Strigem

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE STRIGEM (StriGEM)

Composizione:

principio attivo: cloridrato di gemcitabina;

1 flaconcino contiene cloridrato di gemcitabina equivalente a 200 mg o 1000 mg di gemcitabina;

eccipienti: mannitolo (E 421), sodio acetato anidro, sodio idrossido, acido cloridrico diluito, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica.

Liofilizzato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: massa liofilizzata di colore bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Medicinali antineoplastici. Analoghi strutturali della pirimidina. Codice ATC L01B C05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Attività citotossica in colture cellulari.

La gemcitabina esercita un'importante attività citotossica su diversi tipi di cellule tumorali umane e su cellule tumorali di topi coltivate. La gemcitabina è specifica per la fase cellulare, distruggendo principalmente le cellule che attraversano la fase di sintesi del DNA (fase S) e, in determinate condizioni, bloccando il passaggio delle cellule attraverso il confine tra le fasi G1/S. L'attività citotossica della gemcitabina in vitro dipende dalla concentrazione e dal tempo di esposizione.

Attività antitumorale nei modelli preclinici.

Nei modelli animali di tumore, l'effetto antitumorale della gemcitabina dipende dal regime di somministrazione. Con somministrazioni giornaliere di gemcitabina si è osservata un'elevata mortalità negli animali e un minimo effetto antitumorale. Tuttavia, quando la gemcitabina viene somministrata ogni 3° o 4° giorno a dosi non letali, essa esercita un significativo effetto antitumorale contro un'ampia gamma di tumori nei topi.

Meccanismo d'azione.

Metabolismo intracellulare e meccanismo d'azione.

La gemcitabina (dFdC) è un antimetabolita pirimidinico che, all'interno della cellula, viene metabolizzato dalla nucleoside chinasi in nucleotidi difosfato (dFdCDP) e trifosfato (dFdCTP) attivi. Si ritiene che l'attività citotossica della gemcitabina sia dovuta all'inibizione della sintesi del DNA mediata da due metaboliti attivi – i nucleotidi difosfato e trifosfato. In primo luogo, il nucleotide difosfato inibisce la ribonucleotide riduttasi, enzima che catalizza le reazioni di formazione dei desossinucleosiditrifosfati (dCTP) necessari per la sintesi del DNA. L'inibizione di questo enzima determina una riduzione della concentrazione dei desossinucleosidi in generale e, in particolare, dei desossinucleosiditrifosfati. In secondo luogo, il dFdCTP compete con il dCTP durante la costruzione del DNA (auto-potenziazione).

Inoltre, una piccola quantità di gemcitabina può legarsi all'RNA. Di conseguenza, la riduzione della concentrazione intracellulare di dCTP aumenta il legame dei nucleotidi trifosfato alla catena del DNA. Le DNA polimerasi epsilon non sono in grado di rimuovere la gemcitabina né di riparare le catene di DNA in corso di sintesi. Dopo il legame dei metaboliti intracellulari della gemcitabina alle catene di DNA in sintesi, viene aggiunto un ulteriore nucleotide, portando a un completo blocco della sintesi successiva del DNA (terminazione nascosta della catena) e alla morte programmata della cellula, nota come apoptosi.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica della gemcitabina è stata studiata in 7 studi che hanno coinvolto 353 pazienti. Parteciparono a questi studi 121 donne e 232 uomini di età compresa tra 29 e 79 anni. Circa il 45% di questi pazienti aveva una diagnosi di carcinoma polmonare non a piccole cellule e il 35% aveva un carcinoma del pancreas. I seguenti parametri farmacocinetici sono stati ottenuti con dosi comprese tra 500 e 2592 mg/m², somministrate per infusione in un intervallo di tempo compreso tra 0,4 e 1,2 ore.

Le concentrazioni massime nel plasma (dati ottenuti a 5 minuti dalla fine dell'infusione) variavano da 3,2 a 45,5 µg/ml. Le concentrazioni nel plasma del componente principale dopo somministrazione di una dose di 1000 mg/m² per 30 minuti superavano i 5 µg/ml circa 30 minuti dopo la fine dell'infusione e superavano ancora 0,4 µg/ml un'ora dopo.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione nella camera centrale è di 12,4 l/m² nelle donne e di 17,5 l/m² negli uomini (la variabilità interindividuale è del 91,9%). Il volume di distribuzione nella camera periferica è stato di 47,4 l/m² e non dipendeva dal sesso. Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile e di scarsa entità.

Emivita.

A seconda dell'età e del sesso, l'emivita varia da 42 a 94 minuti. Con l'uso del farmaco alle dosi raccomandate, l'eliminazione della gemcitabina è quasi completamente completata entro 5-11 ore dall'inizio dell'infusione. Quando la gemcitabina viene somministrata una volta alla settimana, non si verifica accumulo del farmaco.

Metabolismo.

La gemcitabina viene rapidamente metabolizzata dalla citidina deaminasi nel fegato, nei reni, nel sangue e in altri tessuti. A seguito del metabolismo intracellulare della gemcitabina si formano i suoi mono-, di- e trifosfati (dFdCMP, dFdCDP e dFdCTP, rispettivamente), con i metaboliti attivi considerati dFdCDP e dFdCTP. Questi metaboliti intracellulari non sono rilevabili nel plasma né nell'urina. Il principale metabolita, il 2'-desossi-2',2'-difluorouridina (dFdU), è inattivo e viene rilevato nel plasma e nell'urina.

Eliminazione.

La clearance sistemica varia da 29,2 a 92,2 l/ora/m², a seconda dell'età e del sesso (la variabilità interindividuale è del 52,2%). La clearance nelle donne è approssimativamente il 25% inferiore rispetto a quella negli uomini. Nonostante la velocità di clearance, questa diminuisce con l'età sia negli uomini che nelle donne. Con la somministrazione della gemcitabina alla dose raccomandata di 1000 mg/m² per infusione di 30 minuti, la clearance più bassa nelle donne e negli uomini non giustifica una riduzione della dose di gemcitabina.

Eliminazione urinaria. Meno del 10% del farmaco viene escreto in forma invariata.

La clearance renale è compresa tra 2 e 7 l/ora/m².

Entro una settimana dall'amministrazione, viene eliminato dal 92% al 98% della dose somministrata, con il 99% della dose somministrata eliminata attraverso l'urina, principalmente sotto forma di dFdU, e l'1% attraverso le feci.

Terapia combinata con gemcitabina e paclitaxel.

La terapia combinata con gemcitabina e paclitaxel non influenza la farmacocinetica di nessuno dei due farmaci.

Terapia combinata con gemcitabina e carboplatino.

La terapia combinata con gemcitabina e carboplatino non influenza la farmacocinetica della gemcitabina.

Alterazione della funzionalità renale.

L'insufficienza renale di grado moderato o intermedio (velocità di filtrazione glomerulare da 30 ml/min a 80 ml/min) non ha un effetto significativo e duraturo sulla farmacocinetica della gemcitabina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Cancro della vescica urinaria. Strigem in combinazione con cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma della vescica localmente ricorrente o metastatico.

Cancro del pancreas. Strigem è indicato per il trattamento di pazienti con adenocarcinomi localmente avanzati o metastatici del pancreas.

Cancro del polmone non a piccole cellule. Strigem in combinazione con cisplatino è indicato come trattamento di prima linea per pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico. Strigem in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti anziani e di pazienti con stato funzionale di grado 2.

Cancro ovarico. Strigem in combinazione con carboplatino è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma ovarico epiteliale localmente avanzato o metastatico. Strigem è indicato per il trattamento di pazienti con recidiva di carcinoma ovarico epiteliale dopo un periodo di remissione di almeno 6 mesi dalla precedente terapia di prima linea a base di platino.

Cancro della mammella. Strigem in combinazione con paclitaxel è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma della mammella non operabile, localmente ricorrente o metastatico, dopo una precedente chemioterapia adiuvante/neoadiuvante. La chemioterapia precedente deve aver incluso un'antraciclina, se non ci sono controindicazioni.

Cancro delle vie biliari. Gemcitabina è indicata per il trattamento di pazienti con cancro delle vie biliari.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi componente del medicinale.

Periodo di allattamento al seno.

Precauzioni particolari di sicurezza.

Caratteristiche della preparazione della soluzione per infusione.

Come per altri citostatici, è necessario prestare particolare attenzione nella preparazione e nell'uso della soluzione per infusione. La preparazione della soluzione deve essere effettuata all'interno di una cappa apposita e con l'uso di guanti e camici protettivi. Se il lavoro all'interno di una cappa non è possibile, è necessario utilizzare maschera e occhiali protettivi.

Il contatto della soluzione con gli occhi può causare una forte irritazione. In tal caso, gli occhi devono essere immediatamente e accuratamente lavati con acqua. Se l'irritazione persiste, è necessario consultare un medico. In caso di contatto con la pelle, lavare immediatamente la pelle con acqua.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati effettuati studi specifici sulle interazioni.

Radioterapia.

Radioterapia concomitante (contemporanea o ≤7 giorni dopo). La tossicità indotta da un trattamento combinato dipende da molti fattori, tra cui la dose di gemcitabina, la frequenza delle infusioni, la dose di radiazioni, la tecnica utilizzata, l'area e il volume irradiato.

Studi preclinici e clinici hanno dimostrato che la gemcitabina possiede un'attività radiosensibilizzante. In uno studio clinico in cui Strigem alla dose di 1000 mg/m² è stato somministrato per un periodo fino a 6 settimane in combinazione con radioterapia toracica a pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule, è stata osservata una tossicità significativa, manifestatasi come mucosite grave e potenzialmente pericolosa per la vita del paziente, in particolare esofagite e polmonite, soprattutto nei pazienti trattati con dosi elevate di radioterapia (volume medio trattato di 4.795 cm³). Studi successivi hanno suggerito che è opportuno somministrare gemcitabina a dosi più basse in combinazione con radioterapia concomitante, come avvenuto nello studio di Fase II sul cancro del polmone non a piccole cellule, in cui una radioterapia toracica da 66 Gy è stata somministrata in combinazione con gemcitabina (600 mg/m², 4 volte) e cisplatino (80 mg/m², 2 volte) per 6 settimane. Il regime ottimale per un uso sicuro di Strigem in combinazione con dosi terapeutiche di radioterapia non è ancora stato definito per tutti i tipi di tumore.

Radioterapia non concomitante (>7 giorni). L'analisi dei dati non ha evidenziato un aumento della tossicità nell'uso di Strigem più di 7 giorni prima o dopo l'irradiazione, eccetto nei casi di manifestazione di "memoria radiologica". I dati indicano che la somministrazione di gemcitabina può essere iniziata dopo la risoluzione degli effetti acuti dell'irradiazione o comunque almeno una settimana dopo la radioterapia.

Sono stati segnalati danni ai tessuti delle aree irradiate (ad esempio esofagiti, coliti e polmoniti) dopo radioterapia, sia con somministrazione concomitante che non concomitante di gemcitabina.

Altri.

Non è raccomandato l'uso concomitante di vaccini vivi attenuati, inclusi il vaccino contro la febbre gialla, a causa del rischio di sviluppare un'infezione sistemica, potenzialmente letale, specialmente in pazienti con immunosoppressione.

Caratteristiche di impiego.

L’aumento della durata dell’infusione e della frequenza di somministrazione delle dosi aumenta la tossicità.

Tossicità ematologica.

Gemcitabina può inibire la funzione del midollo osseo, manifestandosi con leucopenia, trombocitopenia e anemia.

Ai pazienti che ricevono gemcitabina, prima di ogni dose deve essere verificato il numero di piastrine, leucociti e granulociti. La dose di Strigem può essere ridotta o la somministrazione del farmaco può essere sospesa in caso di soppressione midollare (mielosoppressione). Tuttavia, la mielosoppressione è generalmente di breve durata e nella maggior parte dei casi non porta alla riduzione della dose o all’interruzione della terapia.

Il numero delle cellule ematiche periferiche può diminuire anche dopo l’interruzione della terapia con gemcitabina. Nei pazienti con funzione midollare compromessa, il trattamento deve essere somministrato con cautela. Come nel trattamento con altri agenti citotossici, si deve considerare il rischio di soppressione midollare cumulativa nel caso di somministrazione di gemcitabina insieme ad altri farmaci chemioterapici.

Insufficienza epatica. Il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza epatica e renale, poiché negli studi clinici non sono stati raccolti dati sufficienti per raccomandare dosi precise per tali pazienti. La somministrazione di gemcitabina in caso di metastasi epatiche, epatite e alcolismo anamnestico, nonché in caso di cirrosi epatica, può portare a un aggravamento dell’insufficienza epatica. È necessario effettuare periodicamente valutazioni di laboratorio dei parametri epatici e renali (inclusi esami virologici).

Radiofrequenza concomitante.

Durante la radioterapia concomitante (contemporaneamente o entro ≤ 7 giorni successivi) è stata segnalata tossicità.

Vaccini vivi attenuati.

Non è raccomandata la somministrazione del vaccino contro la febbre gialla e di altri vaccini vivi attenuati ai pazienti in trattamento con gemcitabina.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES).

Sono stati riportati casi di sviluppo della sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), con potenziali conseguenze gravi, in pazienti trattati con gemcitabina sia come monoterapia che in combinazione con altri agenti chemioterapici. Nella maggior parte dei pazienti che ricevevano gemcitabina e nei quali sono stati osservati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), si sono verificate ipertensione arteriosa acuta e crisi epilettiche; inoltre, nei pazienti possono manifestarsi altri sintomi come cefalea, letargia, confusione mentale e perdita della vista.

Questo stato (sindrome) viene diagnosticato mediante risonanza magnetica nucleare (RMN). La sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) è uno stato reversibile se si attuano opportune misure di terapia di supporto. Se la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) si sviluppa durante la terapia con gemcitabina, si deve interrompere il trattamento e iniziare le terapie di supporto, compreso il controllo della pressione arteriosa e la terapia anticonvulsivante.

Sistema cardiovascolare.

A causa del rischio di sviluppare disturbi cardiaci o vascolari associati all’uso di gemcitabina, particolare attenzione deve essere prestata nella prescrizione di Strigem a pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari.

Sindrome da fuoriuscita capillare.

È stata riportata la sindrome da fuoriuscita capillare in pazienti trattati con gemcitabina in monoterapia o in combinazione con altri farmaci chemioterapici. Se riconosciuta precocemente e trattata adeguatamente, la sindrome da fuoriuscita capillare è generalmente trattabile, ma sono stati segnalati anche esiti letali. Questo stato è causato da un’aumentata permeabilità vascolare sistemica, in cui liquidi e proteine fuoriescono dal compartimento intravascolare nell’interstizio. Sono stati osservati i seguenti segni clinici: edema generalizzato, aumento di peso, ipoalbuminemia, grave ipotensione arteriosa, insufficienza renale acuta ed edema polmonare. La somministrazione del farmaco deve essere interrotta alla comparsa dei primi segni di sindrome da fuoriuscita capillare e deve essere avviata una terapia appropriata. La sindrome da fuoriuscita capillare può manifestarsi nei cicli successivi e viene generalmente associata al distress respiratorio acuto negli adulti.

Sistema respiratorio.

Sono stati riportati effetti polmonari, talvolta molto gravi (come edema polmonare, pneumonite interstiziale o sindrome da distress respiratorio negli adulti (ARDS)). In caso di comparsa di tali manifestazioni, si deve considerare l’interruzione del trattamento con Strigem. Il miglioramento dello stato clinico può essere ottenuto con un tempestivo intervento di terapia sintomatica.

Apparato urinario e sistema urinario.

Sindrome emolitico-uremica (HUS).

Dati clinici relativi alla sindrome emolitico-uremica (HUS) sono stati raramente osservati nei dati post-marketing in pazienti trattati con Strigem. L’HUS è potenzialmente pericolosa per la vita. La somministrazione del farmaco deve essere interrotta alla comparsa dei primi segni di anemia emolitica microangiopatica, ad esempio rapida diminuzione dell’emoglobina accompagnata da trombocitopenia, aumento dei livelli sierici di bilirubina, creatinina, urea ematica o lattato deidrogenasi. L’insufficienza renale può non essere reversibile anche dopo l’interruzione della terapia e può rendersi necessaria la dialisi.

Fertilità.

Negli studi sulla fertilità, gemcitabina ha causato ipospermatogenesi nei topi maschi. Pertanto, agli uomini in trattamento con gemcitabina non si raccomanda di pianificare una gravidanza durante e nei 6 mesi successivi al termine della terapia. Considerata la possibilità di perdita di fertilità a seguito del trattamento con gemcitabina, agli uomini si raccomanda di prendere provvedimenti per la conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento.

Sodio.

1 flacone di Strigem, con dosaggio di 200 mg e di 1000 mg, contiene rispettivamente 12,5 mg (0,54 mmol) e 62,5 mg (2,72 mmol) di sodio. Ciò deve essere tenuto in considerazione nella prescrizione del farmaco a pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Non esistono dati adeguati sull’uso di gemcitabina in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva. Considerati i risultati degli studi sugli animali e il meccanismo d’azione, gemcitabina non deve essere utilizzata durante la gravidanza, tranne nei casi di effettiva necessità. Si deve raccomandare alle donne di evitare la gravidanza durante il trattamento con gemcitabina e di informare il medico qualora si verificasse una gravidanza durante la terapia.

Allattamento.

Non è noto se gemcitabina passi nel latte materno e non si può escludere il rischio di reazioni avverse nei neonati allattati. Pertanto, si deve interrompere l’allattamento durante il trattamento con gemcitabina.

Fertilità.

Negli studi sulla fertilità, gemcitabina ha causato ipospermatogenesi nei topi maschi. Pertanto, agli uomini in trattamento con gemcitabina non si raccomanda di pianificare una gravidanza durante e nei 6 mesi successivi al termine della terapia. Considerata la possibilità di perdita di fertilità a seguito del trattamento con gemcitabina, agli uomini si raccomanda di prendere provvedimenti per la conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici sull’effetto di gemcitabina sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari. Poiché Strigem può causare sonnolenza, da lieve a moderata, specialmente in combinazione con alcol, ai pazienti si raccomanda di evitare la guida di veicoli e l’uso di macchinari finché tale effetto non scompare.

Modalità e dosi di somministrazione.

Gemcitabina deve essere somministrata solo da un medico esperto in chemioterapia antitumorale.

Dosi raccomandate.

Cancro della vescica.

Somministrazione combinata. Adulti. La dose raccomandata di Strigem è di 1000 mg/m², somministrata per infusione endovenosa di 30 minuti. Questa dose deve essere somministrata nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni, in combinazione con cisplatino. Il cisplatino deve essere somministrato alla dose raccomandata di 70 mg/m² nel giorno 1 dopo Strigem oppure nel giorno 2 di ogni ciclo di 28 giorni. Successivamente, questo ciclo di 4 settimane viene ripetuto. La riduzione della dose da un ciclo all'altro o all'interno di un singolo ciclo può essere effettuata in base al grado di tossicità manifestata dal paziente.

Cancro del pancreas.

Adulti. La dose raccomandata di Strigem è di 1000 mg/m², somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti, una volta alla settimana per 7 settimane consecutive, seguita da una pausa di una settimana. I cicli successivi prevedono infusioni settimanali per 3 settimane consecutive, seguite da una pausa di 1 settimana ogni 4 settimane. La riduzione della dose da un ciclo all'altro o all'interno di un singolo ciclo può essere effettuata in base al grado di tossicità manifestata dal paziente.

Cancro del polmone non a piccole cellule.

Monoterapia. Adulti. La dose raccomandata è di 1000 mg/m², somministrata per infusione endovenosa di 30 minuti, una volta alla settimana per 3 settimane consecutive, seguita da una pausa di una settimana. Il ciclo di 4 settimane viene ripetuto. La riduzione della dose da un ciclo all'altro o all'interno di un singolo ciclo può essere effettuata in base al grado di tossicità manifestata dal paziente.

Somministrazione combinata. Adulti. La dose raccomandata è di 1250 mg/m² di superficie corporea, somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni. La dose del farmaco può essere ridotta da un ciclo all'altro o all'interno di un singolo ciclo in base al grado di tossicità manifestata dal paziente. Il cisplatino deve essere somministrato alla dose raccomandata di 75-100 mg/m² una volta ogni 3 settimane del ciclo.

Cancro al seno.

Somministrazione combinata. Adulti. Strigem in combinazione con paclitaxel deve essere somministrato secondo il seguente schema: paclitaxel (175 mg/m²) viene somministrato nel giorno 1 mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore, seguito da gemcitabina (1250 mg/m²) mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti, nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni. La dose del farmaco può essere ridotta da un ciclo all'altro o all'interno di un singolo ciclo in base al grado di tossicità manifestata dal paziente. Prima della prima somministrazione della combinazione di gemcitabina e paclitaxel, i pazienti devono avere un conteggio assoluto di granulociti di almeno 1.500 (x10⁶/l).

Cancro ovarico.

Somministrazione combinata. Adulti. Strigem in combinazione con carboplatino deve essere somministrato alle seguenti dosi: gemcitabina 1000 mg/m² mediante infusione endovenosa di 30 minuti nei giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni. Nel giorno 1 del ciclo, dopo Strigem, somministrare carboplatino alla dose necessaria per ottenere un AUC di 4 mg/ml*min. La dose del farmaco può essere ridotta da un ciclo all'altro o all'interno di un singolo ciclo in base al grado di tossicità manifestata dal paziente.

Cancro delle vie biliari.

Monoterapia. Adulti. La dose raccomandata di Strigem è di 1000 mg/m², da somministrare per via endovenosa nell’arco di 30 minuti. L’infusione deve essere effettuata una volta alla settimana per 3 settimane consecutive, seguite da una pausa di 1 settimana. Questo ciclo di 4 settimane deve essere ripetuto. La riduzione della dose da un ciclo all'altro o all'interno di un singolo ciclo può essere effettuata in base al grado di tossicità manifestata dal paziente.

Somministrazione combinata. Adulti. Strigem in combinazione con cisplatino: si raccomanda di somministrare cisplatino 70 mg/m² nel giorno 1 del ciclo mediante infusione endovenosa, seguito da Strigem alla dose di 1250 mg/m². Strigem deve essere somministrato nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni mediante infusione endovenosa di 30 minuti. Questo ciclo di 3 settimane deve essere ripetuto. La dose può essere ridotta da un ciclo all'altro o all'interno di un singolo ciclo in base al grado di tossicità manifestata dal paziente.

Monitoraggio della tossicità e modifica della dose in relazione alla tossicità.

Modifica della dose in relazione alla tossicità non ematologica.

Per rilevare la tossicità non ematologica è necessario effettuare controlli clinici periodici e verificare la funzionalità renale ed epatica. La riduzione della dose da un ciclo all'altro o all'interno di un singolo ciclo può essere effettuata in base al grado di tossicità manifestata dal paziente.

In generale, in caso di tossicità non ematologica di grado elevato (grado III o IV), escluse nausea e vomito, la dose di Strigem può essere ridotta o la somministrazione può essere sospesa in presenza di tossicità ematologica, a giudizio del medico. Il trattamento deve essere sospeso finché, a giudizio del medico, la tossicità non sia stata adeguatamente gestita.

Modifica della dose in relazione alla tossicità ematologica.

All'inizio del ciclo di trattamento.

Nei pazienti che assumono Strigem, prima di ogni dose devono essere controllati i livelli di piastrine e granulociti. Il conteggio assoluto di granulociti prima dell'inizio di ogni ciclo deve essere di almeno 1500 (x10⁶/l) e quello delle piastrine di almeno 100.000 (x10⁶/l).

Durante il ciclo di trattamento.

Se necessario, la dose di Strigem può essere ridotta o la somministrazione può essere sospesa in caso di tossicità ematologica, in base alla seguente classificazione:

Tabella 1

Modifica della dose di Strigem durante il ciclo di trattamento per le seguenti indicazioni: cancro della vescica, cancro del polmone non a piccole cellule, cancro del pancreas in monoterapia o in combinazione con cisplatino

*Evitare la somministrazione della dose durante il ciclo fino a quando il numero assoluto di granulociti non raggiunga almeno 500 (x10⁶/l) e quello delle piastrine non raggiunga 50.000 (x10⁶/l).

Tabella 2

Modifica della dose di Strigem durante il ciclo di trattamento nelle indicazioni: carcinoma mammario in associazione con paclitaxel

*La somministrazione della dose non verrà ripristinata durante il ciclo. Il trattamento verrà ripreso il primo giorno del ciclo successivo, non appena il conteggio assoluto dei granulociti raggiungerà un valore di almeno 1500 (x106/l) e quello delle piastrine di 100000 (x106/l).

Tabella 3

Modifica della dose di Strigem durante il ciclo di trattamento per indicazione: cancro ovarico in associazione con carboplatino

*La dose non verrà ripristinata durante il ciclo. Il trattamento verrà ripreso il primo giorno del ciclo successivo, non appena il conteggio assoluto dei granulociti raggiungerà un valore di almeno 1500 (x10⁶/l) e quello delle piastrine di almeno 100000 (x10⁶/l).

Modificazione della dose in relazione alla tossicità ematologica nei cicli successivi, per tutte le indicazioni.

La dose di Strigem deve essere ridotta al 75 % della dose iniziale somministrata all'inizio del trattamento, in caso di tossicità ematologica che presenti una delle seguenti caratteristiche:

• Conteggio assoluto dei granulociti < 500 x 10⁶/l per oltre 5 giorni.
• Conteggio assoluto dei granulociti < 100 x 10⁶/l per oltre 3 giorni.
• Neutropenia febbrile.
• Conteggio delle piastrine < 25 000 x 10⁶/l.
• Ritardo del ciclo superiore a 1 settimana a causa di tossicità.

Modalità di somministrazione.

Strigem è generalmente ben tollerato durante l'infusione e può essere somministrato in regime ambulatoriale. In caso di comparsa di ematoma, è necessario interrompere immediatamente l'infusione e proseguire la somministrazione in un'altra vena. È necessario monitorare attentamente le condizioni del paziente dopo l'infusione.

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti con insufficienza epatica e renale. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza epatica e renale, poiché durante gli studi clinici non sono stati raccolti dati sufficienti per raccomandare dosi precise per questi pazienti.

Pazienti anziani (˃65 anni). Il medicinale è generalmente ben tollerato nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Non ci sono motivi per ritenere che siano necessarie modifiche della dose specifiche per i pazienti anziani, oltre a quelle già raccomandate per tutti i pazienti.

Bambini. La somministrazione di gemcitabina ai bambini non è raccomandata a causa della mancanza di dati sufficienti sull'efficacia e la sicurezza in questo gruppo di pazienti.

Istruzioni per la preparazione della soluzione (e ulteriore diluizione, se necessario). L'unico solvente testato per la ricostituzione della polvere sterile di Strigem è la soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio per iniezioni, senza conservanti.

In base ai valori di solubilità, la concentrazione massima di Strigem dopo la ricostituzione della soluzione è di 40 mg/ml. La ricostituzione a concentrazioni superiori a 40 mg/ml potrebbe portare a un'insufficiente solubilizzazione del principio attivo e deve essere evitata.

1. La preparazione della soluzione e la successiva diluizione, se necessario, devono essere effettuate in condizioni asettiche.
2. Per la ricostituzione, aggiungere almeno 5 ml di soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio per iniezioni nel flacone contenente 200 mg di polvere di gemcitabina, oppure almeno 25 ml di soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio per iniezioni nel flacone contenente 1000 mg di polvere di gemcitabina. Il volume totale dopo la ricostituzione sarà di 5,26 ml (flaconi contenenti 200 mg di gemcitabina) e di 26,3 ml (flaconi contenenti 1000 mg di gemcitabina). Ciò garantisce una concentrazione di gemcitabina di 38 mg/ml, tenendo conto anche del volume di sostituzione del liofilizzato. Agitare per sciogliere. La soluzione preparata può essere ulteriormente diluita con soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio per iniezioni senza conservanti. La quantità appropriata di medicinale può essere somministrata immediatamente dopo la preparazione o ulteriormente diluita con soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio per iniezioni. La soluzione ottenuta può essere limpida o leggermente giallastra.
3. I preparati per somministrazione parenterale devono essere ispezionati visivamente prima dell'uso per verificare la presenza di particelle estranee e variazioni di colore. Se sono presenti particelle estranee, la soluzione non deve essere utilizzata. Tutte le parti non utilizzate del medicinale o i rifiuti devono essere eliminati in conformità con la normativa vigente.

Bambini.

Sicurezza ed efficacia dell'uso di gemcitabina nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Non esiste un antidoto noto in caso di sovradosaggio di gemcitabina.

Tossicità clinicamente tollerabile è stata osservata con una dose fino a 5700 mg/m² somministrata mediante infusione endovenosa di 30 minuti ogni 2 settimane.

In caso di sospetto sovradosaggio, è necessario monitorare attentamente le condizioni del paziente, effettuare gli opportuni esami ematici e, se necessario, iniziare una terapia sintomatica.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati associati al trattamento con Strigem, più comunemente riportati, sono: nausea, con o senza vomito, aumento dei livelli delle transaminasi epatiche (ALAT e ASAT) e della fosfatasi alcalina, osservati in circa il 60% dei pazienti; proteinuria ed ematuria, riportate in circa il 50% dei pazienti; dispnea osservata nel 10-40% dei pazienti (la frequenza più elevata si è verificata nei pazienti con cancro del polmone); eruzioni cutanee di tipo allergico osservate nel 25% dei pazienti, accompagnate da prurito nel 10% dei casi.

La frequenza e l'intensità degli effetti indesiderati dipendono dalla dose, dalla velocità di somministrazione e dagli intervalli tra le dosi. Gli effetti indesiderati dipendenti dalla dose comprendono la riduzione dei livelli di piastrine, leucociti e granulociti.

Dati ottenuti durante studi clinici.

Nella Tabella 4 sono riportati gli effetti indesiderati e la loro frequenza, ottenuti durante gli studi. In ciascun gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità, con la seguente frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (<1/10000).

Tabella 4

Combinazione nel trattamento del cancro al seno.

La frequenza degli eventi di tossicità ematologica di grado III e IV, in particolare la neutropenia, aumenta con l'associazione di gemcitabina e paclitaxel, sebbene l'aumento della frequenza di tali reazioni avverse non sia associato a una maggiore incidenza di infezioni o manifestazioni emorragiche. Debolezza e neutropenia febbrile si verificano più frequentemente con l'associazione di gemcitabina e paclitaxel. La debolezza, non associata ad anemia, di solito si risolve dopo il primo ciclo di terapia.

Tabella 5

Eventi avversi di grado III e IV con monoterapia di paclitaxel rispetto alla combinazione di gemcitabina e paclitaxel

* Neutropenia di grado IV, che è durata più di 7 giorni, si è verificata nel 12,6% dei pazienti con somministrazione combinata e nel 5% dei pazienti con somministrazione di solo paclitaxel.

Somministrazione combinata nel cancro alla vescica.

Tabella 6

Effetti indesiderati di grado III e IV con l'uso di MVAC (metotrexato, vinblastina, doxorubicina, cisplatino) confrontati con la somministrazione combinata di gemcitabina con cisplatino

Trattamento combinato nel cancro dell'ovaio.

Tabella 7

Effetti indesiderati di grado III e IV con monoterapia a base di carboplatino rispetto al trattamento combinato con gemcitabina e carboplatino

La neuropatia sensoriale è stata osservata anche più frequentemente con l'uso combinato rispetto al solo uso di carboplatino.

Durata della validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

L'unico solvente testato per la ricostituzione della polvere sterile di Strigem è la soluzione di sodio cloruro 0,9 % per iniezioni senza conservanti.

Confezione.

200 mg o 1000 mg di principio attivo in flaconcino di vetro chiuso con tappo in gomma e capsula in alluminio a pressione con tappo a strappo che assicura il controllo dell'apertura iniziale.

1 flaconcino per confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

MYLAN LABORATORIES LIMITED (OTL)

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Plot No. 284-B, Bommasandra Jigani Link Road, Industrial Area, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 560105, India (IND)

Richiedente.

M.BIOTECH LTD

Indirizzo del richiedente.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom