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi legati all’uso di tali combinazioni. La dose da 40 mg è controindicata in caso di assunzione concomitante di fibrati (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

La rosuvastatina non deve essere usata in associazione con farmaci sistemici contenenti acido fusidico né nei 7 giorni successivi all’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali l’uso di acido fusidico sistemico è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi letali) in pazienti che assumevano in combinazione acido fusidico e statine (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ai pazienti deve essere consigliato di ricorrere immediatamente al medico in caso di manifestazione di sintomi di debolezza muscolare, dolore o sensibilità dolorosa. Il trattamento con statine può essere ripreso sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, quando è necessaria una terapia prolungata con acido fusidico sistemico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di un uso concomitante di rosuvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e deve essere effettuata sotto stretto monitoraggio medico.

La rosuvastatina non deve essere somministrata a pazienti con condizioni acute e gravi che indicano miopatia o rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (come sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche o crisi non controllate).

Reazioni cutanee gravi

Con l’uso di rosuvastatina sono state riportate gravi reazioni cutanee indesiderate, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson (SSG) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), che possono essere potenzialmente letali o letali (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Prima della prescrizione del medicinale, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi delle gravi reazioni cutanee e deve essere effettuato un attento monitoraggio durante il trattamento. Se compaiono sintomi che indicano una tale reazione, l’uso di rosuvastatina deve essere immediatamente interrotto e si deve considerare un trattamento alternativo.

Se un paziente sviluppa una reazione grave, come il SSG o la sindrome DRESS, in seguito all’uso di rosuvastatina, il trattamento con rosuvastatina non deve essere ripreso.

Effetti epatici

Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, la rosuvastatina deve essere usata con cautela nei pazienti che abusano di alcol e/o hanno anamnesi di malattia epatica.

Si raccomanda di controllare i parametri biochimici di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e dopo 3 mesi. Il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto o la dose ridotta se i livelli di transaminasi nel siero superano di oltre tre volte il limite superiore della norma. Il numero di segnalazioni di eventi epatici gravi (principalmente aumento delle transaminasi epatiche) nel periodo post-commercializzazione è risultato maggiore con la dose da 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria a ipotiroidismo o sindrome nefrotica, la malattia di base deve essere trattata prima di iniziare la terapia con rosuvastatina.

Appartenenza razziale

Gli studi di farmacocinetica indicano un aumento dell’esposizione di circa due volte nei pazienti di razza mongoloide rispetto ai caucasici (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Inibitori della proteasi

È stata osservata un’aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina in soggetti che assumevano rosuvastatina concomitantemente a diversi inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir. Si deve valutare attentamente il beneficio derivante dalla riduzione dei livelli lipidici con il medicinale nei pazienti con HIV che ricevono inibitori della proteasi e il rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina all’inizio del trattamento e con l’aumento della dose. L’uso concomitante del medicinale con alcuni inibitori della proteasi non è raccomandato se la dose di rosuvastatina non è stata adeguatamente aggiustata (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Intolleranza al lattosio

Questo medicinale non deve essere somministrato a pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Malattia polmonare interstiziale

Durante l’uso di alcune statine, specialmente con trattamenti prolungati, sono stati riportati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Le manifestazioni possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale dello stato generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, l’uso delle statine deve essere interrotto.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine, come classe, possono aumentare i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti a rischio elevato di sviluppare diabete mellito in futuro, possono indurre un’iperglicemia tale da richiedere un trattamento specifico per il diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dal beneficio derivante dalla riduzione del rischio di eventi vascolari con l’uso delle statine, pertanto non deve essere motivo per interrompere la terapia con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6–6,0 mmol/l, BMI >30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) devono essere sottoposti a monitoraggio clinico e biochimico secondo le linee guida vigenti.

Nello studio JUPITER, l’incidenza complessiva di diabete mellito è stata del 2,8% nel gruppo che assumeva rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, prevalentemente in pazienti con glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 6,9 mmol/l.

Bambini

L’osservazione della crescita lineare (altezza), massa corporea, IMC (indice di massa corporea) e caratteristiche sessuali secondarie secondo Tanner nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni che assumevano rosuvastatina è limitata a un periodo di 2 anni. Dopo 2 anni di trattamento in studio, non è stato osservato alcun effetto su crescita, massa corporea, IMC o maturazione sessuale (vedi sezione «Farmacodinamica»). In uno studio clinico condotto su bambini e adolescenti che assumevano rosuvastatina per 52 settimane, l’aumento del livello di CK >10 volte il LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa si sono verificati più frequentemente rispetto agli adulti (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Questo medicinale contiene monoidrato di lattosio. Se il paziente ha una nota intolleranza ad alcuni zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Questo medicinale contiene il colorante giallo tramonto FCF (E 110), che può causare reazioni allergiche.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

La rosuvastatina è controindicata durante la gravidanza e l’allattamento.

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi adeguati.

Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo svolgono un ruolo importante nello sviluppo del feto, il potenziale rischio derivante dall’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi supera il beneficio dell’uso del medicinale durante la gravidanza. I dati sugli studi sugli animali riguardo alla tossicità sulla funzione riproduttiva sono limitati. Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento con questo medicinale, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

È noto che la rosuvastatina passa nel latte delle ratti. Non sono disponibili dati sull’escrezione del medicinale nel latte materno umano (vedi sezione «Controindicazioni»).

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari

Non sono stati condotti studi sull’effetto della rosuvastatina sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, considerate le proprietà farmacodinamiche del medicinale, è improbabile che la rosuvastatina influisca su tale capacità. Tuttavia, nella guida di automezzi o nell’uso di macchinari, si deve tenere conto della possibile comparsa di vertigini durante il trattamento.

Modalità e dosaggio di somministrazione

Prima di iniziare il trattamento, al paziente deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere seguita anche durante la terapia. La dose deve essere scelta individualmente in base all’obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente al trattamento, seguendo le linee guida generalmente accettate in vigore.

Il medicinale rosuvastatina può essere assunto in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.

Trattamento dell’ipercolesterolemia

La dose iniziale raccomandata è di 5 o 10 mg per via orale una volta al giorno, sia per i pazienti che non hanno precedentemente assunto statine, sia per quelli passati da un altro inibitore dell’HMG-CoA reduttasi. Nella scelta della dose iniziale devono essere considerati i livelli di colesterolo di ciascun paziente, il rischio futuro di eventi cardiovascolari e la probabilità di sviluppare reazioni avverse. Se necessario, la dose può essere aumentata al livello successivo dopo 4 settimane (vedere sezione «Farmacodinamica»). Poiché con l’uso del medicinale alla dose di 40 mg si verificano reazioni avverse più frequentemente rispetto a dosi inferiori (vedere sezione «Effetti indesiderati»), la titolazione finale alla dose massima di 40 mg deve essere effettuata solo in pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio cardiovascolare (in particolare nei pazienti con ipercolesterolemia familiare), nei quali non è stato raggiunto l’obiettivo terapeutico con la dose di 20 mg e che saranno attentamente monitorati (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). All’inizio del trattamento con la dose di 40 mg è raccomandato un monitoraggio specialistico.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

Nello studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari, il medicinale è stato utilizzato alla dose di 20 mg al giorno (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Pazienti anziani

La dose iniziale raccomandata per i pazienti di età superiore a 70 anni è di 5 mg (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Nessun’altra correzione della dose in base all’età è necessaria.

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata, non è necessaria alcuna correzione della dose.

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina <60 ml/min) è di 5 mg. La dose di 40 mg è controindicata nei pazienti con compromissione renale moderata. L’uso del medicinale Sutan è controindicato in qualsiasi dose nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica valutata con punteggio di Child-Pugh pari a 7 o inferiore, non è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina. Tuttavia, nei soggetti con punteggio di Child-Pugh pari a 8 o 9, l’esposizione sistemica aumenta (vedere sezione «Farmacocinetica»). In tali pazienti è opportuno valutare la funzionalità renale (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Non esiste esperienza nell’uso del medicinale in pazienti con compromissione epatica con punteggio superiore a 9 secondo la scala di Child-Pugh. La rosuvastatina è controindicata nei pazienti con malattie epatiche attive (vedere sezione «Controindicazioni»).

Appartenenza razziale

Nei pazienti di razza mongoloide è stata osservata un’esposizione sistemica aumentata al medicinale (vedere sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»). La dose iniziale raccomandata per i pazienti di razza mongoloide è di 5 mg; la dose di 40 mg è controindicata in questi pazienti.

Polimorfismo genetico

Certi tipi di polimorfismo genetico possono portare a un’aumentata esposizione alla rosuvastatina (vedere sezione «Farmacocinetica»). Ai pazienti con tali tipi di polimorfismo si raccomanda di assumere una dose giornaliera inferiore del medicinale.

Pazienti con predisposizione alla miopatia

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia è di 5 mg (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

La dose di 40 mg è controindicata in alcuni di questi pazienti (vedere sezione «Controindicazioni»).

Uso concomitante

La rosuvastatina è un substrato di diversi trasportatori proteici (ad esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (in particolare rabdomiolisi) aumenta con l’uso concomitante di rosuvastatina e certi medicinali che possono aumentarne la concentrazione plasmatica a causa di interazioni con questi trasportatori (ad esempio ciclosporina e alcuni inibitori della proteasi, inclusi le associazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedere sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si deve considerare la possibilità di utilizzare medicinali alternativi e, se necessario, interrompere temporaneamente la terapia con rosuvastatina. Se non è possibile evitare l’uso concomitante di questi medicinali con la rosuvastatina, si deve attentamente valutare il rapporto beneficio/rischio e adeguatamente aggiustare la dose di rosuvastatina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Bambini

L’uso del medicinale nei bambini deve essere effettuato esclusivamente da uno specialista.

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (stadio di Tanner ˂II–V).

Ipercolesterolemia familiare eterozigote

La dose giornaliera iniziale abituale per bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è di 5 mg al giorno.

La dose abituale per bambini di età compresa tra 6 e 9 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 10 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia dell’uso del medicinale a dosi superiori a 10 mg in questa popolazione non sono state studiate.
La dose abituale per bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 20 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia dell’uso del medicinale a dosi superiori a 20 mg in questa popolazione non sono state studiate.

La dose deve essere aumentata in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del medicinale, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere seguita anche durante il trattamento.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

La dose massima raccomandata per bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote è di 20 mg una volta al giorno.

La dose iniziale raccomandata è da 5 mg a 10 mg una volta al giorno, in base all’età, al peso corporeo e al precedente uso di statine. L’aumento fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno deve essere effettuato in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del farmaco, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere seguita anche durante il trattamento.

L’esperienza nell’uso di dosi superiori a 20 mg in questa popolazione è limitata.

Le compresse da 40 mg non devono essere somministrate ai bambini.

Bambini di età inferiore a 6 anni

La sicurezza e l’efficacia del medicinale nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state studiate. Pertanto, il medicinale non è raccomandato per bambini di età inferiore a 6 anni.

Sovradosaggio

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e, se necessario, devono essere adottate misure di supporto. Si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica e i livelli di CPK. L’efficacia dell’emodialisi è improbabile.

Effetti indesiderati

Gli eventi avversi osservati durante l'uso di rosuvastatina sono generalmente lievi e temporanei. Negli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha interrotto lo studio a causa di reazioni avverse.

Elenco delle reazioni avverse

Nella tabella seguente è riportato il profilo delle reazioni avverse della rosuvastatina sulla base dei dati degli studi clinici e dell'ampia esperienza post-marketing. Le reazioni avverse sono elencate per sistemi e organi.

La frequenza delle reazioni avverse è definita secondo le seguenti categorie: comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10 000), frequenza sconosciuta (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3

Reazioni avverse sulla base dei dati degli studi clinici e dell'esperienza post-marketing

Sistemi di organi	Comuni	Non comuni	Rari	Molto rari	Frequenza non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico			Trombocitopenia
Patologie del sistema immunitario			Reazioni di ipersensibilità, in particolare angioedema
Disturbi endocrini	Diabete mellito1
Disturbi psichiatrici					Depressione
Patologie del sistema nervoso	Cefalea, capogiri			Polineuropatia, perdita di memoria	Neuropatia periferica, disturbi del sonno (inclusi insonnia e incubi notturni), miastenia grave
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Prurito, eruzioni cutanee, orticaria			Sindrome di Stevens-Johnson, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS)
Patologie dell'apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia		Miopatia (incluso miosite), rabdomiolisi, sindrome da lupus eritematoso, rottura muscolare	Artralgia	Alterazioni tendinee, talvolta complicate da rottura, miopatia necrotizzante mediata da immunologia
Patologie renali e urinarie				Ematuria
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella				Ginecomastia
Patologie generali e condizioni relative al sito di somministrazione	Astenia				Edema

1 La frequenza dipende dalla presenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, anamnesi di ipertensione arteriosa).

Come con l'uso di altri inibitori dell'HMG-CoA, la frequenza degli effetti indesiderati tende a dipendere dalla dose.

Effetti sui reni. Proteinuria, rilevata mediante test con strisce reattive, prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con rosuvastatina. Variazioni del contenuto proteico nelle urine da assente o tracce a valore ++ o superiore sono state osservate in <1% dei pazienti in modo intermittente durante il trattamento con dosi di 10 e 20 mg e in circa il 3% con la dose di 40 mg. Un lieve aumento della frequenza della variazione da assente o tracce a valore + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria si è ridotta o è scomparsa spontaneamente proseguendo la terapia. Sulla base dei risultati degli studi clinici e delle osservazioni post-marketing, attualmente non è stato riscontrato alcun rapporto causale tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Durante il trattamento con rosuvastatina sono stati segnalati casi di ematuria; secondo i dati degli studi clinici, la frequenza è stata bassa.

Effetti sul muscolo scheletrico. Lesioni del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia (incluso miosite) e raramente rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale acuta, sono state osservate con l'uso di qualsiasi dose di rosuvastatina, specialmente >20 mg.

Nei pazienti che assumevano rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di CPK; generalmente tale fenomeno era lieve, asintomatico e transitorio. Se i livelli di CPK sono elevati (>5 volte il LSN), il trattamento deve essere interrotto (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»).

Effetti sul fegato. Come con l'uso di altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti che assumevano rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli delle transaminasi; nella maggior parte dei casi tale fenomeno era lieve, asintomatico e transitorio.

Durante l'uso di alcuni statini sono stati osservati effetti indesiderati come disturbi della funzione sessuale; singoli casi di malattia polmonare interstiziale, specialmente con uso prolungato (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»).

Il numero di casi di rabdomiolisi e di gravi alterazioni renali ed epatiche (principalmente aumento dell'attività delle transaminasi epatiche) è maggiore con l'uso del medicinale alla dose di 40 mg.

Bambini. Negli studi clinici di 52 settimane, nei bambini e negli adolescenti si sono osservati più frequentemente rispetto agli adulti aumenti dei livelli di creatinchinasi >10 volte superiori al LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»). Tuttavia, il profilo di sicurezza della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti è stato simile a quello degli adulti.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato per la Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nella confezione originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 14 compresse in un blister, 1 o 2 blister in un imballaggio di cartone. 15 compresse in un blister, 6 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore. Nobel Ilaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Indirizzo del produttore e sede operativa. Quartiere Sankaklar, via Eski Akçakoca, n. 299, 81100 città di Düzce, Turchia.