Roxera® Plus
Ucraina
Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ROXERA® PLUS (ROXERA® PLUS)
Composizione:
Principi attivi: rosuvastatina, ezetimiba;
1 compressa rivestita con film contiene: 5 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina calcica) e 10 mg di ezetimiba oppure 10 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina calcica) e 10 mg di ezetimiba, oppure 15 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina calcica) e 10 mg di ezetimiba, oppure 20 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina calcica) e 10 mg di ezetimiba, oppure 40 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina calcica) e 10 mg di ezetimiba;
Eccipienti: cellulosa microcristallina; lattosio; mannitolo (E 421); crospovidone, tipo A; croscarmellosa sodica; stearato di magnesio; povidone K 30; laurilsolfato sodico; biossido di silicio colloidale anidro;
rivestimento film: monoidrato di lattosio, idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), triacetina, ossido di ferro giallo (E 172) (presente nelle compresse da 10 mg/10 mg e 15 mg/10 mg), ossido di ferro rosso (E 172) (presente nelle compresse da 15 mg/10 mg, 20 mg/10 mg e 40 mg/10 mg), ossido di ferro nero (E 172) (presente nelle compresse da 40 mg/10 mg).
Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.
Principali proprietà fisico-chimiche:
compresse da 5 mg/10 mg: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, leggermente biconvesse, rivestite con film, con bordi smussati e incisione «R1» su un lato;
compresse da 10 mg/10 mg: compresse di colore giallo pallido-brunastro, rotonde, leggermente biconvesse, rivestite con film, con bordi smussati e incisione «R2» su un lato;
compresse da 15 mg/10 mg: compresse di colore rosa-arancio pallido, rotonde, leggermente biconvesse, rivestite con film, con bordi smussati e incisione «R3» su un lato;
compresse da 20 mg/10 mg: compresse di colore rosa pallido, rotonde, leggermente biconvesse, rivestite con film, con bordi smussati e incisione «R4» su un lato;
compresse da 40 mg/10 mg: compresse di colore da grigio-violetto pallido a grigio-purpureo pallido, rotonde, leggermente biconvesse, rivestite con film, con bordi smussati e incisione «R5» su un lato.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti ipolipemizzanti, combinazioni. Combinazioni di diversi agenti ipolipemizzanti. Rosuvastatina ed ezetimiba. Codice ATC C10B A06.
Proprietà farmacologiche
Farmacodinamica
Rosuvastatina
La rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima che limita la velocità di conversione dell’acido 3-idrossi-3-metilglutarico-CoA in mevalonato, precursore del colesterolo. Il fegato, organo bersaglio per la riduzione della concentrazione di colesterolo, è il principale sito d’azione della rosuvastatina.
La rosuvastatina aumenta il numero di recettori epatici per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie cellulare, incrementando l’assorbimento e il catabolismo delle LDL e determinando l’inibizione della sintesi epatica delle lipoproteine a molto bassa densità (VLDL), riducendo così il numero totale di particelle di LDL e VLDL.
La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo LDL (C-LDL), colesterolo totale e trigliceridi, aumentando leggermente il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (C-HDL). Riduce inoltre i livelli di apolipoproteina B, colesterolo non-HDL, colesterolo VLDL, trigliceridi VLDL e aumenta leggermente i livelli di apolipoproteina A-I. La rosuvastatina riduce anche i rapporti C-LDL/C-HDL, colesterolo totale/C-HDL, C-non-HDL/C-HDL e il rapporto apolipoproteina B/apolipoproteina A-I.
L’effetto terapeutico si manifesta entro una settimana dall’inizio della terapia con rosuvastatina; dopo due settimane di trattamento, l’effetto raggiunge il 90% del massimo possibile. L’effetto massimo viene generalmente raggiunto entro quattro settimane dall’inizio del trattamento.
Efficacia e sicurezza clinica
La rosuvastatina ha dimostrato efficacia in adulti con ipercolesterolemia con o senza ipertrigliceridemia, indipendentemente da razza, sesso o età, nonché in pazienti di gruppi particolari, come pazienti con diabete mellito o con anamnesi di ipercolesterolemia familiare.
Dati aggregati degli studi di fase III hanno dimostrato che la rosuvastatina riduce efficacemente i livelli di colesterolo nella maggior parte dei pazienti con ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (livello medio iniziale di C-LDL circa 4,8 mmol/l) fino ai valori obiettivo stabiliti dalle linee guida riconosciute della European Atherosclerosis Society (EAS; 1998); circa l’80% dei pazienti trattati con 10 mg del farmaco ha raggiunto il valore obiettivo di C-LDL secondo EAS (<3 mmol/l).
Ezetimibe
L’ezetimibe appartiene a una nuova classe di agenti ipolipemizzanti che inibiscono selettivamente l’assorbimento intestinale del colesterolo e degli steroli vegetali. L’ezetimibe è attivo per via orale e ha un meccanismo d’azione diverso da altri classi di farmaci ipocolesterolemizzanti (ad esempio statine, sequestranti degli acidi biliari (resine), derivati acidi dei fibrati e stanoli vegetali). Il bersaglio molecolare dell’ezetimibe è il trasportatore di steroli Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsabile dell’assorbimento del colesterolo e dei fitosteroli nell’intestino.
L’ezetimibe si localizza nel bordo a spazzola dell’intestino tenue e inibisce l’assorbimento del colesterolo, riducendo il trasporto del colesterolo intestinale al fegato; le statine riducono la sintesi epatica di colesterolo e, insieme, questi meccanismi determinano una riduzione additiva del colesterolo. Dopo un impiego clinico di due settimane in 18 pazienti con ipercolesterolemia, l’ezetimibe ha ridotto l’assorbimento del colesterolo del 54% rispetto al placebo. È stata condotta una serie di studi preclinici per determinare la selettività dell’ezetimibe nell’inibizione dell’assorbimento del colesterolo. L’ezetimibe ha inibito l’assorbimento del [14C]-colesterolo senza influenzare l’assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo o vitamine liposolubili A e D.
Studi epidemiologici hanno dimostrato che la malattia cardiovascolare e la mortalità sono direttamente proporzionali ai livelli di colesterolo totale e di C-LDL e inversamente proporzionali al livello di C-HDL.
L’associazione di ezetimibe con le statine ha dimostrato efficacia nella riduzione del rischio di malattie cardiovascolari in pazienti con patologia cardiovascolare e con sindromi coronariche acute in anamnesi.
Efficacia e sicurezza clinica
Dati di studi clinici indicano che l’uso di ezetimibe, come monoterapia o in combinazione con statine, riduce significativamente i livelli di colesterolo totale, C-LDL, apolipoproteina B (apo-B), trigliceridi e aumenta i livelli di C-HDL in pazienti con ipercolesterolemia.
Farmacocinetica
Rosuvastatina
Assorbimento
La concentrazione massima (Cmax) di rosuvastatina nel plasma viene raggiunta circa 5 ore dopo l’assunzione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20%.
Distribuzione
La rosuvastatina è ampiamente metabolizzata nel fegato, sede principale della sintesi del colesterolo e della clearance delle LDL. Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90% della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina.
Metabolismo
Il metabolismo della rosuvastatina è limitato (circa il 10%). Studi in vitro sul metabolismo con epatociti umani indicano che la rosuvastatina è un debole substrato per il metabolismo mediato dal citocromo P450. L’isoenzima principale coinvolto è CYP2C9, mentre gli isoenzimi 2C19, 3A4 e 2D6 sono coinvolti in misura minore. I principali metaboliti identificati sono N-desmetil e la forma lattone. Il metabolita N-desmetil è circa il 50% meno attivo della rosuvastatina, mentre la forma lattone è considerata clinicamente inattiva. Oltre il 90% dell’attività farmacologica inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi circolante è attribuibile alla rosuvastatina stessa.
Eliminazione
Circa il 90% della dose di rosuvastatina viene eliminato inalterato con le feci (comprendente la frazione assorbita e non assorbita del principio attivo), mentre il resto viene escreto nelle urine. Circa il 5% viene escreto inalterato nelle urine. L’emivita plasmatica è di circa 19 ore. L’emivita non aumenta con dosi più elevate. La clearance media geometrica dal plasma è di circa 50 l/ora (coefficiente di variazione 21,7%). Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, l’uptake epatico della rosuvastatina avviene tramite il trasportatore membranare OATP-C. Questo trasportatore svolge un ruolo importante nell’eliminazione della rosuvastatina dal fegato.
Linearità/non linearità
L’esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta proporzionalmente alla dose. Con l’assunzione di dosi giornaliere multiple, i parametri farmacocinetici non cambiano.
Gruppi particolari di pazienti
Età e sesso
Non vi è alcun effetto clinicamente significativo dell’età o del sesso sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica della rosuvastatina nei bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote è risultata simile a quella negli adulti volontari.
Razza
Studi farmacocinetici mostrano un aumento di circa 2 volte della mediana dell’area sotto la curva concentrazione-plasmatica/tempo (AUC) e della Cmax della rosuvastatina nei soggetti di razza mongoloide (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani), rispetto ai pazienti di razza caucasica; negli indiani si osserva un aumento di circa 1,3 volte della mediana di AUC e Cmax. Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente significative nella farmacocinetica tra caucasici e afroamericani.
Pazienti con insufficienza renale
In uno studio condotto su pazienti con diversi gradi di compromissione renale, una malattia renale di grado lieve o moderato non ha influenzato la concentrazione plasmatica di rosuvastatina o del suo metabolita N-desmetil. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), la concentrazione plasmatica di rosuvastatina è aumentata di 3 volte e quella di N-desmetil di 9 volte rispetto ai volontari sani. La concentrazione plasmatica di rosuvastatina a stato stazionario nei pazienti sottoposti a emodialisi è risultata circa il 50% superiore rispetto ai volontari sani.
Pazienti con insufficienza epatica
In uno studio condotto su pazienti con diversi gradi di compromissione epatica, nei pazienti con insufficienza epatica con punteggio di Child-Pugh ≤ 7 non si è osservato un aumento dell’esposizione alla rosuvastatina. Tuttavia, un’esposizione sistemica aumentata di almeno due volte è stata osservata in due pazienti con punteggio di 8 e 9 rispetto ai pazienti con punteggi inferiori secondo la classificazione Child-Pugh. Non esiste esperienza nell’uso del farmaco in pazienti con punteggio ≥ 9 secondo la classificazione Child-Pugh.
Polimorfismo genetico
Le proteine di trasporto OATP1B1 e BCRP sono coinvolte nella farmacocinetica degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina. Nei pazienti con polimorfismo genetico SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di maggiore esposizione alla rosuvastatina. Specifici polimorfismi SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA sono associati a un’esposizione più elevata alla rosuvastatina (AUC) rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Questa tipizzazione genetica specifica non è comunemente utilizzata nella pratica clinica, ma nei pazienti in cui vengono identificati questi polimorfismi è raccomandata una dose giornaliera inferiore di rosuvastatina.
Bambini
Due studi farmacocinetici sulla rosuvastatina (in forma di compresse), condotti su pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni (214 pazienti in totale) con ipercolesterolemia familiare eterozigote, hanno mostrato che l’esposizione al farmaco nei bambini è paragonabile a quella negli adulti. L’esposizione alla rosuvastatina è risultata prevedibile in base alla dose e nel corso di un periodo di 2 anni.
Ezetimibe
Assorbimento
Dopo assunzione orale, l’ezetimibe viene rapidamente assorbito e coniugato attivamente formando il glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide).
Il valore medio di Cmax nel plasma di ezetimibe-glucuronide viene raggiunto in 1-2 ore, mentre quello di ezetimibe in 4-12 ore.
Non è possibile determinare la biodisponibilità assoluta dell’ezetimibe poiché questo composto è insolubile in soluzioni acquose per iniezione.
L’assunzione contemporanea di cibo (a basso o alto contenuto di grassi) non influenza la biodisponibilità orale dell’ezetimibe, in particolare per la dose da 10 mg. L’ezetimibe può essere assunto indipendentemente dai pasti.
Distribuzione
L’ezetimibe e l’ezetimibe-glucuronide si legano alle proteine plasmatiche umane rispettivamente al 99,7% e all’88-92%.
Metabolismo
Il metabolismo dell’ezetimibe avviene nell’intestino tenue e nel fegato attraverso coniugazione con glucuronide (fase II), seguita da escrezione biliare. Un minimo metabolismo ossidativo (fase I) è stato osservato in tutte le fasi della trasformazione. L’ezetimibe e l’ezetimibe-glucuronide sono le principali sostanze rilevate nel plasma, rappresentando rispettivamente circa il 10-20% e l’80-90% del contenuto totale del farmaco nel plasma. L’ezetimibe e l’ezetimibe-glucuronide vengono eliminati lentamente dal plasma attraverso la circolazione enteroepatica. L’emivita dell’ezetimibe e dell’ezetimibe-glucuronide è di circa 22 ore.
Eliminazione
Dopo somministrazione orale di 20 mg di 14C-ezetimibe a volontari, nel plasma è stato rilevato circa il 93% del totale ezetimibe rispetto all’attività radioattiva totale nel plasma. Circa il 78% e l’11% della dose radioattiva assunta sono stati eliminati rispettivamente con le feci e nelle urine entro 10 giorni. Dopo 48 ore, nel plasma non è stata rilevata attività radioattiva misurabile.
Gruppi particolari di pazienti
Bambini
La farmacocinetica dell’ezetimibe è simile negli adulti e nei bambini di età ≥ 6 anni. Per i bambini di età inferiore a 6 anni non sono disponibili dati farmacocinetici. L’esperienza clinica con ezetimibe in adulti e bambini ha incluso pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, eterozigote e sitosterolemia.
Pazienti anziani
Nei pazienti anziani (età ≥ 65 anni), la concentrazione plasmatica totale di ezetimibe è circa il doppio rispetto ai pazienti più giovani (18-45 anni). La riduzione del C-LDL e il profilo di sicurezza sono simili nei pazienti anziani e nei giovani che assumono ezetimibe. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti anziani.
Pazienti con insufficienza epatica
Dopo una dose singola di 10 mg di ezetimibe, i valori medi di AUC dell’ezetimibe totale sono risultati 1,7 volte superiori nei pazienti con insufficienza epatica lieve (5-6 punti secondo Child-Pugh) rispetto ai volontari sani. In uno studio di 14 giorni con ezetimibe (10 mg al giorno) in pazienti con insufficienza epatica moderata (7-9 punti secondo Child-Pugh), l’AUC dell’ezetimibe totale è aumentato di circa 4 volte rispetto ai volontari sani al giorno 1 e al giorno 14. Nei pazienti con insufficienza epatica lieve non è necessaria alcuna correzione della dose. Poiché gli effetti di un’esposizione aumentata all’ezetimibe nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (punteggio > 9 secondo Child-Pugh) non sono noti, l’ezetimibe non è raccomandato in questa categoria di pazienti (vedi sezione «Avvertenze particolari»).
Pazienti con insufficienza renale
Dopo una dose singola di 10 mg di ezetimibe, nei pazienti con grave insufficienza renale (n = 8; clearance della creatinina ≤ 30 ml/min/1,73 m²) il valore medio di AUC dell’ezetimibe totale è aumentato di circa 1,5 volte rispetto ai volontari sani (n = 9). Questo risultato non è considerato clinicamente significativo. Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione renale.
In questo studio, un paziente (con trapianto renale e in terapia multipla, inclusa la ciclosporina) ha mostrato livelli di ezetimibe totale 12 volte superiori.
Sesso
La concentrazione plasmatica totale di ezetimibe è leggermente più elevata (circa il 20%) nelle donne rispetto agli uomini. La riduzione del C-LDL e il profilo di sicurezza sono simili negli uomini e nelle donne che assumono ezetimibe. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose in base al sesso.
Caratteristiche cliniche
Indicazioni
Prevenzione delle complicanze cardiovascolari
Il medicinale Roxera® Plus è indicato per ridurre il rischio di complicanze cardiovascolari come terapia sostitutiva in pazienti con malattia coronarica ischemica (MCI) e sindrome coronarica acuta (SCA) in anamnesi, nei quali il controllo adeguato della malattia viene raggiunto con l'assunzione contemporanea di rosuvastatina ed ezetimiba come medicinali a singolo componente alle stesse dosi previste nel medicinale combinato.
Ipercolesterolemia primaria/ipercolesterolemia familiare omozigote
Il medicinale Roxera® Plus è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta o ad altre misure non farmacologiche (ad esempio esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) nel trattamento di adulti con ipercolesterolemia primaria (ipercolesterolemia familiare eterozigote e non familiare) o ipercolesterolemia familiare omozigote, nei quali il controllo adeguato della malattia viene raggiunto con l'assunzione contemporanea di rosuvastatina ed ezetimiba come medicinali a singolo componente alle stesse dosi previste nel medicinale combinato.
Controindicazioni
Il medicinale Roxera® Plus è controindicato in caso di:
- ipersensibilità alle sostanze attive o a qualsiasi altro componente del medicinale;
- malattia epatica attiva, compresi aumenti persistenti dei livelli sierici di transaminasi di etiologia sconosciuta e qualsiasi aumento dei livelli di transaminasi nel siero superiore a tre volte il limite superiore della norma (LSN);
- gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min);
- miopatia;
- trattamento concomitante con ciclosporina;
- assunzione contemporanea della combinazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
- gravidanza e durante l'allattamento; nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi adeguati.
Il medicinale Roxera® Plus, compresse rivestite con film da 40 mg/10 mg, è controindicato nei pazienti con miopatia o con fattori di rischio già presenti per lo sviluppo di miopatia/rabdomiolisi; tali fattori comprendono: alterazione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina < 60 ml/min); ipotiroidismo; presenza di malattie ereditarie muscolari nell'anamnesi personale o familiare; anamnesi di miotossicità indotta da altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi o da fibrati; abuso di alcol; condizioni che possono portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina; appartenenza alla razza mongoloide; assunzione concomitante di fibrati.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
L'assunzione concomitante è controindicata
Ciclosporina
L'assunzione concomitante del medicinale Roxera® Plus con ciclosporina è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Durante il trattamento concomitante di rosuvastatina e ciclosporina, i valori dell'AUC della rosuvastatina sono stati mediamente circa 7 volte superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani (vedere la tabella 1). L'assunzione concomitante non influenza la concentrazione plasmatica di ciclosporina.
L'assunzione concomitante non è raccomandata
Inibitori della proteasi
L'assunzione concomitante di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l'esposizione sistemica alla rosuvastatina, sebbene il meccanismo esatto di questa interazione sia sconosciuto (vedere la tabella 1). In particolare, in uno studio farmacocinetico, l'assunzione concomitante di rosuvastatina 10 mg e di un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg) in volontari sani è stata associata a un aumento di circa 3 e 7 volte rispettivamente dell'AUC allo steady-state e della Cmax della rosuvastatina. L'assunzione concomitante di rosuvastatina e di alcuni medicinali combinati contenenti inibitori della proteasi è possibile solo dopo un'adeguata riduzione della dose di rosuvastatina in considerazione dell'aumento previsto dell'esposizione alla rosuvastatina (vedere i paragrafi «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso», «Posologia e modo di somministrazione» e la tabella 1 nel paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Inibitori delle proteine trasportatrici
La rosuvastatina è un substrato di alcune proteine trasportatrici, compreso il trasportatore epatico di uptake OATP1B1 e il trasportatore efflussivo BCRP. L'assunzione concomitante di rosuvastatina con medicinali che inibiscono queste proteine trasportatrici può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica e ad un maggiore rischio di miopatia (vedere i paragrafi «Posologia e modo di somministrazione», «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e la tabella 1 nel paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Fibrati
L'assunzione concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil porta ad un aumento di circa 2 volte della Cmax e dell'AUC della rosuvastatina (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).
Sulla base dei dati di studi specifici, non si prevede un'interazione farmacocinetica significativa con fenofibrato, tuttavia è possibile un'interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e le dosi lipidolitiche (≥ 1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di sviluppare miopatia quando assunti concomitantemente con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono indurre miopatia anche quando assunti singolarmente. La dose da 40 mg/10 mg è controindicata nell'assunzione concomitante con fibrati (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). A tali pazienti si deve iniziare il trattamento con una dose di 5 mg di rosuvastatina.
Nei pazienti che assumono ezetimiba e fenofibrato, esiste un rischio di sviluppare litiasi biliare e calcolosi biliare (vedere i paragrafi «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Effetti indesiderati»).
In caso di sospetto di calcolosi biliare in un paziente che assume ezetimiba e fenofibrato, sono indicati esami ecografici della colecisti e tale terapia deve essere sospesa (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).
L'assunzione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil aumenta moderatamente la concentrazione plasmatica totale di ezetimiba (rispettivamente di circa 1,5–1,7 volte). La terapia combinata con ezetimiba e altri fibrati non è stata studiata.
I fibrati possono aumentare l'escrezione biliare di colesterolo, portando alla calcolosi biliare. Negli studi preclinici sugli animali, l'ezetimiba ha aumentato il livello di colesterolo nella bile della colecisti, ma non in tutte le specie. Il rischio di formazione di calcoli legato all'uso di ezetimiba non può essere escluso.
Acido fusidico
Non sono stati condotti studi sull'interazione tra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi, può aumentare con l'assunzione concomitante sistemica di acido fusidico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico) non è ancora noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi casi fatali) in pazienti che assumevano questa combinazione. Se il trattamento sistemico con acido fusidico è necessario, l'assunzione di rosuvastatina deve essere sospesa per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).
Altre interazioni
Antiacidi
L'assunzione contemporanea di antiacidi riduce il grado di assorbimento di ezetimiba, ma non influenza la sua biodisponibilità. Tale riduzione del grado di assorbimento non è considerata clinicamente significativa.
L'assunzione concomitante di rosuvastatina e di una sospensione antiacida contenente idrossido di alluminio e idrossido di magnesio determina una riduzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è meno pronunciato se gli antiacidi vengono assunti 2 ore dopo la rosuvastatina. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata studiata.
Anticoagulanti
L'assunzione concomitante di ezetimiba (10 mg una volta al giorno) non ha avuto un effetto significativo sulla biodisponibilità della warfarina e sul tempo di protrombina in uno studio condotto su 12 uomini adulti sani. Tuttavia, sono stati riportati casi post-commercializzazione di aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR) in pazienti ai quali era stata aggiunta ezetimiba alla warfarina o al fluindione. Quando ezetimiba viene aggiunta alla warfarina, ad un altro anticoagulante cumarinico o al fluindione, è necessario effettuare un adeguato monitoraggio dell'INR (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).
Come con l'uso di altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, all'inizio del trattamento con rosuvastatina o con l'aumento della sua dose in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarina o un altro anticoagulante cumarinico), può verificarsi un aumento dell'INR.
L'interruzione del trattamento con rosuvastatina o la riduzione della sua dose possono portare a una riduzione dell'INR. In tali casi è consigliabile un adeguato monitoraggio dell'INR.
Eritromicina
È noto che l'assunzione concomitante di rosuvastatina ed eritromicina riduce l'AUC della rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Questa interazione può essere dovuta all'aumento della peristalsi intestinale indotto dall'eritromicina.
Enzimi del citocromo P450
Studi in vitro e in vivo indicano che la rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del sistema del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina è un povero substrato per questi isoenzimi. Pertanto, interazioni farmacologiche dovute al metabolismo mediato dal citocromo P450 non sono previste. Non è stata osservata alcuna interazione clinicamente significativa tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore degli isoenzimi CYP2A6 e CYP3A4).
Negli studi preclinici è stato dimostrato che ezetimiba non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel suo metabolismo. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra ezetimiba e medicinali metabolizzati dai citocromi P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 – o dalla N-acetiltransferasi.
Colestiramina
Quando utilizzata in combinazione con colestiramina, il valore medio dell'AUC totale di ezetimiba (ezetimiba ed ezetimiba-glucuronide) diminuisce di circa il 55%. Quando ezetimiba viene aggiunta alla colestiramina, la riduzione graduale del colesterolo LDL può essere rallentata (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).
Digossina
Sulla base dei dati di studi specifici, non si prevede un'interazione clinicamente significativa con digossina.
Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (THS)
L'assunzione concomitante di rosuvastatina e contraccettivi orali ha portato a un aumento dell'AUC di etinilestradiolo e norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere considerato nella scelta della dose di contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dei medicinali in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e THS, pertanto non si può escludere un effetto simile. Tuttavia, la combinazione è stata ampiamente utilizzata in donne durante studi clinici ed è stata ben tollerata.
Ticagrelor
Ticagrelor può causare insufficienza renale e influenzare l'escrezione renale della rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo. In alcuni casi, l'assunzione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a riduzione della funzionalità renale, aumento del livello di creatinfosfocinasi (CPK) e rabdomiolisi. Si raccomanda di effettuare un monitoraggio della funzionalità renale e del livello di CPK quando ticagrelor e rosuvastatina vengono assunti contemporaneamente.
Interazioni che richiedono aggiustamento della dose di rosuvastatina
Se necessario, quando si somministra concomitantemente rosuvastatina con altri medicinali che aumentano l'esposizione alla rosuvastatina, la dose di quest'ultima deve essere aggiustata. Se si prevede un aumento dell'AUC di circa 2 volte o superiore, il trattamento deve iniziare con 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. La dose giornaliera massima di rosuvastatina deve essere regolata in modo che l'esposizione prevista alla rosuvastatina non superi quella osservata con l'assunzione di 40 mg di rosuvastatina al giorno senza l'uso di medicinali che interagiscono con il prodotto. Ad esempio, quando assunta con gemfibrozil, la dose massima di rosuvastatina sarà di 20 mg (aumento di 1,9 volte), e quando assunta con la combinazione atazanavir/ritonavir, di 10 mg di rosuvastatina (aumento di 3,1 volte).
Se un medicinale aumenta l'AUC della rosuvastatina meno di 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si deve prestare cautela nell'aumentare la dose del medicinale Roxera® Plus oltre i 20 mg.
Tabella 1
Effetto dei medicinali concomitanti sull'esposizione alla rosuvastatina (AUC; in ordine decrescente) secondo dati pubblicati di studi clinici
| Aumento dell'AUC di rosuvastatina di 2 volte o più |
||
| Regime di dosaggio del medicinale interagente |
Regime di dosaggio della rosuvastatina |
Variazioni dell'AUC della rosuvastatina* |
| Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg / 100 mg / 100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno per 15 giorni |
10 mg, dose singola |
↑ 7,4 volte |
| Ciclosporina da 75 mg a 200 mg due volte al giorno, per 6 mesi |
10 mg una volta al giorno, per 10 giorni |
↑ 7,1 volte |
| Enzalutamide 600 mg due volte al giorno, per 5 giorni |
5 mg, dose singola |
↑ 5,2 volte |
| Regorafenib 160 mg una volta al giorno per 14 giorni |
5 mg, dose singola |
↑ 3,8 volte |
| Atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una volta al giorno, per 8 giorni |
10 mg, dose singola |
↑ 3,1 volte |
| Roxadustat 200 mg ogni due giorni |
10 mg, dose singola |
↑ 2,9 volte |
| Simeprevir 150 mg una volta al giorno, per 7 giorni |
10 mg, dose singola |
↑ 2,8 volte |
| Velpatasvir 100 mg una volta al giorno |
10 mg, dose singola |
↑ 2,7 volte |
| Ombevasvir 25 mg / paritaprevir 150 mg / ritonavir 100 mg una volta al giorno / dasabuvir 400 mg due volte al giorno, per 14 giorni |
5 mg, dose singola |
↑ 2,6 volte |
| Teriflunomide |
Sconosciuto |
↑ 2,5 volte |
| Grazoprevir 200 mg / elbasvir 50 mg una volta al giorno, per 11 giorni |
10 mg, dose singola |
↑ 2,3 volte |
| Glecaprevir 400 mg / pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, per 7 giorni |
5 mg una volta al giorno, per 7 giorni |
↑ 2,2 volte |
| Lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 17 giorni |
20 mg una volta al giorno, per 7 giorni |
↑ 2,1 volte |
| Capmatinib 400 mg due volte al giorno |
10 mg, dose singola |
↑ 2,1 volte |
| Clopidogrel 300 mg dose di carico, seguita da 75 mg dopo 24 ore |
20 mg, dose singola |
↑ 2 volte |
| Tafamidis 61 mg due volte al giorno nei giorni 1 e 2, poi una volta al giorno dal giorno 3 al 9 |
10 mg, dose singola |
↑ 2,0 volte |
| Fostamatinib 100 mg due volte al giorno |
20 mg, dose singola |
↑ 2,0 volte |
| Aumento dell'AUC della rosuvastatina inferiore a 2 volte |
||
| Regime di dosaggio del medicinale interagente |
Regime di dosaggio della rosuvastatina |
Variazioni dell'AUC della rosuvastatina* |
| Febuxostat 120 mg una volta al giorno |
10 mg, dose singola |
↑ 1,9 volte |
| Gemfibrozil 600 mg due volte al giorno, per 7 giorni |
80 mg, dose singola |
↑ 1,9 volte |
| Elrombopag 75 mg una volta al giorno, per 5 giorni |
10 mg, dose singola |
↑ 1,6 volte |
| Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 7 giorni |
10 mg una volta al giorno, per 7 giorni |
↑ 1,5 volte |
| Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg due volte al giorno, per 11 giorni |
10 mg, dose singola |
↑ 1,4 volte |
| Dronedarone 400 mg due volte al giorno |
Sconosciuto |
↑ 1,4 volte |
| Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, per 5 giorni |
10 mg, dose singola |
↑ 1,4 volte ** |
| Diminuzione dell'AUC della rosuvastatina |
||
| Regime di dosaggio del medicinale interagente |
Regime di dosaggio della rosuvastatina |
Variazioni dell'AUC della rosuvastatina* |
| Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, per 7 giorni |
80 mg, dose singola |
↓ 20 % |
| Baicalina 50 mg tre volte al giorno, per 14 giorni |
20 mg, dose singola |
↓ 47 % |
*I dati riportati come variazione di x volte rappresentano il rapporto tra l'uso di rosuvastatina in associazione e l'uso separato. I dati riportati come % di variazione rappresentano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con l'uso della rosuvastatina da sola.
L'aumento è indicato dal simbolo ↑, l'assenza di variazione da ↔, la diminuzione da ↓.
**Sono stati condotti diversi studi sull'interazione con diverse dosi di rosuvastatina; nella tabella 1 è riportato il rapporto più significativo.
Farmaci / associazioni che non hanno avuto un impatto clinicamente rilevante sul rapporto AUC della rosuvastatina in caso di somministrazione concomitante: aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni; fenofibrato 67 mg per 7 giorni, 3 volte al giorno; fluconazolo 200 mg per 11 giorni, 1 volta al giorno; fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg per 8 giorni, 2 volte al giorno; ketoconazolo 200 mg per 7 giorni, 2 volte al giorno; rifampicina 450 mg per 7 giorni, 1 volta al giorno; silimarina 140 mg per 5 giorni, 3 volte al giorno.
Negli studi clinici sulle interazioni farmacologiche, l'ezetimibe in terapia combinata non ha influenzato la farmacocinetica della dapsona, della destrometorfana, della digossina, dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), della glipizide, della tolbutamide o del midazolam. La cimetidina in terapia combinata con ezetimibe non ha influenzato la biodisponibilità dell'ezetimibe.
Bambini
Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo su adulti. Il grado di interazione nei bambini non è noto.
Caratteristiche particolari di impiego
Effetti sui reni
Proteinuria, rilevata mediante test con strisce reattive, prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con dosi elevate di rosuvastatina, in particolare 40 mg, ed è stata nella maggior parte dei casi temporanea o intermittente. La proteinuria non è stata un presagio di malattia renale acuta o progressiva (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La frequenza di segnalazioni di eventi gravi a carico del rene negli studi post-commercializzazione è più elevata con la dose di rosuvastatina di 40 mg. Nei pazienti che assumono rosuvastatina alla dose di 40 mg, la funzionalità renale deve essere controllata regolarmente durante il monitoraggio.
Effetti sul muscolo scheletrico
Sono stati osservati disturbi a carico del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi, in pazienti che assumevano rosuvastatina a qualsiasi dose, specialmente superiore a 20 mg. Sono state segnalate casi di miopatia e rabdomiolisi con l’uso di ezetimiba. La maggior parte dei pazienti nei quali si è sviluppata rabdomiolisi assumeva statine contemporaneamente a ezetimiba. Tuttavia, sono state riportate molto raramente casi di rabdomiolisi con monoterapia da ezetimiba e molto raramente con l’uso di ezetimiba in combinazione con altri medicinali associati al rischio di rabdomiolisi.
Se sospetta miopatia, caratterizzata da debolezza muscolare e aumento dei livelli di creatinfosfocinasi (CPK) superiore a 10 volte il LSN, l’assunzione di ezetimiba, di qualsiasi statina o di altri medicinali assunti contemporaneamente deve essere immediatamente interrotta. I pazienti che iniziano la terapia con il medicinale Roxera® Plus devono essere informati del rischio di sviluppare miopatia e devono immediatamente segnalare qualsiasi dolore muscolare, sensibilità o debolezza (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
In alcuni casi sono state riportate statine che causano de novo o peggiorano una miastenia grave o miastenia oculare preesistente (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di aggravamento dei sintomi, l’uso del medicinale Roxera® Plus deve essere interrotto. Sono stati riportati ricadute quando si è ripresa (nuovamente) la stessa statina o un’altra statina.
Livello di creatinfosfocinasi
Il livello di creatinfosfocinasi (CK) non deve essere misurato dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di cause alternative di aumento della CK che potrebbero complicare l’interpretazione dei risultati. Se il livello iniziale di CK è notevolmente aumentato (> 5 volte il LSN), entro 5-7 giorni deve essere effettuato un test di controllo per confermare i risultati. Se i risultati del test di controllo confermano che il valore iniziale di CK supera di oltre 5 volte il LSN, il trattamento non deve essere iniziato.
Prima dell’inizio del trattamento
Il medicinale Roxera® Plus, come altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, deve essere somministrato con cautela ai pazienti predisposti a miopatia/rabdomiolisi. I fattori di rischio comprendono:
- alterazione della funzionalità renale;
- ipotiroidismo;
- storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
- storia di miotossicità con l’uso di altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi o di fibrati;
- abuso di alcol;
- età > 70 anni;
- situazioni che possono portare ad un aumento dei livelli del farmaco nel plasma (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modo di somministrazione e posologia»);
- assunzione concomitante di fibrati.
In tali pazienti, il rischio associato al trattamento deve essere valutato confrontandolo con il beneficio atteso; si raccomanda inoltre il monitoraggio clinico. Se il livello iniziale di CK è notevolmente aumentato (> 5 volte il LSN), il trattamento non deve essere iniziato.
Durante il trattamento
I pazienti devono essere invitati a segnalare immediatamente dolore muscolare, debolezza o crampi di origine sconosciuta, specialmente se accompagnati da malessere o febbre. In tali pazienti deve essere misurato il livello di CK. Il trattamento deve essere interrotto se il livello di CK è notevolmente aumentato (> 5 volte il LSN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano (anche se il livello di CK ≤ 5 volte il LSN). Una volta scomparsi i sintomi e normalizzatosi il livello di CK, è possibile riprendere la terapia con Roxera® Plus o con un altro inibitore dell’HMG-CoA reduttasi alla dose più bassa e sotto stretto controllo. Non è necessario un monitoraggio regolare del livello di CK in pazienti asintomatici. Molto raramente sono stati riportati casi di miopatia necrotizzante mediata da immunomodulazione (IMNM) durante o dopo la terapia con statine, inclusa la rosuvastatina. Le manifestazioni cliniche dell’IMNM includono debolezza muscolare prossimale e aumento dei livelli di CK nel siero, che persistono anche dopo l’interruzione della terapia con statine.
Negli studi clinici non sono stati osservati aumenti dell’effetto sul muscolo scheletrico in un piccolo numero di pazienti che assumevano rosuvastatina e medicinali concomitanti. Tuttavia, un aumento della frequenza di miositi e miopatie è stato osservato in pazienti che assumevano altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi insieme a derivati dell’acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando somministrato contemporaneamente ad alcuni inibitori dell’HMG-CoA. Pertanto, l’uso del medicinale Roxera® Plus in combinazione con gemfibrozil non è raccomandato. Il beneficio aggiuntivo ottenuto con la riduzione dei livelli lipidici con Roxera® Plus in combinazione con fibrati deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi associati all’uso di tali combinazioni. La dose di rosuvastatina di 40 mg è controindicata con l’assunzione concomitante di fibrati (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).
Il medicinale Roxera® Plus non deve essere somministrato a pazienti con condizioni acute e gravi che indicano miopatia o rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (come sepsi, ipotensione arteriosa, interventi chirurgici maggiori, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche o crisi convulsive non controllate).
Acido fusidico
Il medicinale Roxera® Plus non deve essere somministrato contemporaneamente all’acido fusidico né nei 7 giorni successivi all’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali l’uso sistemico di acido fusidico è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi quelli fatali) in pazienti che assumevano acido fusidico e statine in combinazione.
Il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico se avverte sintomi come debolezza muscolare, dolore o affaticamento. La terapia con statine può essere ripresa 7 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose di acido fusidico.
In casi eccezionali, quando è necessario un uso sistemico prolungato di acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, l’uso concomitante del medicinale Roxera® Plus e acido fusidico è possibile solo sotto stretto controllo medico.
Effetti sul fegato
Come altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, la rosuvastatina deve essere usata con cautela in pazienti che abusano di alcol e/o hanno anamnesi di malattie epatiche.
L’uso del medicinale Roxera® Plus 40 mg/10 mg è controindicato in pazienti che abusano di alcol.
Si raccomanda di verificare i parametri biochimici della funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e dopo 3 mesi. L’uso del medicinale Roxera® Plus deve essere interrotto o la dose ridotta se i livelli di transaminasi nel siero superano di oltre tre volte il limite superiore della norma. La frequenza di segnalazioni di eventi epatici gravi (principalmente aumento delle transaminasi epatiche) nel periodo post-commercializzazione è stata maggiore con la dose di 40 mg.
Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria a ipotiroidismo o sindrome nefrotica, la malattia di base deve essere trattata prima di iniziare la terapia con Roxera® Plus.
Sono noti rari casi di insufficienza epatica, anche fatali, in pazienti che assumevano statine, inclusa la rosuvastatina.
Negli studi con pazienti che assumevano la combinazione statina + ezetimiba, è stato osservato un aumento progressivo dei livelli di transaminasi (≥ 3 volte il LSN). Devono essere effettuati test di funzionalità epatica all’inizio della terapia con Roxera® Plus e secondo le raccomandazioni per le statine (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Modo di somministrazione e posologia»).
Razza
Negli studi di farmacocinetica è stata osservata una maggiore esposizione sistemica del farmaco nei pazienti di razza mongoloide rispetto ai caucasici (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Modo di somministrazione e posologia»).
Inibitori della proteasi
È stata osservata un’aumentata esposizione sistemica della rosuvastatina in soggetti che assumevano rosuvastatina contemporaneamente a diversi inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir. Bisogna considerare sia il beneficio derivante dalla riduzione dei livelli lipidici con rosuvastatina in pazienti con HIV in trattamento con inibitori della proteasi, sia il potenziale aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina all’inizio della terapia e con l’aumento della dose di rosuvastatina in pazienti in trattamento con inibitori della proteasi. L’uso concomitante del medicinale con inibitori della proteasi non è raccomandato finché la dose di rosuvastatina non sarà stata adeguatamente aggiustata (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modo di somministrazione e posologia»).
Malattia polmonare interstiziale
Sono stati riportati singoli casi di malattia polmonare interstiziale con l’uso di alcune statine, specialmente in caso di terapia prolungata (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi comprendono dispnea, tosse non produttiva e peggioramento delle condizioni generali (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia polmonare interstiziale, l’uso di statine deve essere interrotto.
Diabete mellito
Alcuni dati indicano che le statine possono aumentare i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti a rischio elevato di sviluppare diabete mellito possono causare iperglicemia tale da richiedere trattamento. Tuttavia, il beneficio derivante dalla riduzione del rischio di eventi vascolari con le statine supera questa minaccia, che pertanto non deve essere motivo per interrompere la terapia con statine. Nei pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6-6,9 mmol/l, indice di massa corporea (IMC) > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) deve essere effettuato un controllo clinico e biochimico secondo le linee guida vigenti.
Negli studi, la frequenza generale di diabete mellito è stata del 2,8% nel gruppo che assumeva rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, prevalentemente in pazienti con glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 6,9 mmol/l.
Fibrati
Non sono stati condotti studi sulla sicurezza ed efficacia dell’uso concomitante di ezetimiba con fibrati. In caso di sospetta colelitiasi in un paziente che assume rosuvastatina/ezetimiba e fenofibrato, è indicato eseguire esami ecografici della colecisti e tale terapia deve essere sospesa (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).
Anticoagulanti
Quando si aggiunge il medicinale Roxera® Plus a warfarin, ad altri anticoagulanti cumarinici o a fluindione, è necessario monitorare adeguatamente l’INR.
Popolazione pediatrica
L’effetto della rosuvastatina sulla crescita lineare (altezza), massa corporea, IMC e sviluppo delle caratteristiche sessuali secondarie secondo la scala di Tanner nei bambini di età compresa tra 10 e 17 anni è stato valutato solo per un anno. Dopo 52 settimane di trattamento in studio, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, massa corporea, IMC o maturazione sessuale (vedi sezione «Farmacodinamica»). L’esperienza clinica con l’uso del medicinale nei bambini è limitata e l’effetto a lungo termine dell’uso di rosuvastatina (> 1 anno) sulla maturazione sessuale è sconosciuto.
In uno studio clinico su bambini che assumevano rosuvastatina per 52 settimane, l’aumento dei livelli di CK > 10 volte il LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa si sono verificati più frequentemente rispetto agli adulti (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
Reazioni avverse cutanee gravi
Con l’uso di rosuvastatina sono state riportate gravi reazioni cutanee avverse, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), che possono mettere in pericolo la vita o portare a esito fatale. Quando si prescrive il medicinale ai pazienti, si deve informare sui segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e monitorarli attentamente. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, l’uso del medicinale Roxera® Plus deve essere immediatamente interrotto e si deve considerare un trattamento alternativo.
Se un paziente sviluppa una reazione grave come il sindrome di Stevens-Johnson o la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) durante l’uso del medicinale Roxera® Plus, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e il medicinale non deve più essere usato in futuro.
Il medicinale Roxera® Plus contiene lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Il medicinale Roxera® Plus contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.
Uso durante la gravidanza o l’allattamento
Il medicinale Roxera® Plus è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento (vedi sezione «Controindicazioni»).
Gravidanza
Le donne in età fertile devono utilizzare adeguati metodi contraccettivi.
Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo sono fondamentali per lo sviluppo del feto, il potenziale rischio derivante dall’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi supera il possibile beneficio dell’uso del medicinale durante la gravidanza. Alcuni studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva. Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento, la terapia deve essere immediatamente interrotta.
Non ci sono dati clinici sull’uso di ezetimiba durante la gravidanza. Studi sugli animali con ezetimiba come monoterapia non hanno evidenziato prove di effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale, il parto o lo sviluppo postnatale.
Allattamento
Il medicinale Roxera® Plus è controindicato durante l’allattamento. Dati limitati da rapporti pubblicati indicano la presenza di rosuvastatina nel latte materno. La rosuvastatina penetra nel latte materno dei ratti. A causa del meccanismo d’azione della rosuvastatina, esiste un potenziale rischio di reazioni avverse nel neonato.
Studi hanno dimostrato che ezetimiba penetra nel latte materno dei ratti. Non ci sono dati sulla penetrazione di ezetimiba nel latte materno umano.
<Fertilità
Non ci sono dati sull’effetto di ezetimiba sulla fertilità umana. Ezetimiba non influenza la funzione riproduttiva di ratti maschi e femmine; la rosuvastatina, somministrata ad alte dosi, ha effetti tossici su scimmie e cani.
Capacità di guidare veicoli e usare macchinari
Non sono stati condotti studi per valutare l’effetto di rosuvastatina o ezetimiba sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Tuttavia, nella guida di autoveicoli e di altri mezzi meccanici si deve considerare che durante il trattamento può verificarsi vertigine.
Modalità di somministrazione e dosaggio
Prima di iniziare il trattamento, al paziente deve essere prescritta una dieta standard ipocolesterolemizzante, da seguire anche durante il trattamento.
La dose raccomandata è di 1 compressa al giorno, da assumere per via orale indipendentemente dai pasti.
Prima di passare al medicinale Roxera® Plus, lo stato del paziente deve essere stabilizzato con dosi costanti dei singoli componenti somministrati separatamente. La dose di Roxera® Plus dovrà basarsi sulle dosi dei singoli componenti della combinazione al momento del passaggio.
Roxera® Plus non deve essere utilizzato per l'inizio della terapia. All'inizio del trattamento o se è necessario modificare la dose di uno qualsiasi dei principi attivi della combinazione fissa per qualsiasi motivo (ad esempio diagnosi recente, cambiamento dello stato del paziente o interazione con altri farmaci), è necessario ricorrere nuovamente ai singoli componenti per determinare la dose appropriata.
Il medicinale Roxera® Plus deve essere assunto almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo l'assunzione di sequestranti degli acidi biliari (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Informazioni aggiuntive per gruppi speciali di popolazione
Pazienti anziani
Nei pazienti di età superiore a 70 anni si raccomanda una dose iniziale di rosuvastatina di 5 mg (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Non è richiesta alcuna ulteriore correzione della dose.
Pazienti con compromissione renale
Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità renale non è necessaria alcuna correzione della dose. La dose iniziale raccomandata nei pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina < 60 ml/min) è di 5 mg di rosuvastatina. L'uso di Roxera® Plus 40 mg/10 mg è controindicato nei pazienti con compromissione renale di grado moderato. L'uso di Roxera® Plus in qualsiasi dose è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (vedere i paragrafi «Farmacocinetica» e «Controindicazioni»).
Pazienti con compromissione epatica
Nei pazienti con insufficienza epatica lieve (5-6 punti secondo la scala Child-Pugh) non è necessaria alcuna correzione della dose. Roxera® Plus non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica moderata (7-9 punti secondo la scala Child-Pugh) o grave (oltre 9 punti secondo la scala Child-Pugh) (vedere i paragrafi «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Roxera® Plus è controindicato nei pazienti con malattia epatica acuta (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).
Razza
Nei pazienti di razza mongoloide è stata osservata una maggiore esposizione sistemica al farmaco (vedere i paragrafi «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). La dose iniziale raccomandata di rosuvastatina nei pazienti di origine asiatica è di 5 mg. La dose da 40 mg/10 mg è controindicata nei pazienti di razza mongoloide (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).
Polimorfismo genetico
È noto che specifici tipi di polimorfismo genetico possono portare ad un aumento dell'esposizione alla rosuvastatina. Nei pazienti con tali tipi di polimorfismo si raccomanda una riduzione della dose giornaliera di rosuvastatina.
Dosaggio nei pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia
La dose iniziale raccomandata di rosuvastatina nei pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia è di 5 mg (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). L'uso di Roxera® Plus 40 mg/10 mg è controindicato nei pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).
Terapia concomitante
La rosuvastatina è substrato di diversi trasportatori proteici (ad esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (compresa rabdomiolisi) aumenta con l'uso concomitante di rosuvastatina e di alcuni medicinali in grado di aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina attraverso interazioni con questi trasportatori proteici (ad esempio ciclosporina e alcuni inibitori della proteasi, comprese le associazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedere i paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si dovrà considerare un trattamento alternativo e, se necessario, sospendere temporaneamente il trattamento con Roxera® Plus. Nei casi in cui non sia possibile evitare l'uso concomitante di questi medicinali con Roxera® Plus, si dovranno attentamente valutare i benefici e i rischi dell'associazione e scegliere con cautela la dose di rosuvastatina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Popolazione pediatrica
Attualmente non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di compresse di rosuvastatina/ezetimiba in bambini (al di sotto dei 18 anni di età); pertanto l'uso di Roxera® Plus non è raccomandato in questa fascia di età.
Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio, si raccomanda un trattamento di supporto e una terapia sintomatica.
Rosuvastatina
È necessario monitorare la funzionalità epatica e il livello di CPK. L'efficacia dell'emodialisi è improbabile.
Ezetimiba
Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio con ezetimiba, nella maggior parte dei quali non si sono verificati effetti indesiderati. Le reazioni avverse osservate non hanno avuto conseguenze significative.
Effetti indesiderati
Le reazioni avverse osservate con l'uso di rosuvastatina sono generalmente lievi e transitorie.
Negli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha interrotto lo studio a causa di reazioni avverse.
Nella Tabella 2 sono riportate le reazioni avverse osservate con l'uso di rosuvastatina, identificate sulla base dei dati degli studi clinici e post-marketing.
Le reazioni avverse associate all'ezetimibe si sono verificate con maggiore frequenza nei pazienti trattati con ezetimibe (N = 2396) rispetto ai pazienti trattati con placebo (N = 1159), così come nei pazienti trattati con ezetimibe in associazione a statine (N = 11308) rispetto a quelli trattati con statine in monoterapia (N = 9361). Le reazioni avverse post-marketing associate all'ezetimibe derivano da segnalazioni riguardanti l'uso di ezetimibe da solo o in associazione a statine.
Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza e per sistemi e organi: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥ 1/100 - < 1/10); non frequenti (≥ 1/1000 - < 1/100); rare (≥ 1/10000 - < 1/1000); molto rare (< 1/10000); non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).
Tabella 2
Reazioni avverse sulla base dei dati degli studi clinici e post-marketing
| Apparato |
Reazioni avverse |
Frequenza |
|
| Rosuvastatina |
Ezetimiba |
||
| Apparato emolinfopoietico |
Trombocitopenia |
Raro |
Sconosciuta |
| Apparato immunitario |
Reazioni di ipersensibilità, compreso angioedema |
Raro |
|
| Reazioni di ipersensibilità, comprese eruzioni cutanee, orticaria e reazioni anafilattiche |
|
Sconosciuta |
|
| Apparato endocrino |
Diabete mellito1 |
Comune |
|
| Metabolismo e nutrizione |
Diminuzione dell'appetito |
|
Non comune |
| Psichiatrici |
Depressione |
Sconosciuta |
Sconosciuta |
| Apparato nervoso |
Cefalea |
Comune |
Comune |
| Capogiri |
Comune |
Sconosciuta |
|
| Polineuropatia |
Molto raro |
|
|
| Perdita di memoria |
Molto raro |
|
|
| Neuropatia periferica |
Sconosciuta |
|
|
| Disturbi del sonno (inclusi insonnia e incubi notturni) |
Sconosciuta |
|
|
| Pararestesia |
|
Non comune |
|
| Miastenia grave |
Sconosciuta |
|
|
| Occhi |
Miastenia oculare |
Sconosciuta |
|
| Apparato vascolare |
Calori, ipertensione arteriosa |
|
Non comune |
| Apparato respiratorio, torace e mediastino |
Tosse |
Sconosciuta |
Non comune |
| Dispnea |
Sconosciuta |
Sconosciuta |
|
| Apparato gastrointestinale |
Stipsi |
Comune |
Sconosciuta |
| Nausea |
Comune |
Non comune |
|
| Dolore addominale |
Comune |
Comune |
|
| Pancreatite |
Raro |
Sconosciuta |
|
| Diarrhea |
Sconosciuta |
Comune |
|
| Secchezza orale |
|
Non comune |
|
| Gastrite |
|
Non comune |
|
| Flatulenza |
|
Comune |
|
| Dispepsia, malattia da reflusso gastroesofageo |
|
Non comune |
|
| Apparato biliare |
Aumento dei livelli delle transaminasi epatiche |
Raro |
|
| Ictericia |
Molto raro |
|
|
| Epatite |
Molto raro |
Sconosciuta |
|
| Colangite |
|
Sconosciuta |
|
| Colangite |
|
Sconosciuta |
|
| Pelle e tessuto sottocutaneo |
Prurito |
Non comune |
Non comune |
| Eruzione cutanea |
Non comune |
Non comune |
|
| Orticaria |
Non comune |
Non comune |
|
| Sindrome di Stevens-Johnson |
Sconosciuta |
|
|
| Eritema multiforme |
|
Sconosciuta |
|
| Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) |
Sconosciuta |
||
| Apparato muscoloscheletrico e connettivo |
Mialgia |
Comune |
Comune |
| Miopatia (incluso miosite) |
Raro |
Sconosciuta |
|
| Rabdomiolisi |
Raro |
Sconosciuta |
|
| Artralgia |
Molto raro |
Non comune |
|
| Miopatia necrotizzante immune-mediata |
Sconosciuta |
|
|
| Disturbi a carico dei tendini, talvolta complicati da rotture |
Sconosciuta |
|
|
| Dolore alla schiena |
|
Non comune |
|
| Debolezza muscolare |
|
Non comune |
|
| Dolore agli arti |
|
Non comune |
|
| Spasmo muscolare, dolore al collo |
|
Non comune |
|
| Sindrome lupoide |
Raro |
- |
|
| Rottura muscolare |
Raro |
- |
|
| Apparato renale e urinario |
Ematuria |
Molto raro |
|
| Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie |
Ginecomastia |
Molto raro |
|
| Disturbi generali |
Astenia |
Comune |
Non comune |
| Edema |
Sconosciuta |
|
|
| Edema periferico |
|
Non comune |
|
| Stanchezza |
|
Comune |
|
| Dolore al petto, dolore |
|
Non comune |
|
| Dati degli studi |
Aumento di ALT e/o AST |
|
Comune |
| Aumento della CPK sierica, aumento della gamma-glutamiltranspeptidasi, alterazioni dei test di funzionalità epatica |
|
Non comune |
|
| 1 Frequenza dipendente dalla presenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa anamnestica). |
|||
Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, la frequenza delle reazioni avverse all’assunzione di rosuvastatina dipende generalmente dalla dose.
Descrizione di singole reazioni avverse
Effetti sui reni
Nei pazienti che assumevano rosuvastatina sono stati osservati casi di proteinuria, prevalentemente di origine tubulare (rilevata con il test della striscia reattiva). Alterazioni del contenuto proteico nelle urine, da assenza o tracce a ++ o superiori, sono state registrate in < 1% dei pazienti che assumevano il farmaco alle dosi di 10 mg e 20 mg e in circa il 3% dei pazienti alla dose di 40 mg. Un lieve aumento della frequenza di casi di aumento delle proteine nelle urine da assenza o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, l’intensità della proteinuria si riduceva o scompariva spontaneamente continuando il trattamento. La revisione dei dati degli studi clinici e dell’esperienza post-commercializzazione non ha evidenziato un legame causale tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.
Ematuria è stata osservata in pazienti che assumevano rosuvastatina e i dati degli studi clinici indicano una bassa frequenza.
Effetti sul muscolo scheletrico
Alterazioni del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia (incluso miosite) e raramente rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, sono state osservate con qualsiasi dose di rosuvastatina, in particolare con dosi > 20 mg. Nei pazienti che assumevano rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente del livello di CPK; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e transitorio. Se il livello di CPK è elevato (> 5 volte il LSN), il trattamento deve essere interrotto (vedere la sezione «*Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso*»).
Effetti sul fegato
Come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti che assumevano rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli delle transaminasi; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e transitorio.
Reazioni avverse osservate con alcuni altri statini:
- disfunzione sessuale;
- casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente con terapie a lungo termine (vedere la sezione «*Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso*»).
Rabdomiolisi, gravi alterazioni della funzione renale e del fegato (principalmente aumento delle transaminasi epatiche) sono state osservate più frequentemente con l’assunzione del farmaco alla dose di 40 mg.
Esami di laboratorio
Negli studi clinici controllati di monoterapia con ezetimibe, l’aumento clinicamente significativo delle transaminasi sieriche (ALT e/o AST ≥ 3 volte il LSN) è stato simile con ezetimibe (0,5%) e placebo (0,3%). Negli studi di terapia combinata, l’aumento era nella maggior parte dei casi asintomatico e non associato a colestasi. La frequenza di comparsa era dell’1,3% nei pazienti che assumevano contemporaneamente ezetimibe e uno statino e dello 0,4% nei pazienti che assumevano solo uno statino. I valori si normalizzavano dopo l’interruzione del trattamento o con la prosecuzione della terapia (vedere la sezione «*Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso*»). Durante gli studi clinici, nei pazienti sottoposti a monoterapia con ezetimibe, un aumento della CPK > 10 volte il LSN è stato registrato in 4 su 1674 (0,2%) e in 1 su 786 (0,1%) nei pazienti del gruppo placebo. Un analogo aumento della CPK è stato osservato in 1 su 917 (0,1%) pazienti che assumevano contemporaneamente ezetimibe e uno statino e in 4 su 929 (0,4%) pazienti che assumevano solo uno statino. Non sono stati registrati aumenti di miopatia o rabdomiolisi associati al trattamento con ezetimibe rispetto ai gruppi di controllo (placebo o monoterapia con statina) (vedere la sezione «*Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso*»).
Bambini
Nei bambini che assumevano rosuvastatina, dopo sforzo fisico o aumentata attività fisica, un aumento della CPK > 10 volte il LSN e sintomi muscolari si sono verificati più frequentemente rispetto agli adulti (vedere la sezione «*Effetti indesiderati*»). Tuttavia, il profilo di sicurezza della rosuvastatina nei bambini è simile a quello negli adulti.
Negli studi clinici condotti su bambini (6-10 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote e non familiare (n = 138), un aumento di ALT e/o AST (≥ 3 volte il LSN) è stato osservato nell’1,1% dei pazienti nel gruppo ezetimibe rispetto allo 0% nel gruppo placebo. Aumenti di CPK (≥ 10 volte il LSN) e casi di miopatia non sono stati registrati.
Segnalazione di sospette reazioni avverse
La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del farmaco è di notevole importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’assenza di efficacia del farmaco attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo di validità. 3 anni.
Condizioni di conservazione
Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dall’umidità e dalla luce. Il medicinale non richiede condizioni particolari di temperatura per la conservazione.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Confezionamento
10 compresse in un blister, 3 o 9 blister in un astuccio di cartone.
Categoria di rilascio. Dietro presentazione di ricetta medica.
Produttore. KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.
Indirizzo del produttore e sede operativa
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.