Sandimmun Neoral®

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE SANDIMMUN NEORAL® (SANDIMMUN NEORAL®)

Composizione:

Principio attivo: ciclosporina;

1 capsula contiene 10, oppure 25, oppure 50, oppure 100 mg di microemulsione di ciclosporina;

Eccipienti: olio di ricino polietossilato, idrogenato; mono- e di-trigliceridi di olio di mais; etanolo anidro; propilenglicole; α-tocoferolo;

involucro della capsula: gelatina, propilenglicole, glicerolo (85%), solventi residui, diossido di titanio (E 171), ossido di ferro nero (E 172) – solo per le capsule da 25 mg e 100 mg;

inchiostro alimentare rosso: acido carminico (E 120), cloruro di alluminio esaidrato, idrossido di sodio, propilenglicole, ipromellosa, alcol isopropilico, acqua depurata.

Forma farmaceutica. Capsule molli.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

capsule da 10 mg – capsule molli ovali di gelatina di colore giallo-biancastro con scritta rossa NVR 10;

capsule da 25 mg – capsule molli ovali di gelatina di colore grigio-bluastro con scritta rossa NVR 25 mg;

capsule da 50 mg – capsule molli allungate di gelatina di colore giallo-biancastro con scritta rossa NVR 50 mg;

capsule da 100 mg – capsule molli allungate di gelatina di colore grigio-bluastro con scritta rossa NVR 100 mg.

Contenuto delle capsule:

liquido trasparente, di colore giallo o giallo pallido, oppure da giallo-brunastro a giallo-brunastro pallido.

Il liquido contiene componenti oleosi di origine naturale che possono solidificare a basse temperature. A temperature inferiori a 20 °C possono formarsi addensamenti gelatinosi, che scompaiono a temperature superiori a 30 °C. Possono inoltre essere osservati lievi cristalli o un leggero sedimento. Questo non influenza la qualità delle capsule.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Immunosoppressori. Inibitori della calcineurina. Ciclosporina.

Codice ATC L04A D01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il ciclosporina (nota anche come ciclosporina A) è un polipeptide ciclico costituito da 11 aminoacidi. È un potente agente immunosoppressivo che negli animali prolunga il tempo di sopravvivenza degli allotrapianti di pelle, cuore, reni, pancreas, midollo osseo, intestino tenue e polmoni.

Gli studi dimostrano che la ciclosporina inibisce lo sviluppo delle risposte immunologiche mediate da cellule, compresi il rigetto dell’allografto, l’ipersensibilità cutanea di tipo ritardato, l’encefalomielite allergica sperimentale, l’artrite indotta dall’adjuvant di Freund, la reazione di "trapianto contro l’ospite" (GvHD) e la produzione di anticorpi mediata dai linfociti T. La ciclosporina blocca i linfociti in stato di riposo nella fase G0 o nella fase iniziale G1 del ciclo cellulare, inibisce il rilascio antigeno-dipendente di linfocini da parte dei linfociti T attivati e sopprime a livello cellulare la produzione e il rilascio di linfocini, incluso l’interleuchina 2 (fattore di crescita delle cellule T, TCGF). Tutti i dati disponibili indicano un’azione specifica e reversibile della ciclosporina sui linfociti. Non provoca alterazioni dell’emopoiesi né influenza la funzione dei fagociti, a differenza degli agenti citostatici. Pertanto, i pazienti che assumono ciclosporina dopo un trapianto sono meno soggetti a malattie infettive rispetto a quelli trattati con altri agenti immunosoppressivi.

Sono state effettuate con successo trapianti solidi e di midollo osseo allogenici con l’uso della ciclosporina per la prevenzione e il trattamento del rigetto del trapianto e della malattia "trapianto contro l’ospite" nell’uomo. La ciclosporina è stata utilizzata sia in riceventi positivi per il virus dell’epatite C (HCV) che in riceventi HCV-negativi dopo trapianto epatico. Effetti positivi del trattamento con ciclosporina sono stati osservati anche nel trattamento di diverse patologie con una presunta o confermata natura autoimmune.

Sandimmun Neoral® è un preconcentrato di microemulsione; la vera microemulsione che si forma immediatamente dopo il contatto della soluzione con acqua (sotto forma di bevande o succo gastrico) riduce la variabilità dei parametri farmacocinetici; si ottiene una relazione lineare tra dose ed esposizione alla ciclosporina.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di Sandimmun Neoral®, la concentrazione massima di ciclosporina nel sangue viene raggiunta entro 1–2 ore. La biodisponibilità orale assoluta della ciclosporina con l’uso di Sandimmun Neoral® è compresa tra il 20% e il 50%. L’assunzione di Sandimmun Neoral® con cibo ricco di grassi determina una riduzione dei valori di AUC e Cmax di circa il 13% e il 33%. La relazione tra dose somministrata ed esposizione (AUC) alla ciclosporina all’interno del range delle dosi terapeutiche è lineare. La variabilità intersoggetto e intrasoggetto dei valori di AUC e Cmax è di circa il 10–20%. Con l’uso di Sandimmun Neoral®, i valori di Cmax aumentano di circa il 59% e la biodisponibilità aumenta di circa il 29% rispetto ai corrispondenti valori ottenuti con Sandimmun. I dati disponibili indicano che dopo il passaggio da Sandimmun a Sandimmun Neoral® in rapporto di dose 1:1, le concentrazioni minime nel sangue totale sono comparabili e rimangono entro il range terapeutico desiderato. L’uso di Sandimmun Neoral® garantisce una relazione dose-esposizione (AUC) alla ciclosporina più marcata e lineare rispetto a Sandimmun. Questo medicinale assicura un profilo di assorbimento più stabile, meno influenzato dalla contemporanea assunzione di cibo e dal ritmo circadiano.

Distribuzione

La ciclosporina si distribuisce principalmente nello spazio extravascolare; il volume di distribuzione apparente medio è di 3,5 l/kg. Nel sangue, il 33–47% del farmaco si trova nel plasma, il 4–9% nei linfociti, il 5–12% nei granulociti e il 41–58% negli eritrociti. Nel plasma, circa il 90% della ciclosporina è legato alle proteine, principalmente alle lipoproteine.

Biotrasformazione

La ciclosporina viene ampiamente biotrasformata con la formazione di circa 15 metaboliti. La biotrasformazione avviene principalmente nel fegato tramite il citocromo P450 3A4 (CYP3A4); i principali percorsi metabolici sono l’idrossilazione mono e di, e la N-demetilazione di diverse posizioni della molecola. Tutti i metaboliti finora identificati conservano l’integra struttura peptidica del composto originale; alcuni di essi possiedono una debole attività immunosoppressiva (fino a un decimo dell’attività del farmaco in forma invariata).

Eliminazione

Il farmaco viene eliminato principalmente attraverso la bile; solo il 6% della dose orale somministrata viene escreto nelle urine, di cui lo 0,1% della dose viene eliminato nelle urine in forma invariata.

Si osserva un’elevata variabilità dei dati riguardo al tempo di emieliminazione finale della ciclosporina, a seconda del metodo analitico utilizzato e della popolazione in esame. Il tempo di emieliminazione finale varia da 6,3 ore nei volontari sani a 20,4 ore nei pazienti con grave insufficienza epatica. Nei pazienti sottoposti a trapianto renale, il tempo di emieliminazione finale è stato di circa 11 ore, con valori compresi tra 4 e 25 ore.

Gruppi particolari di pazienti

Pazienti con compromissione della funzione renale

In uno studio condotto su pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, la clearance sistemica del farmaco è risultata pari a circa due terzi della clearance sistemica media nei pazienti con funzione renale normale. Meno dell’1% della dose somministrata viene eliminato mediante emodialisi.

Pazienti con compromissione della funzione epatica

Nei pazienti con compromissione della funzione epatica, è possibile un aumento dell’esposizione alla ciclosporina da due a tre volte. In uno studio su pazienti con gravi malattie epatiche e cirrosi confermata istologicamente, il tempo di emieliminazione finale è stato di 20,4 ore (con valori compresi tra 10,8 e 48 ore), rispetto a 7,4–11 ore nei volontari sani.

Bambini

I dati sulla farmacocinetica di Sandimmun Neoral® nei bambini sono molto limitati. In 15 pazienti pediatrici (età 3–16 anni) dopo trapianto renale, la clearance della ciclosporina dal sangue totale dopo somministrazione endovenosa di Sandimmun è stata di 10,6 ± 3,7 ml/min/kg (metodo di determinazione: RIA Cyclo-trac). In uno studio su 7 pazienti (età 2–16 anni) dopo trapianto renale, la clearance della ciclosporina è stata compresa tra 9,8 e 15,5 ml/min/kg. In 9 pazienti (età 0,65–6 anni) dopo trapianto epatico, la clearance è stata di 9,3 ± 5,4 ml/min/kg (metodo di determinazione: HPLC). Le differenze di biodisponibilità tra Sandimmun Neoral® e Sandimmun nei bambini sono simili a quelle osservate negli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Indicazioni nei trapianti

Trapianto di organi solidi:

• prevenzione del rigetto dei trapianti di organi solidi;
• trattamento del rigetto del trapianto in pazienti precedentemente trattati con altri farmaci immunosoppressori.

Trapianto del midollo osseo:

• prevenzione del rigetto del trapianto allogenico di midollo osseo e del trapianto di cellule staminali;
• prevenzione e trattamento della reazione "trapianto contro l'ospite".

Indicazioni non legate ai trapianti

Uveite endogena:

• uveite media o posteriore attiva, di eziologia non infettiva, a rischio di perdita della vista, nei casi in cui un trattamento alternativo si sia dimostrato inefficace o inaccettabile a causa di reazioni avverse;
• uveite nella malattia di Behçet con ricorrenti riacutizzazioni infiammatorie coinvolgenti la retina, in assenza di sintomatologia neurologica.

Sindrome nefrosica:

• sindrome nefrosica dipendente o resistente ai corticosteroidi, conseguente a modificazioni minime nella glomerulonefrite primaria, glomerulosclerosi focale segmentale o glomerulonefrite membranosa.

Induzione o mantenimento della remissione:

• mantenimento della remissione indotta da corticosteroidi, consentendone la sospensione.

Artrite reumatoide:

• trattamento di forme gravi di artrite reumatoide attiva.

Psoriasi:

• forme gravi di psoriasi, quando il trattamento standard si sia dimostrato inefficace o inaccettabile.

Dermatite atopica:

• trattamento di forme gravi di dermatite atopica quando necessaria una terapia sistemica.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al ciclosporina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale. Associazione con medicinali contenenti Hypericum perforatum (erba di San Giovanni) a causa del rischio di riduzione della concentrazione ematica della ciclosporina e, di conseguenza, della riduzione dell'effetto terapeutico.

Associazione con medicinali che sono substrati del trasportatore di efflusso P-glicoproteina (Pgp) o dei trasportatori di anioni organici (OATB), il cui aumento della concentrazione plasmatica è associato allo sviluppo di reazioni avverse gravi e/o potenzialmente letali, ad esempio bosentan, dabigatrano etexilato e aliskiren.

Altre possibili controindicazioni includono:

• Insufficienza renale, ad eccezione dei pazienti con sindrome nefrosica e valori basali moderatamente elevati di creatinina fino a un massimo di 200 µmol/l negli adulti e 140 µmol/l nei bambini. Nella sindrome nefrosica è consentito un trattamento cauto con dosi non superiori a 2,5 mg/kg/die, solo nel caso in cui l'uso della ciclosporina favorisca la normalizzazione dei valori di creatinina, elevati a causa della malattia.
• Ipertensione insufficientemente controllata.
• Infezione insufficientemente controllata.

Anamnesi di neoplasie note o diagnosticate di qualsiasi tipo, ad eccezione di condizioni precancerose o lesioni maligne della cute dopo trattamento.

Interazioni con altri medicinali e altri tipi di interazioni.

Interazioni alimentari

È stato osservato un aumento della biodisponibilità della ciclosporina in seguito all'assunzione concomitante di pompelmo o succo di pompelmo.

Interazioni farmacologiche

Di seguito sono riportati i medicinali per i quali le interazioni sono ben documentate e considerate clinicamente rilevanti.

È noto che diversi farmaci aumentano o riducono la concentrazione plasmatica o ematica totale della ciclosporina inibendo o inducendo l'attività degli enzimi, in particolare CYP3A4, coinvolti nel metabolismo della ciclosporina. Inoltre, la ciclosporina è un inibitore di CYP3A4, del trasportatore di efflusso P-glicoproteina e dei trasportatori di anioni organici. Ciò può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali somministrati contemporaneamente che sono substrati di CYP3A4 e/o di questi trasportatori.

Medicinali che riducono o aumentano la biodisponibilità della ciclosporina
Nei riceventi di trapianti, è necessario effettuare frequenti determinazioni del livello ematico della ciclosporina, specialmente all'inizio e alla fine del trattamento con un altro farmaco, e la dose di Sandimmun Neoral® deve essere aggiustata se necessario.

Nei pazienti trattati per indicazioni non legate ai trapianti, la relazione tra concentrazione ematica ed effetti clinici è meno studiata. Nell'assunzione concomitante di medicinali che aumentano la concentrazione della ciclosporina, può essere più appropriato effettuare frequenti valutazioni della funzionalità renale e un rigoroso monitoraggio degli effetti collaterali associati all'uso della ciclosporina, piuttosto che misurare il livello ematico.

Medicinali che riducono le concentrazioni di ciclosporina

Si prevede che tutti gli induttori di CYP3A4 e/o della P-glicoproteina riducano la concentrazione di ciclosporina.

Esempi di medicinali che riducono la concentrazione di ciclosporina: barbiturici, carbamazepina, osscarbazepina, fenitoina, naftilina, sulfadimidina per via endovenosa, rifampicina, octreotide, orlistat, probucolo, trimetoprim per via endovenosa, medicinali contenenti Hypericum perforatum, ticlopidina, sulfipirazone, terbinafina, bosentan.

La rifampicina è un induttore del metabolismo della ciclosporina a livello intestinale e epatico. Di conseguenza, quando somministrata in associazione, può essere necessario aumentare la dose di ciclosporina di 3–5 volte.

L'octreotide riduce l'assorbimento orale della ciclosporina, il che potrebbe richiedere un aumento della dose di ciclosporina del 50% o il passaggio a una formulazione per somministrazione endovenosa.

Medicinali che aumentano le concentrazioni di ciclosporina

Tutti gli inibitori di CYP3A4 e/o della P-glicoproteina possono aumentare la concentrazione di ciclosporina. Esempi di tali medicinali: clorochina, nicardipina, metoclopramide, contraccettivi orali, metilprednisolone (alte dosi), allopurinolo, acido colico e suoi derivati, inibitori della proteasi, imatinib, colchicina, nefazodone.

Antibiotici macrolidi: l'eritromicina può aumentare l'esposizione alla ciclosporina da 4 a 7 volte, causando talvolta nefrotossicità. È stato riportato che la claritromicina raddoppia l'esposizione alla ciclosporina. L'azitromicina aumenta la concentrazione di ciclosporina di circa il 20%.

Antibiotici azolici: chetoconazolo, fluconazolo, itraconazolo e voriconazolo sono in grado di aumentare l'esposizione alla ciclosporina più del doppio.

Il verapamil aumenta la concentrazione ematica di ciclosporina da 2 a 3 volte.

La somministrazione concomitante con telaprevir ha determinato un aumento del valore normalizzato dell'esposizione (AUC) della ciclosporina di circa 4,64 volte.

L'amiodarone aumenta significativamente la concentrazione plasmatica di ciclosporina contemporaneamente a un aumento della concentrazione sierica di creatinina. Tale interazione è possibile anche a lungo intervallo dalla sospensione dell'amiodarone, a causa del suo lunghissimo tempo di emivita (circa 50 giorni).

È stato riportato che il danazolo aumenta la concentrazione ematica di ciclosporina di circa il 50%.

Il diltiazem (a una dose di 90 mg al giorno) può aumentare la concentrazione plasmatica di ciclosporina del 50%.

L'imatinib può potenziare l'esposizione alla ciclosporina e aumentare la Cmax di questo farmaco di circa il 20%.

Combinazioni con rischio aumentato di nefrotossicità

È necessaria cautela nella somministrazione concomitante di ciclosporina con altri medicinali che esercitano un'azione nefrotossica sinergica, come gli aminoglicosidi (inclusi gentamicina e tobramicina), anfotericina B, ciprofloxacina, vancomicina, trimetoprim (+sulfametossazolo), derivati degli acidi fibranici (ad esempio bezafibrato, fenofibrato), farmaci antiinfiammatori non steroidei (inclusi diclofenac, indometacina, naprossene e sulindac), melphalan, antagonisti dei recettori H2 dell'istamina (ad esempio cimetidina, ranitidina), metotrexato, tacrolimus.

Raccomandazioni

Se non è possibile evitare l'assunzione concomitante di medicinali noti per interagire con Sandimmun Neoral®, si devono seguire le seguenti raccomandazioni fondamentali:

Nell'assunzione concomitante di medicinali che possono esercitare un'azione nefrotossica sinergica, è necessario effettuare un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale. In caso di grave compromissione della funzionalità renale, si deve ridurre la dose del medicinale somministrato in associazione o considerare terapie alternative.

Nei riceventi di trapianti sono stati osservati casi isolati di grave disfunzione renale reversibile (con corrispondente aumento della creatinina sierica) dopo somministrazione concomitante di fibrati (ad esempio bezafibrato, fenofibrato). Pertanto, la funzionalità renale deve essere attentamente monitorata in questi pazienti. In caso di grave disfunzione renale, l'associazione deve essere sospesa.

Si deve evitare l'assunzione concomitante di tacrolimus a causa del rischio aumentato di nefrotossicità e di interazioni farmacocinetiche coinvolgenti CYP3A4 e/o P-gp.

Effetto della ciclosporina su altri medicinali

La ciclosporina può ridurre il clearance di digossina, colchicina, prednisolone, inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine), etoposide, aliskiren, bosentan e dabigatrano.

È stata osservata una grave tossicità da digitale nei giorni successivi all'inizio della terapia con ciclosporina in alcuni pazienti in trattamento con digossina. È stato riportato il potenziale della ciclosporina di potenziare gli effetti tossici della colchicina, come miopatia e neuropatia, specialmente nei pazienti con disfunzione renale.

In pubblicazioni mediche e studi post-marketing sono stati descritti casi di miotossicità, inclusi dolore muscolare e debolezza, miosite e rabdomiolisi, in pazienti che assumevano ciclosporina contemporaneamente a lovastatina, simvastatina, atorvastatina, pravastatina e anche fluvastatina (in rari casi). Nell'assunzione concomitante con ciclosporina, la dose di queste statine deve essere ridotta in base alle indicazioni riportate nelle informazioni per la prescrizione. La terapia con statine può essere temporaneamente sospesa in pazienti con sintomi di miopatia o con fattori di rischio per gravi alterazioni della funzionalità renale, inclusa insufficienza renale secondaria sviluppatasi a seguito di rabdomiolisi.

L'assunzione concomitante di nifedipina con ciclosporina può portare a un aumento dell'incidenza di iperplasia gengivale rispetto all'assunzione di ciclosporina da sola.

Dopo somministrazione concomitante di ciclosporina e lercanidipina, il valore AUC di quest'ultima aumentava di 3 volte e il valore AUC della ciclosporina aumentava del 21%. Pertanto, si deve evitare l'assunzione concomitante di ciclosporina con lercanidipina. L'assunzione di ciclosporina 3 ore dopo la lercanidipina non ha modificato il valore AUC di quest'ultima, ma il valore AUC della ciclosporina aumentava del 27%. Pertanto, questa combinazione deve essere utilizzata con cautela, con un intervallo di almeno 3 ore tra i due medicinali.

Si deve preferire un agente antipertensivo che non presenti interazioni farmacocinetiche con la ciclosporina.

Dopo somministrazione concomitante di ciclosporina e aliskiren, è stato osservato un aumento della Cmax di aliskiren, substrato di P-gp, di circa 2,5 volte e un aumento dell'AUC di circa 5 volte. Tuttavia, il profilo farmacocinetico della ciclosporina non ha subito variazioni significative.

L'assunzione concomitante di dabigatrano etexilato non è raccomandata a causa dell'attività inibitoria della ciclosporina nei confronti di P-gp. Il dabigatrano ha un indice terapeutico ristretto e l'aumento della concentrazione plasmatica è associato a un rischio aumentato di emorragia.

È stato dimostrato che l'assunzione concomitante di diclofenac e ciclosporina determina un significativo aumento della biodisponibilità del diclofenac con possibile sviluppo di insufficienza renale reversibile. Tale aumento è probabilmente dovuto alla riduzione dell'alto effetto di "primo passaggio" del diclofenac. L'assunzione concomitante di ciclosporina e FANS con basso effetto di "primo passaggio" (come l'acido acetilsalicilico) di solito non è associata ad aumento della biodisponibilità.

È stato osservato un aumento della creatinina sierica negli studi con assunzione concomitante di everolimus o sirolimus e dosi complete di ciclosporina in forma di microemulsione. Questo effetto è spesso reversibile riducendo le dosi di ciclosporina. Everolimus e sirolimus influenzano solo in modo trascurabile la farmacocinetica della ciclosporina. L'assunzione concomitante di ciclosporina aumenta significativamente la concentrazione ematica di everolimus e sirolimus.

La ciclosporina deve essere somministrata con cautela insieme a medicinali che risparmiano il potassio (ad esempio diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II) o medicinali contenenti potassio, poiché ciò può portare a un significativo aumento dei livelli sierici di potassio.

La ciclosporina può inoltre aumentare i livelli plasmatici di repaglinide, aumentando così il rischio di ipoglicemia.

La somministrazione concomitante di bosentan con ciclosporina in volontari sani riduce l'esposizione alla ciclosporina del 35%, mentre l'esposizione al bosentan aumenta di circa 2 volte. Pertanto, non è raccomandata la somministrazione concomitante di ciclosporina con bosentan.

L'assunzione ripetuta di ambrisentan e ciclosporina in volontari sani ha determinato un aumento dell'esposizione all'ambrisentan di circa 2 volte, mentre l'esposizione alla ciclosporina aumentava in modo trascurabile (circa il 10%).

In pazienti oncologici, con assunzione concomitante di forme endovenose di antibiotici antraciclinici (ad esempio doxorubicina, mitoxantrone, daunorubicina) e dosi molto elevate di ciclosporina, è stata osservata una significativa aumentata esposizione agli antibiotici antraciclinici.

Digossina, colchicina, inibitori della HMG-CoA reduttasi. Se uno di questi medicinali viene somministrato contemporaneamente a Sandimmun Neoral®, è necessario un rigoroso monitoraggio clinico per rilevare precocemente effetti tossici e successivamente ridurre la dose o sospendere il farmaco.

Le interazioni tra medicinali si verificano più frequentemente nei pazienti anziani.

Durante la terapia con ciclosporina, l'efficacia della vaccinazione può essere ridotta. Si deve evitare l'uso di vaccini vivi attenuati.

Pediatria

Gli studi sulle interazioni farmacologiche sono stati condotti esclusivamente su pazienti adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Sandimmun Neoral® deve essere prescritto esclusivamente da medici esperti nell'uso della terapia immunosoppressiva e in grado di effettuare i necessari controlli aggiuntivi (esame obiettivo completo e regolare, monitoraggio della pressione arteriosa, esami di laboratorio). I pazienti sottoposti a trapianto e in trattamento con Sandimmun Neoral® devono essere ricoverati solo in strutture mediche dotate dell’attrezzatura clinica e di laboratorio necessaria. Al medico responsabile della terapia di mantenimento devono essere fornite tutte le informazioni necessarie per garantire un’adeguata assistenza al paziente.

L’assorbimento degli inibitori della calcineurina può essere alterato nei pazienti con fibrosi cistica.

Come per altri immunosoppressori, la ciclosporina aumenta il rischio di sviluppare linfomi e altre neoplasie maligne, in particolare tumori della pelle. È necessario effettuare controlli regolari nei pazienti in trattamento prolungato con Sandimmun Neoral® per garantire una diagnosi precoce. Il trattamento deve essere interrotto se viene diagnosticata una condizione pre-neoplastica o una neoplasia. Vi sono indicazioni che il rischio aumentato sia correlato al grado e alla durata dell’immunosoppressione piuttosto che all’uso di specifici farmaci.

Pertanto, il trattamento con regimi che includono più immunosoppressori (inclusa la ciclosporina) deve essere adottato con cautela, poiché può portare allo sviluppo di disturbi linfoproliferativi e tumori di organi solidi, talvolta con esito fatale.

A causa del potenziale rischio di neoplasie maligne della pelle, ai pazienti in trattamento con Sandimmun Neoral®, in particolare quelli trattati per psoriasi o dermatite atopica, deve essere raccomandato di evitare l’esposizione eccessiva alla luce solare senza adeguata protezione e di non sottoporsi contemporaneamente a irradiazione con raggi ultravioletti B o a fototerapia fotochemioterapica PUVA.

Infezioni

Come per altri immunosoppressori, l’uso della ciclosporina può causare l’insorgenza di varie infezioni batteriche, fungine, parassitarie e virali, spesso causate da agenti patogeni opportunisti. Nei pazienti in trattamento con ciclosporina è stata osservata l’attivazione di infezioni latenti da poliomavirus, che può portare allo sviluppo di nefropatia associata al poliomavirus (PVAN), in particolare nefropatia da virus BK (BKVN) o encefalopatia multifocale progressiva associata al virus JC (PML). Questi problemi sono spesso secondari a un elevato grado di immunosoppressione e devono essere considerati nella diagnosi differenziale nei pazienti immunosoppressi con peggioramento della funzionalità renale o sintomi neurologici. Sono stati riportati esiti gravi e/o fatali. È necessario adottare strategie terapeutiche e profilattiche efficaci, specialmente nei pazienti che richiedono terapie immunosoppressive prolungate e ripetute. L’immunosoppressione complessiva deve essere ridotta nei pazienti con PVAN o PML, ma una riduzione dell’immunosoppressione può anche mettere a rischio il trapianto.

Effetti nefrotossici

Nei primi settimane di trattamento con Sandimmun Neoral®, un aumento dei livelli sierici di creatinina e urea è un effetto collaterale frequente e potenzialmente serio. Queste alterazioni funzionali sono dose-dipendenti e generalmente reversibili, con normalizzazione dei valori in seguito alla riduzione della dose. In alcuni pazienti, un uso prolungato del farmaco può causare alterazioni strutturali renali (ad es. fibrosi interstiziale), che devono essere differenziate dai segni di rigetto cronico nei pazienti trapiantati. È pertanto necessario un monitoraggio frequente della funzionalità renale in conformità con le raccomandazioni locali e in base all’indicazione specifica.

Epatotossicità

Sandimmun Neoral® può causare un aumento reversibile e dose-dipendente della bilirubina sierica e, occasionalmente, degli enzimi epatici. Sono stati riportati casi spontanei e documentati di epatotossicità e danni epatici, inclusi colestasi, ittero, epatite e insufficienza epatica, in pazienti trattati con ciclosporina. La maggior parte dei casi riguardava pazienti con gravi patologie concomitanti, condizioni patologiche di base e altri fattori concomitanti, tra cui complicanze infettive e terapie farmacologiche associate con potenziale epatotossicità. In alcuni casi, soprattutto nei pazienti trapiantati, sono stati riportati esiti fatali.

È necessario effettuare un controllo regolare degli appropriati parametri di funzionalità epatica e, se necessario, ridurre la dose in caso di deviazioni dalla norma.

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

È necessario monitorare con particolare attenzione la funzionalità renale nei pazienti anziani.

Monitoraggio dei livelli di ciclosporina

Nel trattamento con Sandimmun Neoral® nei pazienti trapiantati, il monitoraggio sistematico della concentrazione di ciclosporina nel sangue è una misura fondamentale di sicurezza. I livelli di ciclosporina nel sangue devono essere determinati preferibilmente mediante anticorpi monoclonali specifici (misurazione della quantità di farmaco inalterato). Tuttavia, può essere utilizzata anche la cromatografia liquida ad alta efficienza (HPLC) (anche per la determinazione della quantità di farmaco inalterato). Per la quantificazione nel plasma o nel siero, deve essere utilizzato un metodo standardizzato di separazione (tempo e temperatura).

Nei riceventi di trapianto epatico, il controllo dei livelli ematici all’inizio del trattamento deve essere effettuato esclusivamente con anticorpi monoclonali specifici o con determinazioni parallele utilizzando anticorpi monoclonali specifici e non specifici, al fine di garantire un adeguato grado di immunosoppressione.

È inoltre importante ricordare che il livello di ciclosporina nel sangue, plasma o siero è solo uno dei molti fattori che influenzano lo stato clinico del paziente. I risultati devono pertanto essere interpretati solo nel contesto di una serie completa di altri parametri clinici e biochimici.

Monitoraggio della pressione arteriosa

Durante il trattamento con Sandimmun Neoral® è necessario monitorare regolarmente la pressione arteriosa. In caso di ipertensione arteriosa, deve essere avviata un’appropriata terapia antipertensiva. Si raccomandano farmaci antipertensivi che non influenzino la farmacocinetica della ciclosporina, ad esempio l’isradipina.

Aumento dei livelli ematici di lipidi

Sono stati riportati singoli casi di lieve aumento dei livelli ematici di lipidi durante il trattamento con Sandimmun Neoral®, con carattere reversibile; i livelli di lipidi devono essere misurati prima e un mese dopo l’inizio del trattamento. In caso di aumento dei livelli di lipidi, si raccomanda di ridurre l’apporto di grassi nella dieta e, se necessario, di ridurre la dose.

Iperkaliemia

L’uso della ciclosporina aumenta il rischio di iperkaliemia, specialmente nei pazienti con disfunzione renale. La ciclosporina deve essere somministrata con cautela in combinazione con farmaci risparmiatori di potassio (ad es. diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II) o con farmaci contenenti potassio, o nei pazienti sottoposti a dieta ricca di potassio. In tali casi, si raccomanda il monitoraggio dei livelli di potassio.

Ipomagnesiemia

L’assunzione di ciclosporina aumenta l’escrezione di magnesio, che può portare allo sviluppo di ipomagnesiemia sintomatica, soprattutto nel periodo peri-trapianto. Durante il periodo peri-trapianto si raccomanda il monitoraggio del livello di magnesio nel siero, in particolare in presenza di sintomi neurologici. Se necessario, devono essere somministrati supplementi di magnesio.

Iperuricemia

È necessaria cautela nel trattamento di pazienti con iperuricemia.

Vaccini vivi attenuati

Durante il trattamento con ciclosporina, la vaccinazione può risultare meno efficace e deve essere evitato l’uso di vaccini vivi attenuati.

Interazioni

La ciclosporina deve essere somministrata con cautela in associazione con farmaci che aumentano o riducono significativamente la concentrazione plasmatica di ciclosporina, inibendo o inducendo CYP3A4 e/o la glicoproteina-P (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

È necessario monitorare la nefrotossicità quando la ciclosporina viene somministrata insieme a principi attivi che aumentano la concentrazione di ciclosporina o che sinergicamente aumentano il rischio di nefrotossicità (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Deve essere evitata la somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La ciclosporina è un inibitore del CYP3A4, del trasportatore di efflusso multifarmaco
glicoproteina-P e delle proteine di trasporto degli anioni organici (OATP) e può aumentare le concentrazioni plasmatiche di farmaci somministrati contemporaneamente che sono substrati di questo enzima e/o trasportatore, come dabigatran, aliskiren e bosentan. Si deve prestare cautela o evitare l’uso concomitante di ciclosporina con tali farmaci (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La ciclosporina aumenta l’esposizione agli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (statine). Quando somministrata contemporaneamente alla ciclosporina, la dose delle statine deve essere ridotta; l’associazione con alcune statine deve essere evitata in base alle raccomandazioni riportate nel foglio illustrativo di tali farmaci. La terapia con statine deve essere temporaneamente o definitivamente interrotta nei pazienti con segni e sintomi di miopatia o con fattori di rischio per un grave danno renale, inclusa insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti con psoriasi devono evitare l’uso concomitante di beta-bloccanti o diuretici.

Sostanze ausiliarie particolari

Sandimmun Neoral® contiene olio di ricino idrogenato «Polioxil 40», che può causare disturbi gastrici e diarrea.

Le formulazioni orali di Sandimmun Neoral® contengono circa il 12% (v/v) di etanolo. Una dose di 500 mg di Sandimmun Neoral® contiene 500 mg di etanolo, equivalente a circa 15 ml di birra o 5 ml di vino. Ciò può essere dannoso per i pazienti dipendenti dall’alcol e deve essere considerato nel trattamento di donne in gravidanza e in allattamento, pazienti con malattie epatiche o epilessia, nonché nell’uso del farmaco nei bambini.

Misure precauzionali aggiuntive per indicazioni non legate al trapianto

La ciclosporina non deve essere somministrata a pazienti con compromissione della funzionalità renale (tranne i pazienti con sindrome nefrotica con grado accettabile di insufficienza renale), ipertensione arteriosa non controllata, infezioni non controllate o neoplasie maligne di qualsiasi tipo.

Prima dell’inizio del trattamento, deve essere effettuata una valutazione affidabile della funzionalità renale basale mediante almeno due misurazioni della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR). Una valutazione frequente della funzionalità renale durante la terapia è necessaria per un’adeguata regolazione della dose.

Misure precauzionali aggiuntive per uveite endogena

È stato riportato un possibile legame tra ciclosporina e manifestazioni neurologiche nella sindrome di Behçet. Sandimmun Neoral® deve essere somministrato con cautela ai pazienti con sindrome di Behçet in presenza di manifestazioni neurologiche. È necessario un monitoraggio neurologico accurato in questi pazienti.

Misure precauzionali aggiuntive per sindrome nefrotica

Ai pazienti con compromissione della funzionalità renale iniziale deve essere inizialmente somministrata una dose di 2,5 mg/kg/die e deve essere effettuato un monitoraggio molto accurato.

In alcuni pazienti può essere difficile distinguere la disfunzione renale indotta da Sandimmun Neoral® dalle alterazioni renali causate dalla sindrome nefrotica stessa. Per questo motivo, raramente, alterazioni strutturali renali associate a Sandimmun Neoral® possono verificarsi senza aumento della creatinina sierica. Si deve considerare la possibilità di eseguire una biopsia renale nei pazienti con nefropatia steroido-dipendente con lesioni minime in cui la terapia con Sandimmun Neoral® è proseguita per oltre un anno.

Sono stati riportati casi di neoplasie maligne (incluso linfoma di Hodgkin) in pazienti con sindrome nefrotica trattati con immunosoppressori (inclusa la ciclosporina).

Misure precauzionali aggiuntive per artrite reumatoide

Dopo 6 mesi di terapia, la funzionalità renale deve essere valutata ogni 4-8 settimane, in base alla stabilità della malattia, al trattamento farmacologico concomitante e alle patologie associate. Controlli più frequenti sono necessari in caso di aumento della dose di Sandimmun Neoral® o di inizio di terapia concomitante con farmaci antiinfiammatori non steroidei o aumento delle loro dosi.

L’interruzione del trattamento può essere necessaria anche se l’ipertensione arteriosa indotta da Sandimmun Neoral® non è controllabile con un’appropriata terapia antipertensiva.

Come per l’uso prolungato di altri farmaci immunosoppressori, si deve considerare il rischio aumentato di disturbi linfoproliferativi. Particolare cautela è richiesta nell’uso concomitante di Sandimmun Neoral® e metotrexato a causa della nefrotossicità sinergica.

Misure precauzionali aggiuntive per psoriasi

Si raccomanda di interrompere il trattamento con Sandimmun Neoral® se l’ipertensione arteriosa indotta dal farmaco non è controllabile con un’appropriata terapia.

Il trattamento di pazienti anziani deve essere effettuato esclusivamente in caso di forme invalidanti di psoriasi e con monitoraggio particolarmente accurato della funzionalità renale.

Sono stati riportati casi di neoplasie maligne (in particolare della pelle) in pazienti con psoriasi trattati con ciclosporina come terapia immunosoppressiva standard. Lesioni cutanee atipiche per la psoriasi, sospette per cambiamenti maligni o pre-maligni, devono essere sottoposte a biopsia prima dell’inizio del trattamento con Sandimmun Neoral®. I pazienti con lesioni cutanee maligne o pre-maligne devono assumere Sandimmun Neoral® solo dopo un’appropriata terapia delle lesioni cutanee e se non sono disponibili altre opzioni terapeutiche efficaci.

In alcuni pazienti con psoriasi in trattamento con Sandimmun Neoral® si sono verificati disturbi linfoproliferativi, che si sono risolti rapidamente dopo l’interruzione del farmaco.

I pazienti in trattamento con Sandimmun Neoral® non devono sottoporsi contemporaneamente a irradiazione con raggi UVB o a fototerapia PUVA.

Misure precauzionali aggiuntive per dermatite atopica

Si raccomanda di interrompere il trattamento con Sandimmun Neoral® se l’ipertensione arteriosa indotta dal farmaco non è controllabile con un’appropriata terapia.

Il trattamento di pazienti anziani deve essere effettuato esclusivamente in caso di forme invalidanti di dermatite atopica e con monitoraggio particolarmente accurato della funzionalità renale.

La linfadenopatia benigna è spesso associata alle riacutizzazioni della dermatite atopica e regredisce spontaneamente o con il miglioramento generale della malattia.

La linfadenopatia osservata durante il trattamento con ciclosporina richiede un monitoraggio regolare.

Se la linfadenopatia persiste nonostante la riduzione dell’attività della malattia, si deve effettuare una biopsia come misura precauzionale per escludere una linfoma.

Prima di iniziare il trattamento con Sandimmun Neoral®, il paziente deve essere guarito da un’infezione attiva da virus dell’herpes simplex, ma tale infezione non richiede necessariamente l’interruzione del farmaco se si verifica durante il trattamento (tranne nei casi di infezioni gravi).

Le infezioni cutanee causate da Staphylococcus aureus non costituiscono una controindicazione assoluta al trattamento con Sandimmun Neoral®, ma richiedono terapia con antibiotici appropriati. Si deve evitare l’uso orale di eritromicina, noto per aumentare la concentrazione ematica di ciclosporina; in caso di mancanza di alternative, si raccomanda un monitoraggio accurato dei livelli ematici di ciclosporina, della funzionalità renale e degli effetti collaterali della ciclosporina.

Ai pazienti in trattamento con Sandimmun Neoral® deve essere raccomandato di evitare l’esposizione eccessiva alla luce solare senza adeguata protezione e di non sottoporsi contemporaneamente a irradiazione con raggi UVB o a fototerapia PUVA.

Uso pediatrico in indicazioni non legate al trapianto

Ad eccezione del trattamento della sindrome nefrotica, non esiste un’esperienza adeguata con Sandimmun Neoral®; il suo uso nei bambini di età inferiore ai 16 anni per indicazioni non legate al trapianto, eccetto la sindrome nefrotica, non può essere raccomandato.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva in ratti e conigli.

L’esperienza con l’uso di Sandimmun Neoral® in donne in gravidanza è limitata. Le donne in gravidanza che assumono immunosoppressori dopo trapianto, inclusa la ciclosporina, o sottoposte a regimi terapeutici che includono la ciclosporina, hanno un rischio aumentato di parto pretermine (< 37 settimane).

È stato effettuato un numero limitato di osservazioni su bambini fino a 7 anni di età esposti alla ciclosporina in utero. Questi bambini avevano funzionalità renale e pressione arteriosa normali.

Tuttavia, non sono stati condotti studi adeguatamente controllati su donne in gravidanza. Sandimmun Neoral® non deve essere usato durante la gravidanza, tranne nei casi in cui il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto. Durante l’uso in gravidanza, si deve inoltre considerare la presenza di etanolo nelle formulazioni di Sandimmun Neoral®.

La ciclosporina passa nel latte materno. Si deve considerare la presenza di etanolo nelle formulazioni di Sandimmun Neoral® nelle donne in allattamento. Le donne che assumono Sandimmun Neoral® non devono allattare a causa del rischio di gravi reazioni avverse nel neonato/lattante allattato. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o il farmaco in base all’importanza del trattamento per la madre.

I dati sull’effetto di Sandimmun Neoral® sulla fertilità umana sono limitati.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell’uso di macchinari.

Non sono disponibili dati sull’effetto di Sandimmun Neoral® sulla capacità di guidare automezzi o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio.

I dosaggi indicati per somministrazione orale devono essere considerati soltanto raccomandazioni. La dose giornaliera di Sandimmun Neoral® deve sempre essere suddivisa in due somministrazioni con intervalli uguali tra le assunzioni. Si raccomanda di assumere Sandimmun Neoral® secondo un programma rigoroso, tenendo conto dell’orario e delle abitudini alimentari. Se il regime posologico prescritto non può essere garantito tramite capsule, in particolare per pazienti con basso peso corporeo, si raccomanda l’uso della soluzione orale.

Sandimmun Neoral® può essere prescritto soltanto da un medico esperto in terapia immunosoppressiva e/o trapianto di organi.

Indicazioni nel trapianto

È necessario un monitoraggio regolare dei livelli ematici di ciclosporina mediante radioimmunoanalisi con anticorpi monoclonali. I risultati ottenuti costituiscono la base per determinare la dose necessaria per raggiungere concentrazioni terapeutiche obiettivo.

Trapianto di organi solidi

La dose iniziale è di 10–15 mg/kg di peso corporeo, suddivisa in due somministrazioni e somministrata entro massimo 12 ore prima del trapianto. Nei 1–2 settimane successive all’intervento, il farmaco viene somministrato giornalmente alla stessa dose, dopodiché la dose viene gradualmente ridotta sotto controllo della concentrazione ematica di ciclosporina, in conformità al protocollo locale di terapia immunosoppressiva, fino a raggiungere una dose di mantenimento di 2–6 mg/kg/giorno (in due somministrazioni).

Sandimmun Neoral® può essere utilizzato in combinazione con altri immunosoppressori/corticosteroidi, nonché come parte di una terapia combinata a tre o quattro componenti. All’inizio del trattamento possono essere utilizzate dosi più basse (ad esempio una dose orale di 3–6 mg/kg/giorno, suddivisa in due somministrazioni).

Trapianto di midollo osseo / prevenzione e trattamento della reazione di rigetto "trapianto contro ospite"

All’inizio della terapia, la dose raccomandata deve essere somministrata un giorno prima del trapianto.

Generalmente, all’inizio della terapia si preferisce utilizzare Sandimmun, concentrato per soluzione per infusione. La dose raccomandata per somministrazione endovenosa è di 3–5 mg/kg/giorno. L’infusione endovenosa a questa dose deve proseguire durante il periodo post-trapianto precoce, per una durata fino a 2 settimane, dopodiché si passa alla terapia orale di mantenimento con Sandimmun Neoral® a una dose giornaliera di circa 12,5 mg/kg, suddivisa in due somministrazioni.

La dose di mantenimento deve essere somministrata per 3–6 mesi (preferibilmente 6). La dose viene gradualmente ridotta fino all’interruzione entro un anno dal trapianto. Se Sandimmun Neoral® viene utilizzato all’inizio della terapia, la dose raccomandata è di 12,5–15 mg/kg/giorno in due somministrazioni, a partire dal giorno precedente il trapianto.

In caso di malattie gastrointestinali che riducono l’assorbimento, potrebbero essere necessarie dosi più elevate di capsule o di concentrato per infusione endovenosa (Sandimmun).

In alcuni pazienti, dopo l’interruzione di Sandimmun Neoral®, può insorgere la reazione di rigetto "trapianto contro ospite" (GvHD), che di solito regredisce con la ripresa della terapia. In tali casi, si raccomanda una dose orale iniziale di carico di 10–12,5 mg/kg, seguita da una terapia orale di mantenimento alla dose precedentemente efficace. Per il trattamento di questa condizione in forma cronica e lieve, si raccomanda l’uso di Sandimmun Neoral® a basse dosi.

Indicazioni non correlate al trapianto

Nell’uso di Sandimmun Neoral® per qualsiasi indicazione approvata non correlata al trapianto, si devono seguire le seguenti regole generali.

Prima dell’inizio del trattamento, deve essere stabilito un valore basale oggettivo della funzionalità renale mediante almeno due misurazioni. La velocità stimata di filtrazione glomerulare (eGFR), calcolata con la formula MDRD, può essere utilizzata per valutare la funzionalità renale negli adulti. Per la valutazione dell’eGFR nei bambini, si deve utilizzare la formula appropriata. Poiché Sandimmun Neoral® può alterare la funzionalità renale, è necessario effettuare frequenti valutazioni. Se l’eGFR diminuisce di oltre il 25% rispetto al valore basale in più di una misurazione, la dose di Sandimmun Neoral® deve essere ridotta del 25–50%. Se la riduzione dell’eGFR rispetto al valore basale supera il 35%, si deve considerare un’ulteriore riduzione della dose di Sandimmun Neoral®. Queste raccomandazioni sono valide anche se i valori ottenuti rientrano nei limiti normali di laboratorio. Se la riduzione della dose non porta al ripristino dell’eGFR entro 1 mese, il trattamento con Sandimmun Neoral® deve essere interrotto.

È necessario un monitoraggio costante della pressione arteriosa.

Prima dell’inizio della terapia, devono essere determinati i livelli di bilirubina e altri parametri di funzionalità epatica. Durante il trattamento, si raccomanda un attento monitoraggio di questi parametri.

Si raccomanda di determinare i livelli ematici di lipidi, potassio, magnesio e acido urico prima dell’inizio del trattamento e periodicamente durante la terapia.

Un monitoraggio periodico della concentrazione ematica di ciclosporina può essere utile nell’uso per indicazioni non correlate al trapianto, ad esempio quando Sandimmun Neoral® viene somministrato in associazione con farmaci che possono influenzare la farmacocinetica della ciclosporina, o in caso di risposta clinica insolita (ad esempio, insufficiente efficacia o aumentata sensibilità al farmaco, con alterazione della funzionalità renale).

La via di somministrazione normale è quella orale. Quando si utilizza il concentrato per soluzione per infusione, si devono effettuare calcoli accurati per determinare la dose endovenosa adeguata corrispondente a quella orale. Si raccomanda la consultazione con un medico esperto nell’uso della ciclosporina.

La dose giornaliera totale non deve superare i 5 mg/kg, ad eccezione dei pazienti con uveite endogena a rischio per la vista e dei bambini con sindrome nefrotica.

Per la terapia di mantenimento, si deve utilizzare la dose più bassa efficace e tollerabile, determinata individualmente.

Il trattamento con Sandimmun Neoral® deve essere interrotto nei pazienti in cui, entro un periodo stabilito (per informazioni dettagliate, vedere oltre), non si ottiene una risposta adeguata al trattamento o la dose efficace non rispetta le raccomandazioni di sicurezza stabilite.

Uveite endogena

Per indurre la remissione, la dose iniziale raccomandata è di 5 mg/kg/giorno per via orale in due somministrazioni, fino alla remissione dell’infiammazione uveale attiva e al miglioramento dell’acuità visiva. In casi refrattari, la dose può essere aumentata temporaneamente fino a 7 mg/kg/giorno.

Per ottenere una remissione iniziale o contrastare un’esacerbazione dell’infiammazione oculare quando il controllo non è sufficiente con la monoterapia con Sandimmun Neoral®, è possibile un uso combinato con corticosteroidi sistemici, ad esempio prednisone a una dose di 0,2–0,6 mg/kg o farmaco equivalente. Dopo 3 mesi di trattamento, la dose di corticosteroide può essere ridotta alla dose efficace più bassa.

È necessario interrompere l’assunzione di Sandimmun Neoral® se dopo tre mesi di trattamento non si osserva alcun miglioramento.

Durante la terapia di mantenimento, la dose deve essere ridotta gradualmente fino a raggiungere la dose efficace più bassa, che durante la remissione non deve superare i 5 mg/kg/giorno.

Prima di iniziare farmaci immunosoppressori, si deve escludere una causa infettiva dell’uveite.

La dose giornaliera deve essere ridotta del 25–50% se la concentrazione plasmatica di creatinina supera il valore basale di oltre il 30% in più di una misurazione, anche se tale concentrazione rientra nei limiti normali.

Sindrome nefrotica

Per indurre la remissione, la dose giornaliera raccomandata è di 5 mg/kg per gli adulti e 6 mg/kg per i bambini, suddivisa in due somministrazioni, a condizione che la funzionalità renale sia normale, eccetto per la proteinuria. Per i pazienti con compromissione della funzionalità renale, la dose iniziale del farmaco non deve superare i 2,5 mg/kg/giorno.

In caso di insufficiente efficacia della monoterapia con Sandimmun Neoral®, in particolare in pazienti resistenti ai corticosteroidi, può essere utile la combinazione di Sandimmun Neoral® con basse dosi di corticosteroidi orali.

Il tempo per il miglioramento varia da 3 a 6 mesi, a seconda del tipo di glomerulopatia. Se entro questo periodo non si osserva alcun miglioramento, il trattamento con Sandimmun Neoral® deve essere interrotto.

Le dosi devono essere adattate individualmente, considerando efficacia (proteinuria) e sicurezza, senza superare 5 mg/kg/giorno per gli adulti e 6 mg/kg/giorno per i bambini.

Per la terapia di mantenimento, le dosi devono essere gradualmente ridotte individualmente al livello efficace più basso.

Artrite reumatoide

Durante le prime 6 settimane di trattamento, la dose raccomandata è di 3 mg/kg/giorno per via orale, suddivisa in due somministrazioni. In caso di insufficiente effetto, la dose giornaliera può essere aumentata gradualmente, se tollerata, ma senza superare i 5 mg/kg/giorno. Per ottenere la massima efficacia, il trattamento con Sandimmun Neoral® può proseguire fino a 12 settimane.

Per la terapia di mantenimento, la dose deve essere titolata individualmente per raggiungere la dose efficace più bassa in base alla tollerabilità.

Sandimmun Neoral® può essere prescritto in combinazione con basse dosi di corticosteroidi e/o farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS).

Sandimmun Neoral® può anche essere utilizzato in combinazione con basse dosi settimanali di metotrexato in caso di inefficacia della monoterapia con quest’ultimo. In tal caso, Sandimmun Neoral® viene somministrato alla dose iniziale di 2,5 mg/kg/giorno, suddivisa in due somministrazioni, con possibilità di aumentare la dose entro i limiti della tollerabilità.

Psoriasi

Il trattamento con Sandimmun Neoral® deve essere iniziato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della psoriasi. A causa della variabilità di questa malattia, il trattamento deve essere individualizzato. Per indurre la remissione, la dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg/kg/giorno, suddivisa in due somministrazioni; se dopo 1 mese di trattamento non si osserva miglioramento, la dose può essere aumentata gradualmente fino a un massimo di 5 mg/kg/giorno. Il trattamento deve essere interrotto se, entro un mese di assunzione quotidiana di 5 mg/kg/giorno, non si ottiene una risposta adeguata o se la dose efficace non è compatibile con le raccomandazioni di sicurezza stabilite.

Per i pazienti che richiedono un miglioramento particolarmente rapido, una dose iniziale di 5 mg/kg/giorno è giustificata. È possibile interrompere il trattamento con Sandimmun Neoral® dopo aver raggiunto una risposta soddisfacente e riprenderlo con la precedente dose efficace in caso di recidiva. Alcuni pazienti potrebbero necessitare di una terapia di mantenimento continua.

Per la terapia di mantenimento, la dose deve essere adattata individualmente al livello efficace più basso e non deve superare i 5 mg/kg/giorno.

L’uso di Sandimmun Neoral® deve essere interrotto gradualmente se il periodo di remissione si protrae per oltre 6 mesi. Tuttavia, il rischio di recidiva dopo l’interruzione del farmaco è molto elevato.

Dermatite atopica

Il trattamento con Sandimmun Neoral® deve essere iniziato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della dermatite atopica. A causa della variabilità di questa malattia, il trattamento deve essere individualizzato. Per adulti e adolescenti di età pari o superiore a 16 anni, la dose raccomandata è di 2,5–5 mg/kg/giorno, suddivisa in due somministrazioni.

Se dopo 2 settimane la risposta al trattamento con una dose iniziale di 2,5 mg/kg/giorno non è soddisfacente, la dose giornaliera può essere aumentata rapidamente fino alla dose massima di 5 mg/kg. Nei casi molto gravi, un controllo rapido e adeguato della malattia può essere ottenuto utilizzando una dose iniziale di 5 mg/kg/giorno.

Il trattamento deve essere interrotto se nei pazienti con dermatite atopica non si osserva un miglioramento sufficiente dopo un mese di trattamento con Sandimmun Neoral® a una dose di 5 mg/kg/giorno.

I dati attualmente disponibili sull’uso di Sandimmun Neoral® per il trattamento a lungo termine della dermatite atopica sono limitati; pertanto, la durata raccomandata dei singoli cicli di trattamento è di non oltre 8 settimane.

Passaggio dal trattamento con Sandimmun al trattamento con Sandimmun Neoral®

I dati disponibili confermano che il passaggio da Sandimmun a Sandimmun Neoral® nel rapporto 1:1 consente di ottenere concentrazioni ematiche minime di ciclosporina comparabili. In molti pazienti possono osservarsi concentrazioni massime (picco) più elevate e un aumento dell’esposizione al farmaco (AUC). In una piccola percentuale di pazienti, tali modifiche possono essere più marcate e assumere rilevanza clinica. Inoltre, l’assorbimento della ciclosporina da Sandimmun Neoral® presenta una minore variabilità e la correlazione tra le concentrazioni minime di ciclosporina e l’esposizione (espressa come AUC) è più forte rispetto all’uso di Sandimmun.

Poiché il passaggio da Sandimmun a Sandimmun Neoral® può portare a un aumento dell’esposizione alla ciclosporina, si devono seguire le seguenti regole.

Nei pazienti post-trapianto, il trattamento con Sandimmun Neoral® deve essere iniziato alla stessa dose giornaliera precedentemente utilizzata con Sandimmun. Il monitoraggio iniziale delle concentrazioni minime ematiche di ciclosporina deve essere effettuato dopo 4–7 giorni dal passaggio a Sandimmun Neoral®. Inoltre, nei primi 2 mesi dopo il passaggio, si devono monitorare i parametri clinici di sicurezza, come la funzionalità renale e la pressione arteriosa. Se le concentrazioni minime ematiche di ciclosporina escono dal range terapeutico e/o si osserva un peggioramento dei parametri clinici di sicurezza, si deve procedere a un’appropriata correzione della dose.

Nel trattamento per indicazioni non correlate al trapianto, Sandimmun Neoral® deve essere prescritto alla stessa dose giornaliera di Sandimmun. Dopo 2, 4 e 8 settimane dal passaggio, si devono monitorare la funzionalità renale e la pressione arteriosa. Se i risultati di più di una misurazione della pressione arteriosa superano significativamente i valori precedenti al passaggio o se l’eGFR diminuisce di oltre il 25% rispetto al valore misurato prima dell’inizio del trattamento con Sandimmun, la dose deve essere ridotta. In caso di effetti tossici imprevisti o inefficacia della ciclosporina, si deve anche effettuare il monitoraggio delle concentrazioni minime ematiche di ciclosporina.

Cambiamento da una forma farmaceutica orale di ciclosporina a un’altra

Il passaggio da una forma farmaceutica orale di ciclosporina a un’altra deve essere effettuato con cautela e sotto supervisione specialistica. L’introduzione di una nuova forma farmaceutica deve essere accompagnata dal monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina nei pazienti post-trapianto.

Uso

Le capsule molli di gelatina devono essere inghiottite intere, senza masticarle. Se necessario prescrivere ciclosporina a dosi inferiori a 10 mg, si deve utilizzare il farmaco con dosaggio o forma farmaceutica appropriata.

Popolazioni particolari

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Tutte le indicazioni

La ciclosporina è quasi esclusivamente non escreta dai reni e la farmacocinetica di questo farmaco non dipende in modo significativo dalla compromissione renale. Tuttavia, a causa del potenziale nefrotossico, si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale.

Indicazioni non correlate al trapianto

Ai pazienti con compromissione della funzionalità renale non deve essere prescritta ciclosporina, ad eccezione dei pazienti in trattamento per sindrome nefrotica. Nei pazienti con sindrome nefrotica e compromissione renale, la dose iniziale non deve superare i 2,5 mg/kg/giorno.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

La ciclosporina è intensamente metabolizzata nel fegato. Nei pazienti con compromissione epatica, l’esposizione alla ciclosporina può aumentare di circa due o tre volte. In caso di grave compromissione epatica, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose per mantenere la concentrazione ematica del farmaco nel range terapeutico raccomandato. In tal caso, si raccomanda il monitoraggio della concentrazione ematica di ciclosporina fino al raggiungimento di valori stabili.

Nei pazienti con grave compromissione epatica è necessario un monitoraggio regolare dei livelli di creatinina nel plasma e, se possibile, dei livelli di ciclosporina, con adeguamento della dose se necessario.

Anziani

L’esperienza con l’uso di Sandimmun Neoral® nei pazienti anziani è limitata.

Negli studi clinici sull’uso della ciclosporina nell’artrite reumatoide, i pazienti di età pari o superiore a 65 anni, dopo 3–4 mesi di terapia, hanno mostrato una maggiore tendenza allo sviluppo di ipertensione sistolica e un aumento dei livelli ematici di creatinina superiore del 50% o più rispetto al valore basale.

In generale, la scelta della dose per i pazienti anziani deve essere effettuata con cautela, considerando la maggiore frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca, la presenza di malattie concomitanti o terapie associate che aumentano la sensibilità allo sviluppo di infezioni. Il trattamento di solito deve iniziare con una dose appartenente all’estremità inferiore del range posologico.

Bambini.

Sono stati condotti studi clinici con bambini a partire da 1 anno di età. In alcuni studi, la popolazione pediatrica ha richiesto e ben tollerato dosi di ciclosporina per unità di peso corporeo più elevate rispetto a quelle utilizzate negli adulti.

A eccezione del trattamento della sindrome nefrotica, non esiste un’esperienza adeguata con l’uso di Sandimmun Neoral®; pertanto, il suo uso in bambini di età inferiore a 16 anni per indicazioni non correlate al trapianto, eccetto la sindrome nefrotica, non può essere raccomandato.

Sovradosaggio.

L’LD50 della ciclosporina per somministrazione orale è di 2.329 mg/kg nei topi, 1.480 mg/kg nei ratti e >1.000 mg/kg nei conigli. L’LD50 della ciclosporina per somministrazione endovenosa è di 148 mg/kg nei topi, 104 mg/kg nei ratti e 46 mg/kg nei conigli.

Sintomi

I dati riguardo al sovradosaggio acuto di ciclosporina sono limitati. L’assunzione orale di dosi fino a 10 g (circa 150 mg/kg) ha causato conseguenze cliniche relativamente lievi, come vomito, sonnolenza, cefalea, tachicardia e, in alcuni pazienti, alterazioni renali reversibili relativamente significative. Tuttavia, un sovradosaggio parenterale accidentale in neonati prematuri ha causato una grave intossicazione.

Trattamento

In tutti i casi di sovradosaggio, si deve effettuare un trattamento sintomatico e misure di supporto generali. Nei primi ore dopo il sovradosaggio, può essere utile indurre il vomito e praticare lo svuotamento gastrico. Il farmaco è praticamente non eliminato con l’emodialisi e insufficientemente rimosso con l’emoperfusione mediante carbone attivo.

Effetti indesiderati.

Riassunto del profilo di sicurezza

Le principali reazioni avverse osservate negli studi clinici e associate all'uso della ciclosporina comprendono disfunzione renale, tremore, ipertricosi, ipertensione arteriosa, diarrea, anoressia, nausea e vomito.

Molti effetti indesiderati associati all'uso della ciclosporina sono dose-dipendenti e si risolvono reversibilmente con la riduzione della dose. L'ampia gamma di effetti indesiderati è generalmente simile per diverse indicazioni, anche se vi sono differenze riguardo alla frequenza e gravità. Nei pazienti sottoposti a trapianto, a causa della necessità di dosi iniziali più elevate e di una terapia di mantenimento più prolungata, gli effetti indesiderati si verificano più frequentemente e sono solitamente più gravi rispetto ai pazienti con altre indicazioni all'uso.

Infezioni e infestazioni.

Nei pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva, compresa la ciclosporina, o a regimi terapeutici che includono la ciclosporina, aumenta il rischio di sviluppare infezioni virali, batteriche, fungine e parassitarie. Possono svilupparsi infezioni localizzate o generalizzate, nonché esacerbazioni di infezioni preesistenti. La riattivazione di infezioni da poliomavirus può portare allo sviluppo di nefropatia da poliomavirus (PVAN) o encefalopatia multifocale progressiva da virus JC (PML). Sono stati segnalati casi gravi e/o letali.

Neoplasie benigne, maligne e di etiologia indeterminata (inclusi cisti e polipi).

Nei pazienti che assumono farmaci immunosoppressori, compresa la ciclosporina, o a cui sono stati prescritti regimi terapeutici che includono la ciclosporina, aumenta il rischio di sviluppare linfomi o disturbi linfoproliferativi e altre neoplasie maligne, in particolare della cute. L'incidenza di neoplasie maligne aumenta con l'intensità e la durata della terapia. Alcune neoplasie maligne possono essere letali.

Riassunto delle reazioni avverse osservate negli studi clinici

Le reazioni avverse osservate negli studi clinici sono state raggruppate per classi di sistemi e organi secondo la classificazione MedDRA. All'interno di ogni gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Gli effetti indesiderati sono riportati in base alla frequenza di insorgenza (a partire dai più comuni): molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequenti (da ≥ 1/1000 a < 1/100); rari (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto rari (< 1/10000), inclusi casi isolati.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

frequente: leucopenia;

non frequente: anemia, trombocitopenia;

raro*: microangiopatia trombotica (inclusa purpura trombotica trombocitopenica, anemia emolitica microangiopatica, sindrome emolitica-uremica).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

molto frequente: iperlipidemia;

frequente: anoressia, iperuricemia, iperkaliemia, ipomagnesemia;

raro: iperglicemia.

Patologie del sistema nervoso:

molto frequente: tremore (10–20%), cefalea, inclusa emicrania (fino al 15%);

frequente: parestesia;

non frequente: segni di encefalopatia, inclusa sindrome da encefalopatia posteriore reversibile, come convulsioni, confusione mentale, disorientamento, rallentamento delle reazioni, agitazione, insonnia, disturbi visivi, cecità corticale, coma, paresi, atassia cerebellare;

raro: polineuropatia motoria;

molto raro: edema della papilla del nervo ottico, incluso edema del disco ottico, con possibile riduzione dell'acuità visiva dovuta ad ipertensione intracranica benigna.

Patologie cardiache e vascolari:

molto frequente: ipertensione arteriosa (15–40%);

frequente: vampate di calore.

Patologie gastrointestinali:

molto frequente: nausea, vomito, malessere addominale, dolore addominale, diarrea, iperplasia gengivale;

frequente: ulcera peptica;

rado: pancreatite.

Patologie epatiche e delle vie biliari:

frequente: alterazioni della funzionalità epatica;

sconosciuta*: epatotossicità e lesioni epatiche, inclusa colestasi; ittero, epatite, insufficienza epatica, talvolta con esito letale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

molto frequente: ipertricosi;

frequente: eruzioni cutanee, acne;

non frequente: eruzioni allergiche.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

frequente: crampi muscolari, mialgia;

raro: debolezza muscolare, miopatia, dolore agli arti.

Patologie renali e delle vie urinarie:

molto frequente: disfunzione renale.

Patologie dell'apparato riproduttivo e delle ghiandole mammarie:

raro: alterazioni del ciclo mestruale, ginecomastia.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione:

frequente: affaticamento, edemi, piressia;

non frequente: aumento di peso.

*Reazioni avverse osservate durante la sorveglianza post-marketing, la cui frequenza non può essere stabilita con precisione a causa della mancanza di dati sulla dimensione della popolazione esposta.

Altre reazioni avverse segnalate durante la sorveglianza post-commercializzazione

Sono state segnalate reazioni di epatotossicità e lesioni epatiche, inclusa colestasi, ittero, epatite e insufficienza epatica, in pazienti in trattamento con ciclosporina. Nella maggior parte dei casi, i pazienti presentavano condizioni cliniche gravi, patologie di base e altri fattori di rischio, tra cui complicanze infettive e terapie concomitanti con farmaci potenzialmente epatotossici. In alcuni casi, soprattutto in pazienti trapiantati, sono stati riportati esiti letali.

Neфротossicità acuta e cronica

Nei pazienti trattati con inibitori della calcineurina, inclusa la ciclosporina, o con regimi terapeutici contenenti ciclosporina, è aumentato il rischio di nefrotossicità acuta o cronica. Tali segnalazioni sono emerse da studi clinici e dall'uso post-commercializzazione di Sandimmun Neoral®. Sono stati riportati squilibri elettrolitici, come iperkaliemia, ipomagnesemia e ipouricemia. In alcuni casi sono state osservate alterazioni morfologiche croniche, come ialinosi arteriolare, atrofia tubulare e fibrosi interstiziale.

Popolazione pediatrica

Gli studi clinici hanno incluso bambini a partire da 1 anno di età, nei quali il profilo di sicurezza osservato con dosi standard di ciclosporina è risultato simile a quello degli adulti.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. Capsule da 10 mg – 10 capsule in un blister; 6 blister in una confezione di cartone.

Capsule da 25 mg, 50 mg, 100 mg – 5 capsule in un blister; 10 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

1. Novartis Pharma Stein AG / Novartis Pharma Stein AG (confezionamento primario e secondario, controllo qualità, rilascio del lotto).
2. Novartis Pharma GmbH / Novartis Pharma GmbH (responsabile del rilascio del lotto).
3. Lek Pharmaceuticals d.d., unità produttiva Lendava / Lek Pharmaceuticals d.d., PE Proizvodnja Lendava (confezionamento primario e secondario, rilascio del lotto).

Sede del produttore e indirizzo dell'attività.

1. Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Svizzera / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.
2. Roonstrasse 25 e Obere Turnstrasse 8 - 10, Norimberga, Baviera, 90429, Germania / Roonstrasse 25 und Obere Turnstrasse 8 - 10, Nuernberg, Bayern, 90429, Germany.
3. Trimlini 2d, Lendava/lendva, 9220, Slovenia / Trimlini 2d, Lendava/lendva, 9220, Slovenia.