Sunitinib-Mili- 37,5

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE SUNITINIB-MILI-12,5 SUNITINIB-MILI-25 SUNITINIB-MILI-37,5 SUNITINIB-MILI-50 (SUNITINIB-MILI-12,5 SUNITINIB-MILI-25 SUNITINIB-MILI-37,5 SUNITINIB-MILI-50)

Composizione:

Principio attivo: sunitinib;

1 capsula contiene sunitinib malato, equivalente a sunitinib 12,5 mg o 25 mg o 37,5 mg o 50 mg;

Eccipienti: contenuto della capsula: mannitolo (E 421), croscarmellosa sodica, povidone K-25, magnesio stearato, acqua depurata;

composizione della capsula: gelatina; per le capsule da 12,5 mg — biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), acqua depurata; per le capsule da 25 mg e da 50 mg — biossido di titanio (E 171), ossido di ferro nero (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), acqua depurata; per le capsule da 37,5 mg — biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), acqua depurata.

Forma farmaceutica. Capsule rigide in gelatina.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Capsule da 12,5 mg: capsule rigide in gelatina con cappuccio opaco arancione e corpo, con la scritta in inchiostro bianco «SML» sul cappuccio e «20» sul corpo, contenenti polvere granulata di colore arancione;

Capsule da 25 mg: capsule rigide in gelatina con cappuccio opaco caramello e corpo opaco arancione, con la scritta in inchiostro bianco «SML» sul cappuccio e «21» sul corpo, contenenti polvere granulata di colore arancione;

Capsule da 37,5 mg: capsule rigide in gelatina con cappuccio opaco giallo e corpo, con la scritta in inchiostro bianco «SML» sul cappuccio e «22» sul corpo, contenenti polvere granulata di colore arancione;

Capsule da 50 mg: capsule rigide in gelatina con cappuccio opaco caramello e corpo, con la scritta in inchiostro bianco «SML» sul cappuccio e «23» sul corpo, contenenti polvere granulata di colore arancione.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Altri inibitori della proteina chinasi.

Codice ATC L01E X01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Sunitinib è una molecola di piccole dimensioni in grado di inibire molteplici tirosin chinasi recettoriali (RTK), alcune delle quali sono associate alla crescita tumorale, all'angiogenesi patologica e alla progressione metastatica del cancro. Sunitinib è stato valutato per la sua attività inibitoria nei confronti di diverse chinasi (> 80 chinasi) ed è stato identificato come inibitore dei recettori del fattore di crescita piastrinico (PDGFRα e PDGFRβ), dei recettori del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3), del recettore del fattore di crescita delle cellule staminali (KIT), della tirosin chinasi simile a Fms-3 (FLT3), del recettore del fattore stimolante delle colonie di tipo 1 (CSF-1R) e del recettore del fattore neurotrofico derivato dalla linea cellulare gliale (RET). L'inibizione dell'attività di queste RTK da parte di sunitinib è stata dimostrata in saggi biochimici e cellulari, e l'inibizione della funzione è stata osservata in saggi di proliferazione cellulare. Il metabolita principale mostra un'efficacia analoga a quella di sunitinib in saggi biochimici e cellulari.

Sunitinib ha inibito la fosforilazione di molte RTK (PDGFRβ, VEGFR2, KIT) in xenotrapianti tumorali che esprimono queste RTK in vivo e ha dimostrato inibizione della crescita tumorale, regressione tumorale e/o inibizione delle metastasi in alcuni modelli sperimentali di cancro. Sunitinib ha mostrato la capacità di inibire la crescita cellulare tumorale che esprime RTK bersaglio disregolate (PDGFR, RET o KIT) in vitro e di inibire l'angiogenesi tumorale dipendente da PDGFRβ e VEGFR2 in vivo.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica di sunitinib e del malato di sunitinib è stata valutata in soggetti sani e in pazienti con tumori solidi.

La concentrazione massima plasmatica di sunitinib (Cmax) si verifica generalmente entro 6-12 ore (tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma [Tmax]) dopo somministrazione orale. L'alimentazione non influenza la biodisponibilità di sunitinib.

Il medicinale può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Il legame di sunitinib e del suo metabolita attivo primario con le proteine plasmatiche umane in vitro è risultato pari al 95% e al 90% rispettivamente, senza dipendenza dalla concentrazione nell'intervallo 100–4000 ng/ml. Il volume apparente di distribuzione (Vd/F) di sunitinib è di 2230 l. Nell'intervallo di dosaggio 25–100 mg, l'AUC e la Cmax aumentano in modo proporzionale alla dose (da 0,5 a 2 volte superiori rispetto ai valori corrispondenti alla dose giornaliera raccomandata approvata di 50 mg).

Sunitinib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 al metabolita attivo primario, che a sua volta viene ulteriormente metabolizzato dal CYP3A4. Il metabolita attivo primario contribuisce dal 23% al 37% all'esposizione totale.

L'eliminazione avviene principalmente attraverso le feci. In uno studio di bilancio di massa nell'uomo con [14C] sunitinib, il 61% della dose è stato eliminato attraverso le feci e l'eliminazione renale ha rappresentato il 16% della dose somministrata. Sunitinib e il suo metabolita attivo primario sono stati i composti principali rilevati nel plasma, nelle urine e nelle feci, rappresentando rispettivamente il 91,5%, l'86,4% e il 73,8% della radioattività nei campioni combinati. Sono stati identificati metaboliti secondari nelle urine e nelle feci, ma generalmente non nel plasma. La clearance orale totale (C/F) è variata da 34 a 62 l/ora, con una variabilità interindividuale del 40%.

Dopo somministrazione orale in volontari sani, l'emivita terminale di sunitinib e del suo metabolita attivo primario è di circa 40–60 ore e 80–110 ore rispettivamente.

Con l'assunzione orale giornaliera ripetuta di sunitinib si osserva un accumulo di 3–4 volte per sunitinib e di 7–10 volte per il metabolita principale. Le concentrazioni di equilibrio di sunitinib e del suo metabolita attivo primario vengono raggiunte entro 10–14 giorni. Al giorno 14, la concentrazione combinata nel plasma di sunitinib e del suo metabolita attivo variava da 62,9 a 101 ng/ml. Non sono state osservate variazioni significative nella farmacocinetica di sunitinib o del metabolita attivo primario con somministrazione giornaliera ripetuta o con cicli ripetuti negli schemi posologici.

La farmacocinetica è risultata simile in volontari sani e nei pazienti con tumori solidi inclusi nello studio, compresi pazienti con GIST (tumore stromale gastrointestinale) e RCC (carcinoma a cellule renali).

Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti.

L'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati demografici indica l'assenza di un impatto clinicamente significativo dell'età, del peso corporeo, della clearance della creatinina, della razza, del sesso o del punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sulla farmacocinetica del medicinale Sunitinib-Mili o del suo metabolita attivo primario.

Pazienti con insufficienza renale.

Non si prevedevano né si osservavano differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di sunitinib o del suo metabolita attivo in pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr 50–80 ml/min), moderata (CLcr 30–50 ml/min) o grave (CLcr < 30 ml/min), non in dialisi, rispetto ai pazienti con funzione renale normale (CLcr > 80 ml/min). Nonostante sunitinib e il suo metabolita primario non vengano eliminati con l'emodialisi, l'esposizione sistemica totale a sunitinib è risultata inferiore del 47% nei pazienti con insufficienza renale terminale (ESRD) sottoposti a emodialisi rispetto ai pazienti con funzione renale normale.

Insufficienza epatica.

Sunitinib e il suo metabolita primario sono principalmente metabolizzati dal fegato. L'esposizione sistemica dopo una dose singola di sunitinib è risultata simile in pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh) o moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) rispetto ai pazienti con funzione epatica normale. L'uso di sunitinib in pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) non è stato studiato.

Elettrofisiologia cardiaca.

Sunitinib-Mili può causare un prolungamento dose-dipendente dell'intervallo QT, che può aumentare il rischio di aritmie ventricolari, inclusa la tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Neoplasia stromale gastrointestinale (GIST).

Sunitinib-Mili è indicato per il trattamento della neoplasia stromale gastrointestinale dopo progressione della malattia o intolleranza all’imatinib mesilato.

Carcinoma a cellule renali (CCR) in progressione.

Sunitinib-Mili è indicato per il trattamento del carcinoma a cellule renali in progressione.

Terapia adiuvante del carcinoma a cellule renali (CCR).

Sunitinib-Mili è indicato per la terapia adiuvante nei pazienti adulti a alto rischio di recidiva di CCR dopo nefrectomia.

Neoplasie neuroendocrine progressive del pancreas (NPP).

Sunitinib-Mili è indicato per il trattamento delle neoplasie neuroendocrine ben differenziate, progressive, del pancreas in pazienti con malattia inoperabile, localmente avanzata o metastatica.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al malato di sunitinib o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Inibitori forti del CYP3A4.

Gli inibitori forti del CYP3A4, come il chetoconazolo, possono aumentare la concentrazione plasmatica di sunitinib. Si raccomanda di scegliere un farmaco concomitante alternativo privo o con minimo potenziale inibitorio sugli enzimi. La somministrazione concomitante del medicinale Sunitinib-Mili con il forte inibitore del CYP3A4 chetoconazolo ha determinato un aumento del 49% e del 51% rispettivamente dei valori Cmax e AUC0-∞ combinati (sunitinib + metabolita attivo primario) dopo una dose singola di Sunitinib-Mili in volontari sani. La somministrazione concomitante del medicinale Sunitinib-Mili con inibitori forti del CYP3A4 (ad esempio, chetoconazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, ritonavir) può aumentare la concentrazione di sunitinib. Anche il succo di pompelmo può aumentare la concentrazione plasmatica di sunitinib. Si deve considerare una riduzione della dose di Sunitinib-Mili quando deve essere somministrato concomitantemente con inibitori forti del CYP3A4 (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Induttori forti del CYP3A4.

Gli induttori del CYP3A4, come la rifampicina, possono ridurre la concentrazione plasmatica di sunitinib. Si raccomanda di scegliere un farmaco concomitante alternativo privo o con minimo potenziale induttivo sugli enzimi. La somministrazione concomitante di una dose singola di sunitinib con il forte induttore del CYP3A4 rifampicina in volontari sani ha determinato una riduzione del 23% e del 46% rispettivamente dei valori Cmax e AUC0-∞ combinati (sunitinib + metabolita attivo primario) dopo una dose singola di sunitinib in volontari sani. La somministrazione concomitante di sunitinib con induttori del CYP3A4 (ad esempio, desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, preparati a base di erba di San Giovanni) può ridurre la concentrazione di sunitinib. Si deve considerare un aumento della dose di Sunitinib-Mili quando deve essere somministrato concomitantemente con induttori del CYP3A4 (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Studi in vitro di inibizione e induzione del CYP.

Gli studi in vitro hanno mostrato che il sunitinib non induce né inibisce i principali enzimi CYP. Studi in vitro su microsomi epatici ed epatociti sull'attività delle isoforme CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 e CYP4A9/11 hanno mostrato che il sunitinib e il suo metabolita attivo primario non determinano interazioni farmacologiche clinicamente significative con farmaci che possono essere metabolizzati da questi enzimi.

Medicinali che prolungano l'intervallo QT.

Il sunitinib può prolungare l'intervallo QT. Nei pazienti che richiedono trattamento con medicinali che prolungano l'intervallo QT, si raccomanda un monitoraggio più frequente dell'intervallo QT mediante ECG.

Caratteristiche di impiego.

Epatotossicità.

Sunitinib-Mili può causare epatotossicità grave, che può portare a insufficienza epatica o esito letale. Nella coorte generale di studio sulla sicurezza, nei pazienti è stata osservata insufficienza epatica nel < 1 % nei trial clinici. L'insufficienza epatica comprende ittero, aumento dei livelli di transaminasi e/o iperbilirubinemia in combinazione con encefalopatia, coagulopatia e/o insufficienza renale. È necessario monitorare i parametri di funzionalità epatica (alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e bilirubina) all'inizio del trattamento, durante ogni ciclo di trattamento e secondo necessità cliniche. L'uso del medicinale Sunitinib-Mili deve essere interrotto in caso di epatotossicità di grado 3 o 4 fino alla normalizzazione delle condizioni. È necessario interrompere definitivamente l'uso del medicinale Sunitinib-Mili nei pazienti in cui non si verifica la normalizzazione in caso di epatotossicità di grado 3 o 4, nei pazienti con alterazioni gravi nei test di funzionalità epatica e nei pazienti con altri segni e sintomi di insufficienza epatica.

Non è stata stabilita la sicurezza dell'uso del medicinale nei pazienti con livelli di ALT o AST superiori a 2,5 volte il limite superiore della norma (LSN), o con livelli superiori a 5 volte il LSN in presenza di metastasi epatiche.

Pancreatite.

Nei pazienti con diversi tumori solidi trattati con sunitinib sono stati osservati aumenti dell'attività della lipasi e dell'amilasi nel siero. L'aumento dell'attività della lipasi è stato transitorio e di solito non è stato associato a sintomi di pancreatite nei soggetti con tumori solidi diversi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sono stati riportati eventi gravi a carico del pancreas, alcuni dei quali hanno avuto esito letale. In caso di sintomi di pancreatite, il sunitinib deve essere sospeso e deve essere avviata un'adeguata terapia di supporto.

Malattie cardiovascolari.

Sono stati riportati casi di malattie cardiovascolari, inclusi scompenso cardiaco, cardiomiopatia, ischemia miocardica e infarto miocardico, alcuni dei quali letali.

Nella coorte generale di studio sulla sicurezza, lo scompenso cardiaco è stato osservato nel 3 % dei pazienti; nel 71 % dei pazienti con scompenso cardiaco è stato riportato recupero. Lo scompenso cardiaco letale è stato osservato in < 1 % dei pazienti.

Nello studio di terapia adiuvante per il carcinoma renale a cellule chiare (CRCC), in 11 pazienti è stato osservato un calo della frazione di eiezione di grado 2 (FEV: frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) compresa tra il 40–50 %, riduzione del 10–19 % rispetto al valore iniziale). In nessun paziente è stato osservato un calo della frazione di eiezione di grado 3–4. In tre di questi undici pazienti, alla data dell'ultima misurazione, la FEVS non era tornata a ≥ 50 % o al livello iniziale. In nessun paziente trattato con sunitinib è stata diagnosticata insufficienza cardiaca congestizia (ICC).

I pazienti con patologie cardiache verificatesi nei 12 mesi precedenti l'uso di sunitinib, come infarto miocardico (inclusa angina grave/non stabile), bypass delle arterie coronariche/periferiche, ICC sintomatica, ictus acuto, attacco ischemico transitorio o embolia polmonare trombotica, sono stati esclusi dagli studi clinici con sunitinib. I pazienti sottoposti in anamnesi a terapia con antracicline o radioterapia al cuore sono stati esclusi da alcuni studi. Non è noto se i pazienti con queste comorbidità possano avere un rischio aumentato di disfunzione del ventricolo sinistro.

È necessario considerare la possibilità di monitorare la FEVS all'inizio del trattamento e periodicamente in seguito, secondo necessità cliniche. È necessario monitorare attentamente i pazienti per segni e sintomi clinici di ICC. L'uso del medicinale Sunitinib-Mili deve essere interrotto nei pazienti con manifestazioni cliniche di ICC. È necessario sospendere il trattamento e/o ridurre la dose nei pazienti senza segni clinici di ICC in cui la frazione di eiezione è diminuita di oltre il 20 % ma meno del 50 % rispetto al valore iniziale o è inferiore al limite inferiore della norma, qualora non sia disponibile il valore iniziale della frazione di eiezione.

Allungamento dell'intervallo QT e tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Sunitinib-Mili può causare un allungamento dose-dipendente dell'intervallo QT, che può aumentare il rischio di aritmie ventricolari, inclusa la tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta è stata osservata in < 0,1 % dei pazienti.

È necessario monitorare i pazienti con rischio aumentato di allungamento dell'intervallo QT, inclusi pazienti con anamnesi di allungamento dell'intervallo QT, pazienti che assumono farmaci antiaritmici o pazienti con insufficienza cardiaca pregressa, bradicardia o squilibri elettrolitici. È necessario considerare il monitoraggio periodico dell'elettrocardiogramma e degli elettroliti (ad esempio magnesio, potassio) durante il trattamento con sunitinib. Monitorare più frequentemente l'intervallo QT in caso di co-somministrazione di sunitinib con inibitori forti del CYP3A4 o con farmaci noti per allungare l'intervallo QT. Considerare la possibilità di ridurre la dose del medicinale Sunitinib-Mili (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ipertensione arteriosa.

Nella coorte generale di studio sulla sicurezza, l'ipertensione arteriosa è stata osservata nel 29 % dei pazienti. L'ipertensione di grado 3 è stata osservata nel 7 % dei pazienti e di grado 4 nello 0,2 %.

È necessario monitorare la pressione arteriosa all'inizio del trattamento e successivamente secondo necessità cliniche. Se necessario, avviare e/o aggiustare la terapia antipertensiva. In caso di ipertensione, si raccomanda di sospendere temporaneamente l'uso del medicinale Sunitinib-Mili finché l'ipertensione non sia sotto controllo.

Ipersensibilità / angioedema.

In caso di angioedema dovuto a ipersensibilità, il trattamento con sunitinib deve essere interrotto e al paziente deve essere fornita assistenza medica standard (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Convulsioni.

Negli studi clinici con sunitinib e nel periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di convulsioni. I pazienti con convulsioni e sintomi del sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile, come ipertensione arteriosa, cefalea, riduzione dell'attività, alterazioni della funzione cognitiva, perdita della vista, inclusa cecità corticale, richiedono monitoraggio e terapia medica, compreso il controllo dell'ipertensione. Si raccomanda l'interruzione temporanea del trattamento con sunitinib; dopo il controllo dell'episodio, il trattamento con sunitinib può essere ripreso a discrezione del medico (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Manifestazioni emorragiche e perforazione di organi interni.

Le manifestazioni emorragiche, alcune delle quali letali, hanno incluso emorragie gastrointestinali, respiratorie, tumorali, urinarie ed emorragie cerebrali. Nella coorte generale di studio sulla sicurezza, le manifestazioni emorragiche sono state osservate nel 30 % dei pazienti, comprese quelle di grado 3 o 4 nel 4,2 % dei pazienti. L'effetto indesiderato emorragico più comune è stata l'epistassi, mentre le emorragie gastrointestinali sono state la manifestazione più comune di grado ≥ 3.

Nei pazienti trattati con sunitinib sono state osservate emorragie correlate al tumore. Tali eventi possono verificarsi improvvisamente e, in caso di tumori polmonari, possono manifestarsi come emottisi grave e potenzialmente letale o emorragia polmonare. Negli studi clinici sono state osservate emorragie polmonari, alcune delle quali letali; sono state osservate in pazienti trattati con sunitinib per CRCC metastatico, GIST e cancro polmonare metastatico. Sunitinib-Mili non è autorizzato per l'uso nei pazienti con cancro polmonare.

Nei pazienti con masse maligne intraddominali trattati con sunitinib sono state riportate complicanze gastrointestinali gravi, talvolta letali, compresa la perforazione gastrointestinale.

È necessario includere una serie di esami ematici clinici e visite fisiche nella valutazione clinica dei casi di emorragia.

Sindrome da lisi tumorale (SLT).

Casi di SLT, talvolta letali, sono stati osservati negli studi clinici e nel periodo post-commercializzazione, prevalentemente in pazienti con CRCC o GIST. In generale, il rischio di SLT esiste nei pazienti con elevato carico tumorale prima dell'inizio del trattamento. È necessario monitorare tali pazienti per la SLT e fornire un trattamento adeguato.

Aneurismi e dissecazione arteriosa.

L'uso di inibitori della via del fattore di crescita endoteliale vascolare in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissecazioni arteriose. Prima dell'inizio del trattamento con sunitinib, è necessario considerare attentamente questo rischio nei pazienti con fattori di rischio come ipertensione o aneurisma in anamnesi.

Microangiopatia trombotica.

È stata osservata microangiopatia trombotica (MAT), inclusa purpura trombotica trombocitopenica e sindrome emolitico-uremica, talvolta con esito di insufficienza renale o esito letale, negli studi clinici e nel periodo post-commercializzazione con sunitinib come monoterapia e in combinazione con bevacizumab. Sunitinib-Mili non è approvato per l'uso in combinazione con bevacizumab. È necessario interrompere l'uso del medicinale Sunitinib-Mili nei pazienti in cui si sviluppa MAT. Sono stati osservati miglioramenti della MAT dopo l'interruzione del trattamento con sunitinib.

Proteinuria.

È stata osservata proteinuria e sindrome nefrosica. Alcuni di questi casi hanno portato a insufficienza renale e esiti letali. È necessario monitorare i pazienti per lo sviluppo o il peggioramento della proteinuria. È necessario eseguire un'analisi urinaria iniziale e periodica durante il trattamento, con successiva misurazione della proteina nelle urine delle 24 ore secondo necessità cliniche. È necessario sospendere temporaneamente l'uso del medicinale Sunitinib-Mili e ridurre la dose in caso di raggiungimento di un livello di proteina urinaria delle 24 ore pari o superiore a 3 g. È necessario interrompere definitivamente l'uso del medicinale Sunitinib-Mili nei pazienti con sindrome nefrosica o episodi ricorrenti di proteina urinaria delle 24 ore pari o superiore a 3 g, nonostante la riduzione della dose. La sicurezza del proseguimento della terapia con sunitinib nei pazienti con proteinuria moderata o grave non è stata valutata.

Tossicità cutanea.

Sono stati riportati effetti indesiderati cutanei gravi, inclusa eritema multiforme (EM), sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e necrolisi epidermica tossica (NET), alcuni dei quali letali. In caso di comparsa di sintomi di EM, SSJ o NET, l'uso di sunitinib deve essere interrotto. È stato riportato fascite necrotizzante, inclusi casi letali, in pazienti trattati con sunitinib, compresa l'area perineale e la formazione di fistole. È necessario interrompere l'uso del medicinale Sunitinib-Mili nei pazienti in cui si sviluppa fascite necrotizzante.

Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile.

Sono stati riportati casi di sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile in < 1 % dei pazienti, alcuni dei quali letali. Nei pazienti possono manifestarsi ipertensione, cefalea, riduzione dell'attività, alterazioni cognitive e perdita della vista, inclusa cecità corticale. Per confermare la diagnosi è necessario eseguire una risonanza magnetica. È necessario sospendere temporaneamente l'uso del medicinale Sunitinib-Mili fino alla risoluzione dello stato. Non è nota la sicurezza della ripresa del trattamento con sunitinib nei pazienti con sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile.

Disfunzione della tiroide.

Casi di ipertiroidismo, talvolta seguiti da ipotiroidismo, sono stati riportati negli studi clinici e nel periodo post-commercializzazione con sunitinib.

È necessario monitorare la funzionalità tiroidea all'inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento e secondo necessità cliniche. È necessario monitorare attentamente tutti i pazienti per segni e sintomi di disfunzione tiroidea, inclusi ipotiroidismo, ipertiroidismo e tiroidite, durante il trattamento con il medicinale Sunitinib-Mili. Se necessario, avviare e/o aggiustare la terapia in caso di disfunzione tiroidea.

Ipopoglicemia.

Sunitinib-Mili può causare ipoglicemia sintomatica, che può portare a perdita di coscienza o richiedere ospedalizzazione. L'ipoglicemia si è verificata negli studi clinici nel 2 % dei pazienti trattati con sunitinib per CRCC avanzato e GIST e in circa il 10 % dei pazienti trattati con sunitinib per neoplasie endocrine pancreatiche (NEP). In tutti i pazienti con ipoglicemia trattati con sunitinib per NEP non sono state osservate anomalie nell'omeostasi del glucosio. La riduzione del glucosio ematico può essere maggiore nei pazienti con diabete mellito. È necessario controllare il livello di glucosio ematico all'inizio del trattamento, regolarmente durante il trattamento, secondo necessità cliniche e dopo l'interruzione del medicinale Sunitinib-Mili. Nei pazienti con diabete mellito è necessario valutare la necessità di aggiustare la terapia antidiabetica per minimizzare il rischio di ipoglicemia.

Necrosi dell'osso mascellare

È stata osservata necrosi dell'osso mascellare (NOM) in pazienti trattati con sunitinib. L'effetto concomitante di altri fattori di rischio, come l'uso di bifosfonati o patologie odontoiatriche/procedure odontoiatriche invasive, può aumentare il rischio di NOM. È necessario eseguire un esame orale prima dell'inizio del trattamento con il medicinale Sunitinib-Mili e periodicamente durante la terapia. È necessario fornire raccomandazioni ai pazienti riguardo all'igiene orale adeguata. È necessario sospendere, se possibile, il trattamento con il medicinale Sunitinib-Mili almeno 3 settimane prima di un intervento odontoiatrico programmato o procedure odontoiatriche invasive. È necessario interrompere il trattamento con il medicinale Sunitinib-Mili in caso di sviluppo di NOM fino alla completa guarigione.

Ritardo nella cicatrizzazione delle ferite.

Nei pazienti trattati con sunitinib è stato osservato un ritardo nella cicatrizzazione delle ferite (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Prima di un intervento chirurgico programmato, è necessario sospendere il trattamento con il medicinale Sunitinib-Mili almeno 3 settimane prima. Non è necessario utilizzare il medicinale almeno per 2 settimane dopo un intervento chirurgico maggiore e fino a un'adeguata cicatrizzazione della ferita. Non è stata stabilita la sicurezza della ripresa del trattamento con sunitinib dopo la risoluzione delle complicanze nella cicatrizzazione delle ferite.

Tossicità embrione-fetale.

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e del meccanismo d'azione, Sunitinib-Mili può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza. L'amministrazione di sunitinib a femmine gravide di ratto e coniglio durante il periodo di organogenesi ha portato a teratogenicità, rispettivamente circa 5,5 e 0,3 volte superiore rispetto a quella osservata con l'esposizione sistemica combinata [area sotto la curva combinata (AUC) di sunitinib e del suo metabolita attivo] nei pazienti che ricevono la dose giornaliera raccomandata (DJR) di 50 mg.

È necessario avvertire le donne in gravidanza del potenziale rischio per il feto. È necessario raccomandare alle donne in età fertile di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con il medicinale Sunitinib-Mili e per 4 settimane dopo l'ultima dose (vedi sezione «Uso durante la gravidanza e l'allattamento al seno»).

Uso in età pediatrica.

Non è stata stabilita la sicurezza e l'efficacia del medicinale Sunitinib-Mili nei bambini.

Uso nei pazienti anziani.

Tra gli 825 pazienti con GIST o CRCC metastatico trattati con sunitinib negli studi clinici, 277 (34 %) avevano un'età ≥ 65 anni. Nello studio sulle NEP, 22 pazienti (27 %) trattati con sunitinib avevano un'età ≥ 65 anni. Non sono state osservate differenze generali di sicurezza ed efficacia tra questi pazienti e quelli più giovani. Tra i 158 pazienti con età ≥ 65 anni trattati con sunitinib/placcebo come terapia adiuvante per CRCC, 50 pazienti (16 %) avevano un'età ≥ 65 anni. Il rapporto di rischio per la sopravvivenza libera da malattia era di 0,59 (IC 95 %: 0,36, 0,95). Tra i pazienti con età ≥ 65 anni trattati con sunitinib/placcebo come terapia adiuvante per CRCC, 50 pazienti (16 %) nel gruppo sunitinib hanno avuto effetti indesiderati di grado 3–4 rispetto a 15 pazienti (5 %) nel gruppo placcebo.

Insufficienza epatica.

Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale del medicinale Sunitinib-Mili nei pazienti con disfunzione epatica di classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh. Non è necessario un aggiustamento della dose del medicinale Sunitinib-Mili nei pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata (classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh). L'uso di sunitinib nei pazienti con disfunzione epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) non è stato studiato.

Insufficienza renale.

Non è necessario un aggiustamento della dose del medicinale Sunitinib-Mili nei pazienti senza dialisi con disfunzione renale lieve (CLcr 50–80 ml/min), moderata (CLcr 30–< 50 ml/min) o grave (CLcr < 30 ml/min) (vedi sezione «Farmacocinetica»). Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con insufficienza renale terminale (IRT) in emodialisi. Tuttavia, rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale, l'esposizione a sunitinib nei pazienti con IRT in emodialisi è del 47 % inferiore. Pertanto, le dosi successive possono essere aumentate gradualmente fino a 2 volte in base alla sicurezza e tollerabilità.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè praticamente privo di sodio.

Encefalopatia iperammoniemica

È stata osservata encefalopatia iperammoniemica con l'uso di sunitinib (vedi sezione "Effetti indesiderati"). Nei pazienti in cui si sviluppano letargia inspiegabile o alterazioni dello stato mentale, è necessario misurare il livello di ammoniaca e avviare un'adeguata terapia farmacologica.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza.

Panoramica sul rischio.

Sulla base dei risultati degli studi sulla riproduzione sugli animali e del meccanismo d'azione, Sunitinib-Mili può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza (vedi sezione «Farmacodinamica»). Non esistono dati disponibili in donne in gravidanza per informare sul rischio associato al medicinale. Negli studi sulla riproduzione e tossicità dello sviluppo sugli animali, la somministrazione orale di sunitinib a femmine gravide di ratto e coniglio durante l'organogenesi ha portato a effetti teratogeni (malformazioni embrionali, craniofacciali e scheletriche), rispettivamente circa 5,5 e 0,3 volte superiori rispetto a quelli osservati con l'AUC combinata (esposizione sistemica combinata di sunitinib e del suo metabolita attivo) nei pazienti che ricevono la dose giornaliera raccomandata di 50 mg. È necessario avvertire le donne in età fertile del potenziale rischio per il feto.

Il rischio di fondo atteso per malformazioni congenite principali e aborto spontaneo per questi gruppi non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo per malformazioni congenite, aborto spontaneo o altri esiti sfavorevoli. Nella popolazione generale statunitense, il rischio di fondo previsto per malformazioni congenite principali e aborto spontaneo in gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2–4 % e del 15–20 %.

Allattamento al seno.

Non ci sono informazioni sulla presenza di sunitinib e dei suoi metaboliti nel latte umano. Sunitinib e i suoi metaboliti sono stati escreti nel latte di ratto a concentrazioni fino a 12 volte superiori rispetto al plasma. A causa della possibilità potenziale di effetti indesiderati seri nei lattanti, si raccomanda alle donne che allattano di non allattare durante il trattamento con il medicinale Sunitinib-Mili e per almeno 4 settimane dopo l'ultima dose.

Uomini e donne in età fertile.

Sunitinib-Mili può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza (vedi sezione «Gravidanza»).

Test di gravidanza

Prima dell'inizio del trattamento con il medicinale Sunitinib-Mili, è necessario verificare la gravidanza nelle donne in età fertile.

Contraccezione

Donne. È necessario raccomandare alle donne in età fertile di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con il medicinale Sunitinib-Mili e per almeno 4 settimane dopo l'ultima dose.

Uomini. Sulla base dei risultati degli studi sulla riproduzione sugli animali, è necessario raccomandare ai pazienti di sesso maschile e ai loro partner in età fertile di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con il medicinale Sunitinib-Mili e per 7 settimane dopo l'ultima dose.

Infertilità

Sulla base dei risultati degli studi sulla riproduzione sugli animali, il sunitinib può compromettere la fertilità negli uomini e nelle donne.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Sunitinib-Mili ha un'influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti della possibile comparsa di capogiri durante il trattamento con sunitinib.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio raccomandato per GIST e RCC progressiva.

Il dosaggio raccomandato del medicinale Sunitinib-Mili per GIST e RCC progressiva è di 50 mg per via orale una volta al giorno secondo lo schema 4 settimane di trattamento seguite da una pausa di 2 settimane (schema 4/2), fino alla progressione della malattia o all’insorgenza di tossicità inaccettabile. Sunitinib-Mili può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Dosaggio raccomandato per la terapia adiuvante del RCC.

Il dosaggio raccomandato del medicinale Sunitinib-Mili nella terapia adiuvante del RCC è di 50 mg per via orale una volta al giorno secondo lo schema 4 settimane di trattamento seguite da una pausa di 2 settimane (schema 4/2), per nove cicli di 6 settimane ciascuno. Sunitinib-Mili può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Dosaggio raccomandato per il NET.

Il dosaggio raccomandato del medicinale Sunitinib-Mili per il NET è di 37,5 mg per via orale una volta al giorno fino alla progressione della malattia o all’insorgenza di tossicità inaccettabile. Sunitinib-Mili può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Modificazione della dose.

È possibile interrompere e/o modificare la dose aumentandola o riducendola di 12,5 mg in base alla tollerabilità e sicurezza individuale. La dose massima utilizzata nello studio sul NET è stata di 50 mg al giorno. La dose minima utilizzata nello studio sulla terapia adiuvante del RCC è stata di 37,5 mg al giorno.

Inibitori forti del CYP3A4

Si raccomanda di scegliere un farmaco concomitante privo o con minimo potenziale inibitorio sugli enzimi. Se non è possibile evitare la somministrazione contemporanea di Sunitinib-Mili con un inibitore forte del CYP3A4, si dovrà considerare la possibilità di ridurre la dose di Sunitinib-Mili alla dose minima (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»): 37,5 mg per via orale una volta al giorno secondo lo schema 4 settimane di trattamento seguite da una pausa di 2 settimane (schema 4/2) per GIST e RCC, oppure 25 mg per via orale una volta al giorno per il NET.

Induttori forti del CYP3A4

Si raccomanda di scegliere un farmaco concomitante privo o con minimo potenziale induttivo sugli enzimi. Se non è possibile evitare la somministrazione contemporanea di Sunitinib-Mili con un induttore forte del CYP3A4, si dovrà considerare la possibilità di aumentare la dose di Sunitinib-Mili alla dose massima: 87,5 mg per via orale una volta al giorno secondo lo schema 4 settimane di trattamento seguite da una pausa di 2 settimane (schema 4/2) per GIST e RCC, oppure 62,5 mg una volta al giorno per il NET. Se la dose viene aumentata, è necessario monitorare attentamente l’insorgenza di effetti indesiderati (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Nei pazienti con IRC sottoposti a emodialisi non è richiesta alcuna correzione della dose iniziale. Tuttavia, considerando l’esposizione ridotta al farmaco nei pazienti con IRC rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale, le dosi successive possono essere aumentate gradualmente fino a un massimo di 2 volte in base ai dati di sicurezza e tollerabilità (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di sunitinib nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Il trattamento dello svoradosaggio con il medicinale Sunitinib-Mili deve consistere in misure di supporto generali. Non esiste un antidoto specifico per lo svoradosaggio con Sunitinib-Mili. Se indicato, l’eliminazione del farmaco non assorbito deve essere ottenuta mediante indotto del vomito o lavanda gastrica. Sono stati riportati casi di sovradosaggio accidentale; tali casi erano associati ad effetti indesiderati coerenti con il noto profilo di sicurezza di sunitinib oppure erano privi di effetti indesiderati. Negli studi preclinici, la mortalità è stata osservata già con l’amministrazione di 5 dosi giornaliere di 500 mg/kg (3000 mg/m²) nei ratti. A questa dose, i segni di tossicità includevano alterazioni della coordinazione muscolare, tremore della testa, ipoattività, secrezione oculare, piloerezione e disturbi gastrointestinali. Mortalità e segni di tossicità analoghi sono stati osservati a dosi inferiori quando somministrati per un periodo più prolungato.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati seri più significativi (inclusi quelli con esito fatale) associati all'uso di sunitinib sono insufficienza renale, insufficienza cardiaca, embolia polmonare, perforazione del tratto gastrointestinale e sanguinamenti (ad esempio emorragia gastrointestinale, sanguinamenti delle vie respiratorie, emorragia da tumore, delle vie urinarie o cerebrale). Tra gli effetti indesiderati più comuni di qualsiasi grado (osservati negli studi clinici su pazienti con carcinoma a cellule renali, tumori stromali gastrointestinali e tumori neuroendocrini progressivi del pancreas) figurano: riduzione dell'appetito, alterazioni del gusto, ipertensione arteriosa, affaticamento, disturbi gastrointestinali (cioè diarrea, nausea, stomatite, dispepsia e vomito), decolorazione della cute e sindrome da eritrodisestesia palmare-piantare. L'intensità di questi sintomi può diminuire nel corso del trattamento prolungato. Durante il trattamento può svilupparsi ipotiroidismo. Tra gli effetti indesiderati comuni del medicinale vi sono disturbi del sistema ematopoietico (ad esempio neutropenia, trombocitopenia e anemia).

Sono stati riportati eventi con esito fatale considerati possibilmente correlati a sunitinib, ossia: insufficienza multiorgano, coagulazione intravasale disseminata, emorragia peritoneale, insufficienza surrenale, pneumotorace, shock e morte improvvisa.

Di seguito è riportato un elenco degli effetti indesiderati osservati in pazienti con tumori stromali gastrointestinali, carcinoma a cellule renali metastatico e tumori neuroendocrini progressivi del pancreas. Le informazioni su questi effetti indesiderati provengono da dati aggregati relativi a 7115 pazienti. Gli effetti indesiderati sono elencati per sistemi organi, frequenza e gravità (secondo i criteri NCI-CTCAE). L'elenco include anche gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici nel periodo post-marketing. All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come: molto frequente (≥ 1/10), frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (non determinabile sulla base delle informazioni disponibili).

Effetti indesiderati registrati durante gli studi clinici

Infezioni e infestazioni

Frequente: infezioni viralia, infezioni respiratorieb,*, ascesso,*, infezioni fungined, infezioni delle vie urinarie, infezioni della pellee (e flemmone), setticemiav,*

Non frequente: fascite necrotizzante*, infezioni batterianeg

Dal sistema ematopoietico e linfatico

Molto frequente: neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia

Frequente: linfopenia

Non frequente: pancitopenia

Raro: microangiopatia tromboticah,*

Dal sistema immunitario

Non frequente: ipersensibilità

Raro: angioedema

Dal sistema endocrino

Molto frequente: ipotiroidismo

Non frequente: ipertiroidismo

Raro: tiroidite

Dal metabolismo e nutrizione

Molto frequente: riduzione dell'appetitoi

Frequente: disidratazione, ipoglicemia

Raro: sindrome da lisi tumorale*

Dal sistema psichico

Molto frequente: insonnia

Frequente: depressione

Dal sistema nervoso

Molto frequente: capogiri, cefalea, alterazione del gustoj

Frequente: neuropatia periferica, parestesia, ipoestesia, iperestesia

Non frequente: emorragia intracranica*, ictus*, attacco ischemico transitorio

Raro: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile*

Sconosciuto: encefalopatia da iperammoniemia

Organi di senso

Frequente: edema periorbitale, edema delle palpebre, lacrimazione eccessiva

Dal cuore

Frequente: ischemia miocardicak,*, riduzione della frazione di eiezione l

Non frequente: scompenso cardiaco congestizio, infarto miocardicom,*, insufficienza cardiaca*, cardiomiopatia*, versamento pericardico, allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma

Raro: insufficienza del ventricolo sinistro*, tachicardia ventricolare a torsione di punta

Dal sistema vascolare

Molto frequente: ipertensione arteriosa

Frequente: trombosi venosa profonda, vampate, iperemia

Non frequente: emorragia da tumore*

Sconosciuto: aneurismi e dissecazione arteriosa*

Organi del torace e mediastino

Molto frequente: dispnea, epistassi, tosse

Frequente: embolia polmonare*, versamento pleurico*, emottisi, dispnea da sforzo, dolore orofaringeo n (e in gola e laringe), congestione nasale, secchezza della mucosa nasale

Non frequente: emorragia polmonare*, insufficienza respiratoria*

Dal tratto gastrointestinale

Molto frequente: stomatiteo, dolore addominalep, vomito, diarrea, dispepsia, nausea, stitichezza

Frequente: malattia da reflusso gastroesofageo, disfagia, emorragia gastrointestinale*, esofagite*, distensione addominale, disagio addominale, emorragia rettale, emorragia gengivale, ulcere orali, proctalgia, emorroidi, glossodinia, dolore orale, secchezza orale, meteorismo, disagio orale, eruttazione

Non frequente: perforazione gastrointestinale (e intestinale)q,*, pancreatite, fistola anale, coliter

Dal fegato e vie biliari

Non frequente: insufficienza epatica*, colecistites,* alterazione della funzionalità epatica

Raro: epatite

Dal sistema cutaneo e sottocutaneo

Molto frequente: alterazione del colore della pelle t, sindrome da eritrodisestesia palmare-piantare, eruzioni cutaneeu, alterazione del colore dei capelli, secchezza della pelle

Frequente: desquamazione cutanea, reazioni cutaneev, eczema, vesciche, eritema, alopecia, acne, prurito, iperpigmentazione cutanea, lesioni cutanee, ipercheratosi, dermatite, lesioni unguealiv

Raro: eritema multiforme*, sindrome di Stevens-Johnson*, pioderma gangrenoso, necrolisi epidermica tossica*

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuti connettivi

Molto frequente: dolore agli arti, artralgia, dolore alla schiena

Frequente: dolore muscoloscheletrico, crampi muscolari, mialgia, debolezza muscolare

Non frequente: osteonecrosi della mandibola, fistolax

Raro: rabdomiolisi*, miopatia

Da reni e vie urinarie

Frequente: insufficienza renale*, insufficienza renale acuta*, ematuria, proteinuria

Non frequente: emorragia delle vie urinarie

Raro: sindrome nefrotica

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione

Molto frequente: infiammazione della mucosa, affaticamento aumentatoy (e debolezza generale), edemaz (edema facciale, edema e edema periferico), febbre

Frequente: dolore toracico, dolore, sintomi simil-influenzali, brividi

Non frequente: alterazioni della cicatrizzazione

Esami di laboratorio

Frequente: perdita di peso, riduzione del numero di leucociti, aumento del livello di lipasi, riduzione del numero di piastrine, riduzione del livello di emoglobina, aumento del livello di amilasiz, aumento del livello di aspartato aminotransferasi, aumento del livello di alanina aminotransferasi, aumento del livello di creatinina nel sangue, aumento della pressione arteriosa, aumento dell'acido urico nel sangue

Non frequente: aumento del livello di creatinfosfochinasi nel sangue, aumento del livello di ormone tireotropo nel sangue

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* Comprende casi con esito fatale.

Termini combinati:

a Rinite faringea e herpes orale.

b Bronchite, infezioni delle basse vie respiratorie, polmonite e infezioni delle vie respiratorie.

c Ascesso, ascesso degli arti, ascesso anale, ascesso gengivale, ascesso epatico, ascesso del pancreas, ascesso perineale, ascesso perirettale, ascesso rettale, ascesso sottocutaneo e ascesso dentale.

d Candidosi esofagea e candidosi orale.

e Cellulite e infezioni della pelle.

f Setticemia e shock settico.

g Ascesso addominale, setticemia addominale, diverticolite e osteomielite.

h Microangiopatia trombotica, purpura trombotica trombocitopenica e sindrome emolitico-uremica.

i Riduzione dell'appetito e anoressia.

j Alterazioni del gusto, perdita del gusto e disturbi del gusto.

k Sindrome coronarica acuta, angina, angina instabile, occlusione dell'arteria coronaria e ischemia miocardica.

l Riduzione/scostamento dalla norma della frazione di eiezione.

m Infarto miocardico acuto, infarto miocardico e infarto miocardico asintomatico.

n Dolore orofaringeo, dolore in gola e laringe.

o Stomatite e stomatite aftosa.

p Dolore addominale, dolore nell'addome inferiore e superiore.

q Perforazione gastrointestinale e perforazione intestinale.

r Colite e colite ischemica.

s Colecistite e colecistite acalcolosa.

t Ictericia cutanea, alterazione del colore della pelle e alterazione della pigmentazione.

u Dermatite simile alla psoriasi, eruzione esfoliativa, eruzione cutanea, eruzione eritematosa, eruzione follicolare, eruzione generalizzata, eruzione maculare, eruzione maculopapulare, eruzione papulare ed eruzione con prurito.

v Reazioni cutanee e malattie della pelle.

w Lesioni ungueali e alterazione del colore delle unghie.

x Stanchezza e astenia.

y Edema facciale, edema e edema periferico.

z Aumento dei livelli di amilasi.

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Infezioni e infestazioni. Sono stati riportati casi di infezioni gravi (con e senza neutropenia), anche con esito fatale. Sono stati riportati casi di fascite necrotizzante, talvolta con esito fatale, compresa quella addominale (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Disturbi del sistema ematopoietico e linfatico. In uno studio di fase 3, la riduzione del numero assoluto di neutrofili di grado 3 e 4 è stata osservata rispettivamente nel 10% e 1,7% dei pazienti con GIST, nel 16% e 1,6% dei pazienti con RCC e nel 13% e 2,4% dei pazienti con PNET (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

La riduzione del numero di piastrine di grado 3 e 4 è stata osservata rispettivamente nel 3,7% e 0,4% dei pazienti con GIST, nell'8,2% e 1,1% dei pazienti con mRCC e nel 3,7% e 1,2% dei pazienti con PNET (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Emorragie si sono verificate nel 18% dei pazienti con GIST che ricevevano sunitinib nello studio di fase 3, rispetto al 17% dei pazienti che ricevevano placebo. Nel 39% dei pazienti che ricevevano sunitinib per il trattamento di RCC precedentemente non trattato, si sono verificate emorragie, rispetto all'11% dei pazienti che ricevevano interferone-α (IFN-α). Nel 17 (4,5%) pazienti che ricevevano sunitinib, rispetto a 5 (1,7%) pazienti che ricevevano IFN-α, si sono verificate emorragie di grado 3 o superiore. Nel 26% dei pazienti che ricevevano sunitinib per il trattamento di RCC refrattaria alle citochine si sono verificate emorragie. Emorragie, eccetto epistassi, si sono verificate nel 21,7% dei pazienti con PNET che ricevevano sunitinib nello studio di fase 3, rispetto al 9,85% dei pazienti che ricevevano placebo (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Negli studi clinici, emorragie da tumore sono state osservate in circa il 2% dei pazienti con GIST.

Disturbi del sistema immunitario. Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, inclusa angioedema (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Dal sistema endocrino. È stato riportato l'effetto indesiderato di ipotiroidismo in 7 pazienti (4%) che ricevevano sunitinib in 2 studi su RCC refrattaria alle citochine; in 61 pazienti (16%) che ricevevano sunitinib e in 3 pazienti (<1%) nel gruppo IFN-α nello studio su RCC precedentemente non trattata.

Inoltre, un aumento del livello di ormone tireotropo (TSH) è stato registrato in 4 pazienti con RCC refrattaria alle citochine (2%). Nel complesso, il 7% dei pazienti con RCC ha mostrato segni clinici o di laboratorio di ipotiroidismo sviluppatosi durante il trattamento. L'ipotiroidismo acquisito è stato osservato nel 6,2% dei pazienti con GIST che ricevevano sunitinib, rispetto all'1% nel gruppo placebo. Nello studio di fase 3 su PNET, l'ipotiroidismo è stato registrato in 6 pazienti (7,2%) che ricevevano sunitinib e in 1 paziente (1,2%) che riceveva placebo.

In due studi su pazienti con carcinoma mammario è stato effettuato un monitoraggio prospettico della funzione tiroidea; sunitinib non è approvato per il trattamento del carcinoma mammario. In uno studio, l'ipotiroidismo è stato registrato in 15 pazienti (13,6%) che ricevevano sunitinib e in 3 (2,9%) pazienti che ricevevano trattamento standard. Un aumento dei livelli di TSH nel sangue è stato registrato in 1 (0,9%) paziente che riceveva sunitinib e non è stato osservato nei pazienti che ricevevano trattamento standard. Non è stato osservato ipertiroidismo nei pazienti che ricevevano sunitinib e in 1 (1,0%) paziente che riceveva trattamento standard. In un altro studio, l'ipotiroidismo è stato osservato in 31 (13%) pazienti che ricevevano sunitinib e in 2 (0,8%) pazienti che ricevevano capecitabina. Un aumento di TSH nel sangue è stato registrato in 12 (5%) pazienti che ricevevano sunitinib e non è stato osservato nei pazienti che ricevevano capecitabina.

L'ipertiroidismo è stato osservato in 4 (1,7%) pazienti che ricevevano sunitinib e non è stato osservato nei pazienti che ricevevano capecitabina. Una riduzione dei livelli di TSH nel sangue è stata osservata in 3 (1,3%) pazienti che ricevevano sunitinib e non è stata osservata nei pazienti del gruppo capecitabina. Un aumento dei livelli di T4 è stato osservato in 2 (0,8%) pazienti che ricevevano sunitinib e in 1 (0,4%) paziente del gruppo capecitabina. Un aumento dei livelli di T3 è stato osservato in 1 (0,8%) paziente che riceveva sunitinib e non è stato osservato nei pazienti del gruppo capecitabina. Tutte le reazioni tiroidee erano di grado 1–2 di gravità (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Disturbi del metabolismo e nutrizione. Nei pazienti con PNET si è osservata una frequenza più elevata di ipoglicemia rispetto ai pazienti con RCC metastatica e GIST. Tuttavia, la maggior parte di questi effetti indesiderati osservati negli studi clinici è stata considerata non correlata al trattamento in studio.

Disturbi del sistema nervoso. Negli studi clinici su sunitinib e nel periodo post-marketing sono stati riportati singoli casi (<1%) di convulsioni e di sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile, talvolta con esito fatale. Le convulsioni sono state osservate in pazienti con o senza evidenza radiologica di metastasi cerebrali (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Disturbi cardiaci. Negli studi clinici è stato riportato un calo della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) di ≥20% e al di sotto del limite inferiore della norma in circa il 2% dei pazienti con GIST che ricevevano sunitinib, nel 4% dei pazienti con RCC refrattaria alle citochine e nel 2% dei pazienti con GIST che ricevevano placebo. Queste alterazioni della FEVS non sono progressive e spesso migliorano durante il proseguimento del trattamento. Nello studio su RCC precedentemente non trattata, nel 27% dei pazienti che ricevevano sunitinib e nel 15% di quelli che ricevevano IFN-α si è osservato un calo della FEVS al di sotto del limite inferiore della norma. In due pazienti (<1%) che ricevevano sunitinib è stata diagnosticata insufficienza cardiaca congestizia (CHF).

Nei pazienti con GIST si sono osservati insufficienza cardiaca, scompenso cardiaco congestizio o insufficienza del ventricolo sinistro: nell'1,2% nel gruppo sunitinib e nell'1% nel gruppo placebo. Nello studio principale di fase 3 su GIST (N = 312), disturbi cardiaci con esito fatale correlati al farmaco sono stati osservati nell'1% dei pazienti in ciascun gruppo di studio (sunitinib e placebo). Nello studio di fase 2 su pazienti con RCC refrattaria alle citochine, nell'0,9% dei pazienti è stato osservato infarto miocardico fatale correlato al farmaco, mentre nello studio di fase 3 su pazienti con RCC precedentemente non trattata, lo 0,6% del gruppo IFN-α e lo 0% del gruppo sunitinib hanno avuto disturbi cardiaci con esito fatale. Nello studio di fase 3 su PNET, 1 (1%) paziente che riceveva sunitinib ha avuto insufficienza cardiaca fatale correlata al farmaco.

Disturbi vascolari

Ipertensione

Negli studi clinici è stata riportata molto frequentemente ipertensione. La dose di sunitinib è stata ridotta o la somministrazione temporaneamente interrotta in circa il 2,7% dei pazienti con ipertensione. In nessuno di questi pazienti il trattamento con sunitinib è stato definitivamente interrotto. Un'ipertensione grave (>200 mmHg sistolica o >110 mmHg diastolica) è stata osservata nel 4,7% dei pazienti con tumori solidi. L'ipertensione è stata osservata in circa il 33,9% dei pazienti che ricevevano sunitinib per il trattamento di RCC precedentemente non trattata, rispetto al 3,6% dei pazienti che ricevevano IFN-α. Un'ipertensione grave è stata osservata nel 12% dei pazienti precedentemente non trattati e in <1% dei pazienti che ricevevano IFN-α. L'ipertensione è stata registrata nel 26,5% dei pazienti che ricevevano sunitinib nello studio di fase 3 su PNET, rispetto al 4,9% dei pazienti che ricevevano placebo. Un'ipertensione grave è stata osservata nel 10% dei pazienti con PNET che ricevevano sunitinib e nel 3% dei pazienti del gruppo placebo.

Tromboembolia venosa

Negli studi clinici su GIST e RCC sono stati riportati eventi di tromboembolia venosa correlati al farmaco in circa l'1,0% dei pazienti con tumori solidi che ricevevano sunitinib.

Nello studio di fase 3 su GIST, eventi di tromboembolia venosa sono stati osservati in 7 pazienti (3%) che ricevevano sunitinib e in nessun paziente del gruppo placebo: 5 su 7 avevano trombosi venosa profonda (TVP) di grado 3 e 2 di grado 1 o 2. Quattro di questi 7 pazienti con GIST hanno interrotto il trattamento dopo il primo episodio di TVP.

In 13 pazienti (3%) che ricevevano sunitinib nello studio di fase 3 su RCC precedentemente non trattata e in 4 pazienti (2%) nei 2 studi su RCC refrattaria alle citochine si è verificata tromboembolia venosa. Nove di questi pazienti avevano embolia polmonare: 1 di grado 2 e 8 di grado 4. Otto di questi pazienti avevano TVP: 1 di grado 1, 2 di grado 2, 4 di grado 3 e 1 di grado 4. Un paziente con embolia polmonare nello studio su RCC refrattaria alle citochine ha interrotto la terapia.

Nei pazienti con RCC precedentemente non trattata che ricevevano IFN-α, sono stati registrati 6 (2%) casi di tromboembolia venosa; in 1 paziente (<1%) si è verificata TVP di grado 3 e in 5 pazienti (1%) embolia polmonare di grado 4.

È stata riportata tromboembolia venosa in 1 (1,2%) paziente del gruppo sunitinib e in 5 (6,1%) pazienti del gruppo placebo nello studio di fase 3 su PNET. Due pazienti del gruppo placebo avevano TVP: 1 di grado 2 e 1 di grado 3.

Negli studi registrativi su GIST, RCC e PNET non sono stati riportati casi fatali. Eventi con esito fatale sono stati osservati nel periodo post-marketing.

L'embolia polmonare è stata registrata in circa il 3,1% dei pazienti con GIST e in circa l'1,2% dei pazienti con RCC che ricevevano sunitinib negli studi di fase 3. Nei pazienti con PNET che ricevevano sunitinib nello studio di fase 3 non è stata osservata embolia polmonare. Sono stati riportati casi rari con esito fatale nel periodo post-marketing.

I pazienti con embolia polmonare nei precedenti 12 mesi sono stati esclusi dagli studi clinici su sunitinib.

Nei pazienti che ricevevano sunitinib negli studi registrativi di fase 3, alterazioni polmonari (cioè dispnea, versamento pleurico, embolia polmonare o edema polmonare) sono state registrate in circa il 17,8% dei pazienti con GIST, circa il 26,7% dei pazienti con RCC e nel 12% dei pazienti con PNET.

Circa il 22,2% dei pazienti con tumori solidi, inclusi GIST e RCC, che ricevevano sunitinib negli studi clinici ha mostrato alterazioni polmonari.

Disturbi del tratto gastrointestinale. La pancreatite si è verificata raramente (<1%) in pazienti che ricevevano sunitinib per il trattamento di GIST o RCC. Nello studio di fase 3 su PNET non è stata riportata pancreatite correlata al farmaco (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Emorragie gastrointestinali con esito fatale sono state registrate nello 0,98% dei pazienti che ricevevano placebo nello studio di fase 3 su GIST.

Disturbi del fegato e delle vie biliari. Sono stati riportati casi di alterazione della funzionalità epatica, che possono includere alterazioni dei test di funzionalità epatica, epatite o insufficienza epatica (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Sono stati riportati casi di pioderma gangrenoso, generalmente reversibili dopo l'interruzione del trattamento con sunitinib.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e dei tessuti connettivi. Sono stati riportati casi di miopatia e/o rabdomiolisi, alcuni dei quali associati a insufficienza renale acuta. Ai pazienti con sintomi di tossicità muscolare deve essere fornita assistenza secondo le pratiche mediche standard vigenti.

Sono stati riportati casi di formazione di fistole, talvolta associate a necrosi e regressione tumorale, che in alcuni casi hanno portato alla morte.

Nei pazienti trattati con sunitinib sono stati descritti casi di osteonecrosi della mandibola, prevalentemente in presenza di fattori di rischio per osteonecrosi della mandibola (in particolare esposizione a bifosfonati endovenosi e/o anamnesi di patologie dentali che richiedevano interventi odontoiatrici invasivi) (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Esami di laboratorio. Dati ottenuti da studi preclinici (in vitro e in vivo) del farmaco a dosi superiori alla dose raccomandata per l'uomo hanno mostrato che sunitinib può inibire il processo di repolarizzazione del potenziale cardiaco (ad esempio allungamento dell'intervallo QT).

Un allungamento dell'intervallo QTc a oltre 500 ms è stato osservato nello 0,5% e variazioni rispetto ai valori iniziali superiori a 60 ms nello 1,1% di 450 pazienti con tumori solidi; entrambi questi parametri sono considerati potenzialmente significativi. Sunitinib, a concentrazioni circa doppie rispetto a quelle terapeutiche, ha prolungato l'intervallo QTcF (intervallo QT corretto con la formula di Fredericia).

L'allungamento dell'intervallo QTc è stato studiato in uno studio su 24 pazienti di età compresa tra 20 e 87 anni con neoplasie maligne in stadio avanzato. I risultati di questo studio hanno dimostrato che sunitinib ha influenzato l'intervallo QTc (definito come variazione media corretta per placebo >10 ms con intervallo di confidenza [IC] al 90%, limite superiore >15 ms) a concentrazione terapeutica (giorno 3) usando il metodo di correzione rispetto al valore basale durante il giorno e a concentrazione superiore a quella terapeutica (giorno 9), usando entrambi i metodi di correzione rispetto al valore basale. Nessun paziente ha avuto un intervallo QTc >500 ms. Sebbene un effetto sull'intervallo QTcF sia stato osservato al giorno 3, 24 ore dopo la somministrazione della dose (cioè a concentrazione terapeutica nel plasma, prevista dopo la dose iniziale raccomandata di 50 mg) usando il metodo di correzione rispetto al valore basale durante il giorno, il significato clinico di questa osservazione non è chiaro.

Sulla base di una valutazione complessiva di ECG seriali nei periodi corrispondenti a concentrazioni terapeutiche o superiori a quelle terapeutiche del farmaco, in nessun paziente della popolazione valutabile o dei pazienti randomizzati (ITT) è stato osservato un allungamento dell'intervallo QTc considerato "grave" (cioè ≥ grado 3 secondo i Criteri Terminologici Comuni per gli Effetti Indesiderati [CTCAE], versione 3.0).

A concentrazioni terapeutiche nel plasma, la differenza media massima rispetto al valore basale dell'intervallo QTcF (corretto con la formula di Fredericia) è stata di 9 ms (IC 90%: 15,1 ms). A concentrazioni circa doppie rispetto a quelle terapeutiche, la differenza media massima rispetto al valore basale dell'intervallo QTcF è stata di 15,4 ms (IC 90%: 22,4 ms). Moxifloxacina (400 mg), utilizzata come controllo positivo, ha mostrato una differenza media massima rispetto al valore basale dell'intervallo QTcF di 5,6 ms. Nessun soggetto ha mostrato un effetto sull'intervallo QTc superiore a 2 gradi (CTCAE, versione 3.0) (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Sicurezza a lungo termine nel trattamento di RCC

La sicurezza a lungo termine di sunitinib nei pazienti con RCC è stata analizzata in 9 studi clinici completati, condotti in regimi di trattamento di prima linea, post-bevacizumab e post-citochina, su 5739 pazienti, di cui 807 (14%) hanno ricevuto trattamento da 2 a 6 anni. Negli 807 pazienti che hanno ricevuto un trattamento prolungato con sunitinib, la maggior parte degli eventi avversi correlati al farmaco (EAPF) si è sviluppata nei primi 6-12 mesi, rimanendo poi stabile o diminuendo nel tempo, ad eccezione dell'ipotiroidismo, che è progressivamente peggiorato nel tempo con nuovi casi che si sono verificati nel periodo di 6 anni. Il trattamento prolungato con sunitinib non è stato associato a nuovi tipi di EAPF.

Pediatria

È stato condotto uno studio di fase I sulla somministrazione orale di sunitinib con aumento della dose su 35 pazienti, di cui 30 erano pazienti pediatrici (età compresa tra 3 e 17 anni) e 5 giovani adulti (età compresa tra 18 e 21 anni), con tumori solidi refrattari, la maggior parte dei quali con diagnosi primaria di tumore cerebrale. Tutti i partecipanti allo studio hanno riportato reazioni avverse, la maggior parte delle quali gravi (grado di tossicità ≥3) e comprendenti cardiotoxicità. Gli effetti indesiderati più comuni sono stati manifestazioni tossiche del tratto gastrointestinale, neutropenia, affaticamento aumentato, aumento dei livelli di ALT. Il rischio di reazioni avverse cardiache da farmaco è risultato più elevato nei bambini precedentemente trattati con radioterapia al torace e antracicline, rispetto ai bambini che non avevano ricevuto tale trattamento. Per il gruppo di pazienti che non aveva precedentemente ricevuto antracicline o radioterapia al torace, è stata stabilita la dose massima tollerata.

Terapia adiuvante per RCC

La sicurezza di sunitinib è stata valutata nello studio S-TRAC, uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in cui pazienti sottoposti a nefrectomia per RCC hanno ricevuto sunitinib 50 mg al giorno secondo lo schema 4/2 (n = 306) o placebo (n = 304). La durata media del trattamento è stata di 12,4 mesi (intervallo: 0,13 - 14,9) per sunitinib e 12,4 mesi (intervallo: 0,03 - 13,7) per placebo. L'interruzione del farmaco per effetto indesiderato è avvenuta nel 28% dei pazienti che ricevevano sunitinib. Gli effetti indesiderati che hanno portato all'interruzione del farmaco in >2% dei pazienti comprendono sindrome palmare-piantare e affaticamento/stanchezza. Un'interruzione temporanea del farmaco si è verificata nel 54% e una riduzione della dose nel 46% dei pazienti che ricevevano sunitinib. La Tabella 1 riassume gli effetti indesiderati osservati nello studio S-TRAC.

Tabella 1. Reazioni avverse riportate in ≥ 10 % dei pazienti con carcinoma a cellule renali (CCR) trattati con sunitinib e più frequentemente rispetto ai pazienti trattati con placebo nello studio S-TRAC*
Terapia adiuvante per CCR
Reazione avversa	SUNITINIB-MILI- 25 (N = 306)		Placebo (N = 304)
	Tutti i gradi %	Grado 3–4 %	Tutti i gradi %	Grado 3–4 %
Qualsiasi reazione avversa	99	60	88	15
Disturbi gastrointestinali Mucosite/stomatite Diarrhea Nausea Dispepsia Dolore addominaleb Vomito Stipsi	61 57 34 27 25 19 12	6 4 2 1 2 2 0	15 22 15 7 9 7 11	0 <1 0 0 <1 0 0
Sistemiche Stanchezza/astenia Edema localizzatos Febbre	57 18 12	8 < 1 < 1	34 < 1 6	2 0 0
Derma Sindrome mano-piede Erutt Cambiamento del colore dei capelli Decolorazione della pelle/itterizia Secchezza della pelle	50 24 22 18 14	16 2 0 0 0	10 12 2 1 6	< 1 0 0 0 0
Cardiache Ipertensione arteriosae Edema/edema periferico	39 10	8 < 1	14 7	1 0
Neurologiche Cambiamento del gusto f Cefalea	38 19	< 1 < 1	6 12	0 0
Sistema endocrino Ipotiroidismo/aumento di TSH	24	< 1	4	0
Emorragia/ematoma Eventi emorragici, tutte le sedi g	24	< 1	5	< 1
Metabolismo/alimentazione Anoressia/perdita di appetito	19	< 1	5	0
Disturbi del sistema muscoloscheletrico Dolore agli arti Artralgia	15 11	< 1 < 1	7 10	0 0
* Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versione 3.0. Abbreviazioni: RAE – reazioni avverse; N – numero di pazienti; CCR – carcinoma a cellule renali. a Include infiammazione della mucosa, stomatite aftosa, ulcere della mucosa orale, ulcera linguale, dolore orofaringeo e dolore orale. b Include dolore addominale, dolore addominale inferiore e dolore addominale superiore. c Include edema localizzato, edema facciale, edema palpebrale, edema periorbitale, gonfiore del viso e degli occhi. d Include dermatite, dermatite tipo psoriasica, eruzione con desquamazione, eruzione genitale, eruzione cutanea, eruzione eritematosa, eruzione follicolare, eruzione generalizzata, eruzione maculare, eruzione maculopapulare, eruzione patologica ed eruzione pruriginosa. e Include ipertensione, aumento della pressione arteriosa, aumento della pressione sistolica, aumento della press游戏副本 Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua/ Periodo di validità. 2 anni. Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini. Confezionamento. 7 capsule in blister; 4 blister in scatola di cartone. Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica. Produttore. Shilpa Medicare Limited. Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività. Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India.