Runia: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE RUNIA (RUNIA)

Composizione:

Principio attivo: etoricoxib;

1 compressa contiene 60 mg, 90 mg o 120 mg di etoricoxib;

Sostanze ausiliarie: cellulosa microcristallina, fosfato bicalcico anidro, croscarmellosa sodica, stearato di magnesio;

Rivestimento della compressa da 60 mg: Opadry II Green 39K11529 (composizione: lattosio monoidrato; ipromellosa; biossido di titanio (E 171); triacetina; indigocarminio (E 132); ossido di ferro giallo (E 172));

Rivestimento della compressa da 90 mg: Opadry II White 39K18305 (composizione: lattosio monoidrato; ipromellosa; biossido di titanio (E 171); triacetina);

Rivestimento della compressa da 120 mg: Opadry II Green 39K11529 (composizione: lattosio monoidrato; ipromellosa; biossido di titanio (E 171); triacetina; indigocarminio (E 132); ossido di ferro giallo (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Compresse da 60 mg: compresse ovali di colore verde, rivestite con film.

Compresse da 90 mg: compresse rotonde di colore bianco, rivestite con film.

Compresse da 120 mg: compresse rotonde di colore verde, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici. Coxibi. Codice ATC M01A H05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

L'etoricoxib è un inibitore selettivo orale della cicloossigenasi-2 (COX-2) nell’ambito del range clinico di dosaggio.

Negli studi clinici farmacologici, il medicinale Runia ha inibito in modo dose-dipendente la COX-2 senza inibire la cicloossigenasi-1 (COX-1) quando somministrato a dosi fino a 150 mg al giorno. L'etoricoxib non inibisce la sintesi delle prostaglandine gastriche e non influenza la funzione piastrinica.

La cicloossigenasi è responsabile della formazione delle prostaglandine. Sono state identificate due isoforme: COX-1 e COX-2. La COX-2 è l'isoforma dell'enzima indotta dal segnale pro-infiammatorio ed è considerata il fattore principale responsabile della sintesi dei mediatori prostanoidi del dolore, dell'infiammazione e della febbre. La COX-2 è coinvolta anche nei processi di ovulazione, impianto e chiusura del dotto arterioso, nella regolazione della funzione renale e del sistema nervoso centrale (induzione della febbre, percezione del dolore, funzione cognitiva). Potrebbe inoltre partecipare al processo di guarigione delle ulcere. La COX-2 è stata identificata nel tessuto circostante l'ulcera gastrica nell'uomo, ma il suo ruolo nella guarigione dell'ulcera non è stato definito.

Efficacia

Nei pazienti con osteoartrite, l'etoricoxib alla dose di 60 mg una volta al giorno migliora significativamente il dolore e la valutazione del paziente sullo stato della malattia. Questi effetti positivi sono stati osservati già dal secondo giorno di trattamento e si sono mantenuti per un periodo fino a 52 settimane. Negli studi con etoricoxib alla dose di 30 mg una volta al giorno, l'efficacia del farmaco è risultata superiore al placebo durante le 12 settimane di trattamento (sono state utilizzate le stesse valutazioni impiegate in altri studi). In uno studio di selezione della dose, l'etoricoxib alla dose di 60 mg ha mostrato un miglioramento significativamente maggiore rispetto alla dose di 30 mg riguardo a tutti e tre i principali endpoint dopo 6 settimane di trattamento. L'uso della dose di 30 mg nel trattamento dell'osteoartrite delle mani non è stato studiato.

Nei pazienti con artrite reumatoide, l'etoricoxib alle dosi di 60 mg e 90 mg una volta al giorno ha migliorato significativamente l'intensità del dolore, l'infiammazione e la mobilità articolare. Negli studi di valutazione delle dosi di 60 mg e 90 mg, gli effetti positivi si sono mantenuti durante il periodo di trattamento di 12 settimane. In uno studio di confronto tra la dose di 60 mg e quella di 90 mg, entrambe le dosi di etoricoxib (60 mg e 90 mg una volta al giorno) si sono dimostrate più efficaci rispetto al placebo. La dose di 90 mg si è rivelata più efficace della dose di 60 mg secondo il metodo della Valutazione Generale del Dolore da parte del paziente (scala visiva analogica da 0 a 100 mm), con un miglioramento medio di -2,71 mm (IC 95%: -4,98 mm, -0,45 mm).

Nei pazienti con attacchi acuti di artrite gotta, l'etoricoxib alla dose di 120 mg una volta al giorno per 8 giorni ha alleviato il dolore articolare di intensità moderata e grave e l'infiammazione, in modo comparabile all'indometacina 50 mg tre volte al giorno. La riduzione dell'intensità del dolore è stata osservata già entro 4 ore dall'inizio del trattamento.

Nei pazienti con spondilite anchilosante, l'etoricoxib alla dose di 90 mg una volta al giorno ha determinato un significativo miglioramento del dolore spinale, dell'infiammazione, della limitazione dei movimenti e ha migliorato la funzionalità. I vantaggi clinici dell'etoricoxib sono stati osservati già dal secondo giorno di terapia e si sono mantenuti per un periodo di 52 settimane. In un secondo studio di confronto tra la dose di 60 mg e quella di 90 mg, l'etoricoxib alle dosi di 60 mg e 90 mg una volta al giorno ha mostrato un'efficacia simile a quella del naprossene 1000 mg al giorno. Nei pazienti che non avevano mostrato una risposta adeguata alla dose di 60 mg al giorno dopo 6 settimane, l'aumento della dose a 90 mg al giorno ha migliorato la valutazione dell'intensità del dolore alla schiena (scala visiva analogica 0–100 mm) rispetto al proseguimento della dose di 60 mg al giorno, con un miglioramento medio di -2,70 mm (IC 95%: -4,88 mm, -0,52 mm).

In uno studio clinico sul dolore dentale postoperatorio, l'etoricoxib alla dose di 90 mg è stato somministrato una volta al giorno per un massimo di tre giorni. In un sottogruppo di pazienti con dolore moderato all'inizio, l'etoricoxib alla dose di 90 mg ha mostrato un effetto analgesico simile a quello dell'ibuprofene 600 mg (16,11 vs 16,39; P = 0,722) e superiore a quello del paracetamolo/codeina 600 mg/60 mg (11,00; P < 0,001) e al placebo (6,84; P < 0,001), misurato come tempo di completo sollievo del dolore entro 6 ore (TOPAR6). La percentuale di pazienti che hanno assunto farmaci analgesici di riserva entro 24 ore è stata del 40,8% nel gruppo etoricoxib 90 mg, del 25,5% nel gruppo ibuprofene 600 mg ogni 6 ore, del 46,7% nel gruppo paracetamolo/codeina 600 mg/60 mg ogni 6 ore, rispetto al 76,2% dei pazienti che assumevano placebo. In questo studio, l'inizio dell'azione analgesica (sollievo percepito dal dolore) con 90 mg di etoricoxib è stato osservato già dopo 28 minuti dall'assunzione.

Sicurezza

Programma internazionale di ricerca sulla sicurezza a lungo termine di etoricoxib e diclofenac nell'artrite (MEDAL)

Il programma MEDAL è stato uno studio prospettico progettato per valutare gli esiti di sicurezza cardiovascolare basato sui dati combinati di tre studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con farmaco attivo (studio MEDAL, EDGE II e EDGE).

Nello studio MEDAL, volto a valutare l'impatto cardiovascolare, hanno partecipato 17.804 pazienti con osteoartrite (OA) e 5.700 con artrite reumatoide, che assumevano etoricoxib alla dose di 60 mg o 90 mg (per osteoartrite e artrite reumatoide) oppure diclofenac alla dose di 150 mg al giorno per un periodo medio di 20,3 mesi (massimo 42,3 mesi, mediana 21,3 mesi). In questo studio sono state registrate solo le reazioni avverse gravi e le interruzioni del trattamento dovute a qualsiasi reazione avversa.

Negli studi EDGE e EDGE II è stata confrontata la tollerabilità gastrointestinale di etoricoxib e diclofenac. Nello studio EDGE hanno partecipato 7.111 pazienti con osteoartrite che assumevano etoricoxib 90 mg al giorno (1,5 volte superiore alla dose raccomandata per il trattamento dell'osteoartrite) o diclofenac 150 mg al giorno per un periodo medio di 9,1 mesi (massimo 16,6 mesi, mediana 11,4 mesi). Nello studio EDGE II hanno partecipato 4.086 pazienti con artrite reumatoide che hanno ricevuto etoricoxib 90 mg al giorno o diclofenac 150 mg al giorno per un periodo medio di 19,2 mesi (massimo 33,1 mesi, mediana 24 mesi).

Nel programma combinato MEDAL hanno partecipato 34.701 pazienti con osteoartrite e artrite reumatoide, trattati per un periodo medio di 17,9 mesi (massimo 42,3 mesi, mediana 16,3 mesi); circa 12.800 pazienti hanno ricevuto il trattamento per oltre 24 mesi. I pazienti arruolati in questo programma presentavano diversi fattori di rischio iniziali cardiovascolari e gastrointestinali (GI). Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con infarto miocardico recente, bypass aortocoronarico o angioplastica coronarica percutanea nei 6 mesi precedenti l'arruolamento. Negli studi era consentito l'uso di agenti gastroprotettivi e di acido acetilsalicilico a basse dosi.

Profilo generale di sicurezza

Non vi sono state differenze significative nella frequenza di complicanze cardiovascolari trombotiche tra etoricoxib e diclofenac. Le reazioni avverse cardiorenali si sono verificate più frequentemente con etoricoxib rispetto a diclofenac; tale effetto era dose-dipendente (per dettagli sui risultati, vedere sotto). Le reazioni avverse gastrointestinali ed epatiche si sono verificate significativamente più spesso con diclofenac rispetto a etoricoxib. La frequenza di reazioni avverse negli studi EDGE e EDGE II, nonché le reazioni avverse considerate gravi o che hanno portato all'interruzione del farmaco nello studio MEDAL, è stata più alta con etoricoxib rispetto a diclofenac.

Sicurezza cardiovascolare

La frequenza di reazioni avverse cardiovascolari trombotiche gravi confermate (inclusi eventi cardiaci, eventi cerebrovascolari ed eventi periferici) è risultata comparabile tra etoricoxib e diclofenac (i dati sono riassunti nella tabella 1). Non sono state osservate differenze significative nei tassi di complicanze trombotiche tra etoricoxib e diclofenac in tutte le sottogruppi analizzati, inclusi i pazienti con rischio cardiovascolare. Considerando separatamente, il rischio relativo di reazioni avverse trombotiche cardiovascolari gravi confermate con etoricoxib alle dosi di 60 mg o 90 mg e diclofenac alla dose di 150 mg è risultato simile.

Tabella 1

Tassi di complicanze trombotiche cardiovascolari confermate (programma combinato MEDAL)

Complicazioni		Etiricoxib (n = 16819) 25836 anni-paziente		Diclofenac (n = 16483) 24766 anni-paziente		Confronto tra i gruppi di trattamento
		Tasso† (95 % CI)		Tasso† (95 % CI)		Rischio relativo (95 % CI)
Reazioni avverse trombotiche gravi confermate a carico del sistema cardiovascolare
Per protocollo		1,24 (1,11; 1,38)		1,30 (1,17; 1,45)		0,95 (0,81; 1,11)
Per intenzione di trattamento		1,25 (1,14; 1,36)		1,19 (1,08; 1,30)		1,05 (0,93; 1,19)
Complicanze cardiache confermate
Per protocollo		0,71 (0,61; 0,82)		0,78 (0,68; 0,90)		0,90 (0,74; 1,10)
Per intenzione di trattamento		0,69 (0,61; 0,78)		0,70 (0,62; 0,79)		0,99 (0,84; 1,17)
Complicanze cerebrovascolari confermate
Per protocollo	0,34 (0,28; 0,42)		0,32 (0,25; 0,40)		1,08 (0,80; 1,46)
Per intenzione di trattamento	0,33 (0,28; 0,39)		0,29 (0,24; 0,35)		1,12 (0,87; 1,44)
Complicanze periferiche vascolari confermate
Per protocollo	0,20 (0,15; 0,27)		0,22 (0,17; 0,29)		0,92 (0,63; 1,35)
Per intenzione di trattamento	0,24 (0,20; 0,30)		0,23 (0,18; 0,28)		1,08 (0,81; 1,44)
†Eventi per 100 anni-paziente; CI = intervallo di confidenza. n = numero totale di pazienti nella popolazione per protocollo. Per protocollo: tutti gli eventi durante la terapia in studio o entro 14 giorni dalla sua interruzione (esclusi i pazienti che hanno assunto < 75 % del farmaco in studio o hanno utilizzato NSAID non in studio per > 10 % del periodo totale). Per intenzione di trattamento: tutti gli eventi confermati fino alla fine dello studio (inclusi pazienti che possono aver ricevuto interventi non legati allo studio con successiva interruzione del farmaco in studio). Numero totale di pazienti randomizzati: 17412 nel gruppo etoricoxib e 17289 nel gruppo diclofenac.

L'indice di mortalità cardiovascolare, come pure di mortalità generale, era simile nei gruppi trattati con etoricoxib e diclofenac.

Complicanze cardio-renali

Circa il 50 % dei pazienti arruolati nello studio MEDAL aveva anamnesi di ipertensione arteriosa al basale. In questo studio, la frequenza di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse correlate all'ipertensione arteriosa è risultata statisticamente significativamente più alta nel gruppo trattato con etoricoxib rispetto al gruppo trattato con diclofenac. La frequenza di una reazione avversa come scompenso cardiaco congestizio (interruzione del farmaco e reazioni gravi) era simile con etoricoxib 60 mg e diclofenac 150 mg, ma risultava più alta con etoricoxib 90 mg rispetto a diclofenac 150 mg (differenza statisticamente significativa con etoricoxib 90 mg rispetto a diclofenac 150 mg nel gruppo artrosi dello studio MEDAL). La frequenza di reazioni avverse confermate correlate allo scompenso cardiaco congestizio (eventi gravi che richiedevano ospedalizzazione o cure urgenti) era leggermente più alta con etoricoxib rispetto a diclofenac 150 mg, e tale effetto era dose-dipendente. La frequenza di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse correlate a edemi era significativamente più alta con etoricoxib rispetto a diclofenac 150 mg, e tale effetto era dose-dipendente (differenza statisticamente significativa con etoricoxib 90 mg, ma non con etoricoxib 60 mg).

I risultati cardio-renali ottenuti negli studi EDGE ed EDGE II erano coerenti con quelli riportati nello studio MEDAL.

Negli studi singoli del programma MEDAL, la frequenza assoluta di interruzione del trattamento in qualsiasi gruppo trattato con etoricoxib (60 mg o 90 mg) era fino al 2,6 % per ipertensione arteriosa, fino al 1,9 % per edemi e fino all'1,1 % per scompenso cardiaco congestizio, con una frequenza di sospensione del farmaco più alta con etoricoxib 90 mg rispetto a 60 mg.

Risultati sulla tollerabilità gastrointestinale nel programma MEDAL

Un significativo minor tasso di interruzione del farmaco a causa di qualsiasi complicanza clinica gastrointestinale (ad es. dispepsia, dolore addominale, ulcera) è stato osservato con etoricoxib rispetto a diclofenac in ciascuno dei tre studi del programma MEDAL. I tassi di interruzione del farmaco a causa di reazioni cliniche gastrointestinali per 100 pazienti-anno durante l'intero periodo di studio sono stati: 3,23 per etoricoxib e 4,96 per diclofenac nello studio MEDAL; 9,12 per etoricoxib e 12,28 per diclofenac nello studio EDGE; 3,71 per etoricoxib e 4,81 per diclofenac nello studio EDGE II.

Risultati del programma MEDAL sulla sicurezza gastrointestinale

Le reazioni generali del tratto gastrointestinale superiore sono state definite come perforazioni, ulcere e sanguinamenti. Una sottogruppo di reazioni generali del tratto gastrointestinale superiore considerate complicate includeva perforazioni, ostruzioni e sanguinamenti complicati; un sottogruppo di reazioni generali del tratto gastrointestinale superiore considerate non complicate includeva sanguinamenti non complicati e ulcere non complicate. Un significativo minor tasso di reazioni generali del tratto gastrointestinale superiore è stato osservato con etoricoxib rispetto a diclofenac. Non vi è stata differenza significativa tra etoricoxib e diclofenac riguardo al tasso di reazioni complicate. Per la sottogruppo di reazioni come sanguinamento gastrointestinale superiore (complicati e non complicati combinati) non vi è stata differenza significativa tra etoricoxib e diclofenac. Il vantaggio di etoricoxib rispetto a diclofenac sull'impatto sul tratto gastrointestinale superiore non è stato statisticamente significativo nei pazienti che assumevano contemporaneamente acido acetilsalicilico in dosi basse (circa il 33 % dei pazienti).

Il tasso di frequenza per 100 pazienti-anno di reazioni cliniche confermate complicate e non complicate del tratto gastrointestinale superiore (perforazioni, ulcere e sanguinamenti) è stato 0,67 (IC 95 % 0,57; 0,77) con etoricoxib e 0,97 (IC 95 % 0,85; 1,10) con diclofenac, con un rischio relativo pari a 0,69 (IC 95 % 0,57; 0,83).

È stato valutato il tasso di frequenza di reazioni confermate del tratto gastrointestinale superiore nei pazienti anziani; la maggiore riduzione è stata osservata nei pazienti di età ≥ 75 anni (1,35 [IC 95 % 0,94; 1,87] reazioni per 100 pazienti-anno con etoricoxib rispetto a 2,78 [IC 95 % 2,14; 3,56] con diclofenac).

I tassi di frequenza di reazioni cliniche confermate del tratto gastrointestinale inferiore (perforazione dell'intestino tenue o crasso, ostruzione o sanguinamento) non differivano statisticamente tra etoricoxib e diclofenac.

Risultati del programma MEDAL sulla sicurezza epatica

Etioricoxib è stato associato a una frequenza statisticamente significativamente minore di interruzione del farmaco a causa di reazioni avverse epatiche rispetto a diclofenac. Nel programma combinato MEDAL, lo 0,3 % dei pazienti che assumevano etoricoxib e il 2,7 % di quelli che assumevano diclofenac hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse epatiche. Il tasso per 100 pazienti-anno è stato 0,22 con etoricoxib e 1,84 con diclofenac (valore p < 0,001 per etoricoxib rispetto a diclofenac). Tuttavia, nel programma MEDAL la maggior parte delle reazioni avverse epatiche era di lieve entità.

Dati aggiuntivi sulla sicurezza cardiovascolare riguardo alle complicanze trombotiche

Negli studi clinici, esclusi quelli del programma MEDAL, circa 3100 pazienti hanno ricevuto etoricoxib in dosi ≥ 60 mg al giorno per almeno 12 settimane. Non vi è stata differenza significativa nei tassi di complicanze cardiovascolari trombotiche gravi confermate nei pazienti che assumevano etoricoxib in dosi ≥ 60 mg, placebo o altri FANS (escluso naprossene). Tuttavia, la frequenza di tali eventi è risultata più alta nei pazienti che assumevano etoricoxib rispetto a quelli che assumevano naprossene 500 mg due volte al giorno. La differenza nell'attività antitrombotica tra alcuni FANS inibitori della COX-1 e gli inibitori selettivi della COX-2 potrebbe essere clinicamente rilevante nei pazienti a rischio di complicanze tromboemboliche. Gli inibitori selettivi della COX-2 riducono la formazione sistemica (e quindi possibilmente endoteliale) di prostaciclina senza influire sul trombossano piastrinico. Il significato clinico di questi dati è sconosciuto.

Dati aggiuntivi sulla sicurezza gastrointestinale

Durante due studi endoscopici randomizzati in doppio cieco della durata di 12 settimane, la frequenza cumulativa di ulcere gastroduodenali è risultata significativamente più bassa nei pazienti che assumevano etoricoxib 120 mg una volta al giorno rispetto a quelli che assumevano naprossene 500 mg due volte al giorno o ibuprofene 800 mg tre volte al giorno. La frequenza di ulcere era più alta con etoricoxib rispetto al placebo.

Studio sulla funzione renale nei pazienti anziani

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con gruppi paralleli, è stato valutato l'effetto di un trattamento di 15 giorni con etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg due volte al giorno), naprossene (500 mg due volte al giorno) e placebo sull'escrezione urinaria di sodio, pressione arteriosa e altri parametri di funzione renale in pazienti di età compresa tra 60 e 85 anni, sottoposti a dieta con contenuto di sale di 200 mEq/giorno. Etioricoxib, celecoxib e naprossene hanno avuto un effetto simile sull'escrezione urinaria di sodio dopo due settimane di trattamento. Tutti i farmaci attivi hanno mostrato un aumento della pressione arteriosa sistolica rispetto al placebo; tuttavia, etoricoxib è stato associato a un aumento statisticamente significativo al giorno 14 rispetto a celecoxib e naprossene (cambiamento medio della pressione sistolica rispetto al basale: etoricoxib 7,7 mmHg, celecoxib 2,4 mmHg, naprossene 3,6 mmHg).

Farmacocinetica.

Assorbimento

Etioricoxib viene ben assorbito dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 100 %. Dopo somministrazione di 120 mg una volta al giorno fino al raggiungimento dello stato stazionario, la concentrazione massima nel plasma (valore geometrico medio Cmax = 3,6 µg/ml) viene raggiunta circa dopo 1 ora (Tmax) dopo l'assunzione a digiuno negli adulti. Il valore geometrico medio dell'AUC0-24h è di 37,8 µg×h/ml. Nell'ambito della dose clinica, la farmacocinetica di etoricoxib è lineare.

L'assunzione del farmaco alla dose di 120 mg durante un pasto (cibo ad alto contenuto lipidico) non ha mostrato effetto sul grado di assorbimento di etoricoxib. La velocità di assorbimento è variata, caratterizzata da una riduzione del 36 % del Cmax e un aumento del Tmax di 2 ore. Questi dati non sono considerati clinicamente significativi. Negli studi clinici, etoricoxib è stato somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione

Etioricoxib è legato alle proteine plasmatiche umane per circa il 92 % a concentrazioni comprese tra 0,05 e 5 µg/ml. Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) è di circa 120 litri nell'uomo.

Etioricoxib attraversa la barriera placentare in ratti e conigli, nonché la barriera emato-encefalica in ratti.

Metabolismo

Etioricoxib è ampiamente metabolizzato; meno dell'1 % della dose viene escreto nelle urine come farmaco immodificato. La via principale di metabolismo è la formazione del derivato 6'-idrossimetilico catalizzata dagli enzimi del citocromo. CYP3A4 favorisce il metabolismo di etoricoxib in vivo. Studi in vitro indicano che CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 e CYP2C19 possono anch'essi catalizzare la via principale di metabolismo, ma le loro caratteristiche quantitative non sono state studiate in vivo.

Nell'uomo sono stati identificati 5 metaboliti. Il metabolita principale è il derivato acido 6'-carbossilico di etoricoxib, formato per ulteriore ossidazione del derivato 6'-idrossimetilico. Questi metaboliti principali sono inattivi o debolmente inibitori della COX-2. Nessuno di questi metaboliti inibisce la COX-1.

Eliminazione

Dopo somministrazione endovenosa singola di 25 mg di etoricoxib marcato con radioisotopo in volontari sani, il 70 % del radiofarmaco viene eliminato nelle urine e il 20 % nelle feci, principalmente come metaboliti. Meno del 2 % viene escreto come farmaco immodificato.

L'eliminazione di etoricoxib avviene quasi completamente attraverso il metabolismo, seguito dall'escrezione renale. Le concentrazioni di equilibrio di etoricoxib vengono raggiunte entro 7 giorni con una dose di 120 mg una volta al giorno, con un indice di accumulo di circa 2, corrispondente a un'emivita di circa 22 ore. La clearance plasmatica dopo somministrazione endovenosa di 25 mg di farmaco è di circa 50 ml/min.

Popolazioni specifiche

Pazienti anziani. La farmacocinetica nei pazienti anziani (età ≥ 65 anni) è simile a quella nei pazienti più giovani.

<Sesso. La farmacocinetica di etoricoxib è simile in uomini e donne.

<Disfunzione epatica. Nei pazienti con lieve compromissione epatica (5-6 punti secondo la scala Child-Pugh), dopo somministrazione di etoricoxib 60 mg una volta al giorno, il valore medio dell'AUC è circa il 16 % più alto rispetto a volontari sani alla stessa dose. Nei pazienti con compromissione epatica moderata (7-9 punti secondo la scala Child-Pugh), dopo somministrazione di etoricoxib 60 mg ogni giorno alternato, il valore medio dell'AUC è simile a quello di volontari sani che assumono il farmaco 60 mg una volta al giorno; l'uso di etoricoxib 30 mg una volta al giorno non è stato studiato in questo gruppo di pazienti. Non sono disponibili dati clinici o farmacocinetici per pazienti con grave compromissione epatica (≥10 punti secondo la scala Child-Pugh).

<Disfunzione renale. La farmacocinetica di una dose singola di etoricoxib 120 mg in pazienti con compromissione renale moderata o grave, nonché in pazienti con malattia renale terminale sottoposti a emodialisi, non differisce in modo significativo da quella in volontari sani. Il farmaco viene eliminato in misura trascurabile durante l'emodialisi (clearance dialitica circa 50 ml/min).

Pediatria. La farmacocinetica di etoricoxib nei bambini (età inferiore a 12 anni) non è stata studiata.

Negli studi di farmacocinetica (n = 16) condotti su adolescenti (età 12-17 anni), la farmacocinetica nei pazienti con peso corporeo di 40-60 kg che assumevano etoricoxib 60 mg una volta al giorno e nei pazienti con peso corporeo superiore a 60 kg che assumevano il farmaco 90 mg una volta al giorno è risultata simile a quella negli adulti che assumevano etoricoxib 90 mg una volta al giorno. Sicurezza ed efficacia di etoricoxib nei bambini non sono state stabilite.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terapia sintomatica dell’osteoartrite, dell’artrite reumatoide, della spondilite anchilosante e del dolore e dei segni di infiammazione associati all’artrite gotta acuta.

Trattamento di breve durata del dolore postoperatorio moderato associato a interventi odontoiatrici.

La decisione di prescrivere un inibitore selettivo della COX-2 deve basarsi sulla valutazione di tutti i rischi individuali del paziente.

Controindicazioni.

Il medicinale Runia è controindicato:

in caso di ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente del medicinale;
in caso di ulcera peptica attiva o di emorragia gastrointestinale attiva;
nei pazienti nei quali si sono verificati broncospasmo, rinite acuta, polipi nasali, angioedema, orticaria o altre reazioni allergiche dopo l’assunzione di acido acetilsalicilico o di FANS, inclusi gli inibitori della COX-2;
durante la gravidanza e l’allattamento;
in caso di gravi alterazioni della funzionalità epatica (albumina sierica < 25 g/l o ≥10 punti secondo la scala Child-Pugh);
se il clearance renale della creatinina calcolato è < 30 ml/min;
nei bambini di età inferiore ai 16 anni;
nelle malattie infiammatorie intestinali;
nella insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II-IV);
nei pazienti con ipertensione arteriosa in cui i valori della pressione arteriosa sono costantemente superiori a 140/90 mmHg e insufficientemente controllati;
in caso di malattia coronarica ischemica diagnosticata, malattie delle arterie periferiche e/o malattie cerebrovascolari.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche

Anticoagulanti orali. Nei pazienti con condizioni stabilizzate da un trattamento continuativo con warfarin, l’assunzione di etoricoxib alla dose di 120 mg al giorno è associata ad un aumento di circa il 13% del tempo di protrombina espresso come rapporto internazionale normalizzato (INR). Pertanto, nei pazienti che assumono anticoagulanti orali, si raccomanda un monitoraggio frequente dei valori dell’INR, specialmente nei primi giorni di assunzione di etoricoxib o in caso di modifica della sua dose.

Diuretici, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) e antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. I FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi. In alcuni pazienti con alterazioni della funzionalità renale (ad esempio, pazienti disidratati o pazienti anziani con funzionalità renale compromessa), la somministrazione concomitante di un inibitore dell’ACE o di un antagonista dei recettori dell’angiotensina II con medicinali che inibiscono la cicloossigenasi può causare un ulteriore deterioramento della funzionalità renale, compresa l’insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Si deve tenere conto della possibilità di tali interazioni nei pazienti che assumono etoricoxib in concomitanza con inibitori dell’ACE o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. Tali combinazioni devono essere prescritte con cautela, specialmente nei pazienti anziani. Si raccomanda un’adeguata idratazione e la valutazione del monitoraggio della funzionalità renale all’inizio del trattamento combinato e periodicamente in seguito.

Acido acetilsalicilico. In uno studio condotto su volontari sani in condizioni di equilibrio, l’assunzione di etoricoxib alla dose di 120 mg una volta al giorno non ha influenzato l’attività antiaggregante dell’acido acetilsalicilico (81 mg una volta al giorno). L’etoricoxib può essere somministrato contemporaneamente all’acido acetilsalicilico alle dosi utilizzate per la prevenzione delle malattie cardiovascolari (uso di acido acetilsalicilico a basse dosi). Tuttavia, l’assunzione concomitante di basse dosi di acido acetilsalicilico ed etoricoxib può aumentare la frequenza di ulcere gastrointestinali e di altre complicanze rispetto alla monoterapia con etoricoxib. Non è raccomandata l’assunzione concomitante di etoricoxib con dosi di acido acetilsalicilico superiori a quelle profilattiche, né con altri FANS.

Ciclosporina e tacrolimus. Sebbene l’interazione tra etoricoxib e questi farmaci non sia stata studiata, la somministrazione concomitante di qualsiasi FANS con ciclosporina o tacrolimus può aumentare l’effetto nefrotossico di questi ultimi. Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale quando etoricoxib viene somministrato contemporaneamente a uno di questi farmaci.

Interazioni farmacocinetiche

Effetto dell’etoricoxib sulla farmacocinetica di altri farmaci

Litio. I FANS riducono l’eliminazione renale del litio, aumentandone così la concentrazione plasmatica. Se necessario, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di litio e un’eventuale aggiustamento della dose di litio durante l’assunzione concomitante di questi farmaci, nonché alla loro sospensione.

Metotrexato. In due studi, sono stati valutati gli effetti dell’etoricoxib alle dosi di 60 mg, 90 mg o 120 mg una volta al giorno per 7 giorni in pazienti con artrite reumatoide che assumevano metotrexato settimanale alle dosi da 7,5 a 20 mg. L’etoricoxib alle dosi di 60 mg e 90 mg non ha influenzato la concentrazione plasmatica o il clearance renale del metotrexato. In uno studio, con etoricoxib alla dose di 120 mg non è stato osservato alcun effetto sulla concentrazione plasmatica e sul clearance renale del metotrexato, mentre in un altro studio con etoricoxib alla dose di 120 mg si è verificato un aumento del 28% della concentrazione plasmatica di metotrexato e una riduzione del 13% del suo clearance renale. Quando si prescrive concomitantemente etoricoxib e metotrexato, si raccomanda un appropriato monitoraggio per la comparsa di effetti tossici del metotrexato.

Contraccettivi orali. L’etoricoxib alla dose di 60 mg, assunto contemporaneamente a contraccettivi orali contenenti 35 µg di etinilestradiolo e 0,5–1 mg di noretindrone per 21 giorni, ha determinato un aumento del 37% dell’AUC0-24hr di etinilestradiolo in condizioni di equilibrio. L’etoricoxib alla dose di 120 mg, assunto contemporaneamente o con un intervallo di 12 ore rispetto ai contraccettivi orali sopra indicati, ha aumentato in condizioni di equilibrio l’AUC0-24hr di etinilestradiolo del 50–60%. Tale aumento della concentrazione di etinilestradiolo deve essere considerato nella scelta di un contraccettivo orale con diverso contenuto di etinilestradiolo da assumere contemporaneamente all’etoricoxib. L’aumento dell’esposizione all’etinilestradiolo può aumentare la frequenza di reazioni avverse associate all’uso di contraccettivi orali (ad esempio, tromboembolia venosa in donne a rischio).

Terapia ormonale sostitutiva (HRT). L’assunzione di 120 mg di etoricoxib con terapie ormonali sostitutive contenenti estrogeni coniugati (0,625 mg di Premarin™) per 28 giorni ha aumentato l’AUC0-24hr media in condizioni di equilibrio dell’estrone non coniugato (del 41%), dell’equilina (del 76%) e del 17-β-estradiolo (del 22%). L’effetto delle dosi di etoricoxib raccomandate per l’uso prolungato (30 mg, 60 mg e 90 mg) non è stato studiato. Rispetto all’aumento della dose da 0,625 a 1,25 mg con monoterapia con Premarin™, l’effetto dell’etoricoxib alla dose di 120 mg sull’esposizione (AUC0-24hr) dei componenti estrogenici di Premarin™ è stato inferiore alla metà. Il significato clinico di tale aumento non è noto, e l’assunzione concomitante di alte dosi di Premarin™ con etoricoxib non è stata studiata. Tale aumento della concentrazione di estrogeni deve essere considerato nella scelta del farmaco ormonale da utilizzare nel periodo postmenopausale quando somministrato contemporaneamente all’etoricoxib, poiché l’aumento dell’esposizione agli estrogeni aumenta il rischio di reazioni avverse con la terapia ormonale sostitutiva.

Prednisone/prednisolone. Negli studi di interazione, l’etoricoxib non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica del prednisone/prednisolone.

Digossina. L’assunzione di etoricoxib alla dose di 120 mg una volta al giorno per 10 giorni in volontari sani non ha influenzato l’AUC0-24hr in condizioni di equilibrio né l’eliminazione renale della digossina. È stato osservato un aumento della Cmax della digossina (circa del 33%). Tale aumento generalmente non è rilevante nella maggior parte dei pazienti. Tuttavia, si raccomanda di monitorare i pazienti ad alto rischio di tossicità da digossina quando etoricoxib e digossina vengono somministrati contemporaneamente.

Effetto dell’etoricoxib sui farmaci metabolizzati dalle sulfotransferasi

L’etoricoxib è un inibitore dell’attività della sulfotransferasi umana, in particolare della SULT1E1, e può aumentare la concentrazione sierica di etinilestradiolo. Poiché attualmente i dati sull’effetto di numerose sulfotransferasi sono insufficienti e gli effetti clinici di molti farmaci sono ancora in fase di studio, è opportuno prescrivere etoricoxib con cautela contemporaneamente ad altri farmaci che sono metabolizzati principalmente dalle sulfotransferasi umane (ad esempio, salbutamolo orale e minoxidil).

Effetto dell’etoricoxib sui farmaci metabolizzati dagli isoenzimi CYP

Sulla base di studi in vitro, non è prevista l’inibizione dei citocromi P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4. Negli studi condotti su volontari sani, l’assunzione giornaliera di etoricoxib alla dose di 120 mg non ha influenzato l’attività epatica del CYP3A4, valutata tramite il test respiratorio con eritromicina.

Effetto di altri farmaci sulla farmacocinetica dell’etoricoxib

Il principale percorso metabolico dell’etoricoxib dipende dagli enzimi CYP. Il CYP3A4 contribuisce al metabolismo dell’etoricoxib in vivo. Studi in vitro indicano che anche il CYP2D6, il CYP2C9, il CYP1A2 e il CYP2C19 possono catalizzare il principale percorso metabolico dell’etoricoxib, ma le loro caratteristiche quantitative non sono state studiate in vivo.

Chetocanazolo. Il chetocanazolo è un potente inibitore del CYP3A4. Nei volontari sani che assumevano chetocanazolo alla dose di 400 mg una volta al giorno per 11 giorni, non è stato osservato un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica dell’etoricoxib in dose singola di 60 mg (aumento dell’AUC del 43%).

Voriconazolo e miconazolo. L’assunzione concomitante di voriconazolo orale o miconazolo in forma di gel orale per uso topico (potenti inibitori del CYP3A4) con etoricoxib ha causato un lieve aumento dell’esposizione all’etoricoxib, che tuttavia non è stato considerato clinicamente rilevante secondo i dati pubblicati.

Rifampicina. L’assunzione concomitante di etoricoxib e rifampicina (potente induttore degli enzimi CYP) ha causato una riduzione del 65% della concentrazione plasmatica di etoricoxib. Ciò può essere associato alla ricomparsa dei sintomi durante l’assunzione concomitante con etoricoxib. Sebbene tali dati possano indicare la necessità di un aumento della dose, non è raccomandato l’uso di etoricoxib a dosi superiori a quelle indicate per ciascuna indicazione, poiché non è stato studiato l’uso combinato di rifampicina ed etoricoxib a tali dosi.

Antiacidi. Gli antiacidi non esercitano un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dell’etoricoxib.

Caratteristiche particolari di impiego.

Effetti sul tratto gastrointestinale

Sono stati riportati complicanze a carico del tratto gastrointestinale superiore (perforazioni, ulcere o emorragie), talvolta con esito fatale, in pazienti che assumevano etoricoxib.

I FANS devono essere somministrati con cautela ai pazienti con aumentato rischio di complicanze gastrointestinali; ai pazienti anziani, ai pazienti che assumono contemporaneamente un altro FANS o acido acetilsalicilico, oppure ai pazienti con anamnesi di patologie gastrointestinali (ulcere e sanguinamenti gastrointestinali in anamnesi).

Esiste un rischio aggiuntivo di sviluppare reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale (ulcera gastrointestinale o altre complicanze gastrointestinali) con l’uso contemporaneo di etoricoxib e acido acetilsalicilico (anche a basse dosi). Negli studi clinici a lungo termine non è stata osservata una differenza significativa in termini di sicurezza gastrointestinale tra l’uso di un inibitore selettivo della COX-2 + acido acetilsalicilico e quello di FANS non steroidei + acido acetilsalicilico.

Effetti sul sistema cardiovascolare

Studi clinici indicano che l’uso di medicinali appartenenti alla classe degli inibitori selettivi della COX-2 può essere associato a un rischio di complicanze trombotiche (in particolare infarto miocardico e ictus) rispetto al placebo e ad alcuni FANS. Poiché il rischio di complicanze cardiovascolari aumenta con l’aumentare della dose e della durata del trattamento con etoricoxib, il medicinale deve essere somministrato per il periodo più breve possibile e alla dose giornaliera più bassa efficace. Va effettuata periodicamente una rivalutazione della necessità del paziente di un sollievo sintomatico dal dolore e della risposta alla terapia, specialmente nei pazienti con osteoartrite.

L’etoricoxib deve essere somministrato ai pazienti con marcatori di rischio cardiovascolare evidenti (ad esempio ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito, fumo) solo dopo un’attenta valutazione del rischio di sviluppare complicanze.

Gli inibitori selettivi della COX-2 non sostituiscono l’uso di acido acetilsalicilico per la prevenzione delle malattie cardiovascolari tromboemboliche, poiché non esercitano un’azione antiaggregante. Pertanto, non si devono interrompere i farmaci antiaggreganti.

Effetti sui reni

Le prostaglandine renali possono svolgere un ruolo compensatorio nel mantenimento della perfusione renale. Pertanto, in condizioni associate a un peggioramento della perfusione renale, l’uso di etoricoxib può determinare una riduzione della sintesi di prostaglandine e, di conseguenza, un ridotto flusso ematico renale, aggravando così la funzionalità renale. Il rischio di tale reazione è elevato nei pazienti con già presente compromissione renale significativa, insufficienza cardiaca non compensata o cirrosi epatica. In tali pazienti, va monitorata la funzionalità renale.

Ritenzione idrica, edemi e ipertensione arteriosa

Come con altri medicinali che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, ritenzione idrica, edemi e ipertensione arteriosa sono stati osservati in pazienti trattati con etoricoxib. Tutti i FANS, inclusi etoricoxib, possono causare lo sviluppo o la ricaduta di insufficienza cardiaca congestizia. Per informazioni sulla risposta dose-dipendente, vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica». Il medicinale va somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza cardiaca, alterazioni della funzione del ventricolo sinistro o ipertensione arteriosa in anamnesi, nonché ai pazienti con edemi insorti per qualsiasi altra causa. In presenza di segni clinici di peggioramento di tali condizioni, devono essere adottate misure appropriate, compresa l’interruzione di etoricoxib.

L’etoricoxib, specialmente alle alte dosi, può causare ipertensione arteriosa più frequente e più grave rispetto ad alcuni altri FANS e inibitori selettivi della COX-2. Pertanto, l’ipertensione arteriosa deve essere controllata prima dell’inizio del trattamento con etoricoxib e particolare attenzione va prestata al monitoraggio della pressione arteriosa durante il trattamento. La pressione arteriosa deve essere controllata entro 2 settimane dall’inizio del trattamento e successivamente periodicamente. Se la pressione arteriosa aumenta in modo significativo, si deve considerare la possibilità di un trattamento alternativo.

Effetti sul fegato

Aumenti dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) (circa 3 volte o più rispetto al limite superiore della norma) sono stati osservati in circa l’1% dei pazienti arruolati negli studi clinici e trattati con etoricoxib alle dosi di 30 mg, 60 mg e 90 mg al giorno per un periodo fino a 1 anno.

Tutti i pazienti con sintomi di alterazione della funzionalità epatica, nonché quelli con valori patologici della funzionalità epatica, devono essere monitorati attentamente. In caso di segni di alterazione della funzionalità epatica o di modifiche persistenti dei parametri epatici (superiori a 3 volte il limite superiore della norma), etoricoxib deve essere interrotto.

Istruzioni generali

Se durante il trattamento si verifica un peggioramento della funzionalità di uno dei sistemi d’organo sopra indicati, devono essere adottate misure appropriate e va considerata l’interruzione di etoricoxib. È necessario garantire un adeguato monitoraggio medico durante l’uso di etoricoxib nei pazienti anziani e in quelli con compromissione della funzionalità renale, epatica o cardiaca.

La terapia con etoricoxib deve essere iniziata con cautela nei pazienti disidratati. Si raccomanda di effettuare una reidratazione prima di iniziare il trattamento con etoricoxib.

Sono stati riportati molto raramente, durante la sorveglianza post-marketing, casi di reazioni cutanee gravi, in alcuni casi con esito fatale, tra cui dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, con l’uso di FANS e di alcuni inibitori selettivi della COX-2 (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio più elevato di sviluppare tali reazioni si verifica all’inizio della terapia e la comparsa dei sintomi si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. Sono state osservate gravi reazioni di ipersensibilità (come anafilassi e angioedema) in pazienti trattati con etoricoxib. Alcuni inibitori selettivi della COX-2 aumentano il rischio di reazioni cutanee in pazienti con anamnesi di reazione allergica a qualsiasi farmaco. Etoricoxib deve essere interrotto al primo insorgere di eruzioni cutanee, lesioni delle mucose o altri segni di ipersensibilità.

L’uso di etoricoxib può mascherare la febbre e altri segni di processo infiammatorio.

Va somministrato con cautela l’uso contemporaneo di etoricoxib e warfarin o altri anticoagulanti orali.

L’uso di etoricoxib, come di altri medicinali che inibiscono la cicloossigenasi/sintesi delle prostaglandine, non è raccomandato nelle donne che pianificano una gravidanza.

Il medicinale Runia, compresse rivestite con film, contiene lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sull’uso di etoricoxib durante la gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale per le donne in gravidanza è sconosciuto. L’uso di etoricoxib durante il terzo trimestre di gravidanza, come di altri medicinali che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, può causare l’assenza di contrazioni uterine e la chiusura prematura del dotto arterioso. Sono stati riportati casi di alterazione della funzionalità renale nel feto, con conseguente riduzione del volume di liquido amniotico (oligoidramnios) in donne incinte che assumevano FANS a partire dalla ventesima settimana di gestazione o successivamente. In alcuni casi, ciò può portare a disfunzione renale nei neonati. Tali effetti possono manifestarsi poco dopo l’inizio del trattamento con FANS; l’oligoidramnios è generalmente reversibile dopo l’interruzione del trattamento. L’uso di etoricoxib è controindicato durante la gravidanza. Se una donna diventa incinta durante il trattamento, etoricoxib deve essere interrotto.

Allattamento al seno

Non è noto se etoricoxib passi nel latte materno. Negli studi sugli animali, etoricoxib è stato escreto nel latte. Le donne che assumono etoricoxib non devono allattare al seno.

<Fertilità

L’uso di etoricoxib, come di altri medicinali che inibiscono la COX-2, non è raccomandato nelle donne che pianificano una gravidanza.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

I pazienti che sviluppano vertigini, capogiri o sonnolenza durante l’assunzione di etoricoxib non devono guidare veicoli a motore né lavorare con macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale Runia viene somministrato per via orale. Il farmaco può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo. L'effetto del farmaco si manifesta più rapidamente se assunto a digiuno. Ciò deve essere tenuto in considerazione quando è necessario un rapido sollievo dei sintomi.

Poiché il rischio di effetti avversi a carico del sistema cardiovascolare aumenta con l'aumento della dose e della durata di esposizione all'etoricoxib, si raccomanda di utilizzare i cicli di trattamento più brevi possibili e la dose giornaliera più bassa efficace. È necessario rivalutare periodicamente la necessità di alleviare i sintomi e la risposta alla terapia, specialmente nei pazienti con osteoartrite.

Osteoartrite

La dose raccomandata è di 30 mg una volta al giorno. In alcuni pazienti, se il sollievo dei sintomi è insufficiente, un aumento della dose a 60 mg una volta al giorno può migliorare l'efficacia. In assenza di miglioramento, si deve considerare l'opportunità di adottare altre possibili strategie terapeutiche.

Artrite reumatoide

La dose raccomandata è di 60 mg una volta al giorno. In alcuni pazienti, se il sollievo dei sintomi è insufficiente, un aumento della dose a 90 mg una volta al giorno può migliorare l'effetto terapeutico. Una volta raggiunta la stabilizzazione clinica del paziente, è opportuno ridurre la dose a 60 mg una volta al giorno. In assenza di miglioramento, si deve considerare l'opportunità di adottare altre possibili strategie terapeutiche.

Spondilite anchilosante

Dolore acuto

In caso di dolore acuto, l'etoricoxib deve essere utilizzato solo durante il periodo sintomatico acuto.

Artrite gottosa acuta

La dose raccomandata è di 120 mg una volta al giorno. Negli studi clinici sull'artrite gottosa acuta, l'etoricoxib è stato somministrato per un massimo di 8 giorni.

Dolore postoperatorio associato a interventi odontoiatrici

La dose raccomandata è di 90 mg una volta al giorno per un massimo di 3 giorni. In alcuni pazienti potrebbe essere necessario un ulteriore trattamento analgesico postoperatorio.

Dosi superiori a quelle raccomandate per ciascuna indicazione non hanno dimostrato un'efficacia aggiuntiva o non sono state studiate. Pertanto:

la dose nell'osteoartrite non deve superare i 60 mg al giorno;
la dose nell'artrite reumatoide e nella spondilite anchilosante non deve superare i 90 mg al giorno;
la dose nell'artrite gottosa acuta non deve superare i 120 mg al giorno per un periodo massimo di trattamento di 8 giorni;
la dose nel dolore acuto dopo interventi odontoiatrici non deve superare i 90 mg al giorno per un periodo massimo di 3 giorni.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Tuttavia, come per l'uso di altri farmaci, il medicinale deve essere somministrato con cautela in questa popolazione.

Alterazioni della funzionalità epatica

Indipendentemente dall'indicazione, nei pazienti con compromissione epatica lieve (5-6 punti secondo la scala di Child-Pugh) la dose non deve superare i 60 mg una volta al giorno. Nei pazienti con compromissione epatica moderata (7-9 punti secondo la scala di Child-Pugh) la dose non deve superare i 30 mg una volta al giorno, indipendentemente dall'indicazione.

L'esperienza clinica sull'uso del farmaco è limitata, specialmente nei pazienti con compromissione epatica moderata; pertanto, il farmaco deve essere somministrato con cautela. Non esiste esperienza clinica sull'uso del farmaco nei pazienti con grave compromissione epatica (≥ 10 punti secondo la scala di Child-Pugh); pertanto, il farmaco è controindicato in questi pazienti.

Alterazioni della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina ≥ 30 ml/min. L'uso di etoricoxib è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min.

Età pediatrica

L'etoricoxib è controindicato nei bambini di età inferiore ai 16 anni.

Sovradosaggio.

Negli studi clinici, la somministrazione di una dose singola fino a 500 mg o di dosi ripetute fino a 150 mg al giorno per 21 giorni non ha causato effetti tossici significativi. Sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto con etoricoxib, sebbene nella maggior parte dei casi non siano state segnalate reazioni avverse. Le reazioni avverse più frequentemente osservate erano coerenti con il profilo di sicurezza dell'etoricoxib (effetti a carico del tratto gastrointestinale, del cuore e dei reni).

In caso di sovradosaggio, è opportuno adottare le misure di supporto abituali, come l'eliminazione del farmaco non assorbito dal tratto gastrointestinale, il monitoraggio clinico e, se necessario, il trattamento di supporto.

L'etoricoxib non viene eliminato con l'emodialisi; non è noto se il farmaco venga eliminato con la dialisi peritoneale.

Effetti indesiderati.

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza

La sicurezza dell'uso di etoricoxib è stata valutata negli studi clinici che hanno coinvolto 9295 pazienti, inclusi 6757 pazienti con osteoartrite, artrite reumatoide, dolore cronico alla schiena o spondilite anchilosante (circa 600 pazienti con osteoartrite o artrite reumatoide hanno ricevuto trattamento per un anno o più).

Durante gli studi clinici, il profilo di eventi avversi è stato simile nei pazienti con osteoartrite o artrite reumatoide che hanno assunto etoricoxib per un anno o più.

Nello studio clinico condotto su pazienti con artrite gotta acuta, l'etoricoxib è stato somministrato alla dose di 120 mg una volta al giorno per 8 giorni. Il profilo di eventi avversi in questo studio è stato in generale simile a quello osservato negli studi su pazienti con osteoartrite, artrite reumatoide e dolore cronico alla schiena.

Nel programma di valutazione della sicurezza cardiovascolare, sulla base di tre studi controllati con farmaco attivo di confronto, 17412 pazienti con osteoartrite o artrite reumatoide hanno ricevuto etoricoxib (alle dosi di 60 mg o 90 mg) per un periodo medio di circa 18 mesi. I dati sulla sicurezza e ulteriori informazioni dettagliate su questo programma sono riportati nella sezione «Proprietà farmacologiche».

Negli studi clinici condotti su pazienti con dolore postoperatorio acuto dopo interventi chirurgici odontoiatrici, che hanno coinvolto 614 pazienti trattati con etoricoxib (alle dosi di 90 mg o 120 mg), il profilo di reazioni avverse è stato in generale simile a quello osservato negli studi su pazienti con osteoartrite, artrite reumatoide e dolore cronico alla schiena.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate con maggiore frequenza con il farmaco rispetto al placebo negli studi clinici su pazienti con osteoartrite, artrite reumatoide, dolore cronico alla schiena o spondilite anchilosante, che hanno assunto etoricoxib alle dosi di 30 mg, 60 mg o 90 mg per 12 settimane (studi del programma MEDAL della durata fino a tre anni e mezzo, studi a breve termine sul dolore acuto della durata fino a 7 giorni ed esperienza post-marketing).

Tabella 2

Classe del sistema corporeo	Reazioni avverse	Categoria di frequenza*
Infezioni e infestazioni	osteite alveolare	comune
Infezioni e infestazioni	gastroenterite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni del tratto urinario	non comune
Ematologico e sistema linfatico	anemia (principalmente dovuta a emorragia gastrointestinale), leucopenia, trombocitopenia	non comune
Reazioni del sistema immunitario	ipersensibilità ‡ ß	non comune
Reazioni del sistema immunitario	angioedema, reazioni anafilattiche/anafilattoidi, incluso lo shock ‡	raro
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	edema/ritenzione idrica	comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	diminuzione o aumento dell'appetito, aumento di peso	non comune
Disturbi psichici	ansia, depressione, peggioramento delle funzioni cognitive, allucinazioni ‡	non comune
Disturbi psichici	confusione mentale ‡, stato di agitazione ‡	raro
Sistema nervoso	capogiri, mal di testa	comune
	disgeusia, insonnia, parestesia/ipoestesia, sonnolenza	non comune
	emorragia intracranica ¶	frequenza sconosciuta
Organi della vista	visione offuscata, congiuntivite	non comune
Organi dell'udito e dell'apparato vestibolare	acufene, capogiri	non comune
Apparato cardiaco	sensazione di palpitazioni, aritmia ‡	comune
Apparato cardiaco	fibrillazione atriale, tachicardia ‡, scompenso cardiaco congestizio, alterazioni non specifiche dell'ECG, angina pectoris ‡, infarto miocardico §	non comune
Apparato vascolare	ipertensione arteriosa	comune
	afflusso di sangue, alterazioni della circolazione cerebrale §, attacco ischemico transitorio, crisi ipertensiva ‡, vasculite ‡	non comune
	trombosi venosa profonda	frequenza sconosciuta
Apparato respiratorio, torace e mediastino	broncospasmo ‡	comune
	tosse, dispnea, emorragia nasale	non comune
	embolia polmonare	frequenza sconosciuta
Apparato gastrointestinale	dolore addominale	molto comune
	costipazione, meteorismo, gastrite, pirosi/acido reflusso, diarrea, dispepsia/disagio epigastrico, nausea, vomito, esofagite, ulcere orali	comune
	gonfiore addominale, alterazioni della peristalsi intestinale, secchezza orale, ulcere gastroduodenali, ulcere peptiche, comprese perforazione ed emorragia GI, sindrome dell'intestino irritabile, pancreatite ‡	non comune
Apparato epatobiliare	aumento dell'ALT, aumento dell'AST	comune
	epatite ‡	raro
	insufficienza epatica ‡, ittero ‡	raro†
Pelle e tessuto sottocutaneo	ecchimosi	comune
	edema facciale, prurito, eruzione cutanea, eritema ‡, orticaria ‡	non comune
	sindrome di Stevens-Johnson ‡, necrolisi epidermica tossica ‡, eritema multiforme persistente da farmaco ‡	raro†
Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo	spasmi/crampi muscolari, dolore/rigidità muscoloscheletrico	non comune
Apparato renale e urinario	proteinuria, aumento della creatinina sierica, insufficienza renale/disfunzione renale ‡ (vedere paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni»)	non comune
Alterazioni generali e alterazioni correlate alla modalità di somministrazione	astenia/stanchezza, sintomi simil-influenzali	comune
	dolore toracico	non comune
Esami di laboratorio	aumento dell'azotemia, aumento della creatinfosfochinasi, iperkaliemia, aumento dell'acido urico	non comune
Esami di laboratorio	diminuzione del sodio ematico	raro

* La categoria di frequenza è definita per ogni termine di reazione avversa in base alla frequenza nel database degli studi clinici: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). La frequenza delle reazioni avverse riportate durante l'uso post-marketing non può essere determinata poiché derivano da segnalazioni spontanee.

‡ Reazione avversa identificata durante il monitoraggio post-marketing. La frequenza è stata stabilita sulla base della frequenza massima osservata negli studi clinici (dati raccolti per le indicazioni e dosi approvate).

† La categoria di frequenza "raro" è stata stabilita secondo la Guideline on summary of product characteristics (SmPC) (2ª revisione, settembre 2009), in base al calcolo del limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% per 0 eventi, considerando il numero di partecipanti che hanno assunto il medicinale Runia, nell'analisi combinata dei dati della fase III, raggruppati per dose e indicazione (n = 15470).

ß Ipersensibilità comprende i termini: allergia, allergia da farmaco, ipersensibilità da farmaco, ipersensibilità, ipersensibilità non specificata, reazione di ipersensibilità e allergia non specificata.

¶ Emorragia intracranica è stata osservata in pazienti con ulteriori fattori di rischio, come ipertensione arteriosa, trombocitopenia e assunzione di warfarin.

§ Sulla base dei risultati di analisi di studi clinici controllati di lunga durata con placebo e confronto con farmaco attivo, gli inibitori selettivi della COX-2 sono stati associati a un aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi gravi, inclusi infarto del miocardio e ictus. Sulla base dei dati disponibili, è poco probabile che l'aumento del rischio assoluto di tali eventi superi l'1% all'anno (non comune).

Sono state riportate reazioni avverse gravi con l'uso di FANS, tra cui nefrotossicità, compresa nefrite interstiziale e sindrome nefrotica; pertanto non si può escludere il verificarsi di tali eventi con l'uso di eotoricoxib.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro legali rappresentanti, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

Per compresse da 60 mg e 90 mg.

7 compresse in blister; 1 o 2 blister in confezione di cartone.

Per compresse da 120 mg.

7 compresse in blister; 1 blister in confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Atlantico Farmaceutica Produções Farmacêuticas S.A. / Atlantic Pharma Producoes Farmaceuticas S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Rua De Tapada Grande 2, Abrunheira, Sintra, 2710-228, Portogallo / Rua De Tapada Grande 2, Abrunheira, Sintra, 2710-228, Portugal.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Società a responsabilità limitata «FORC-FARMA DISTRIBUTION».

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Via Hrushivske, 132, 03127, Kiev, Ucraina.

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