Storvas

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale СТОРВАС (STORVAS)

Composizione:

Principio attivo: atorvastatina;

1 compressa contiene sale calcico di atorvastatina, equivalente ad atorvastatina 10 mg, 20 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina; lattosio monoidrato; biossido di silicio colloidale anidro; sodio croscarmellosa; sodio idrossicarbonato; sodio carbonato anidro; idrossipropilcellulosa; butilidrossianisolo; butilidrossitoluene; magnesio stearato; Opadry YS-1-7040 bianco (ipromellosa, macrogol 8000, biossido di titanio (E171), talco).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

10 mg: compresse bianche o quasi bianche, di forma ovale, rivestite con film, con impresso "A30" su un lato e piatte sull'altro;

20 mg: compresse bianche o quasi bianche, di forma ovale, rivestite con film, con impresso "A31" su un lato e piatte sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci che riducono il livello di colesterolo e trigliceridi nel siero del sangue. Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Codice ATC C10AA05.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A reduttasi (HMG-CoA reduttasi), l’enzima che regola la velocità della trasformazione dell’HMG-CoA in mevalonato, precursore degli steroli (incluso il colesterolo). Nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote ed eterozigote (IF), ipercolesterolemia non familiare e dislipidemie miste, l’atorvastatina riduce la concentrazione di colesterolo totale, colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (C-LDL) e apolipoproteina B (apo B). L’atorvastatina riduce anche la concentrazione di colesterolo delle lipoproteine a molto bassa densità (C-VLDL) e dei trigliceridi (TG), aumentando leggermente il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (C-HDL).

L’atorvastatina riduce i livelli di colesterolo e di lipoproteine nel plasma sanguigno inibendo l’HMG-CoA reduttasi e la sintesi del colesterolo nel fegato, nonché aumentando il numero di recettori epatici per le LDL (lipoproteine a bassa densità) sulla superficie cellulare, con conseguente maggiore captazione e catabolismo delle LDL.

L’atorvastatina riduce la sintesi delle LDL e il numero di particelle di LDL. Induce un aumento marcato e sostenuto dell’attività dei recettori per le LDL, in combinazione con cambiamenti favorevoli nella qualità delle particelle di LDL circolanti. L’atorvastatina riduce i livelli di LDL nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, nei quali la terapia con comuni agenti ipolipemizzanti è spesso poco efficace.

Nell’uomo, l’attività farmacologica è esercitata sia dall’atorvastatina che da alcuni suoi metaboliti. Il sito principale d’azione dell’atorvastatina è il fegato, che svolge un ruolo fondamentale nella sintesi del colesterolo e nel clearance delle LDL. La riduzione del livello di C-LDL è ben correlata con la dose del farmaco e la sua concentrazione nell’organismo. La dose individuale del farmaco si basa sulla risposta terapeutica.

Nel corso degli studi sull’effetto dose-dipendente, l’atorvastatina (10–80 mg) ha ridotto i livelli di colesterolo totale (30–46%), C-LDL (41–61%), apo B (34–50%) e TG (14–33%). Questo risultato è stato costante in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, ipercolesterolemia non familiare e iperlipidemia mista, compresi pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente.

Nei pazienti con ipertrigliceridemia isolata, l’atorvastatina riduce i livelli di colesterolo totale (CT), C-LDL, C-VLDL, apo B, TG, lipoproteine a bassa densità e aumenta il C-HDL. Nei pazienti con disbetalipoproteinemia, l’atorvastatina riduce i livelli di colesterolo delle lipoproteine a densità intermedia (C-IDL).

Nei pazienti con iperlipoproteinemia di tipo IIa e IIb secondo Fredrickson, la percentuale media di aumento del C-HDL con dosi di 10–80 mg di atorvastatina è stata del 5,1–8,7%, indipendentemente dalla dose. Inoltre, si è osservata una significativa riduzione dose-dipendente dei rapporti CT/C-HDL e C-LDL/C-HDL.

L’effetto dell’atorvastatina alla dose di 80 mg al giorno per 16 settimane sulla comparsa di ischemia e mortalità totale in pazienti con angina instabile o infarto miocardico senza onda Q ha mostrato una significativa riduzione del rischio di ischemia miocardica e mortalità, nonché una riduzione del rischio di ricoveri per angina e ischemia miocardica confermata. L’atorvastatina riduce il rischio di ischemia e di esito letale in modo inversamente proporzionale alla concentrazione di C-LDL. L’atorvastatina riduce il rischio di ischemia e di esito letale in modo simile sia negli uomini che nelle donne, con età inferiore o superiore ai 65 anni, affetti da infarto miocardico senza onda Q o angina instabile.

Prevenzione delle complicanze cardiovascolari

L’atorvastatina riduce in modo significativo l’incidenza di malattie cardiovascolari letali e di infarto miocardico fatale, la frequenza totale di eventi cardiovascolari, l’incidenza di ictus letali e non letali e la necessità di rivascolarizzazione miocardica. Con l’uso dell’atorvastatina, la mortalità totale e quella per malattie cardiovascolari diminuiscono in modo non significativo, ma si osservano tendenze favorevoli. L’effetto terapeutico non dipende dal sesso, dall’età o dal livello iniziale di C-LDL.

Ipercolesterolemia familiare eterozigote nella pratica pediatrica

In ragazzi e ragazze nel periodo post-menarco (10–17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote o ipercolesterolemia grave, l’atorvastatina alla dose di 10–20 mg una volta al giorno riduce in modo significativo i livelli plasmatici di colesterolo totale, C-LDL, trigliceridi e apo B. Non sono stati osservati effetti significativi sulla crescita e sulla maturazione sessuale nei ragazzi, né sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. La sicurezza e l’efficacia di dosi superiori a 20 mg nel trattamento dei bambini non sono state studiate. L’impatto a lungo termine del trattamento con atorvastatina nell’infanzia sulla riduzione della morbilità e mortalità nell’età adulta non è stato stabilito.

Ictus ricorrenti

Nei pazienti senza malattie cardiovascolari pregresse, che hanno avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti l’inizio del trattamento, l’atorvastatina alla dose di 80 mg riduce del 15% il rischio di ictus letali e non letali, riduce significativamente l’incidenza di malattie cardiovascolari, il rischio di complicanze coronariche gravi e la necessità di procedure di rivascolarizzazione.

Alla stessa dose, l’atorvastatina riduce il numero di ictus ischemici e aumenta il numero di ictus emorragici. L’atorvastatina non influenza la mortalità per ictus emorragici. È stato dimostrato un ridotto rischio di complicanze cardiovascolari con la terapia a base di atorvastatina 80 mg in tutti i gruppi di pazienti, ad eccezione di quelli che avevano già avuto un ictus emorragico o un ictus emorragico ricorrente all’inizio del trattamento. L’atorvastatina alla dose di 80 mg riduce il numero di ictus e il numero di complicanze coronariche.

Farmacocinetica

Assorbimento. L’atorvastatina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale; la concentrazione plasmatica raggiunge il massimo entro 1–2 ore. L’assorbimento e la concentrazione plasmatica aumentano proporzionalmente alla dose del farmaco. La formulazione in compresse di atorvastatina ha una biodisponibilità del 95–99% rispetto alla soluzione. La biodisponibilità assoluta dell’atorvastatina è di circa il 12%, mentre la disponibilità sistemica dell’attività inibitoria nei confronti dell’HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa biodisponibilità sistemica è attribuita al clearance presistemico nella mucosa gastrointestinale e/o alla biotrasformazione al primo passaggio epatico. Nonostante la quantità e il grado di assorbimento del farmaco diminuiscano di circa il 25% e il 9% rispettivamente quando assunto con cibo, valutati in base alla concentrazione massima (Cmax) e all’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC), la riduzione del livello di C-LDL non dipende dall’assunzione contemporanea con cibo. Quando l’atorvastatina viene assunta la sera, la sua concentrazione plasmatica è inferiore (circa il 30% per Cmax e AUC) rispetto all’assunzione mattutina. Tuttavia, la riduzione del livello di C-LDL non dipende dall’orario di somministrazione.

Distribuzione. Il volume di distribuzione medio dell’atorvastatina è di circa 381 l. Oltre il 98% del farmaco è legato alle proteine plasmatiche. Il coefficiente di ripartizione eritrocito/plasma è di circa 0,25, indicando un debole passaggio del farmaco negli eritrociti.

Metabolismo. L’atorvastatina viene metabolizzata in derivati orto- e para-idrossilati e in diversi prodotti beta-ossidati. In vitro, l’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti orto- e para-idrossilati è quasi pari a quella dell’atorvastatina stessa. Circa il 70% dell’effetto inibitorio del farmaco sull’HMG-CoA reduttasi è dovuto all’attività dei metaboliti circolanti. Studi in vitro hanno evidenziato il ruolo importante del citocromo epatico P450 3A4 nel metabolismo dell’atorvastatina, il che può manifestarsi con un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina nell’uomo quando somministrata in associazione con eritromicina, un inibitore di questo enzima. Studi in vitro hanno inoltre dimostrato che l’atorvastatina è un debole inibitore del citocromo P450 3A4. La somministrazione concomitante di atorvastatina e terfenadina – un composto metabolizzato principalmente dal citocromo P450 3A4 – non ha determinato un aumento significativo della concentrazione plasmatica di terfenadina. Pertanto, è improbabile che l’atorvastatina alteri in modo significativo la farmacocinetica di altri substrati del citocromo P450 3A4. Negli animali, i metaboliti orto-idrossilati subiscono ulteriore glucuronizzazione.

Eliminazione. L’atorvastatina e i suoi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso la bile a seguito di metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, il farmaco non subisce una significativa ricircolazione enterico-epatica. La semivita media di eliminazione dell’atorvastatina nell’uomo è di circa 14 ore, mentre la semivita dell’attività inibitoria nei confronti dell’HMG-CoA reduttasi, grazie ai metaboliti attivi circolanti, è compresa tra 20 e 30 ore. Meno del 2% della dose di atorvastatina somministrata per via orale viene eliminato nelle urine.

Pazienti anziani. I livelli plasmatici di atorvastatina in pazienti sani anziani (età ≥65 anni) sono più elevati (circa il 40% per Cmax e il 30% per AUC) rispetto ai giovani. Non sono state osservate differenze nell’efficacia del trattamento tra pazienti anziani e altre fasce d’età.

Bambini. Non sono disponibili dati farmacocinetici per il gruppo pediatrico.

Sesso. I livelli plasmatici di atorvastatina nelle donne differiscono da quelli negli uomini (circa il 20% più elevati per Cmax e il 10% più bassi per AUC). Tuttavia, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nell’effetto lipidico tra uomini e donne.

Insufficienza renale. Le malattie renali non influenzano i livelli plasmatici del farmaco né l’effetto lipidico dell’atorvastatina. Pertanto, non è necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza renale.

Emodialisi. Gli studi condotti non hanno incluso pazienti con malattia renale allo stadio terminale; è probabile che l’emodialisi non modifichi in modo significativo il clearance dell’atorvastatina, poiché il farmaco è quasi completamente legato alle proteine plasmatiche.

Insufficienza epatica. I livelli plasmatici di atorvastatina aumentano notevolmente (Cmax circa 16 volte, AUC 11 volte) nei pazienti con cirrosi epatica alcolica.

Cancerogenesi, mutagenesi, effetto dannoso sulla fertilità. Negli studi sugli animali, l’atorvastatina non ha mostrato effetti cancerogeni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari.

Per pazienti adulti senza malattia coronarica clinicamente manifesta, ma con più fattori di rischio per lo sviluppo di malattia coronarica, come età avanzata, fumo di tabacco, ipertensione arteriosa, bassi livelli di HDL-C (colesterolo lipoproteine ad alta densità) o presenza di malattia coronarica precoce in anamnesi familiare, l'atorvastatina è indicata per:

• ridurre il rischio di infarto miocardico;
• ridurre il rischio di ictus;
• ridurre il rischio di interventi di rivascolarizzazione e di angina.

Per pazienti con diabete mellito di tipo II e senza malattia coronarica clinicamente manifesta, ma con più fattori di rischio per lo sviluppo di malattia coronarica, come retinopatia, microalbuminuria, fumo di tabacco o ipertensione arteriosa, il medicinale è indicato per:

• ridurre il rischio di infarto miocardico;
• ridurre il rischio di ictus.

Per pazienti con malattia coronarica clinicamente manifesta, l'atorvastatina è indicata per:

• ridurre il rischio di infarto miocardico non fatale;
• ridurre il rischio di ictus fatale e non fatale;
• ridurre il rischio di interventi di rivascolarizzazione;
• ridurre il rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco congestizio;
• ridurre il rischio di angina.

Ipelipidemia.

• Come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL-C (colesterolo lipoproteine a bassa densità), apolipoproteina B e trigliceridi, nonché per aumentare il livello di colesterolo HDL-C, in pazienti con ipercolesterolemia primaria (ipercolesterolemia familiare eterozigote e non familiare) e dislipidemia mista (tipi IIa e IIb secondo la classificazione di Fredrickson).
• Come terapia aggiuntiva alla dieta per il trattamento di pazienti con elevati livelli sierici di trigliceridi (tipo IV secondo la classificazione di Fredrickson).
• Per il trattamento di pazienti con disbetalipoproteinemia primaria (tipo III secondo la classificazione di Fredrickson), quando la dieta non risulta sufficientemente efficace.
• Per ridurre il colesterolo totale e il colesterolo LDL-C in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, in aggiunta ad altre terapie ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL), oppure quando tali terapie non sono disponibili.
• Come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL-C e apolipoproteina B in ragazzi e ragazze dopo l'inizio della menarca, di età compresa tra 10 e 17 anni, con ipercolesterolemia familiare eterozigote, qualora, nonostante un'adeguata terapia dietetica, i risultati degli esami siano i seguenti:

a) colesterolo LDL-C rimane ≥ 190 mg/dl oppure

b) colesterolo LDL-C ≥ 160 mg/dl e:

• anamnesi familiare di malattie cardiovascolari precoci oppure
• due o più altri fattori di rischio per malattie cardiovascolari

presenti nel paziente pediatrico.

Controindicazioni.

• Malattia epatica attiva, che può includere un aumento persistente dei livelli delle transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta.
• Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del medicinale.
• Gravidanza.
• Allattamento.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il medicinale Storvas è substrato del CYP3A4 e dei trasportatori (ad esempio OATP1B1/1B3, P-gp o BCRP). I livelli plasmatici del medicinale Storvas possono aumentare significativamente in caso di somministrazione concomitante con inibitori del CYP3A4 e dei trasportatori. Nella Tabella 3 è riportato un elenco di medicinali che possono aumentare l'esposizione al medicinale Storvas e il rischio di miopatia e rabdomiolisi in caso di somministrazione concomitante, nonché le raccomandazioni per prevenire e trattare tali effetti (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso» e «Proprietà farmacologiche»).

Tabella 1

Interazioni con altri medicinali che aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi durante l’uso del medicinale Storvas

Tabella 2

Interazione con medicinali che possono ridurre l'esposizione al medicinale Storvas

Tabella 3

Influenza del medicinale Storvas su altri medicinali

Cloridrato di diltiazem.

L’assunzione concomitante di atorvastatina (40 mg) e diltiazem (240 mg) è associata ad un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Cimetidina.

Negli studi condotti non sono state osservate evidenze di interazione tra atorvastatina e cimetidina.

Antiacidanti.

L’assunzione orale concomitante di atorvastatina e di una sospensione di antiacido contenente idrossido di magnesio e alluminio è associata ad una riduzione della concentrazione plasmatica di atorvastatina di circa il 35%. Tuttavia, l’effetto ipolipemizzante dell’atorvastatina non è risultato alterato.

Colestipolo.

La concentrazione plasmatica di atorvastatina è risultata inferiore (rapporto concentrazioni di atorvastatina 0,74) in seguito all’assunzione concomitante di atorvastatina e colestipolo. Tuttavia, l’effetto ipolipemizzante della combinazione di atorvastatina e colestipolo è risultato superiore all’effetto ottenuto con l’assunzione di ciascun farmaco singolarmente.

Azitromicina.

La somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg una volta al giorno) e azitromicina (500 mg una volta al giorno) non è associata a variazioni della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Inibitori del trasporto.

Gli inibitori delle proteine di trasporto (ad esempio ciclosporina, letermovir) possono aumentare il livello di esposizione sistemica all’atorvastatina (vedi tabella 1). L’impatto dell’inibizione dei trasportatori di accumulo sulla concentrazione di atorvastatina nelle cellule epatiche non è noto. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di questi farmaci, si raccomanda una riduzione della dose e un adeguato monitoraggio clinico dell’efficacia di atorvastatina (vedi tabella 1).

Ezetimiba.

L’uso di ezetimiba come monoterapia è stato associato allo sviluppo di effetti muscolari, inclusa rabdomiolisi. Pertanto, l’uso concomitante di ezetimiba e atorvastatina aumenta il rischio di sviluppare tali effetti. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.

Acido fusidico.

L’uso concomitante sistemico di acido fusidico con le statine può aumentare il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi. Il meccanismo di questa interazione (se farmacodinamico, farmacocinetico o entrambi) non è attualmente noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi quelli con esito fatale) in pazienti che assumevano questa combinazione di farmaci.

Se è necessario l’uso sistemico di acido fusidico, si deve interrompere l’assunzione di atorvastatina per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Altri medicinali.

Studi clinici hanno dimostrato che l’assunzione concomitante di atorvastatina con farmaci antipertensivi e l’uso durante terapia sostitutiva con estrogeni non è associata ad effetti collaterali clinicamente significativi. Non sono stati condotti studi sull’interazione con altri farmaci.

< u>Effetto di altri medicinali su Storvas.

Colchicina: Sebbene non siano stati condotti studi sull’interazione tra atorvastatina e colchicina, sono stati riportati casi di miopatia in seguito all’assunzione concomitante di atorvastatina e colchicina; pertanto, si raccomanda cautela nell’associazione di atorvastatina con colchicina.

Daptomicina: Sono stati riportati casi di miopatia e/o rabdomiolisi in seguito all’assunzione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad esempio atorvastatina) con daptomicina. Se non è possibile evitare l’assunzione concomitante, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Miopatia e rabdomiolisi

Il medicinale Storvas può causare miopatia (dolore muscolare, dolorabilità o debolezza in combinazione con un aumento dei livelli di creatinchinasi (CK) superiore a 10 volte il limite superiore della norma) e rabdomiolisi (con o senza insufficienza renale acuta dovuta a mioglobinuria). Sono stati riportati casi rari di esiti fatali a seguito di rabdomiolisi con l'uso di statine, inclusa Storvas.

Fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia

I fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia includono età ≥ 65 anni, ipotiroidismo non controllato, compromissione della funzionalità renale, somministrazione concomitante con alcuni altri medicinali e dosi elevate del medicinale Storvas (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Trattamento concomitante con altri medicinali

Il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può aumentare con la somministrazione concomitante di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (ad esempio atorvastatina) e daptomicina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si deve considerare la possibilità di sospendere temporaneamente Storvas nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che il beneficio dell’uso concomitante non superi il rischio. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, si deve monitorare il livello di creatinchinasi 2-3 volte a settimana e i pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per rilevare eventuali segni o sintomi che possano indicare miopatia.

Misure per prevenire o ridurre il rischio di miopatia e rabdomiolisi

L’esposizione al medicinale Storvas può aumentare a causa di interazioni con altri medicinali tramite inibizione del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e/o dei trasportatori (ad esempio proteina di resistenza al cancro al seno [BCRP], peptide di trasporto degli anioni organici [OATP1B1/OATP1B3], glicoproteina P [P-gp]), aumentando così il rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di Storvas con ciclosporina, gemfibrozil, associazioni di tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir. Si raccomandano modifiche posologiche di Storvas nei pazienti che assumono determinati antivirali, agenti antifungini azolici o antibiotici macrolidi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Sono stati riportati casi di miopatia/rabdomiolisi durante la somministrazione concomitante di atorvastatina con dosi lipidomodificanti (> 1 g/die) di niacina, fibrati, colchicina e associazione ledipasvir + sofosbuvir. Si deve valutare se il beneficio dell’uso di questi farmaci superi il rischio aumentato di miopatia e rabdomiolisi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Non è raccomandato il consumo concomitante di succo di pompelmo in grandi quantità, superiore a 1,2 litri al giorno, nei pazienti che assumono Storvas (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Si deve interrompere l’assunzione del medicinale Storvas se si osserva un aumento significativo del livello di CK o se viene diagnosticata o sospettata miopatia. I sintomi muscolari e l’aumento della CK regrediscono dopo l’interruzione di Storvas. Si deve sospendere temporaneamente Storvas nei pazienti con condizioni acute o gravi ad alto rischio di insufficienza renale indotta da rabdomiolisi (ad esempio sepsi; shock; grave ipovolemia; intervento chirurgico grave; trauma; gravi alterazioni metaboliche, endocrine o elettrolitiche; epilessia non controllata).

Si deve informare i pazienti del rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi all’inizio del trattamento o con l’aumento della dose di Storvas. Ai pazienti si deve raccomandare di segnalare immediatamente qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, dolorabilità o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere o febbre.

Miopatia necrotizzante mediata da meccanismi immunitari

Sono stati riportati raramente casi di miopatia necrotizzante mediata da meccanismi immunitari (MNI), una miopatia autoimmune associata all’uso di statine. La MNI si caratterizza per: debolezza dei muscoli prossimali e aumento dei livelli sierici di creatinchinasi che persistono nonostante l’interruzione del trattamento con statine; positività per anticorpi anti-HMG-CoA reduttasi; biopsia muscolare che evidenzia miopatia necrotizzante; miglioramento con l’uso di immunosoppressori. Potrebbero essere necessari ulteriori esami neuromuscolari e sierologici. Potrebbe essere necessaria una terapia con immunosoppressori. Si deve considerare attentamente il rischio di sviluppare MNI prima di iniziare un’altra statina. Se si inizia il trattamento con un’altra statina, si deve monitorare la comparsa di segni e sintomi di MNI.

Miotonia grave, miotonia oculare. In singoli casi sono stati riportati effetti indotti de novo o un peggioramento di miotonia grave o miotonia oculare con l’uso di statine (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, si deve interrompere l’assunzione del medicinale. Sono stati riportati recidive con la riassunzione dello stesso o di un altro statina.

Alterazioni della funzionalità epatica

È noto che le statine, come altri agenti ipolipemizzanti, sono associate ad alterazioni dei parametri biochimici di funzionalità epatica. Aumenti persistenti (oltre 3 volte il limite superiore della norma, verificatisi 2 volte o più) dei livelli sierici di transaminasi sono stati osservati nell’0,7 % dei pazienti trattati con Storvas negli studi clinici. La frequenza di tali alterazioni è stata dello 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % e 2,3 % per le dosi di 10, 20, 40 e 80 mg rispettivamente.

Durante gli studi clinici, un paziente ha sviluppato ittero. Negli altri pazienti, gli aumenti dei test di funzionalità epatica (TPE) non erano associati a ittero o ad altri sintomi clinici. Dopo riduzione della dose, interruzione temporanea o sospensione del farmaco, i livelli di transaminasi sono tornati ai valori pre-trattamento o a valori simili senza conseguenze negative. 18 su 30 pazienti con aumenti persistenti dei TPE hanno continuato il trattamento con Storvas a dosi ridotte.

Prima di iniziare la terapia con Storvas, si raccomanda di eseguire un test degli enzimi epatici e di ripetere il test in caso di necessità clinica. Sono stati riportati raramente, in seguito alla commercializzazione, casi di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti trattati con statine, inclusa atorvastatina. In caso di grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con Storvas, si deve interrompere immediatamente la terapia. Se non viene identificata un’etiologia alternativa, non si deve riprendere il trattamento con il farmaco.

Storvas deve essere usato con cautela nei pazienti con abuso di alcol e/o anamnesi di malattia epatica. Storvas è controindicato in caso di malattia epatica attiva o aumento persistente dei livelli di transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta (vedi sezione «Controindicazioni»).

Funzione endocrina

Sono stati riportati aumenti di HbA1c e della concentrazione di glucosio nel siero a digiuno con l’uso di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, inclusa Storvas.

Le statine interferiscono con la sintesi del colesterolo e teoricamente potrebbero ridurre la secrezione degli steroidi surrenalici e/o gonadici. Studi clinici hanno mostrato che Storvas non riduce la concentrazione basale plasmatica di cortisolo né altera la riserva surrenalica. L’effetto delle statine sulla fertilità spermatica non è stato adeguatamente studiato in un numero sufficiente di pazienti. Non è noto se e in che modo il farmaco influisca sul sistema ipotalamo-ipofisi-gonadi nelle donne in premenopausa. Si deve usare cautela quando si somministra un farmaco della classe delle statine insieme a medicinali che possono ridurre i livelli o l’attività degli ormoni steroidei endogeni, come chetokonazolo, spironolattone e cimetidina.

Uso nei pazienti con recenti episodi di ictus o attacco ischemico transitorio

In un’analisi retrospettiva dello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels / Prevenzione dell’ictus con una riduzione aggressiva dei livelli di colesterolo), in cui 4731 pazienti senza malattia coronarica nota, ma con anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio nei precedenti 6 mesi, sono stati trattati con Storvas 80 mg o placebo, si è osservata una maggiore incidenza di ictus emorragico nel gruppo trattato con Storvas 80 mg rispetto al gruppo placebo (55 casi, 2,3 % nel gruppo atorvastatina vs 33 casi, 1,4 % nel gruppo placebo; RR: 1,68, intervallo di confidenza al 95 % (IC): 1,09, 2,59; p = 0,0168). L’incidenza di ictus emorragico fatale è stata simile nei gruppi di trattamento (17 e 18 nei gruppi atorvastatina e placebo rispettivamente). L’incidenza di ictus emorragico non fatale è stata significativamente più alta nel gruppo atorvastatina (38, 1,6 %) rispetto al gruppo placebo (16, 0,7 %). Alcune caratteristiche basali, inclusa la presenza di ictus emorragico e lacunare all’inclusione, sono state associate a una maggiore incidenza di ictus emorragico nel gruppo atorvastatina (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Tra 39828 pazienti trattati con Storvas negli studi clinici, 15813 (40 %) avevano ≥ 65 anni e 2800 (7 %) ≥ 75 anni. Non sono state osservate differenze generali di sicurezza ed efficacia tra questi pazienti e quelli più giovani, né differenze nella risposta al trattamento tra pazienti anziani e più giovani secondo altri dati clinici, tuttavia non si può escludere una maggiore sensibilità in alcuni pazienti anziani. Poiché l’età avanzata (oltre 65 anni) è un fattore di predisposizione alla miopatia, Storvas deve essere usato con cautela nei pazienti anziani.

Insufficienza epatica

Storvas è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva, inclusi aumenti persistenti dei livelli di transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Proprietà farmacologiche»).

Prima dell’inizio del trattamento

Atorvastatina deve essere usata con cautela nei pazienti predisposti alla rabdomiolisi. Prima dell’inizio del trattamento con statine, nei pazienti predisposti alla rabdomiolisi, si deve determinare il livello di CK in caso di:

• compromissione della funzionalità renale;
• ipofunzione della tiroide;
• disturbi ereditari del sistema muscolare nell’anamnesi familiare o personale;
• precedenti episodi di tossicità muscolare da statine o fibrati;
• precedenti malattie epatiche e/o abuso di alcol.

Per i pazienti anziani (oltre 70 anni), la necessità di queste misure deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori di rischio per rabdomiolisi.

Un aumento della concentrazione del farmaco nel plasma è possibile, in particolare in caso di interazioni (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») e nell’uso in popolazioni particolari di pazienti (vedi sezione «Farmacocinetica»), inclusi pazienti con malattie ereditarie.

In tali casi, si raccomanda di valutare il rapporto rischio/beneficio atteso del trattamento e di effettuare un monitoraggio clinico dei pazienti. Se prima dell’inizio del trattamento il livello di CK è significativamente elevato (oltre 5 volte il limite superiore della norma), non si deve iniziare il trattamento.

Misurazione del livello di creatinchinasi

Il livello di creatinchinasi non deve essere misurato dopo sforzi fisici intensi o in presenza di possibili cause alternative di aumento della CK, poiché ciò potrebbe complicare l’interpretazione dei risultati. Se a livello basale si osserva un aumento significativo della CK (oltre 5 volte il limite superiore della norma), si deve ripetere il test dopo 5-7 giorni per confermare il risultato.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente dolore muscolare, crampi o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere o febbre.

In caso di comparsa di tali sintomi durante il trattamento con atorvastatina, si deve determinare il livello di CK. Se il livello di CK è significativamente elevato (oltre 5 volte il limite superiore della norma), il trattamento deve essere interrotto.

Si deve considerare l’interruzione del trattamento anche se l’aumento della CK non supera 5 volte il limite superiore della norma, ma i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano.

Dopo la scomparsa dei sintomi e la normalizzazione del livello di CK, si può considerare la ripresa del trattamento con atorvastatina o l’inizio con un’altra statina, utilizzando la dose minima possibile e con un attento monitoraggio del paziente.

Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se si osserva un aumento clinicamente significativo del livello di CK (oltre 10 volte il limite superiore della norma) o se viene diagnosticata o sospettata rabdomiolisi.

Somministrazione concomitante con altri medicinali

Il rischio di sviluppare rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di atorvastatina con alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina. Esempi di tali farmaci sono potenti inibitori del CYP3A4 o dei trasportatori: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, chetokonazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, lettermovir e inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir. Il rischio di miopatie aumenta anche con la somministrazione concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell’acido fibrico, boceprevir, eritromicina, niacina ed ezetimibe, telaprevir o associazione telaprevir/ritonavir. Se possibile, si devono usare altri medicinali (che non interagiscono con atorvastatina) al posto di quelli sopra elencati.

Se è necessario un trattamento concomitante con atorvastatina e i farmaci sopra menzionati, si deve attentamente valutare il rapporto beneficio/rischio. Se i pazienti assumono medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda di ridurre la dose di atorvastatina al minimo. Inoltre, con potenti inibitori del CYP3A4, si deve considerare l’uso di una dose iniziale più bassa di atorvastatina. Si raccomanda anche un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.

Atorvastatina non deve essere somministrata contemporaneamente all’acido fusidico per via sistemica o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’uso sistemico di acido fusidico è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi esiti fatali) nei pazienti che hanno assunto acido fusidico e statine in combinazione (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ai pazienti si deve raccomandare di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o sensibilità dolorosa muscolare.

Il trattamento con statine può essere ripreso 7 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, quando è necessario un uso sistemico a lungo termine di acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di somministrare contemporaneamente Storvas e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e sotto stretto monitoraggio medico.

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati descritti rari casi di malattia polmonare interstiziale con alcune statine (soprattutto durante trattamenti prolungati). I sintomi possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale delle condizioni (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, si deve interrompere il trattamento con statine.

Eccipienti

Il medicinale Storvas contiene lattosio. Questo farmaco non deve essere assunto da pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

La terapia con agenti lipidomodificanti deve essere parte di un approccio terapeutico complessivo nei pazienti con alto rischio di malattie vascolari aterosclerotiche dovute all’ipercolesterolemia. La terapia farmacologica è raccomandata come integrazione alla dieta quando la dieta ipolipidica (limitazione degli acidi grassi saturi e del colesterolo) e altre misure non farmacologiche non sono sufficienti. Ai pazienti con malattia coronarica o con più fattori di rischio per malattia coronarica, l’assunzione di Storvas può essere iniziata contemporaneamente all’adozione di una dieta.

Limitazioni d’uso

Storvas non è stato studiato in condizioni in cui l’anomalia principale dei lipoproteini è l’aumento dei chilomicroni (tipi I e V secondo la classificazione di Fredrickson).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Storvas è controindicato in gravidanza poiché non è stata stabilita la sicurezza del suo uso in gravidanza e non vi è un chiaro beneficio dall’uso di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza. Poiché gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi riducono la sintesi del colesterolo e potenzialmente la sintesi di altre sostanze biologicamente attive derivate dal colesterolo, Storvas potrebbe avere effetti dannosi sul feto. L’assunzione di Storvas deve essere interrotta non appena viene diagnosticata la gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Il rischio di fondo stimato di malformazioni congenite significative e aborti spontanei per questa popolazione non è noto. Nella popolazione generale statunitense, il rischio di fondo stimato di malformazioni congenite significative e aborti spontanei nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2–4 % e del 15–20 %.

Contraccezione. Storvas può danneggiare il feto se assunto durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con questo farmaco.

Dati limitati pubblicati da studi osservazionali, meta-analisi e casi clinici sull’uso di atorvastatina calcica non hanno mostrato un aumento del rischio di malformazioni congenite gravi o aborti spontanei.

Sono stati riportati raramente casi di anomalie congenite dopo esposizione intrauterina ad altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Uno studio prospettico di circa 100 gravidanze in donne trattate con simvastatina o lovastatina ha mostrato che la frequenza di anomalie congenite fetali, aborti spontanei e morti intrauterine/nati morti non superava quella attesa nella popolazione generale. Il numero di casi è sufficiente per escludere un aumento ≥ 3-4 volte delle anomalie congenite fetali rispetto alla frequenza di base. Nell’89 % delle donne seguite prospetticamente, il trattamento era iniziato prima della gravidanza e interrotto nel primo trimestre dopo la diagnosi di gravidanza.

Allattamento

Storvas è controindicato durante l’allattamento. Non vi sono informazioni sull’effetto del farmaco sul neonato allattato al seno o sulla lattazione. Non è noto se atorvastatina passi nel latte materno, ma è stato dimostrato che un altro farmaco di questa classe passa nel latte materno; atorvastatina è presente nel latte di ratto. Poiché le statine possono potenzialmente causare gravi reazioni avverse nei neonati allattati al seno, le donne che necessitano di trattamento con Storvas non devono allattare (vedi sezione «Controindicazioni»).

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Ha un’influenza molto lieve sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Posologia e modalità di somministrazione.

Ipelipidemia (familiare eterozigote e non familiare) e dislipidemia mista (tipi IIa e IIb secondo la classificazione di Fredrickson).

La dose iniziale raccomandata del medicinale è di 10 o 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti che richiedono una riduzione significativa del colesterolo LDL (superiore al 45%), il trattamento può essere iniziato con una dose di 40 mg una volta al giorno. L’intervallo posologico del medicinale va da 10 a 80 mg una volta al giorno. Il medicinale può essere somministrato in una singola dose a qualsiasi ora della giornata, indipendentemente dall’assunzione dei pasti. La dose iniziale e di mantenimento deve essere adattata individualmente in base all’obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente. Dopo l’inizio del trattamento e/o l’aggiustamento della dose, i livelli lipidici devono essere valutati dopo 2-4 settimane e la dose deve essere adeguata di conseguenza.

Ipocolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici (di età compresa tra 10 e 17 anni).

La dose iniziale raccomandata è di 10 mg al giorno; la dose massima raccomandata è di 20 mg al giorno (dosi superiori a 20 mg non sono state studiate in questo gruppo di pazienti). La dose deve essere adattata individualmente in base all’obiettivo terapeutico raccomandato. L’aggiustamento della dose deve essere effettuato a intervalli di almeno 4 settimane.

Ipocolesterolemia familiare omozigote.

La dose di atorvastatina nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote varia da 10 a 80 mg al giorno. L’atorvastatina deve essere utilizzata come terapia aggiuntiva ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio afèresi LDL) oppure quando tali trattamenti non sono disponibili.

Terapia ipolipemizzante combinata.

L’atorvastatina può essere utilizzata in associazione con sequestranti degli acidi biliari. L’associazione tra inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (statine) e fibrati deve generalmente essere usata con cautela (vedere le sezioni «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Posologia nei pazienti con compromissione renale.

Le malattie renali non influenzano né le concentrazioni plasmatiche né la riduzione del colesterolo LDL con l’uso del medicinale; pertanto non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere le sezioni «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego» e «Farmacocinetica»).

Posologia nei pazienti che assumono ciclosporina, claritromicina, itraconazolo o determinati inibitori della proteasi.

Si deve evitare il trattamento con il medicinale nei pazienti che assumono ciclosporina o inibitori della proteasi dell’HIV (tipranavir + ritonavir), o inibitori della proteasi del virus dell’epatite C (telaprevir). L’atorvastatina deve essere prescritta con cautela nei pazienti con HIV che assumono lopinavir + ritonavir, e deve essere utilizzata alla dose più bassa necessaria. Nei pazienti che assumono claritromicina, itraconazolo o nei pazienti con HIV che assumono in combinazione saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir + ritonavir, la dose terapeutica di atorvastatina deve essere limitata a 20 mg e si raccomanda un’adeguata sorveglianza clinica per garantire l’uso della dose minima necessaria. Nei pazienti che assumono l’inibitore della proteasi dell’HIV nelfinavir o l’inibitore della proteasi del virus dell’epatite C boceprevir, il trattamento con atorvastatina deve essere limitato a una dose massima di 40 mg e si raccomanda un’adeguata sorveglianza clinica per garantire l’uso della dose minima necessaria (vedere le sezioni «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pediatria.

La sicurezza e l’efficacia del medicinale nei pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato della durata di 6 mesi, condotto su adolescenti di sesso maschile e femminile dopo l’inizio della menarca. I pazienti trattati con il medicinale hanno mostrato in generale un profilo di reazioni avverse simile a quello dei pazienti trattati con placebo. Non è stato osservato alcun effetto significativo del medicinale sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei maschi né sulla durata del ciclo mestruale nelle femmine (vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Posologia e modalità di somministrazione»). Le adolescenti devono essere informate sui metodi contraccettivi adeguati durante il trattamento con atorvastatina (vedere la sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

L’atorvastatina non è stata studiata in studi clinici controllati che includessero pazienti prepuberali o di età inferiore a 10 anni.

L’efficacia clinica del medicinale con dosi fino a 80 mg al giorno per un anno è stata valutata in uno studio non controllato in 8 pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare omozigote (vedere il sottosezione «Ipocolesterolemia familiare omozigote»).

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di atorvastatina. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e devono essere adottate misure di supporto se necessario. A causa dell’elevato legame del medicinale alle proteine plasmatiche, non ci si deve attendere un significativo aumento della clearance dell’atorvastatina mediante emodialisi.

Reazioni avverse

Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni estremamente variabili, la frequenza delle reazioni avverse osservate durante gli studi clinici di un medicinale non può essere direttamente confrontata con quella riportata in studi clinici di altri medicinali e potrebbe non rispecchiare la frequenza osservata nella pratica clinica.

Nel database degli studi clinici controllati con placebo sull'atorvastatina, su un totale di 16.066 pazienti (8.755 trattati con atorvastatina e 7.311 con placebo; intervallo di età 10-93 anni, 39 % donne; 91 % razza caucasica, 3 % razza afrodiscendente, 2 % razza asiatica, 4 % altre razze), con una durata mediana del trattamento di 53 settimane, l'9,7 % dei pazienti trattati con atorvastatina e il 9,5 % di quelli trattati con placebo hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse, indipendentemente dalla relazione causale con il medicinale. Sono state osservate cinque reazioni avverse più comuni nei pazienti trattati con atorvastatina che hanno portato all’interruzione del trattamento e si sono verificate con una frequenza superiore a quella del gruppo placebo: mialgia (0,7 %), diarrea (0,5 %), nausea (0,4 %), aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) (0,4 %) e aumento degli enzimi epatici (0,4 %).

Nei pazienti trattati con atorvastatina negli studi controllati con placebo (n=8.755), le reazioni avverse più comuni (frequenza > 2 % e superiore a quella del gruppo placebo), indipendentemente dalla relazione causale, sono state: nasofaringite (8,3 %), artralgia (6,9 %), diarrea (6,8 %), dolore agli arti (6,0 %), infezioni delle vie urinarie (5,7 %).

Nella Tabella 4 è riassunta la frequenza delle reazioni avverse cliniche, indipendentemente dalla relazione causale, registrate in > 2 % dei pazienti e con frequenza superiore a quella del gruppo placebo, nei pazienti trattati con atorvastatina (n=8.755), sulla base di 17 studi controllati con placebo.

Tabella 4

Reazioni avverse cliniche verificatesi in > 2 % dei pazienti trattati con atorvastatina in qualsiasi dose e con frequenza superiore a quella del gruppo placebo, indipendentemente dalla relazione causale (% di pazienti).

* In > 2 % dei pazienti che hanno assunto atorvastatina in qualsiasi dose, la frequenza delle reazioni avverse è stata maggiore rispetto al gruppo placebo.

Tra le altre reazioni avverse riportate durante gli studi controllati con placebo vi sono:

Sintomi generali: malessere, piressia.

Apparato gastrointestinale: disagio gastrointestinale, eruttazioni, flatulenza, epatite, colestasi.

Sistema muscoloscheletrico: dolore muscoloscheletrico, aumento dell'affaticamento muscolare, dolore al collo, gonfiore articolare, tendinopatia (talvolta complicata da rottura del tendine).

Metabolismo e nutrizione: aumento delle transaminasi, alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento del livello di fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dell'attività della CPK, iperglicemia.

Sistema nervoso: incubi, sconosciuto - miastenia grave.

Apparato respiratorio: epistassi.

Pelle e annessi cutanei: orticaria.

Organi della vista: visione offuscata, disturbi visivi, sconosciuto - miastenia oculare.

Organi dell'udito e dell'equilibrio: acufene.

Apparato urinario e riproduttivo: leucocituria.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: ginecomastia.

La frequenza delle reazioni avverse è stata definita come segue: comune (>1/100, <1/10); non comune (>1/1000, <1/100); rara (>1/10000, <1/1000); molto rara (<1/10000).

Sistema nervoso: comune: cefalea; non comune: capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia; rara: neuropatia periferica, frequenza sconosciuta - miastenia grave.

Apparato gastrointestinale: comune: stitichezza; non comune: pancreatite, vomito.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: comune: dolore articolare, dolore alla schiena; rara: miopatia, miosite, rabdomiolisi, rottura muscolare; molto rara: sindrome del lupus.

Sintomi generali: non comune: astenia, dolore al petto, edemi periferici, affaticamento.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non comune: ipoglicemia, aumento del peso corporeo, anoressia.

Fegato e colecisti: molto rara: insufficienza epatica.

Pelle e tessuto connettivo: non comune: eruzioni cutanee, prurito, alopecia; rara: angioedema, dermatite bollosa (inclusa eritema multiforme), sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, reazione lichenoide da farmaco.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: comune: dolore alla gola e alla laringe.

Sangue e sistema linfatico: rara: trombocitopenia.

Sistema immunitario: comune: reazioni allergiche; molto rara: anafilassi.

Organi della vista: non comune: annebbiamento della vista, frequenza sconosciuta - miastenia oculare.

Disturbi vascolari: rara: vasculite.

Modifiche nei risultati degli esami di laboratorio: comune: alterazioni nei test di funzionalità epatica, aumento dell'attività della CPK nel sangue; non comune: esito positivo del test per leucociti nelle urine.

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, nei pazienti che assumevano atorvastatina si è osservato un aumento dell'attività delle transaminasi nel siero. Tali alterazioni sono state generalmente lievi, transitorie e non hanno richiesto interventi o trattamento. Un aumento clinicamente significativo dell'attività delle transaminasi nel siero (superiore a 3 volte il valore massimo normale) è stato osservato nell'0,8 % dei pazienti trattati con atorvastatina. Tale aumento aveva un carattere dose-dipendente ed è risultato reversibile in tutti i pazienti.

Nel 2,5 % dei pazienti trattati con atorvastatina si è osservato un aumento dell'attività della CK nel siero superiore a 3 volte il valore massimo normale. Questo dato è in linea con quanto osservato con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi negli studi clinici. Nell'0,4 % dei pazienti trattati con atorvastatina si è osservato un livello superiore a 10 volte il valore massimo normale.

Reazioni avverse osservate negli studi clinici:

infezioni del tratto urinario, diabete mellito, ictus.

In uno studio che ha coinvolto 10305 partecipanti (età compresa tra 40 e 80 anni, 19 % donne; 94,6 % caucasici, 2,6 % afrodiscendenti, 1,5 % di origine sudasiatica e 1,3 % di origine mista/altro), trattati con atorvastatina 10 mg al giorno (n=5168) o placebo (n=5137), il profilo di sicurezza e tollerabilità del farmaco nei pazienti trattati con atorvastatina è risultato paragonabile a quello del gruppo placebo durante un periodo di follow-up con mediana di durata pari a 3,3 anni.

In uno studio che ha coinvolto 2838 pazienti (età compresa tra 39 e 77 anni, 32 % donne; 94,3 % caucasici, 2,4 % di origine sudasiatica, 2,3 % di origine afro-caraibica e 1 % altro), affetti da diabete mellito di tipo 2, trattati con atorvastatina 10 mg al giorno (n=1428) o placebo (n=1410), non è stata osservata alcuna differenza nella frequenza complessiva di eventi avversi o eventi avversi gravi tra i gruppi di trattamento durante un periodo di follow-up con mediana di durata pari a 3,9 anni. Non sono stati riportati casi di rabdomiolisi.

In uno studio che ha coinvolto 10001 pazienti (età compresa tra 29 e 78 anni, 19 % donne; 94,1 % caucasici, 2,9 % afrodiscendenti, 1,0 % mongoloidi e 2,0 % altro) con malattia coronarica clinicamente manifesta, trattati con atorvastatina 10 mg al giorno (n=5006) o atorvastatina 80 mg al giorno (n=4995), sono stati osservati eventi avversi più gravi e un numero maggiore di interruzioni del trattamento per effetti avversi nel gruppo che assumeva dosi elevate di atorvastatina (92, 1,8 %; 497, 9,9 % rispettivamente) rispetto al gruppo che assumeva dosi basse (69, 1,4 %; 404, 8,1 % rispettivamente), durante un periodo di follow-up con mediana di durata pari a 4,9 anni. Aumenti persistenti dei livelli di transaminasi (≥ 3 volte il limite superiore della norma, misurati due volte a distanza di 4-10 giorni) sono stati osservati in 62 (1,3 %) pazienti trattati con atorvastatina 80 mg e in 9 (0,2 %) pazienti trattati con atorvastatina 10 mg. Gli aumenti dei livelli di CK (≥ 10 volte il limite superiore della norma) sono stati complessivamente rari, ma più elevati nel gruppo trattato con dosi elevate di atorvastatina (13, 0,3 %) rispetto al gruppo con dosi basse (6, 0,1 %).

In uno studio che ha coinvolto 8888 pazienti (età compresa tra 26 e 80 anni, 19 % donne; 99,3 % caucasici, 0,4 % mongoloidi, 0,3 % afrodiscendenti e 0,04 % altro), trattati con atorvastatina 80 mg/giorno (n=4439) o simvastatina 20-40 mg/giorno (n=4449), non è stata osservata alcuna differenza nella frequenza complessiva di eventi avversi o eventi avversi gravi tra i gruppi di trattamento durante un periodo di follow-up con mediana di durata pari a 4,8 anni.

In uno studio che ha coinvolto 4731 pazienti (età compresa tra 21 e 92 anni, 40 % donne; 93,3 % caucasici, 3,0 % afrodiscendenti, 0,6 % mongoloidi e 3,1 % altro) senza malattia coronarica clinicamente manifesta, ma con anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio (TIA) nei precedenti 6 mesi, trattati con atorvastatina 80 mg (n=2365) o placebo (n=2366), durante un periodo di follow-up con mediana di durata pari a 4,9 anni, si è osservata una maggiore frequenza di aumenti persistenti dei livelli di transaminasi epatiche (≥ 3 volte il limite superiore della norma, misurati due volte a distanza di 4-10 giorni) nel gruppo trattato con atorvastatina (0,9 %) rispetto al gruppo placebo (0,1 %). Gli aumenti dei livelli di creatinchinasi (≥ 10 volte il limite superiore della norma) sono stati rari, ma più frequenti nel gruppo trattato con atorvastatina (0,1 %) rispetto al gruppo placebo (0,0 %). Il diabete mellito è stato registrato come evento avverso in 144 pazienti (6,1 %) del gruppo trattato con atorvastatina e in 89 pazienti (3,8 %) del gruppo placebo (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»).

Un'analisi post-hoc ha dimostrato che atorvastatina 80 mg riduceva la frequenza di ictus ischemico (218 su 2365, 9,2 % contro 274 su 2366, 11,6 %) ma aumentava la frequenza di ictus emorragici (55 su 2365, 2,3 % contro 33 su 2366, 1,4 %) rispetto al placebo. La frequenza di ictus emorragici fatali è risultata simile tra i gruppi (17 casi nel gruppo atorvastatina contro 18 nel gruppo placebo). La frequenza di ictus emorragici non fatali è risultata significativamente più alta nel gruppo trattato con atorvastatina (38 casi) rispetto al gruppo placebo (16 casi). È emerso che i pazienti arruolati nello studio con anamnesi di ictus emorragico avevano un rischio aumentato di ictus emorragico (7 (16 %) atorvastatina contro 2 (4 %) placebo).

Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi di trattamento per mortalità per tutte le cause: 216 (9,1 %) nel gruppo trattato con atorvastatina 80 mg/giorno contro 211 (8,9 %) nel gruppo placebo. La quota di pazienti deceduti per cause cardiovascolari è risultata numericamente inferiore nel gruppo trattato con atorvastatina 80 mg (3,3 %) rispetto al gruppo placebo (4,1 %). La quota di pazienti deceduti per cause non cardiovascolari è risultata numericamente superiore nel gruppo trattato con atorvastatina 80 mg (5,0 %) rispetto al gruppo placebo (4,0 %).

Reazioni avverse osservate negli studi clinici con atorvastatina in età pediatrica:

In uno studio controllato di 26 settimane in ragazzi e ragazze post-menarca con ipercolesterolemia familiare eterozigote (età compresa tra 10 e 17 anni) (n=140, 31 % di sesso femminile; 92 % caucasici, 1,6 % afrodiscendenti, 1,6 % mongoloidi e 4,8 % altre etnie), il profilo di sicurezza e tollerabilità di atorvastatina in dosi da 10 a 20 mg al giorno, aggiunta alla dieta per ridurre il colesterolo totale, il colesterolo LDL e l'apolipoproteina B, è risultato in generale simile a quello del placebo.

Esperienza post-commercializzazione.

Durante l'uso post-marketing di atorvastatina sono state osservate le seguenti reazioni avverse. Poiché queste reazioni sono segnalate su base volontaria da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile valutarne con certezza la frequenza o stabilire un rapporto causale con il farmaco.

Tra le reazioni avverse segnalate dopo l'immissione in commercio del farmaco, indipendentemente dalla valutazione del rapporto causale, vi sono: anafilassi, angioedema, eruzioni bollose (inclusa eritema multiforme esudativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica), rabdomiolisi, miosite, aumento dell'affaticamento, rottura del tendine, insufficienza epatica fatale e non fatale, capogiri, depressione, neuropatia periferica, pancreatite e malattia polmonare interstiziale.

Sono state segnalate rare forme di miopatia necrotizzante immune-mediata associata all'uso di statine (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»).

Sono state segnalate rare segnalazioni post-marketing di disturbi cognitivi (perdita di memoria, oblio, amnesia, alterazioni della memoria, confusione mentale) associati all'uso di statine. Tali disturbi cognitivi sono stati riportati con tutti i farmaci della classe delle statine. In generale non sono stati considerati eventi avversi gravi, sono risultati reversibili dopo l'interruzione della terapia con statine, hanno presentato tempi di insorgenza variabili (da 1 giorno a diversi anni) e tempi di risoluzione (mediana della durata di 3 settimane).

Con l'uso di alcune statine sono stati descritti effetti indesiderati quali disturbi della funzione sessuale; casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente durante trattamenti a lungo termine.

Durante la sorveglianza post-marketing sono state segnalate le seguenti reazioni avverse:

Sistema emolinfatico: trombocitopenia.

Sistema immunitario: reazioni allergiche, anafilassi (incluso shock anafilattico).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: aumento del peso corporeo.

Sistema nervoso: cefalea, ipoestesia, disgeusia.

Apparato gastrointestinale: dolore addominale.

Organi dell'udito e labirinto: acufene.

Pelle e tessuto sottocutaneo: orticaria.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: artralgia, dolore alla schiena; rara: rottura muscolare; molto rara: sindrome del lupus.

Sintomi generali: dolore al petto, edema periferico, malessere, affaticamento.

Modifiche nei risultati degli esami di laboratorio: aumento dell'attività di ALT, aumento dell'attività della CPK nel sangue.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale, a temperatura non superiore a 25 °C, in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in blister, 3 o 9 blister in confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

San Pharmaceutical Industries Limited /
Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.