Sildex

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE SILDEX (SILDEX)

Composizione:

Principio attivo:
sildenafil;

1 compressa contiene 70,24 mg di citrato di sildenafil, corrispondente a 50 mg di sildenafil, oppure

1 compressa contiene 140,48 mg di citrato di sildenafil, corrispondente a 100 mg di sildenafil;

Eccipienti:
cellulosa microcristallina; fosfato di calcio dibasico anidro; sodio croscarmellosio; ipromellosa; biossido di silicio colloidale anidro; stearato di magnesio;

Film coating:
Opadry II Blue 57U205002: ipromellosa; polidestrina; biossido di titanio (E 171); indigocarminio (E 132); talco; maltodestrina; trigliceridi a catena media; ossido di ferro giallo (E 172); Opadry Clear 03K19229: ipromellosa; triacetina; talco.

Forma farmaceutica.
Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:
Compresse di forma triangolare, con superficie biconvessa, rivestite con film, di colore blu con impresso «50» o «100» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico.
Agenti utilizzati nel trattamento della disfunzione erettile. Sildenafil. Codice ATC G04BE03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Il sildenafil è un farmaco per uso orale indicato per il trattamento della disfunzione erettile. In presenza di stimolazione sessuale, il farmaco ripristina la funzione erettile compromessa potenziando l'afflusso di sangue al pene.

Il meccanismo fisiologico che induce l'erezione comprende il rilascio di ossido di azoto (NO) nei corpi cavernosi durante la stimolazione sessuale. L'ossido di azoto rilasciato attiva l'enzima guanilato ciclasi, stimolando l'aumento dei livelli di guanosina monofosfato ciclico (cGMP), che a sua volta determina il rilassamento della muscolatura liscia dei corpi cavernosi, favorendo l'afflusso ematico.

Il sildenafil è un inibitore potente e selettivo della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) specifica per il cGMP nei corpi cavernosi, enzima responsabile della degradazione del cGMP. L'effetto del sildenafil sull'erezione è di natura periferica. Il sildenafil non esercita un'azione rilassante diretta sui corpi cavernosi umani isolati, ma potenzia fortemente l'effetto rilassante dell'NO su questo tessuto. Durante l'attivazione della via metabolica NO/cGMP indotta dalla stimolazione sessuale, l'inibizione della PDE5 da parte del sildenafil determina un aumento dei livelli di cGMP nei corpi cavernosi. Pertanto, affinché il sildenafil produca il suo effetto farmacologico desiderato, è necessaria una stimolazione sessuale.

Effetto sulla farmacodinamica. Studi *in vitro* hanno dimostrato che il sildenafil è selettivo per la PDE5, enzima attivamente coinvolto nel processo erettile. L'effetto del sildenafil sulla PDE5 è più potente rispetto a quello esercitato su altre fosfodiesterasi note. Questo effetto è 10 volte più potente rispetto all'effetto sulla PDE6, enzima coinvolto nei processi di fototrasduzione nella retina. Alle dosi massime raccomandate, la selettività del sildenafil per la PDE5 supera di 80 volte quella per la PDE1, di 700 volte quella per la PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 e PDE11. In particolare, la selettività del sildenafil per la PDE5 supera di 4000 volte quella per la PDE3 – l'isoforma specifica per l'AMPc della PDE, coinvolta nella regolazione della contrattilità cardiaca.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Il sildenafil viene rapidamente assorbito. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 30-120 minuti (con una mediana di 60 minuti) dopo somministrazione orale a digiuno. La biodisponibilità assoluta media dopo somministrazione orale è del 41% (con un intervallo compreso tra il 25 e il 63%). Nell'intervallo di dosi raccomandato (da 25 a 100 mg), i parametri AUC e Cmax del sildenafil aumentano proporzionalmente alla dose dopo somministrazione orale.

L'assunzione di sildenafil durante il pasto riduce il grado di assorbimento, con un prolungamento medio del Tmax di 60 minuti e una riduzione media della Cmax del 29%.

Distribuzione. Il volume di distribuzione medio allo stato stazionario (Vd) è di 105 litri, indicativo di una diffusione del farmaco nei tessuti corporei. Dopo una singola dose orale di sildenafil da 100 mg, la concentrazione plasmatica massima media totale di sildenafil è di circa 440 ng/ml (coefficiente di variazione del 40%). Poiché il legame del sildenafil e del suo principale metabolita N-desmetile alle proteine plasmatiche raggiunge il 96%, la concentrazione plasmatica massima media di sildenafil libero raggiunge i 18 ng/ml (38 nmol). Il grado di legame alle proteine plasmatiche non dipende dalle concentrazioni totali di sildenafil.

In volontari sani che avevano assunto una singola dose orale di sildenafil da 100 mg, dopo 90 minuti nell'eiaculato è stata rilevata meno dello 0,0002% (in media 188 ng) della dose assunta.

Biotrasformazione. Il metabolismo del sildenafil avviene principalmente tramite gli isofermenti microsomiali epatici CYP3A4 (via principale) e CYP2C9 (via secondaria). Il principale metabolita circolante si forma per demetilazione N del sildenafil. La selettività di questo metabolita nei confronti della PDE5 è paragonabile a quella del sildenafil, mentre la sua attività nei confronti della PDE5 è circa il 50% di quella della sostanza originale. La concentrazione plasmatica di questo metabolita è pari a circa il 40% della concentrazione plasmatica di sildenafil. Il metabolita N-desmetilato subisce ulteriore metabolismo e il suo emivita di eliminazione è di circa 4 ore. Eliminazione. La clearance totale del sildenafil è di 41 l/ora, determinando un'emivita di eliminazione compresa tra 3 e 5 ore. Sia dopo somministrazione orale che endovenosa, l'escrezione del sildenafil avviene principalmente sotto forma di metaboliti attraverso le feci (circa l'80% della dose orale somministrata) e in misura minore attraverso l'urina (circa il 13% della dose orale somministrata).

Farmacocinetica in popolazioni particolari.

Pazienti di età avanzata. In volontari sani anziani (di età pari o superiore a 65 anni) si è osservata una riduzione della clearance del sildenafil, che determina un aumento delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil e del suo metabolita attivo N-desmetilato di circa il 90% rispetto ai livelli osservati in volontari sani più giovani (18-45 anni). A causa delle differenze legate all'età nel legame alle proteine plasmatiche, l'aumento corrispondente della concentrazione plasmatica di sildenafil libero è stato di circa il 40%. Insufficienza renale. In volontari con compromissione renale di grado lieve o moderato (clearance della creatinina 30-80 ml/min), la farmacocinetica del sildenafil è rimasta invariata dopo una singola dose orale di 50 mg. Le AUC medie e la Cmax del metabolita N-desmetilato aumentavano al massimo del 126% e del 73% rispettivamente, rispetto ai valori osservati in volontari della stessa età senza alterazioni della funzionalità renale. Tuttavia, a causa dell'elevata variabilità individuale, queste differenze non sono risultate statisticamente significative. In volontari con grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min), la clearance del sildenafil era ridotta, determinando aumenti medi di AUC e Cmax del 100% e dell'88% rispettivamente, rispetto ai volontari della stessa età senza alterazioni renali. Inoltre, i valori di AUC e Cmax del metabolita N-desmetilato aumentavano significativamente del 200% e del 79% rispettivamente. Insufficienza epatica. In volontari con cirrosi epatica di grado lieve o moderato (classi A e B secondo la classificazione di Child-Pugh), la clearance del sildenafil era ridotta, determinando un aumento dell'AUC (84%) e della Cmax (47%) rispetto ai valori osservati in volontari della stessa età senza alterazioni epatiche. La farmacocinetica del sildenafil non è stata studiata nei pazienti con insufficienza epatica grave.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Sildex è indicato negli uomini affetti da disfunzione erettile, definita come l’incapacità di raggiungere o mantenere un’erezione del pene necessaria per un rapporto sessuale soddisfacente.

Per un’azione efficace del medicinale Sildex è necessaria una stimolazione sessuale.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• L’uso concomitante con donatori di ossido di azoto (come il nitrito di amile) o con nitrati in qualsiasi forma è controindicato, poiché è noto che il sildenafil influisce sulle vie metaboliche dell’ossido di azoto/AMP ciclico guanilico (cGMP) e potenzia l’effetto ipotensivo dei nitrati.
• L’uso concomitante di inibitori della PDE5 (incluso il sildenafil) con stimolatori della guanilato ciclasi, come il riociguat, è controindicato poiché può causare ipotensione sintomatica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Condizioni in cui non è raccomandata un’attività sessuale (ad esempio, gravi malattie cardiovascolari come angina instabile o insufficienza cardiaca grave).
• Perdita dell’udito in un occhio dovuta a neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica, indipendentemente dal fatto che tale condizione sia correlata o meno all’uso precedente di inibitori della PDE5.
• Presenza di patologie come grave compromissione della funzionalità epatica, ipotensione arteriosa (pressione arteriosa inferiore a 90/50 mmHg), ictus o infarto miocardico recentemente subiti e note malattie ereditarie degenerative della retina, come la retinite pigmentosa (un numero ridotto di tali pazienti presenta alterazioni genetiche delle fosfodiesterasi retiniche), poiché la sicurezza del sildenafil non è stata studiata in tali sottogruppi di pazienti.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di inter azione.

Effetto di altri medicinali sul sildenafil.

Studi in vitro. Il metabolismo del sildenafil avviene principalmente tramite l’isoforma 3A4 (via principale) e l’isoforma 2C9 (via secondaria) del citocromo P450 (CYP). Pertanto, gli inibitori di questi isoenzimi possono ridurre il clearance del sildenafil, mentre gli induttori di questi isoenzimi possono aumentarlo. Studi in vivo. Un’analisi farmacocinetica popolazionale dei dati degli studi clinici ha dimostrato una riduzione del clearance del sildenafil quando somministrato contemporaneamente ad inibitori del CYP3A4 (come chetoconazolo, eritromicina, cimetidina). Sebbene non sia stata osservata un’aumentata frequenza di effetti indesiderati con l’associazione di sildenafil e inibitori del CYP3A4, si raccomanda di considerare l’uso di una dose iniziale di sildenafil pari a 25 mg.

L’uso concomitante dell’inibitore della proteasi HIV ritonavir, un potente inibitore del P450, in stato di equilibrio (500 mg una volta al giorno) e del sildenafil (dose singola di 100 mg) ha causato un aumento della Cmax del sildenafil del 300% (4 volte) e un aumento dell’AUC plasmatica del sildenafil del 1000% (11 volte). Dopo 24 ore, la concentrazione plasmatica di sildenafil era ancora di circa 200 ng/ml rispetto ai circa 5 ng/ml osservati con il sildenafil somministrato da solo, in accordo con l’ampio effetto del ritonavir su numerosi substrati del P450. Il sildenafil non influenza la farmacocinetica del ritonavir. Alla luce di questi dati farmacocinetici, l’uso concomitante di sildenafil e ritonavir non è raccomandato (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»); in ogni caso, la dose massima di sildenafil non deve in alcun modo superare i 25 mg entro 48 ore.

L’uso concomitante dell’inibitore della proteasi HIV saquinavir, inibitore del CYP3A4, in dose che raggiunge una concentrazione di equilibrio (1200 mg tre volte al giorno) e del sildenafil (singola dose di 100 mg) ha causato un aumento della Cmax del sildenafil del 140% e un incremento dell’esposizione sistemica (AUC) del sildenafil del 210%. Non è stato osservato alcun effetto del sildenafil sulla farmacocinetica del saquinavir (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Si prevede che inibitori più potenti del CYP3A4, come chetoconazolo e itraconazolo, possano avere un effetto ancora più marcato.

Con l’uso di sildenafil (100 mg singola dose) e eritromicina, un inibitore moderato del CYP3A4, in stato di equilibrio (500 mg due volte al giorno per 5 giorni), si è osservato un aumento dell’esposizione sistemica del sildenafil del 182% (AUC). In volontari sani di sesso maschile, l’azitromicina (500 mg al giorno per 3 giorni) non ha influenzato l’AUC, la Cmax, il Tmax, la costante di velocità di eliminazione e il successivo emivita del sildenafil o del suo principale metabolita circolante. La cimetidina (inibitore del citocromo P450 e inibitore non specifico del CYP3A4) alla dose di 800 mg, somministrata contemporaneamente al sildenafil alla dose di 50 mg in volontari sani, ha causato un aumento della concentrazione plasmatica di sildenafil del 56%.

Il succo di pompelmo è un debole inibitore del CYP3A4 a livello della parete intestinale e può causare un moderato aumento dei livelli plasmatici di sildenafil.

Una singola dose di antiacidi (idrossido di magnesio/idrossido di alluminio) non ha influenzato la biodisponibilità del sildenafil.

Sebbene non siano stati condotti studi specifici sull’interazione del sildenafil con tutti i medicinali, secondo l’analisi farmacocinetica popolazionale, la farmacocinetica del sildenafil non è modificata quando somministrato contemporaneamente a medicinali appartenenti ai gruppi degli inibitori del CYP2C9 (tolbutamide, warfarin, fenitoina), inibitori del CYP2D6 (come inibitori selettivi del reuptake della serotonina, antidepressivi triciclici), diuretici tiazidici e tiazidici simili, diuretici dell’ansa e diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), antagonisti del calcio, antagonisti dei β-adrenorecettori o induttori del metabolismo del CYP450 (come rifampicina, barbiturici).

In uno studio condotto su volontari sani di sesso maschile, l’uso concomitante in stato di equilibrio dell’antagonista dell’endotelina bosentan (moderato induttore del CYP3A4, CYP2C9 e possibilmente del CYP2C19) (125 mg due volte al giorno) e del sildenafil in stato di equilibrio (80 mg tre volte al giorno) ha causato una riduzione dell’AUC e della Cmax del sildenafil rispettivamente del 62,6% e del 55,4%. Pertanto, l’uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4 come la rifampicina potrebbe causare una riduzione più marcata della concentrazione plasmatica di sildenafil.

Il nicorandil è un ibrido tra un attivatore dei canali del calcio e un nitrato. Il componente nitrico determina la possibilità di una grave interazione con il sildenafil.

Effetto del sildenafil su altri medicinali.

Studi in vitro. Il sildenafil è un debole inibitore delle isoforme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 del citocromo P450 (IC50 > 150 µmol). Poiché le concentrazioni plasmatiche massime del sildenafil sono pari a circa 1 µmol, è improbabile che il farmaco influisca sul clearance dei substrati di questi isoenzimi.

Non sono disponibili dati sull’interazione tra sildenafil e inibitori non specifici della fosfodiesterasi come teofillina e dipiridamolo.

Studi in vivo. Poiché è noto che il sildenafil influisce sul metabolismo dell’ossido di azoto/AMP ciclico guanilico (cGMP), si è dimostrato che potenzia l’effetto ipotensivo dei nitrati; pertanto, l’uso concomitante di sildenafil con donatori di ossido di azoto o con nitrati in qualsiasi forma è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Riociguat. Studi preclinici hanno dimostrato un effetto sistemico additivo di riduzione della pressione arteriosa con l’uso concomitante di inibitori della PDE5 e riociguat. Studi clinici hanno mostrato che il riociguat potenzia l’effetto ipotensivo degli inibitori della PDE5. Nei pazienti coinvolti nello studio non è stato osservato alcun effetto clinico positivo con l’uso concomitante di inibitori della PDE5 e riociguat. È controindicato l’uso concomitante di riociguat con inibitori della PDE5 (incluso il sildenafil) (vedi sezione «Controindicazioni»).

L’uso concomitante di sildenafil e bloccanti α-adrenergici può causare ipotensione sintomatica in alcuni pazienti predisposti. Tale reazione si verifica più frequentemente entro 4 ore dall’assunzione di sildenafil (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia» e «Informazioni importanti sull’uso»). In tre studi sull’interazione specifica tra farmaci, il bloccante α-adrenergico doxazosin (4 mg e 8 mg) e il sildenafil (25 mg, 50 mg e 100 mg) sono stati somministrati contemporaneamente a pazienti con iperplasia prostatica benigna, il cui stato era stabilizzato con doxazosin. In queste popolazioni è stato osservato un ulteriore abbassamento medio della pressione arteriosa in posizione supina di 7/7 mmHg, 9/5 mmHg, 8/4 mmHg e in posizione eretta di 6/6 mmHg, 11/4 mmHg, 4/5 mmHg rispettivamente. Con l’uso concomitante di sildenafil e doxazosin in pazienti il cui stato era stabilizzato con doxazosin, sono stati occasionalmente riportati casi di ipotensione ortostatica sintomatica. In tali segnalazioni si è trattato di episodi di vertigini e sensazione di svenimento, ma senza sincope.

Non sono state osservate interazioni significative con l’uso concomitante di sildenafil (50 mg) e tolbutamide (250 mg) o warfarin (40 mg), entrambi metabolizzati dal CYP2C9.

Il sildenafil (50 mg) non ha prolungato il tempo di sanguinamento indotto dall’acido acetilsalicilico (150 mg).

Il sildenafil (50 mg) non ha potenziato l’effetto ipotensivo dell’alcol in volontari sani con un livello medio massimo di etanolo nel sangue pari a 80 mg/dl.

Nei pazienti che assumevano sildenafil, non sono state osservate differenze nel profilo degli effetti indesiderati rispetto al placebo con l’uso concomitante di classi di farmaci antipertensivi come diuretici, bloccanti β-adrenergici, inibitori dell’ACE, antagonisti dell’angiotensina II, farmaci antipertensivi (vasodilatatori e ad azione centrale), bloccanti dei neuroni adrenergici, bloccanti dei canali del calcio e bloccanti α-adrenergici. In uno studio specifico sull’interazione con l’amlodipina, in pazienti con ipertensione arteriosa che assumevano sildenafil (100 mg), è stato osservato un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa sistolica in posizione supina di 8 mmHg e della pressione diastolica di 7 mmHg. Questi ulteriori abbassamenti della pressione arteriosa sono risultati paragonabili a quelli osservati con il solo sildenafil in volontari sani (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Il sildenafil alla dose di 100 mg non ha influenzato i parametri farmacocinetici degli inibitori della proteasi HIV saquinavir e ritonavir, entrambi substrati del CYP3A4.

In volontari sani di sesso maschile, l’assunzione di sildenafil in stato di equilibrio (80 mg tre volte al giorno) ha causato un aumento dell’AUC e della Cmax del bosentan (125 mg due volte al giorno) rispettivamente del 49,8% e del 42%.

L’aggiunta di una singola dose di sildenafil al sacubitril/valsartan in stato di equilibrio in pazienti con ipertensione arteriosa è stata associata a una riduzione della pressione arteriosa significativamente maggiore rispetto al sacubitril/valsartan somministrato da solo. Pertanto, si raccomanda cautela nell’iniziare il trattamento con sildenafil in pazienti che assumono sacubitril/valsartan.

Caratteristiche d'uso.

Prima di iniziare la terapia, è necessario raccogliere l'anamnesi medica del paziente e sottoporlo a un esame fisico al fine di diagnosticare la disfunzione erettile e determinarne le possibili cause.

Fattori di rischio cardiovascolari.
Poiché l'attività sessuale comporta un certo rischio cardiovascolare, prima di iniziare qualsiasi trattamento per la disfunzione erettile il medico deve valutare lo stato del sistema cardiovascolare del paziente. Il sildenafil esercita un effetto vasodilatatore che si manifesta con una lieve e transitoria riduzione della pressione arteriosa (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Prima di prescrivere il sildenafil, il medico deve attentamente considerare se tale effetto possa avere conseguenze negative su pazienti con determinate malattie di base, specialmente in combinazione con l'attività sessuale. I pazienti particolarmente sensibili ai vasodilatatori includono coloro che presentano ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio stenosi aortica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva) e pazienti con la rara sindrome da atrofia multisistemica, una delle cui manifestazioni è un grave disturbo della regolazione della pressione arteriosa da parte del sistema nervoso autonomo.

Il medicinale potenzia l'effetto ipotensivo dei nitrati (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Sono stati riportati eventi avversi gravi a carico del sistema cardiovascolare, inclusi infarto del miocardio, angina instabile, morte cardiaca improvvisa, aritmia ventricolare, emorragia cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, ipertensione arteriosa e ipotensione arteriosa, temporaneamente correlati all'assunzione di sildenafil. Nella maggior parte dei pazienti, ma non in tutti, erano presenti fattori di rischio cardiovascolari. Molti di questi eventi avversi si sono verificati durante o subito dopo un rapporto sessuale e solo pochi sono avvenuti poco dopo l'assunzione di sildenafil senza attività sessuale. Pertanto, non è possibile stabilire se lo sviluppo di tali eventi avversi sia direttamente correlato ai fattori di rischio o se sia determinato da altri fattori.

Priapismo.
I farmaci per il trattamento della disfunzione erettile, incluso il sildenafil, devono essere somministrati con cautela ai pazienti con deformità anatomiche del pene (come angolazione, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie) o ai pazienti con condizioni predisponenti allo sviluppo di priapismo (come anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia).

Sono stati riportati casi di erezione prolungata e di priapismo. Se l'erezione persiste per più di 4 ore, il paziente deve immediatamente rivolgersi a un medico. In assenza di un trattamento immediato, il priapismo può causare danni ai tessuti del pene e portare a una perdita permanente della potenza.

Uso concomitante con altri inibitori della PDE5 o con altri farmaci per il trattamento della disfunzione erettile.
Non sono stati studiati la sicurezza e l'efficacia dell'uso concomitante di sildenafil con altri inibitori della PDE5 o con altri farmaci per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare contenenti sildenafil (ad esempio Revatio) o con altri farmaci per il trattamento della disfunzione erettile. Pertanto, l'uso di tali combinazioni non è raccomandato.

Effetto sulla vista.
Sono stati riportati spontaneamente casi di alterazioni visive associati all'uso di sildenafil e di altri inibitori della PDE5 (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati spontaneamente e in uno studio di sorveglianza casi di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica, una condizione rara, associata all'uso di sildenafil e di altri inibitori della PDE5 (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere avvertiti che in caso di improvvisa alterazione della vista, l'assunzione di Sildex deve essere interrotta e devono immediatamente consultare un medico (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Uso concomitante con ritonavir.
L'uso concomitante di sildenafil e ritonavir non è raccomandato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso concomitante con bloccanti dei recettori α-adrenergici.
Nei pazienti che assumono bloccanti dei recettori α-adrenergici, il sildenafil deve essere somministrato con cautela poiché tale combinazione può causare ipotensione sintomatica in alcuni pazienti predisposti. L'ipotensione sintomatica si verifica solitamente entro 4 ore dall'assunzione di sildenafil. Al fine di minimizzare il possibile sviluppo di ipotensione posturale, lo stato del paziente deve essere stabilizzato con bloccanti dei recettori α-adrenergici prima di iniziare il trattamento con sildenafil. Si deve inoltre prendere in considerazione la possibilità di utilizzare una dose iniziale di 25 mg (vedere la sezione «Modalità e posologia d'uso»). Inoltre, i pazienti devono essere informati su come comportarsi in caso di comparsa di sintomi di ipotensione ortostatica.

Effetto sul sanguinamento.
Studi in vitro sui piastrini umani hanno dimostrato che il sildenafil potenzia gli effetti antiaggreganti del nitrato di sodio. Non vi sono dati sulla sicurezza dell'uso di sildenafil nei pazienti con disturbi della coagulazione o con ulcera peptica acuta. Pertanto, l'uso di sildenafil in questi pazienti è possibile solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Dopo somministrazione di una dose di 100 mg in volontari sani, non è stato osservato alcun effetto sulla morfologia o sulla motilità degli spermatozoi (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Perdita dell'udito.
I medici devono raccomandare ai pazienti di interrompere l'uso degli inibitori della PDE5, incluso il medicinale Sildex, e di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di improvvisa riduzione o perdita dell'udito. Di tali eventi, che possono essere accompagnati da acufeni e vertigini, sono stati riportati casi temporalmente associati all'uso di inibitori della PDE5, incluso questo medicinale. Non è possibile stabilire se tali eventi siano direttamente correlati all'uso degli inibitori della PDE5 o ad altri fattori.

Uso concomitante con farmaci ipotensivi.
Il medicinale esercita un effetto vasodilatatore sistemico e può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa nei pazienti che assumono farmaci ipotensivi. In uno studio specifico sull'interazione farmacologica, l'assunzione concomitante orale di amlodipina (5 mg o 10 mg) e sildenafil (100 mg) ha determinato una riduzione media aggiuntiva della pressione sistolica di 8 mmHg e di quella diastolica di 7 mmHg.

Malattie sessualmente trasmissibili.
L'uso di sildenafil non protegge dalle malattie sessualmente trasmissibili. Si deve prendere in considerazione l'opportunità di informare i pazienti sulle misure preventive necessarie per proteggersi dalle malattie sessualmente trasmissibili, inclusi il virus dell'immunodeficienza umana.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.
Il medicinale non è indicato per l'uso in donne.

Capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.
Non sono stati effettuati studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. Poiché durante gli studi clinici l'uso di sildenafil è stato associato a capogiri e disturbi visivi, i pazienti devono accertare la propria reazione individuale al medicinale prima di guidare un veicolo o utilizzare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale va assunto per via orale.

Adulti.
La dose raccomandata è di 50 mg, da assumere secondo necessità circa un'ora prima dell'attività sessuale. A seconda dell'efficacia e della tollerabilità del medicinale, la dose può essere aumentata fino a 100 mg o ridotta a 25* mg. La dose massima raccomandata è di 100 mg. La frequenza massima di somministrazione della dose raccomandata è di una volta al giorno. Se il medicinale viene assunto durante i pasti, il suo effetto potrebbe manifestarsi più tardi rispetto all'assunzione a digiuno.

Pazienti anziani.
Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti anziani (≥ 65 anni).

Pazienti con insufficienza renale.
Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 30-80 ml/min), la dose raccomandata è la stessa indicata nella sezione «Adulti».

Poiché nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) il clearance del sildenafil è ridotto, si deve prendere in considerazione la possibilità di utilizzare una dose iniziale di 25* mg. A seconda dell'efficacia e della tollerabilità del medicinale, se necessario, la dose può essere aumentata gradualmente fino a 50 mg e fino a 100 mg.

Pazienti con insufficienza epatica.
Poiché nei pazienti con insufficienza epatica (ad esempio cirrosi) il clearance del sildenafil è ridotto, si deve prendere in considerazione la possibilità di utilizzare una dose iniziale di 25* mg. A seconda dell'efficacia e della tollerabilità del medicinale, se necessario, la dose può essere aumentata gradualmente fino a 50 mg e fino a 100 mg.

Pazienti che assumono altri medicinali.
Nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori del CYP3A4 (ad eccezione del ritonavir, il cui utilizzo concomitante con sildenafil non è raccomandato, vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni d'impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), si deve prendere in considerazione la possibilità di utilizzare una dose iniziale di 25* mg.

Al fine di minimizzare il possibile sviluppo di ipotensione posturale nei pazienti che assumono bloccanti dei recettori α-adrenergici, lo stato di tali pazienti deve essere stabilizzato con i bloccanti dei recettori α-adrenergici prima di iniziare il trattamento con sildenafil. Si deve inoltre prendere in considerazione la possibilità di utilizzare una dose iniziale di 25* mg (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni d'impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

* - somministrare i medicinali a base di sildenafil nella corrispondente dose disponibile.

Bambini.

Il medicinale non è indicato per l'uso nei soggetti di età inferiore ai 18 anni.

Sovradosaggio.

Durante studi clinici effettuati su volontari, l'assunzione di una dose singola di sildenafil fino a 800 mg ha provocato reazioni avverse simili a quelle osservate con dosi più basse, ma più frequenti e di maggiore gravità. L'assunzione di sildenafil a una dose di 200 mg non ha determinato un aumento dell'efficacia, ma ha causato un incremento degli eventi avversi (cefalea, vampate, capogiri, dispepsia, congestione nasale, disturbi visivi).

In caso di sovradosaggio, se necessario, si possono adottare misure di supporto standard. L'accelerazione del clearance del sildenafil mediante emodialisi è improbabile a causa dell'elevato legame del farmaco alle proteine plasmatiche e dell'assenza di eliminazione del sildenafil con le urine.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono cefalea, vampate, dispepsia, congestione nasale, dolore alla schiena, capogiri, nausea, vampate di calore, disturbi visivi, cianopsia e annebbiamento della vista.

Tutte le reazioni avverse clinicamente rilevanti osservate negli studi clinici con frequenza superiore rispetto al placebo sono elencate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 – < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 – < 1/100) e raro (≥ 1/10.000 – < 1/1.000). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni.

Non comune: rinite.

Sistema immunitario.

Non comune: ipersensibilità.

Sistema nervoso.

Molto comune: cefalea.

Comune: capogiri.

Non comune: sonnolenza, ipoestesia.

Raro: ictus, attacco ischemico transitorio, convulsioni*, ricadute di convulsioni*, sincope.

Organo della vista.

Comune: disturbi della percezione del colore**, disturbi visivi, offuscamento della vista.

Non comune: disturbi della lacrimazione***, dolore oculare, fotofobia, fotopsie, iperemia oculare, luminosità visiva, congiuntivite.

Raro: neuropatia ischemica anteriore non arteritica del nervo ottico*, occlusione dei vasi retinici*, emorragia retinica, retinopatia aterosclerotica, alterazioni retiniche, glaucoma, deficit del campo visivo, diplopia, riduzione dell’acuità visiva, miopia, astenopia, corpi mobili nel vitreo, alterazioni dell’iride, midriasi, comparsa di aloni luminosi intorno alle sorgenti di luce (halo) nel campo visivo, edema oculare, gonfiore oculare, disturbi oculari, iperemia congiuntivale, irritazione oculare, sensazioni anomale agli occhi, edema delle palpebre, decolorazione della sclera.

Organi dell’udito e sistema vestibolare.

Non comune: capogiri, tinnito.

Raro: sordità.

Sistema cardiaco.

Non comune: tachicardia, palpitazioni.

Raro: morte cardiaca improvvisa*, infarto miocardico, aritmia ventricolare*, fibrillazione atriale, angina instabile.

Sistema vascolare.

Comune: iperemia facciale, vampate di calore.

Non comune: ipertensione, ipotensione.

Apparato respiratorio, torace e mediastino.

Comune: congestione nasale.

Non comune: epistassi, congestione dei seni paranasali.

Raro: sensazione di costrizione alla gola, edema della mucosa nasale, secchezza nasale.

Apparato gastrointestinale.

Comune: nausea, dispepsia.

Non comune: malattia da reflusso gastroesofageo, vomito, dolore addominale superiore, secchezza orale.

Raro: ipoestesia della cavità orale.

Pelle e tessuto sottocutaneo.

Non comune: eruzione cutanea.

Raro: sindrome di Stevens-Johnson*, necrolisi epidermica tossica*.

Apparato muscolo-scheletrico e tessuto connettivo.

Non comune: mialgia, dolore agli arti.

Apparato urinario.

Non comune: ematuria.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie.

Raro: emorragia del pene, priapismo*, ematospermia, erezione prolungata.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione.

Non comune: dolore al torace, aumento della stanchezza, sensazione di calore.

Raro: irritazione.

Esami diagnostici.

Non comune: aumento della frequenza cardiaca.

* Riportato solo durante studi post-marketing del sildenafil.

** Disturbi della percezione del colore: cloropsia, cromatopsia, cianopsia, eritropsia, xantopsia.

*** Disturbi della lacrimazione: secchezza oculare, alterazioni della lacrimazione e aumento della lacrimazione.

I seguenti eventi sono stati osservati in < 2% dei pazienti durante studi clinici controllati con sildenafil; un rapporto di causalità non è stato stabilito. Le segnalazioni comprendono eventi che potrebbero essere probabilmente correlati all’uso del farmaco. Gli eventi non menzionati erano lievi e le segnalazioni troppo vaghe per avere rilevanza clinica.

Disturbi generali: edema del viso, reazioni da fotosensibilità, shock, astenia, dolore, caduta improvvisa, dolore addominale, trauma improvviso.

Sistema cardiovascolare: angina, blocco AV, emicrania, ipotensione ortostatica, ischemia miocardica, trombosi cerebrale, arresto cardiaco improvviso, alterazioni dell’ECG, cardiomiopatia.

Apparato digerente: glossite, colite, disfagia, gastrite, gastroenterite, esofagite, stomatite, alterazioni degli esami epatici, emorragia rettale, gengivite.

Sistema ematico e linfatico: anemia, leucopenia.

Metabolismo e nutrizione: sete, edema, gotta, diabete instabile, iperglicemia, edema periferico, iperuricemia, ipoglicemia, ipernatriemia.

Apparato muscolo-scheletrico: artrite, artrosi, rottura del tendine, tenosinovite, dolore osseo, miastenia, sinovite.

Sistema nervoso: atassia, neuralgia, neuropatia, parestesia, tremore, vertigini, depressione, insonnia, sogni anomali, riduzione dei riflessi.

Apparato respiratorio: asma, dispnea, laringite, faringite, sinusite, bronchite, aumento della salivazione, aumento della tosse.

Pelle: orticaria, herpes, prurito, sudorazione, ulcere cutanee, dermatite da contatto, dermatite esfoliativa.

Organi di senso: perdita improvvisa dell’udito o riduzione dell’udito, dolore all’orecchio, emorragia oculare, cataratta, secchezza oculare.

Apparato urinario: cistite, nicturia, aumento della frequenza urinaria, aumento delle ghiandole mammarie, incontinenza urinaria, disturbi dell’eiaculazione, edema degli organi genitali, anorgasmia.

Esperienza post-marketing. Dopo l’immissione in commercio del sildenafil, sono state identificate le seguenti reazioni avverse. Poiché queste segnalazioni sono spontanee e provengono da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile valutarne con certezza la frequenza né stabilire un rapporto causale con l’esposizione al farmaco. Tali eventi sono stati riportati per la loro gravità, frequenza, assenza di un chiaro legame alternativo o per una combinazione di questi fattori.

Eventi cardiovascolari, cerebrovascolari e vascolari: sono stati riportati gravi eventi cardiovascolari, cerebrovascolari e vascolari, inclusa emorragia cerebrovascolare, emorragia subaracnoidea e intracerebrale e emorragia polmonare, temporalmente associati all’assunzione di sildenafil. La maggior parte, ma non tutti i pazienti, presentavano fattori di rischio cardiovascolare. Molti di questi eventi si sono verificati durante o immediatamente dopo attività sessuale; alcuni si sono verificati subito dopo l’assunzione di sildenafil senza attività sessuale. Altri si sono manifestati nelle ore o nei giorni successivi all’assunzione di sildenafil e all’attività sessuale. Non è possibile determinare se tali eventi siano correlati all’uso del farmaco, all’attività sessuale, ai fattori di rischio preesistenti, a una combinazione di questi fattori o ad altri fattori.

Sistema ematico e linfatico: crisi vasoostruttiva. In uno studio precoce interrotto anticipatamente, l’uso di sildenafil in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare secondaria ad anemia falciforme ha mostrato un’incidenza maggiore di crisi vasoostruttive che richiedevano ospedalizzazione rispetto al placebo. Il significato clinico di queste informazioni per i pazienti che assumono sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile è sconosciuto.

Sistema nervoso: ansia, amnesia globale transitoria.

Organi di senso.

Udito. Dopo l’immissione in commercio dei farmaci a base di sildenafil, sono stati riportati casi di perdita improvvisa o riduzione dell’udito, temporalmente associati all’assunzione di sildenafil. In alcuni casi sono stati riportati stati patologici preesistenti e altri fattori che potrebbero aver contribuito allo sviluppo di reazioni avverse a carico dell’udito. In molti casi manca informazione sul follow-up medico. Non è possibile determinare se tali eventi siano direttamente correlati all’assunzione di sildenafil, ai fattori di rischio preesistenti, a una combinazione di questi fattori o ad altri fattori. Vista. Perdita temporanea della vista, arrossamento degli occhi, bruciore agli occhi, aumento della pressione intraoculare, edema della retina, malattie vascolari retiniche o emorragia, distacco del corpo vitreo.

Dopo l’immissione in commercio dei farmaci a base di sildenafil, sono stati raramente riportati casi di neuropatia ischemica anteriore non arteritica del nervo ottico, causa di riduzione della vista, inclusa perdita permanente della vista, temporalmente associati all’uso di inibitori della PDE5, inclusi il sildenafil. In molti pazienti, ma non in tutti, erano presenti fattori di rischio anatomici o vascolari per lo sviluppo di neuropatia ischemica anteriore non arteritica del nervo ottico, tra cui (ma non limitati a): basso rapporto tra diametro dell’escavazione e diametro del disco ottico (disco ottico congesto), età superiore a 50 anni, ipertensione, malattia delle arterie coronariche, iperlipidemia e fumo. Non è possibile determinare se tali eventi siano direttamente correlati all’uso di inibitori della PDE5, ai fattori di rischio anatomici o vascolari preesistenti, a una combinazione di tutti questi fattori o ad altri fattori.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I medici devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta secondo le disposizioni previste dalla normativa.

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

1 compressa in blister, 1 blister nella confezione;

1 compressa in blister, 2 blister nella confezione;

4 compresse in blister, 1 blister nella confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Società per Azioni Pubblica «Centro Scientifico e Produttivo «Fabbrica Chimico-Farmaceutica di Borshchagiv» (confezionamento da prodotto bulk del produttore «Genepharm SA», Grecia).

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 03134, Kiev, via Mira, 17.