Rozulip®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO ROZULIP® (ROSULIP®)

Composizione:

Principio attivo: rosuvastatina;

Ogni compressa rivestita con film contiene 5,34 mg o 10,68 mg o 21,36 mg di rosuvastatina zinco (corrispondente rispettivamente a 5 mg o 10 mg o 20 mg di rosuvastatina);

Eccipienti: monoidrato di lattosio, povidone, crospovidone, magnesio stearato, alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol 3350, talco.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Compresse da 5 mg: compresse rotonde bianche o quasi bianche, leggermente biconvesse, rivestite con film, con incisione della lettera stilizzata E su un lato e il numero 591 sull'altro, inodoro o quasi inodoro;

Compresse da 10 mg: compresse rotonde bianche o quasi bianche, leggermente biconvesse, rivestite con film, con incisione della lettera stilizzata E su un lato e il numero 592 sull'altro, inodoro o quasi inodoro;

Compresse da 20 mg: compresse rotonde bianche o quasi bianche, leggermente biconvesse, rivestite con film, con incisione della lettera stilizzata E e il numero 593 su un lato, inodoro o quasi inodoro.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci che riducono i livelli di colesterolo e trigliceridi nel siero. Inibitori della HMG-CoA reduttasi. Codice ATC C10AA07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Rozuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima che determina la velocità della trasformazione dell’acido 3-idrossi-3-metilglutarico in mevalonato, precursore del colesterolo. Il fegato è il principale sito d’azione della rozuvastatina, dove avviene la sintesi del colesterolo.

La rozuvastatina aumenta il numero di recettori epatici per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie delle cellule epatiche, potenziando l’assorbimento e il catabolismo delle LDL, con conseguente potenziamento dell’assorbimento e del catabolismo delle LDL e inibizione della sintesi epatica delle LDL, riducendo così il numero totale di particelle di lipoproteine a very bassa densità (VLDL) e di LDL.

Effetti farmacodinamici

La rozuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo LDL, colesterolo totale e trigliceridi e aumenta il livello di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL). Riduce inoltre i livelli di apoB, colesterolo non-HDL, colesterolo VLDL, trigliceridi VLDL e aumenta il livello di apoA-I (vedere tabella 1). La rozuvastatina riduce anche il rapporto colesterolo LDL/colesterolo HDL, colesterolo totale/colesterolo HDL, colesterolo non-HDL/colesterolo HDL e apoB/apoA-I.

Tabella 1

Risposta alla dose in pazienti con ipercolesterolemia primaria di tipo IIa e IIb

(variazione percentuale media corretta rispetto al valore basale)

L'effetto terapeutico si raggiunge entro 1 settimana dall'inizio dell'assunzione del medicinale, il 90 % dell'effetto massimo si ottiene entro 2 settimane. L'effetto massimo si raggiunge generalmente entro 4 settimane e prosegue successivamente.

Efficacia clinica

La rosuvastatina è efficace nel trattamento di adulti con ipercolesterolemia – con o senza ipertrigliceridemia – indipendentemente da razza, sesso o età, nonché nei pazienti di gruppi particolari, come quelli affetti da diabete mellito o pazienti con ipercolesterolemia familiare.

Dai dati aggregati degli studi di fase III, la rosuvastatina riduce efficacemente i livelli di colesterolo nella maggior parte dei pazienti con ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (livello medio iniziale di colesterolo LDL circa 4,8 mmol/l) fino ai valori obiettivo stabiliti dalle linee guida riconosciute della European Atherosclerosis Society (EAS; 1998); circa l'80 % dei pazienti trattati con una dose di 10 mg ha raggiunto il valore obiettivo di colesterolo LDL secondo EAS (< 3 mmol/l).

In un ampio studio condotto su 435 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, è stata somministrata rosuvastatina in dosi da 20 mg a 80 mg secondo uno schema di titolazione intensiva della dose. Un effetto favorevole del medicinale sui parametri lipidici e il raggiungimento dei livelli obiettivo sono stati osservati a tutte le dosi. Dopo la titolazione a una dose giornaliera di 40 mg (12 settimane di trattamento), il colesterolo LDL è diminuito del 53 %. Il valore obiettivo di colesterolo LDL secondo EAS (< 3 mmol/l) è stato raggiunto nel 33 % dei pazienti.

In uno studio aperto di titolazione intensiva della dose, la risposta al trattamento con rosuvastatina in dosi da 20–40 mg è stata studiata in 42 pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. Nella popolazione generale, il livello di colesterolo LDL si è ridotto in media del 22 %.

Negli studi clinici condotti su un numero limitato di pazienti, è stato osservato un effetto additivo della rosuvastatina sulla riduzione dei livelli di trigliceridi quando somministrata in combinazione con fenofibrato e sull'aumento dei livelli di colesterolo HDL quando somministrata in combinazione con niacina (vedi sezione «Indicazioni e modalità di impiego»).

In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo (METEOR), 984 pazienti di età compresa tra 45 e 70 anni con basso rischio di malattia coronarica (definito come rischio secondo la scala Framingham < 10 % entro 10 anni), livello medio di colesterolo LDL di 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ma con aterosclerosi subclinica (definita da un aumento dello spessore della parete intima-media carotidea (IMT)) sono stati randomizzati in due gruppi e hanno assunto una volta al giorno o 40 mg di rosuvastatina o placebo per 2 anni. Rispetto al placebo, la rosuvastatina ha rallentato significativamente la progressione dell'IMT massimo in 12 punti dell'arteria carotidea di -0,0145 mm/anno [intervallo di confidenza (IC) al 95 %: -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. La variazione rispetto al valore basale è stata di -0,0014 mm/anno (-0,12 %/anno (statisticamente non significativo)) nel gruppo rosuvastatina rispetto a una progressione di +0,0131 mm/anno (1,12 %/anno (p < 0,0001)) nel gruppo placebo. Non è stata dimostrata una correlazione diretta tra la riduzione dell'IMT e la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. Gli studi METEOR hanno incluso pazienti con basso rischio di malattia coronarica, che non rappresentano la popolazione bersaglio per l'uso della rosuvastatina alla dose di 40 mg. La dose di 40 mg deve essere prescritta solo ai pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio di eventi cardiovascolari (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

In uno studio di intervento sulla rosuvastatina per dimostrare l'uso delle statine come prevenzione primaria (JUPITER), l'effetto della rosuvastatina sulla frequenza di eventi cardiovascolari aterosclerotici significativi è stato valutato in 17 802 uomini (≥ 50 anni) e donne (≥ 60 anni).

I partecipanti allo studio sono stati assegnati casualmente al gruppo placebo (n = 8901) o al gruppo rosuvastatina 20 mg una volta al giorno (n = 8901), con un follow-up medio di 2 anni.

La concentrazione di colesterolo LDL è diminuita del 45 % (p < 0,001) nel gruppo rosuvastatina rispetto al gruppo placebo.

In un'analisi post-hoc dei dati di un sottogruppo di pazienti ad alto rischio con valore basale > 20 % secondo la scala Framingham (1558 partecipanti), è stata osservata una riduzione significativa della frequenza dell'endpoint combinato comprendente morte per malattia cardiovascolare, ictus e infarto miocardico (p = 0,028) nel gruppo rosuvastatina rispetto al gruppo placebo. La riduzione del rischio assoluto è stata di 8,8 casi per 1000 pazienti-anno. L'indice di mortalità totale è rimasto invariato in questo sottogruppo ad alto rischio (p = 0,193). In un'analisi post-hoc dei dati di un sottogruppo ad alto rischio (9302 partecipanti in totale) con valore basale ≥ 5 % secondo la scala SCORE (estrapolata per includere dati di partecipanti di età ≥ 65 anni) è stata osservata una riduzione significativa della frequenza dell'endpoint combinato comprendente morte per malattia cardiovascolare, ictus e infarto miocardico (p = 0,0003) nel gruppo rosuvastatina rispetto al gruppo placebo. La riduzione del rischio assoluto, espresso come frequenza di eventi, è stata di 5,1 casi per 1000 pazienti-anno. L'indice di mortalità totale in questo sottogruppo ad alto rischio è rimasto invariato (p = 0,076).

Nello studio JUPITER, il 6,6 % dei partecipanti nel gruppo rosuvastatina e il 6,2 % nel gruppo placebo hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono state mialgia (0,3 % – nel gruppo rosuvastatina, 0,2 % – nel gruppo placebo), dolore addominale (0,03 % – nel gruppo rosuvastatina, 0,02 % – nel gruppo placebo) ed eruzioni cutanee (0,02 % – nel gruppo rosuvastatina, 0,03 % – nel gruppo placebo). Le reazioni avverse più comuni osservate nel gruppo rosuvastatina con frequenza maggiore o uguale a quella del gruppo placebo sono state infezioni delle vie urinarie (8,7 % – nel gruppo rosuvastatina, 8,6 % – nel gruppo placebo), nasofaringite (7,6 % – nel gruppo rosuvastatina, 7,2 % – nel gruppo placebo), dolore alla schiena (7,6 % – nel gruppo rosuvastatina, 6,9 % – nel gruppo placebo) e mialgia (7,6 % – nel gruppo rosuvastatina, 6,6 % – nel gruppo placebo).

Bambini

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo della durata di 12 settimane (n = 176, 97 partecipanti di sesso maschile e 79 di sesso femminile), seguito da un periodo di 40 settimane (n = 173, 96 partecipanti di sesso maschile e 77 di sesso femminile) di titolazione aperta della dose di rosuvastatina, pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (stadi II–IV di Tanner, ragazze con mestruazioni iniziate almeno 1 anno prima) con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno ricevuto rosuvastatina 5 mg al giorno, 10 mg al giorno, 20 mg al giorno o placebo per 12 settimane, dopodiché tutti i partecipanti hanno assunto rosuvastatina giornalmente per 40 settimane. All'inizio dello studio, circa il 30 % dei pazienti aveva un'età compresa tra 10 e 13 anni e circa il 17 %, 18 %, 40 % e 25 % si trovavano rispettivamente agli stadi II, III, IV e V dello sviluppo secondo Tanner.

Il livello di colesterolo LDL è diminuito rispettivamente del 38,3 %, 44,6 % e 50,0 % nei gruppi che assumevano rosuvastatina a 5 mg, 10 mg e 20 mg, rispetto allo 0,7 % nel gruppo placebo.

Alla fine del periodo di 40 settimane di titolazione aperta della dose per raggiungere il livello obiettivo (dose massima di 20 mg una volta al giorno), 70 su 173 pazienti (40,5 %) hanno raggiunto il livello obiettivo di colesterolo LDL inferiore a 2,8 mmol/l.

Dopo 52 settimane di trattamento sperimentale, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, peso, indice di massa corporea (IMC) o maturazione sessuale (vedi sezione «Indicazioni e modalità di impiego»). L'esperienza clinica nei bambini e negli adolescenti è limitata, pertanto gli effetti a lungo termine della rosuvastatina (> 1 anno) sulla maturazione sessuale sono sconosciuti. Questo studio (n = 176) non è adatto per confrontare reazioni avverse rare.

Farmacocinetica

Assorbimento

La concentrazione massima (Cmax) di rosuvastatina nel plasma si raggiunge circa 5 ore dopo l'assunzione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20 %.

Distribuzione

La rosuvastatina viene ampiamente captata dal fegato, sede principale della sintesi del colesterolo e del clearance del colesterolo LDL. Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90 % della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo

La rosuvastatina subisce un metabolismo minimo (circa il 10 %). Gli studi di metabolismo in vitro con epatociti umani indicano che la rosuvastatina è un debole substrato per il metabolismo mediato dagli enzimi citocromo P450. L'isoenzima principale coinvolto è CYP2C9, con un ruolo minore di 2C19, 3A4 e 2D6. I metaboliti principali identificati sono il metabolita N-desmetilico e il metabolita lactonico. Il metabolita N-desmetilico è circa il 50 % meno attivo della rosuvastatina, mentre il metabolita lactonico è considerato clinicamente inattivo. Alla rosuvastatina è attribuibile oltre il 90 % dell'attività inibitoria circolante della HMG-CoA reduttasi.

<Eliminazione

Circa il 90 % della dose di rosuvastatina viene eliminato in forma invariata con le feci (inclusa la rosuvastatina assorbita e non assorbita). Il resto della sostanza attiva viene eliminato con le urine. Circa il 5 % viene eliminato in forma invariata con le urine. Il tempo di dimezzamento plasmatico è di circa 19 ore e non aumenta con l'aumentare della dose. Il valore geometrico medio del clearance del farmaco dal plasma è di circa 50 l/ora (coefficiente di variazione 21,7 %).

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, nel processo di captazione epatica della rosuvastatina è coinvolto il trasportatore membranare del colesterolo OATP-C. Questo trasportatore svolge un ruolo importante nell'eliminazione epatica della rosuvastatina.

<Linearità. L'esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta proporzionalmente alla dose. Con l'assunzione ripetuta giornaliera, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Gruppi di pazienti particolari

Età e sesso

Non è stato osservato un impatto clinicamente significativo dell'età o del sesso sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è risultata simile a quella negli adulti volontari (vedi sezione «Bambini»).

Razza

Gli studi farmacocinetici hanno evidenziato che nei pazienti di razza mongoloide (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) i valori mediani dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e della Cmax sono circa il doppio rispetto agli europei; negli indiani, i valori mediani di AUC e Cmax sono aumentati di circa 1,3 volte. L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente significative tra pazienti di razza caucasica e africana.

Alterazioni della funzionalità renale

In uno studio su pazienti con diversi gradi di alterazione della funzionalità renale, non sono state osservate variazioni delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del metabolita N-desmetilico in soggetti con insufficienza renale lieve o moderata. Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) la concentrazione plasmatica di rosuvastatina è 3 volte superiore e quella del metabolita N-desmetilico 9 volte superiore rispetto ai volontari sani. La concentrazione di equilibrio della rosuvastatina nel plasma dei pazienti in emodialisi è stata circa il 50 % superiore rispetto ai volontari sani.

Alterazioni della funzionalità epatica

In uno studio su pazienti con diversi gradi di alterazione della funzionalità epatica, non sono state osservate evidenze di aumento dell'esposizione alla rosuvastatina nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 7 o inferiore. Tuttavia, in due pazienti con punteggio di 8 e 9 secondo Child-Pugh, l'esposizione sistemica è risultata almeno doppia rispetto ai pazienti con punteggio inferiore. L'esperienza con la rosuvastatina in pazienti con punteggio superiore a 9 secondo Child-Pugh è assente.

Polimorfismo genetico

Nella farmacocinetica degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, compresa la rosuvastatina, sono coinvolti i trasportatori OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismo genetico SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di maggiore esposizione alla rosuvastatina. I polimorfismi specifici SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA sono associati a un'esposizione maggiore alla rosuvastatina (AUC) rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Questo specifico genotipaggio non è generalmente utilizzato nella pratica clinica, ma si raccomanda una dose giornaliera inferiore di rosuvastatina nei pazienti nei quali questi polimorfismi sono stati identificati.

Bambini

Due studi farmacocinetici sulla rosuvastatina (in forma di compresse), condotti su pazienti di età compresa tra 10-17 o 6-17 anni (214 pazienti in totale) con ipercolesterolemia familiare eterozigote, hanno dimostrato che l'esposizione al farmaco nei bambini corrisponde a quella nei pazienti adulti. L'esposizione alla rosuvastatina è risultata prevedibile in base alla dose e nel periodo di 2 anni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipercolesterolemia

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb), come complemento alla dieta quando l'aderenza alla dieta e ad altre misure non farmacologiche (ad esempio esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) non sono sufficienti.

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote, come complemento alla dieta e ad altri trattamenti lipidici (ad esempio aferesi delle LDL) o quando tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Prevenzione degli eventi cardiovascolari significativi in pazienti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare (vedere la sezione «Farmacodinamica»), come complemento alla correzione di altri fattori di rischio.

Controindicazioni.

Rozulip®, compresse rivestite con film, è controindicato:

• nei pazienti con ipersensibilità all'ingrediente attivo o a qualsiasi eccipiente del medicinale;
• nei pazienti con malattia epatica attiva, inclusi aumenti persistenti delle transaminasi sieriche di etiologia sconosciuta e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche superiore a tre volte il limite superiore della norma (LSN);
• nei pazienti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min);
• nei pazienti con miopatia;
• nei pazienti che assumono contemporaneamente la combinazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina;
• durante la gravidanza o l'allattamento al seno, nonché nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi adeguati.

La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con rischio aumentato di miopatia/rabdomiolisi.

I fattori di tale rischio comprendono:

• compromissione moderata della funzione renale (clearance della creatinina < 60 ml/min);
• ipotiroidismo;
• storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• miotossicità precedente indotta da altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o da fibrati;
• abuso di alcol;
• condizioni che possono portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina;
• appartenenza alla razza mongoloide;
• assunzione contemporanea di fibrati.

(Vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Informazioni importanti di impiego»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di farmaci concomitanti sulla rosuvastatina

Inibitori delle proteine di trasporto

La rosuvastatina è un substrato di alcune proteine di trasporto, tra cui il trasportatore epatico di uptake OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. L'assunzione concomitante di Rozulip® con medicinali che inibiscono queste proteine di trasporto può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina e ad un incremento del rischio di miopatia (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Informazioni importanti di impiego», «Modalità di somministrazione e posologia» e la tabella 2).

Ciclosporina

Durante l'assunzione concomitante di Rozulip® e ciclosporina, i valori dell'AUC della rosuvastatina sono risultati mediamente circa 7 volte superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani (vedere tabella 2). Rozulip® è controindicato nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina (vedere sezione «Controindicazioni»).

L'assunzione concomitante non ha influenzato la concentrazione plasmatica di ciclosporina.

Inibitori della proteasi

Sebbene il meccanismo esatto dell'interazione non sia noto, l'assunzione concomitante di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l'esposizione alla rosuvastatina (vedere tabella 2). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, l'assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell'AUC e della Cmax della rosuvastatina rispettivamente di circa 3 e 7 volte. L'assunzione concomitante di Rozulip® con alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere considerata solo dopo un'attenta valutazione della possibile correzione della dose di Rozulip®, in base all'aumento previsto dell'esposizione alla rosuvastatina (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Informazioni importanti di impiego», «Modalità di somministrazione e posologia» e tabella 2).

Gemfibrozil e altri farmaci ipolipemizzanti

L'assunzione concomitante di Rozulip® e gemfibrozil ha determinato un aumento dell'AUC e della Cmax della rosuvastatina di 2 volte (vedere sezione «Informazioni importanti di impiego»).

Sulla base dei dati di studi specifici, non ci si attende un'interazione farmacocinetica clinicamente significativa con fenofibrato, tuttavia è possibile un'interazione farmacodinamica. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti di niacina (acido nicotinico) (≥ 1 g al giorno) aumentano il rischio di miopatia quando assunti contemporaneamente agli inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono causare miopatia anche quando somministrati singolarmente. La dose da 40 mg è controindicata con l'assunzione concomitante di fibrati (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Informazioni importanti di impiego»). A tali pazienti si deve iniziare la terapia con una dose di 5 mg.

Ezetimibe

L'assunzione concomitante di Rozulip® alla dose di 10 mg e ezetimibe 10 mg in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell'AUC della rosuvastatina di 1,2 volte (vedere tabella 2). Non si può escludere un'interazione farmacodinamica tra Rozulip® ed ezetimibe che potrebbe portare a reazioni avverse (vedere sezione «Informazioni importanti di impiego»).

Farmaci antiacidi

L'assunzione concomitante di Rozulip® con sospensioni antiacide contenenti idrossido di alluminio o magnesio riduce la concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è meno pronunciato se gli antiacidi vengono assunti 2 ore dopo Rozulip®. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

Eritromicina

L'assunzione concomitante di Rozulip® ed eritromicina riduce l'AUC della rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Questa interazione può essere dovuta all'aumento della peristalsi intestinale indotta dall'eritromicina.

Enzimi del citocromo P450

I risultati degli studi in vitro e in vivo indicano che la rosuvastatina non inibisce né induce gli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina è un debole substrato di questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni farmacologiche dovute al metabolismo mediato dal P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore del CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono aggiustamento della dose di rosuvastatina

Quando necessario, l'assunzione di Rozulip® con altri medicinali in grado di aumentare l'esposizione alla rosuvastatina richiede un aggiustamento della dose. Se si prevede un aumento dell'AUC del farmaco pari a circa 2 volte o superiore, il trattamento con Rozulip® deve iniziare con una dose di 5 mg una volta al giorno. La dose massima giornaliera di Rozulip® deve essere aggiustata in modo che l'esposizione attesa alla rosuvastatina non superi quella osservata con la dose di 40 mg al giorno senza co-somministrazione di medicinali interagenti; ad esempio, con gemfibrozil la dose di Rozulip® sarà di 20 mg (aumento dell'esposizione di 1,9 volte), con la combinazione ritonavir/atazanavir di 10 mg (aumento di 3,1 volte). Con l'assunzione concomitante di ciclosporina, la dose sarà di 5 mg (aumento di 7,1 volte).

Se si prevede un aumento dell'AUC inferiore a 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si deve prestare cautela nell'aumentare la dose di rosuvastatina oltre i 20 mg.

Tabella 2

Effetto di farmaci concomitanti sull'esposizione alla rosuvastatina

(AUC; in ordine decrescente di entità) secondo dati pubblicati di studi clinici

*I dati riportati come variazione di x volte rappresentano il rapporto tra l'uso di rosuvastatina in associazione e l'uso separato. I dati espressi in % di variazione rappresentano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con l'uso della rosuvastatina da sola.

L'aumento è indicato con il simbolo ↑, la diminuzione con ↓.

**Sono stati condotti diversi studi sull'interazione a diverse dosi del medicinale Rozulip®; nella tabella 2 sono riportati i rapporti più significativi.

Farmaci/combinazioni che non hanno mostrato un effetto clinicamente rilevante sul rapporto AUC della rosuvastatina in caso di somministrazione concomitante: aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni; fenofibrato 67 mg per 7 giorni 3 volte al giorno; fluconazolo 200 mg per 11 giorni 1 volta al giorno; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg per 8 giorni 2 volte al giorno; ketoconazolo 200 mg per 7 giorni 2 volte al giorno; rifampicina 450 mg per 7 giorni 1 volta al giorno; silimarina 140 mg per 5 giorni 3 volte al giorno.

Effetto della rosuvastatina su altri farmaci concomitanti

Antagonisti della vitamina K

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, all'inizio del trattamento con Rozulip® o quando si aumenta il dosaggio in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici), può verificarsi un aumento del Rapporto Normalizzato Internazionale (INR). L'interruzione del trattamento con Rozulip® o la riduzione del dosaggio possono determinare una riduzione dell'INR. In questi casi è consigliabile un adeguato monitoraggio dell'INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (HRT)

La somministrazione concomitante di Rozulip® e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo e norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere considerato nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei pazienti che assumono contemporaneamente Rozulip® e terapia ormonale sostitutiva (HRT), pertanto non può essere escluso un effetto simile. Tuttavia, la combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne durante gli studi clinici ed è stata ben tollerata.

Altri farmaci

Digossina

Secondo i dati degli studi specifici, non è prevista un'interazione clinicamente significativa con la digossina.

Acido fusidico

Non sono stati condotti studi sull'interazione tra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare con l'uso concomitante di farmaci contenenti acido fusidico per via sistemica e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi contemporaneamente) non è ancora noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni con esito fatale) in pazienti che assumevano questa combinazione. Se l'uso di un farmaco contenente acido fusidico per via sistemica è necessario, la terapia con rosuvastatina deve essere temporaneamente interrotta per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere sezione «Avvertenze particolari»).

Tickagrelor

Il tickagrelor può causare insufficienza renale e può influenzare l'escrezione renale della rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo. In alcuni casi, l'assunzione concomitante di tickagrelor e rosuvastatina ha portato a riduzione della funzionalità renale, aumento dei livelli di creatinfosfocinasi (CPK) e rabdomiolisi. Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale e dei livelli di CPK in caso di somministrazione concomitante di tickagrelor e rosuvastatina.

Popolazione pediatrica

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo negli adulti. Il grado di interazione nei bambini non è noto.

Caratteristiche nell'uso.

Effetto sui reni

Proteinuria, rilevata con strisce reattive e prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con dosi più elevate del medicinale Rozulip®, in particolare 40 mg, e nella maggior parte dei casi era temporanea o intermittente. La proteinuria non è stata un presagio di malattia renale acuta o progressiva (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La frequenza di segnalazioni di gravi reazioni avverse renali nei dati post-marketing è più elevata con l'uso della dose da 40 mg. Nei pazienti che assumono il medicinale alla dose di 40 mg, la funzionalità renale deve essere monitorata regolarmente durante il trattamento.

Effetto sui muscoli scheletrici

Sono stati osservati disturbi a carico del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi, in pazienti che assumevano il medicinale Rozulip® a qualsiasi dose, in particolare superiore a 20 mg. Sono stati riportati casi isolati di rabdomiolisi con l'uso di ezetimibe in combinazione con inibitori della HMG-CoA reduttasi. Non può essere esclusa la possibilità di un'interazione farmacodinamica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); pertanto, tale combinazione deve essere usata con cautela.

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la frequenza di segnalazioni di rabdomiolisi associata all'uso del medicinale Rozulip® nel periodo post-marketing è stata più elevata con la dose da 40 mg.

Livello di creatinchinasi

Il livello di creatinchinasi (CK) non deve essere misurato dopo intenso sforzo fisico o in presenza di possibili cause alternative di aumento della CK, che potrebbero complicare l'interpretazione dei risultati. Se il livello iniziale di CK è notevolmente aumentato (> 5 volte il LSN), entro 5-7 giorni deve essere effettuato un esame ripetuto per confermare i risultati. Se l'esame ripetuto conferma che il valore iniziale di CK è superiore a 5 volte il LSN, il trattamento non deve essere iniziato.

Prima dell'inizio del trattamento

Il medicinale Rozulip®, come tutti gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, deve essere usato con cautela nei pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi. Tra i fattori di rischio rientrano:

• alterazioni della funzionalità renale;
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di miotossicità con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o con fibrati;
• abuso di alcol;
• età > 70 anni;
• situazioni che possono portare a un aumento dei livelli del medicinale nel plasma (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»);
• uso concomitante di fibrati.

In tali pazienti, il rischio associato al trattamento deve essere valutato in relazione al beneficio atteso; si raccomanda inoltre un monitoraggio clinico. Se il livello iniziale di CK è notevolmente aumentato (> 5 volte il LSN), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere invitati a segnalare immediatamente dolore muscolare, debolezza o crampi di origine sconosciuta, specialmente se accompagnati da malessere o febbre. In tali pazienti, il livello di CK deve essere misurato. Il trattamento deve essere interrotto se il livello di CK è notevolmente aumentato (> 5 volte il LSN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano (anche se il livello di CK ≤ 5 volte il LSN). In caso di scomparsa dei sintomi e normalizzazione del livello di CK, è possibile riprendere la terapia con Rozulip® o con un inibitore alternativo della HMG-CoA reduttasi alla dose più bassa e sotto stretto monitoraggio. Non è necessario monitorare regolarmente il livello di CK in pazienti asintomatici. Sono stati riportati molto raramente casi di miopatia necrotizzante mediata da immunocomplessi (IMNM) durante o dopo la terapia con statine, inclusa la rosuvastatina. Le manifestazioni cliniche dell'IMNM includono debolezza muscolare prossimale e aumento persistente del livello di CK nel siero anche dopo l'interruzione della statina.

Sono stati riportati casi isolati in cui le statine possono indurre de novo o aggravare una miastenia grave preesistente o una miastenia oculare (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, l'assunzione di rosuvastatina deve essere interrotta. Sono noti casi di recidiva con la ripetuta somministrazione della stessa o di un'altra statina.

Negli studi clinici non sono emerse evidenze di un aumento dell'effetto sul muscolo scheletrico in un piccolo numero di pazienti che assumevano Rozulip® e altri farmaci concomitanti. Tuttavia, un aumento della frequenza di miositi e miopatie è stato osservato in pazienti che assumevano altri inibitori della HMG-CoA reduttasi in combinazione con derivati dell'acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando somministrato concomitantemente ad alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, l'uso concomitante del medicinale Rozulip® con gemfibrozil non è raccomandato. Il beneficio aggiuntivo sulla riduzione dei livelli lipidici con l'uso di Rozulip® in combinazione con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi associati a tali combinazioni. La dose da 40 mg è controindicata in caso di uso concomitante con fibrati (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Il medicinale Rozulip® non deve essere usato in pazienti con condizioni acute e gravi che indicano miopatia o rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (sepsi, ipotensione arteriosa, interventi chirurgici maggiori, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche o convulsioni non controllate).

Effetto sul fegato

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, il medicinale Rozulip® deve essere usato con cautela in pazienti con abuso di alcol e/o anamnesi di malattia epatica.

Si raccomanda di eseguire esami biochimici della funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e dopo 3 mesi. Il trattamento con Rozulip® deve essere interrotto o la dose ridotta se i livelli di transaminasi nel siero superano di oltre tre volte il LSN. La frequenza di segnalazioni di eventi epatici gravi (principalmente aumento delle transaminasi epatiche) nel periodo post-registrazione è stata maggiore con l'uso della dose da 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria a ipotiroidismo o sindrome nefrosica, la malattia di base deve essere trattata prima di iniziare la terapia con Rozulip®.

Appartenenza razziale

Gli studi di farmacocinetica indicano un'esposizione circa doppia nei pazienti di razza mongoloide rispetto ai caucasici (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Inibitori della proteasi

È stata osservata un'aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina in pazienti che assumevano rosuvastatina concomitantemente a diversi inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir. Deve essere valutato sia il beneficio della riduzione dei livelli lipidici con Rozulip® in pazienti con HIV in trattamento con inibitori della proteasi, sia il rischio di aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina all'inizio della terapia e in caso di aumento della dose di Rozulip® in pazienti che assumono inibitori della proteasi. L'uso concomitante del medicinale con inibitori della proteasi non è raccomandato se la dose di Rozulip® non è stata adeguatamente aggiustata (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Intolleranza al lattosio

Questo medicinale non deve essere somministrato a pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento da glucosio-galattosio.

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati riportati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale con alcune statine, in particolare durante un trattamento prolungato (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi di questa malattia possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale delle condizioni (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, il trattamento con statine deve essere interrotto.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine possono aumentare i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti a rischio elevato di sviluppare diabete in futuro possono indurre iperglicemia tale da richiedere un trattamento specifico. Tuttavia, questo rischio è superato dal beneficio della riduzione del rischio di eventi cardiovascolari con l'uso delle statine, pertanto non deve essere motivo per interrompere la terapia con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6-6,0 mmol/l, BMI > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) devono essere sottoposti a monitoraggio clinico e biochimico secondo le linee guida nazionali.

Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva di diabete mellito è stata del 2,8% nel gruppo trattato con rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, prevalentemente in pazienti con glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 6,9 mmol/l.

Reazioni cutanee gravi

Con l'uso di rosuvastatina sono stati riportati casi di gravi reazioni cutanee, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), che possono portare a esito fatale. Quando si prescrive il medicinale, si deve informare il paziente sui segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e monitorarlo attentamente. In caso di comparsa di sintomi che suggeriscano tale reazione, l'assunzione del medicinale deve essere interrotta immediatamente e si deve considerare un trattamento alternativo. Se si sviluppa una reazione grave come il sindrome di Stevens-Johnson o la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), il trattamento deve essere immediatamente interrotto e il medicinale non deve più essere usato in futuro.

Bambini

L'analisi della crescita lineare (altezza), massa corporea, indice di massa corporea (IMC) e caratteristiche secondarie dello sviluppo sessuale secondo Tanner in bambini di età compresa tra 6 e 17 anni che assumevano rosuvastatina è limitata a un periodo di 2 anni. Dopo 2 anni di trattamento in studio, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, massa corporea, IMC o sviluppo sessuale (vedi sezione «Farmacodinamica»).

In uno studio clinico su bambini e adolescenti che hanno assunto rosuvastatina per 2 anni, l'aumento del livello di CK >10 volte il LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa si sono verificati più frequentemente rispetto agli adulti (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Il medicinale Rozulip® è controindicato durante la gravidanza o l'allattamento.

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi adeguati.

Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo svolgono un ruolo importante nello sviluppo del feto, il potenziale rischio derivante dall'inibizione della HMG-CoA reduttasi supera il beneficio atteso dall'uso del medicinale durante la gravidanza. I dati sugli studi sugli animali relativi agli effetti tossici sulla funzione riproduttiva sono limitati. Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento con questo medicinale, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

La rosuvastatina passa nel latte delle ratti. Non ci sono dati sulla penetrazione del medicinale nel latte materno umano (vedi sezione «Controindicazioni»).

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale Rozulip® sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, data la farmacodinamica del medicinale, è improbabile che Rozulip® influisca su tale capacità. Tuttavia, durante il trattamento si deve considerare la possibilità di capogiri.

Modalità e dosaggio d'uso.

Prima di iniziare il trattamento, al paziente deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere seguita anche durante la terapia. La dose deve essere stabilita individualmente, in base all'obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente al trattamento, seguendo le raccomandazioni dei principi guida attualmente accettati.

Il medicinale Rozulip® può essere assunto in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

La compressa non deve essere masticata né frantumata. La compressa deve essere deglutita intera, con un po' d'acqua.

Trattamento dell'ipercolesterolemia

La dose raccomandata iniziale è di 5 mg o 10 mg, per via orale, una volta al giorno, sia per i pazienti che non hanno precedentemente assunto statine, sia per coloro che hanno già assunto altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Nella scelta della dose iniziale, si devono considerare il livello individuale di colesterolo di ciascun paziente, il rischio futuro di eventi cardiovascolari e la probabilità di sviluppare reazioni avverse.

Se necessario, la dose può essere aumentata al livello successivo dopo 4 settimane (vedi sezione «Farmacodinamica»). Poiché con l'uso del medicinale alla dose di 40 mg si verificano reazioni indesiderate più frequentemente rispetto a dosi inferiori (vedi sezione «Effetti indesiderati»), la titolazione finale della dose fino alla dose massima di 40 mg deve essere effettuata solo per i pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio cardiovascolare (in particolare pazienti con ipercolesterolemia familiare), nei quali non è stato possibile raggiungere l'obiettivo terapeutico con la dose di 20 mg e che saranno sottoposti a un monitoraggio regolare (vedi sezione «Speciali avvertenze»). Quando si inizia il trattamento con una dose di 40 mg, è raccomandato un attento monitoraggio da parte di specialisti.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

Nello studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari, il medicinale è stato utilizzato alla dose di 20 mg al giorno (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Uso nei pazienti anziani

La dose iniziale raccomandata per i pazienti di età pari o superiore a 70 anni è di 5 mg (vedi sezione «Speciali avvertenze»). Non è necessaria alcun'altra correzione della dose in base all'età.

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose. La dose iniziale raccomandata per i pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min) è di 5 mg. La dose di 40 mg è controindicata nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave. L'uso del medicinale Rozulip® è controindicato in qualsiasi dose nei pazienti con grave compromissione renale (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica valutata con un punteggio di Child-Pugh pari o inferiore a 7, non è stata osservata un'aumentata esposizione sistemica di rosuvastatina. Tuttavia, nei soggetti con punteggio di Child-Pugh pari a 8 o 9, l'esposizione sistemica aumenta (vedi sezione «Farmacocinetica»). In questi pazienti è opportuno valutare la funzionalità renale (vedi sezione «Speciali avvertenze»). Non esiste esperienza nell'uso del medicinale nei pazienti con punteggio superiore a 9 secondo la scala di Child-Pugh. Questo medicinale è controindicato nei pazienti con malattie epatiche attive (vedi sezione «Controindicazioni»).

Appartenenza razziale

Nei pazienti di razza mongoloide è stata osservata un'esposizione sistemica aumentata del medicinale (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze»). La dose iniziale raccomandata per i pazienti di razza mongoloide è di 5 mg; la dose di 40 mg è controindicata in questi pazienti.

Polimorfismo genetico

Certi tipi di polimorfismo genetico possono causare un'aumentata esposizione alla rosuvastatina (vedi sezione «Farmacocinetica»). Ai pazienti con nota presenza di tali tipi di polimorfismo si raccomanda di assumere una dose giornaliera inferiore del medicinale Rozulip®.

Pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con fattori di rischio di sviluppo di miopatia è di 5 mg (vedi sezione «Speciali avvertenze»).

La dose di 40 mg è controindicata in alcuni di questi pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»).

Terapia concomitante

La rosuvastatina è substrato di diversi trasportatori proteici (ad esempio, OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta con l'assunzione contemporanea di rosuvastatina insieme ad alcuni medicinali in grado di aumentare le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina attraverso interazioni con questi trasportatori (ad esempio, ciclosporina e alcuni inibitori della proteasi, comprese le associazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir). Prima di prescrivere il medicinale, si raccomanda di consultare le informazioni appropriate sui medicinali considerati per l'uso concomitante con Rozulip®. Pertanto, si deve considerare la possibilità di un trattamento alternativo e, se necessario, prendere in esame la sospensione temporanea della terapia con rosuvastatina. Nelle situazioni in cui non è possibile evitare la somministrazione concomitante di questi medicinali con rosuvastatina, si devono valutare attentamente tutti i benefici e i rischi della terapia concomitante e si deve scegliere con cura la dose di rosuvastatina.

Popolazione pediatrica

L'uso del medicinale nei bambini deve essere effettuato esclusivamente da uno specialista.

Può essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (stadio di Tanner < II-V).

Ipercolesterolemia familiare eterozigote

La dose giornaliera iniziale abituale per bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è di 5 mg al giorno.

• La dose raccomandata per bambini di età compresa tra 6 e 9 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 10 mg, per via orale, una volta al giorno. La sicurezza ed efficacia dell'uso del medicinale a dosi superiori a 10 mg in questa popolazione non sono state studiate.
• La dose raccomandata per bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 20 mg, per via orale, una volta al giorno. La sicurezza ed efficacia dell'uso del medicinale a dosi superiori a 20 mg in questa popolazione non sono state studiate.

La dose deve essere aumentata in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del farmaco, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedi sezione «Speciali avvertenze»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere seguita durante il trattamento.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

La dose massima raccomandata per bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote è di 20 mg una volta al giorno.

La dose iniziale raccomandata è da 5 mg a 10 mg una volta al giorno, in base all'età, al peso corporeo e al precedente uso di statine. L'aumento fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno deve essere effettuato in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del farmaco, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedi sezione «Speciali avvertenze»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere seguita durante il trattamento.

L'esperienza nell'uso di questo gruppo di pazienti a dosi superiori a 20 mg è limitata.

Le compresse da 40 mg non devono essere utilizzate nei bambini.

Bambini di età inferiore a 6 anni

La sicurezza e l'efficacia dell'uso del medicinale nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state studiate. Pertanto, il medicinale Rozulip® non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 6 anni.

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e, se necessario, devono essere adottate misure di supporto. È necessario monitorare la funzionalità epatica e il livello di CPK. L'efficacia dell'emodialisi è improbabile.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati durante l'uso del medicinale Rozulip® sono generalmente lievi e temporanei. Negli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina hanno interrotto lo studio a causa di effetti indesiderati.

Elenco degli effetti indesiderati in forma di tabella

La tabella 3 riporta il profilo degli effetti indesiderati della rosuvastatina basato sui dati degli studi clinici e sull'ampia esperienza d'uso post-commercializzazione. Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza e per classi sistemo-organiche.

Per frequenza, gli effetti indesiderati sono suddivisi come segue: comuni (da ≥1/100 a < 1/10), non comuni (da ≥1/1000 a < 1/100), rari (da ≥1/10 000 a < 1/1000), molto rari (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3

Effetti indesiderati basati su dati di studi clinici ed esperienza d'uso post-commercializzazione

1 La frequenza dipende dalla presenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, anamnesi di ipertensione arteriosa).

Come con l'uso di altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la frequenza delle reazioni avverse tende a dipendere dalla dose.

Effetto sui reni

Proteinuria, rilevata mediante test con strisce reattive e prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con il medicinale Rozulip®. Cambiamenti nel contenuto proteico delle urine da assente o tracce a ++ o superiore sono stati osservati in < 1% dei pazienti in alcuni momenti durante il trattamento con dosi di 10 mg e 20 mg e in circa il 3% con la dose di 40 mg. Un lieve aumento della frequenza del passaggio da assenza o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi la proteinuria si è ridotta o è scomparsa spontaneamente proseguendo la terapia. In base ai dati degli studi clinici e alle osservazioni post-marketing, finora non è stato evidenziato alcun rapporto causale tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Durante l'uso del medicinale Rozulip® sono stati riportati casi di ematuria; secondo i dati degli studi clinici, la frequenza è stata bassa.

Effetto sul muscolo scheletrico

Sono state osservate lesioni del muscolo scheletrico come mialgia, miopatia (incluso miosite) e, più raramente, rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, con qualsiasi dose del medicinale Rozulip®, in particolare con dosi > 20 mg.

Nei pazienti che assumevano rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-dipendente del livello di CPK; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e transitorio. Se il livello di CPK è elevato (> 5 volte il LSN), il trattamento deve essere interrotto (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Effetto sul fegato

Come con l'uso di altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti che assumevano rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-dipendente dei livelli delle transaminasi; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e transitorio. Con l'uso di rosuvastatina è stato osservato anche un aumento del livello di HbA1c.

Durante l'uso di alcune statine sono state segnalate le seguenti reazioni avverse:

Disturbo della funzione sessuale.

Casi isolati di malattia polmonare interstiziale, specialmente con un uso prolungato (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

La frequenza delle segnalazioni di rabdomiolisi e di gravi alterazioni renali ed epatiche (principalmente aumento dell'attività delle transaminasi epatiche) è maggiore con l'uso del medicinale alla dose di 40 mg.

Popolazione pediatrica

Negli studi clinici della durata di 52 settimane condotti su bambini e adolescenti, si è osservato più frequentemente un aumento del livello di CPK > 10 volte il LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o aumentata attività fisica rispetto agli adulti (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Tuttavia, il profilo di sicurezza della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti è risultato simile a quello negli adulti.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette una sorveglianza continua del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Medici, farmacisti, pazienti o loro rappresentanti legali devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

7 compresse in un blister; 2, 4 o 8 blister in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica.

Produttore.

Società Farmaceutica EGIS S.r.l.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Per la concentrazione da 5 mg:

1165, Budapest, via Bekényfeldi, 118-120, Ungheria.

Per la concentrazione del medicinale da 10 mg, 20 mg:

9900, Kőrmend, via Matyas kiraly, 65, Ungheria.

1165, Budapest, via Bekényfeldi, 118-120, Ungheria.