Roxera®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Roxera® (Roxera®)

Composizione:

Principio attivo: 1 compressa rivestita con film contiene 5 mg, oppure 10 mg, oppure 15 mg, oppure 20 mg, oppure 30 mg, oppure 40 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina calcica);

Sostanze eccipienti: cellulosa microcristallina, lattosio, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

Rivestimento filmogeno: copolimero metacrilico, macrogol 6000, biossido di titanio (E 171), monoidrato di lattosio.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

5 mg: compresse rotonde bianche, leggermente biconvesse, rivestite con film, con bordi smussati e incisa con il numero «5» su un lato;

10 mg: compresse rotonde bianche, leggermente biconvesse, rivestite con film, con bordi smussati e incisa con il numero «10» su un lato;

15 mg: compresse rotonde bianche, leggermente biconvesse, rivestite con film, con bordi smussati e incisa con il numero «15» su un lato;

20 mg: compresse rotonde bianche, rivestite con film, con bordo smussato;

30 mg: compresse bianche biconvesse, rivestite con film, di forma capsulare, con una linea di frattura su entrambi i lati;

40 mg: compresse bianche biconvesse, rivestite con film, di forma capsulare.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti ipolipemizzanti. Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi.

Codice ATC C10A A07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

La rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima che determina la velocità della reazione e converte l’acido 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A in mevalonato, precursore del colesterolo. Il principale sito d’azione della rosuvastatina è il fegato, l’organo bersaglio per la riduzione dei livelli di colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori per le LDL sulla superficie delle cellule epatiche, potenziando l’assorbimento e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle VLDL, riducendo così il numero totale di particelle di VLDL e LDL.

Effetto farmacodinamico

Roxera® riduce i livelli elevati di colesterolo LDL, di colesterolo totale e di trigliceridi, e aumenta i livelli di colesterolo HDL. Riduce inoltre i livelli di apoB, colesterolo non-HDL, colesterolo VLDL, trigliceridi VLDL e aumenta il livello di apoA-I (tabella 1). Roxera® riduce anche il rapporto colesterolo LDL/colesterolo HDL, colesterolo totale/colesterolo HDL, colesterolo non-HDL/colesterolo HDL e apoB/apoA-I.

Tabella 1

Risposta alla dose in pazienti con ipercolesterolemia primaria di tipo IIa e IIb

(variazione percentuale media corretta rispetto al valore basale)

L'effetto terapeutico si raggiunge entro 1 settimana dall'inizio dell'assunzione del medicinale, il 90% dell'effetto massimo si ottiene entro 2 settimane. L'effetto massimo si raggiunge generalmente entro 4 settimane e prosegue successivamente.

Efficacia e sicurezza clinica

Roxera® è efficace nel trattamento di adulti con ipercolesterolemia – con o senza ipertrigliceridemia – indipendentemente da razza, sesso o età, nonché nei pazienti di gruppi particolari, come quelli affetti da diabete mellito o pazienti con ipercolesterolemia familiare.

Dati combinati degli studi di fase III hanno dimostrato che Roxera® riduce efficacemente i livelli di colesterolo nella maggior parte dei pazienti con ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (livello medio iniziale di colesterolo-LDL di circa 4,8 mmol/l) fino ai valori obiettivo stabiliti dalle linee guida riconosciute della European Atherosclerosis Society (EAS; 1998); circa l'80% dei pazienti che assumevano il farmaco alla dose di 10 mg ha raggiunto i livelli obiettivo di colesterolo-LDL secondo EAS (<3 mmol/l).

In un ampio studio su 435 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, i pazienti hanno assunto Roxera® in dosi da 20 a 80 mg secondo uno schema di titolazione intensiva della dose. L'effetto favorevole del medicinale sui parametri lipidici e il raggiungimento dei livelli obiettivo sono stati osservati a tutte le dosi. Dopo la titolazione a una dose giornaliera di 40 mg (12 settimane di trattamento), il colesterolo-LDL si è ridotto del 53%. Nel 33% dei pazienti sono stati raggiunti i livelli obiettivo di colesterolo-LDL secondo EAS (<3 mmol/l).

In uno studio aperto di titolazione intensiva della dose, la risposta all'assunzione del medicinale Roxera® in dosi da 20–40 mg è stata studiata in 42 pazienti (inclusi 8 bambini) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Nella popolazione generale, il livello di colesterolo-LDL si è ridotto in media del 22%.

Negli studi clinici, con un numero limitato di pazienti, è stato osservato un effetto additivo del medicinale Roxera® sulla riduzione dei livelli di trigliceridi quando utilizzato in combinazione con fenofibrato e sull'aumento dei livelli di colesterolo-HDL quando utilizzato in combinazione con niacina (vedere sezione «Particolari avvertenze per l'uso»).

In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo (METEOR), 984 pazienti di età compresa tra 45 e 70 anni con basso rischio di malattia coronarica (definito come rischio secondo lo score di Framingham <10% entro 10 anni), con valore medio di colesterolo-LDL di 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ma con aterosclerosi subclinica (definita dall'aumento dello spessore della parete intima-media carotidea (IMT)) sono stati randomizzati in due gruppi e hanno assunto una volta al giorno o 40 mg di rosuvastatina o placebo per 2 anni. Rispetto al placebo, la rosuvastatina ha rallentato significativamente la progressione dell'IMT massimo in 12 punti dell'arteria carotidea di -0,0145 mm/anno [intervallo di confidenza al 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Il cambiamento rispetto al valore basale è stato di -0,0014 mm/anno (-0,12%/anno (statisticamente non significativo)) nel gruppo rosuvastatina rispetto a una progressione di +0,0131 mm/anno (1,12%/anno (p<0,0001)) nel gruppo placebo. Non è stata dimostrata una correlazione diretta tra la riduzione dell'IMT e la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. Lo studio METEOR ha incluso pazienti con basso rischio di malattia coronarica, che non rappresentano la popolazione bersaglio per l'uso del medicinale Roxera® alla dose di 40 mg. La dose di 40 mg deve essere prescritta solo a pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio di eventi cardiovascolari (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

In uno studio di intervento con rosuvastatina per dimostrare l'uso delle statine come prevenzione primaria (JUPITER), l'effetto della rosuvastatina sulla frequenza di eventi cardiovascolari aterosclerotici significativi è stato valutato in 17.802 uomini (≥50 anni) e donne (≥60 anni).

I partecipanti allo studio sono stati randomizzati nei gruppi placebo (n=8901) o rosuvastatina 20 mg una volta al giorno (n=8901) e monitorati per un periodo medio di 2 anni.

Le concentrazioni di colesterolo-LDL sono diminuite del 45% (p<0,001) nel gruppo rosuvastatina rispetto al gruppo placebo.

In un'analisi post-hoc dei dati di un sottogruppo di pazienti ad alto rischio con valore basale >20% secondo lo score di Framingham (1558 partecipanti) è stata osservata una riduzione significativa della frequenza dell'endpoint combinato, comprendente morte per eventi cardiovascolari, ictus e infarto miocardico (p=0,028), nel gruppo rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione assoluta del rischio di eventi è stata di 8,8 casi ogni 1000 pazienti-anno. L'indice di mortalità totale è rimasto invariato in questo gruppo ad alto rischio (p=0,193). In un'analisi post-hoc dei dati di un sottogruppo ad alto rischio (9302 partecipanti in totale) con valore basale ≥5% secondo lo score SCORE (estrapolato per includere dati di partecipanti con età superiore a 65 anni) è stata osservata una riduzione significativa della frequenza dell'endpoint combinato, comprendente morte per eventi cardiovascolari, ictus e infarto miocardico (p=0,0003), nel gruppo rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione assoluta del rischio, espresso come frequenza di eventi, è stata di 5,1 casi ogni 1000 pazienti-anno. L'indice di mortalità totale in questo sottogruppo ad alto rischio è rimasto invariato (p=0,076).

Nello studio JUPITER, il 6,6% dei partecipanti nel gruppo rosuvastatina e il 6,2% nel gruppo placebo hanno interrotto l'assunzione del farmaco sperimentale a causa di eventi avversi. Gli eventi avversi più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati mialgia (0,3% nel gruppo rosuvastatina, 0,2% nel gruppo placebo), dolore addominale (0,03% nel gruppo rosuvastatina, 0,02% nel gruppo placebo) ed eruzioni cutanee (0,02% nel gruppo rosuvastatina, 0,03% nel gruppo placebo). Gli eventi avversi più comuni osservati nel gruppo rosuvastatina con frequenza maggiore o uguale a quella del gruppo placebo sono state infezioni delle vie urinarie (8,7% nel gruppo rosuvastatina, 8,6% nel gruppo placebo), nasofaringite (7,6% nel gruppo rosuvastatina, 7,2% nel gruppo placebo), dolore alla schiena (7,6% nel gruppo rosuvastatina, 6,9% nel gruppo placebo) e mialgia (7,6% nel gruppo rosuvastatina, 6,6% nel gruppo placebo).

Bambini

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo della durata di 12 settimane (n=176, 97 partecipanti di sesso maschile e 79 di sesso femminile), seguito da un periodo di 40 settimane (n=173, 96 partecipanti di sesso maschile e 77 di sesso femminile) di titolazione aperta della dose di rosuvastatina, pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (stadi II–IV di Tanner, ragazze con mestruazioni iniziate almeno 1 anno prima) con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno ricevuto rosuvastatina in dosi di 5, 10 o 20 mg/giorno o placebo per 12 settimane, dopodiché tutti i partecipanti hanno assunto rosuvastatina giornalmente per 40 settimane. All'inizio dello studio, circa il 30% dei pazienti aveva un'età compresa tra 10 e 13 anni e circa il 17%, 18%, 40% e 25% di essi si trovavano rispettivamente agli stadi II, III, IV e V di sviluppo secondo Tanner.

Il livello di colesterolo-LDL si è ridotto rispettivamente del 38,3%, 44,6% e 50,0% nei gruppi che assumevano rosuvastatina alle dosi di 5, 10 e 20 mg, rispetto allo 0,7% nel gruppo placebo.

Alla fine del periodo di 40 settimane di titolazione aperta della dose per raggiungere il livello obiettivo (dose massima di 20 mg una volta al giorno) in 70 su 173 pazienti (40,5%) è stato raggiunto il livello obiettivo di colesterolo-LDL inferiore a 2,8 mmol/l.

Dopo 52 settimane di trattamento sperimentale non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, sul peso, sull'IMC o sulla maturazione sessuale (vedere sezione «Particolari avvertenze per l'uso»). Questo studio (n=176) non è adatto per il confronto di eventi avversi rari.

La rosuvastatina è stata inoltre studiata in uno studio aperto di 2 anni con titolazione mirata della dose in 198 bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 6 e 17 anni (88 partecipanti di sesso maschile e 110 di sesso femminile, stadio di sviluppo secondo Tanner <II-V). La dose iniziale per tutti i pazienti era di 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. Ai pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni (n = 64) la dose è stata titolata fino alla dose massima di 10 mg una volta al giorno, e ai pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (n = 134) fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno.

Dopo 24 mesi di trattamento con rosuvastatina, la riduzione media dal valore basale del colesterolo-LDL, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del -43 % (valore basale: 236 mg/dl, mese 24: 133 mg/dl). Per ciascun gruppo d'età, la riduzione media dal valore basale del colesterolo-LDL, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del -43% (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl), -45% (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl) e -35% (valore basale: 241 mg/dl, mese 24: 153 mg/dl) rispettivamente nei gruppi d'età 6-<10, 10-<14 e 14-<18 anni.

L'uso di rosuvastatina alle dosi di 5 mg, 10 mg e 20 mg ha determinato anche cambiamenti medi statisticamente significativi rispetto ai valori basali di queste variabili secondarie lipidiche e lipoproteiche: colesterolo-HDL, colesterolo totale, colesterolo-nonHDL, rapporto colesterolo-LDL/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo totale/colesterolo-HDL, rapporto trigliceridi/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo-nonHDL/colesterolo-HDL, apoB, apoB/apoA-1. Ognuno di questi cambiamenti ha dimostrato un miglioramento delle risposte lipidiche ed è stato mantenuto per 2 anni.

Dopo 24 mesi di trattamento non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, sul peso corporeo, sull'IMC o sulla maturazione sessuale (vedere sezione «Particolari avvertenze per l'uso»).

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, crossover, è stata studiata la rosuvastatina alla dose di 20 mg una volta al giorno rispetto al placebo in 14 bambini e adolescenti (età compresa tra 6 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Lo studio comprendeva una fase attiva preparatoria di 4 settimane con dieta, durante la quale i pazienti sono stati trattati con rosuvastatina 10 mg, una fase crossover composta da un periodo di 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg preceduto o seguito da 6 settimane di trattamento con placebo, e una fase di mantenimento di 12 settimane, durante la quale tutti i pazienti hanno ricevuto 20 mg di rosuvastatina. I pazienti in terapia con ezetimibe o afèresi hanno continuato a ricevere tale trattamento per tutta la durata dello studio.

È stata osservata una riduzione statisticamente significativa (p = 0,005) del livello di colesterolo-LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, ovvero 2,2 mmol/l) dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. È stata osservata una riduzione statisticamente significativa del colesterolo totale (20,1%, p=0,003), colesterolo-nonHDL (22,9%, p=0,003) e apoB (17,1%, p=0,024). È stata inoltre osservata una riduzione dei livelli di TG, rapporto colesterolo-LDL/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo totale/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo-nonHDL/colesterolo-HDL e rapporto apoB/apoA-I dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. La riduzione del livello di colesterolo-LDL dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg, seguita da 6 settimane di trattamento con placebo, è stata mantenuta per 12 settimane di terapia continua. In un paziente è stata osservata una ulteriore riduzione del livello di colesterolo-LDL (8,0 %), colesterolo totale (6,7 %) e colesterolo-nonHDL (7,4 %) dopo 6 settimane di trattamento con titolazione della dose a 40 mg.

Durante il proseguimento del trattamento aperto con rosuvastatina 20 mg in 9 di questi pazienti fino a 90 settimane, la riduzione del livello di colesterolo-LDL si è mantenuta tra -12,1 % e -21,3 %.

In uno studio aperto di intensificazione della titolazione della dose in 7 bambini e adolescenti valutabili (età compresa tra 8 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote (vedere sopra), la percentuale di riduzione del livello di colesterolo-LDL (21,0 %), colesterolo totale (19,2 %) e colesterolo-nonHDL (21,0 %) dal livello basale dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg corrispondeva a quella osservata nello studio precedente su bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare omozigote.

L'Agenzia europea per i medicinali ha esentato dall'obbligo di presentare i risultati degli studi sulla rosuvastatina in tutte le sottopopolazioni di bambini con ipercolesterolemia familiare omozigote, dislipidemia combinata primaria (mista) e per la prevenzione degli eventi cardiovascolari (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia» per informazioni sull'uso nei bambini).

Farmacocinetica

Assorbimento

Le concentrazioni massime di rosuvastatina nel plasma si raggiungono circa 5 ore dopo l'assunzione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20%.

Distribuzione

La rosuvastatina viene ampiamente metabolizzata nel fegato, che è il principale sito di sintesi del colesterolo e di eliminazione del colesterolo-LDL. Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90% della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo

La rosuvastatina subisce un metabolismo limitato (circa il 10%). Studi in vitro sul metabolismo con epatociti umani indicano che la rosuvastatina subisce solo un metabolismo minimo mediato dal sistema CYP450 e che questo metabolismo non è clinicamente rilevante. L'isoenzima principale coinvolto è CYP2C9, con minori contributi di 2C19, 3A4 e 2D6. I metaboliti identificati principali sono il metabolita N-desmetil e il metabolita lattone. Il metabolita N-desmetil è circa il 50% meno attivo della rosuvastatina, mentre la forma lattone è considerata clinicamente inattiva. La rosuvastatina possiede più del 90% dell'attività inibitoria nei confronti della HMG-CoA reduttasi circolante nel circolo sistemico.

Eliminazione

Circa il 90% della dose di rosuvastatina viene eliminato in forma inalterata con le feci (comprendente la sostanza attiva assorbita e non assorbita), mentre il resto viene eliminato con le urine. Circa il 5% viene eliminato in forma inalterata con le urine. L'emivita di eliminazione dal plasma è di circa 19 ore. L'emivita non aumenta con dosi elevate. La clearance geometrica media dal plasma è di circa 50 litri/ora (coefficiente di variazione 21,7%). Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l'uptake epatico della rosuvastatina coinvolge il trasportatore membranare OATP-C. Questo trasportatore è importante per l'eliminazione della rosuvastatina dal fegato.

Linearità

L'esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta proporzionalmente all'aumentare della dose. Non si osservano variazioni dei parametri farmacocinetici dopo somministrazione ripetuta giornaliera.

Gruppi di pazienti

Età e sesso

Non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo dell'età o del sesso sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è stata simile a quella nei volontari adulti (vedere sezione «Bambini»).

Razza

Studi farmacocinetici hanno dimostrato un aumento di circa 2 volte dell'AUC e della Cmax di rosuvastatina nei pazienti di origine asiatica (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) rispetto ai pazienti di razza caucasica; negli indiani è stato osservato un aumento di circa 1,3 volte dei valori medi di AUC e Cmax. L'analisi farmacocinetica di gruppi di pazienti non ha rilevato differenze clinicamente significative nella farmacocinetica tra caucasici e afroamericani.

Insufficienza renale

Negli studi condotti su pazienti con diversi gradi di compromissione renale, una malattia renale lieve o moderata non ha influenzato la concentrazione di rosuvastatina o del suo metabolita N-desmetil nel plasma. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) la concentrazione nel plasma è aumentata di 3 volte e quella del metabolita N-desmetil di 9 volte rispetto ai valori nei volontari sani. Le concentrazioni di rosuvastatina nel plasma allo stato stazionario nei pazienti sottoposti a emodialisi erano circa il 50% superiori rispetto a quelle nei volontari sani.

Insufficienza epatica

Negli studi condotti su pazienti con diversi gradi di compromissione epatica, non è stata osservata alcuna evidenza di aumento dell'esposizione alla rosuvastatina nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 7 o inferiore. Tuttavia, un'esposizione sistemica aumentata di almeno 2 volte è stata osservata in due pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 8 e 9.

Polimorfismo genetico

La distribuzione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, avviene tramite proteine trasportatrici OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismo genetico SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di maggiore esposizione alla rosuvastatina. Con particolari forme di polimorfismo SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA, l'esposizione alla rosuvastatina (AUC) è aumentata rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Il genotipaggio specifico non è previsto nella pratica clinica, ma si raccomanda ai pazienti con tale polimorfismo di assumere una dose giornaliera inferiore del medicinale Roxera®.

Bambini

Due studi sulla farmacocinetica della rosuvastatina (in forma di compresse) in bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni (214 pazienti in totale) hanno mostrato che l'esposizione al farmaco nei bambini è inferiore o simile a quella nei pazienti adulti. L'esposizione alla rosuvastatina è risultata prevedibile in base alla dose e alla durata dell'assunzione per un periodo di osservazione superiore a 2 anni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipercolesterolemia

Adulti, adolescenti e bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb), come aggiunta alla dieta, quando l'aderenza alla dieta e ad altri interventi non farmacologici (ad esempio esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) non sono sufficienti.

Adulti, adolescenti e bambini a partire dai 6 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote, come aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti lipidolitici (ad esempio aferesi delle LDL) o quando tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Prevenzione di eventi cardiovascolari significativi in pazienti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare, come aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

Controindicazioni.

Dosaggi da 5 mg, 10 mg, 15 mg e 20 mg sono controindicati:

• in pazienti con ipersensibilità al rosuvastatina o a qualsiasi eccipiente;
• in pazienti con malattia epatica in fase attiva, inclusa quella di eziologia sconosciuta, con aumento persistente dei livelli sierici delle transaminasi e aumento di qualsiasi transaminasi superiore a 3 volte il limite superiore della norma;
• in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min);
• in pazienti con miopatia;
• in pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina;
• in pazienti che assumono contemporaneamente sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere "Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione");
• in pazienti con fattori di rischio preesistenti per complicanze miotossiche;
• durante la gravidanza o l'allattamento al seno e nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi adeguati;
• nei bambini di età inferiore ai 6 anni.

Dosaggi da 30 mg e 40 mg sono controindicati:

• in pazienti con ipersensibilità al rosuvastatina o a qualsiasi eccipiente;
• in pazienti con malattia epatica attiva, inclusi aumenti persistenti e inspiegabili dei livelli sierici delle transaminasi e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche superiore a 3 volte il limite superiore della norma;
• in pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina;
• durante la gravidanza o l'allattamento al seno e nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi adeguati;
• nei bambini;
• in pazienti con miopatia o fattori di rischio preesistenti per miopatia/rabdomiolisi; tali fattori includono: compromissione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina < 60 ml/min); ipotiroidismo; anamnesi personale o familiare di malattie muscolari congenite; anamnesi di tossicità muscolare indotta da un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi o da un fibrato; alcolismo; situazioni in cui possono verificarsi aumenti dei livelli plasmatici (ad esempio grave insufficienza epatica); origine asiatica; assunzione concomitante di fibrati; età superiore ai 70 anni.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il rosuvastatina è substrato di specifiche proteine di trasporto, tra cui OATP1B1, responsabile del trasporto epatico, e del trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione contemporanea di Roxera® con medicinali inibitori di queste proteine di trasporto può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina e un incremento del rischio di miopatia.

Quando è necessario somministrare Roxera® insieme ad altri medicinali che aumentano l'esposizione al rosuvastatina, la dose di Roxera® deve essere aggiustata. Si deve iniziare con una dose di 5 mg una volta al giorno se si prevede un aumento dell'esposizione (AUC) di circa 2 volte o superiore. La dose giornaliera massima di Roxera® deve essere regolata in modo che l'esposizione attesa al rosuvastatina non superi la concentrazione osservata quando la dose giornaliera di 40 mg di Roxera® viene assunta in assenza di interazioni farmacologiche. Ad esempio, la dose di 5 mg di Roxera® in associazione con ciclosporina (aumento dell'esposizione di 7,1 volte), la dose di 10 mg di Roxera® in associazione con la combinazione ritonavir/atazanavir (aumento di 3,1 volte) e la dose di 20 mg di Roxera® in associazione con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte).

Antiacidi

La somministrazione contemporanea di rosuvastatina con una sospensione di antiacido contenente idrossido di alluminio e magnesio riduce la concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto si riduce quando l'antiacido viene assunto 2 ore dopo il rosuvastatina. L'importanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

Fenofibrati e derivati dell'acido fibrico

Sebbene non sia stata osservata alcuna interazione farmacocinetica tra rosuvastatina e fenofibrato, può verificarsi un'interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato e altri acidi fibrici, inclusi l'acido nicotinico, possono aumentare il rischio di miopatia quando somministrati contemporaneamente agli inibitori della HMG-CoA reduttasi.

Ciclosporina

Durante l'assunzione concomitante di Roxera® e ciclosporina, i valori di AUC del rosuvastatina sono risultati mediamente circa 7 volte superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani (vedere tabella 2). Roxera® è controindicata nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina (vedere sezione "Controindicazioni").

L'assunzione concomitante non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina.

Antagonisti della vitamina K

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l'inizio del trattamento con Roxera® o l'aumento graduale della sua dose in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici) può portare a un aumento del Rapporto Normalizzato Internazionale (INR). Dopo la sospensione di Roxera® o la riduzione della dose, l'INR può diminuire. In tali casi è consigliabile un adeguato monitoraggio dell'INR. Nei pazienti in trattamento con antagonisti della vitamina K, si raccomanda di monitorare l'INR sia all'inizio del trattamento con Roxera®, sia dopo l'interruzione o ulteriori modifiche della dose.

Inibitori della proteasi

Sebbene il meccanismo esatto dell'interazione non sia noto, l'assunzione concomitante di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l'esposizione al rosuvastatina (vedere tabella 2). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, l'assunzione contemporanea di 10 mg di rosuvastatina e di un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell'AUC e della Cmax del rosuvastatina rispettivamente di circa 3 e 7 volte. L'assunzione concomitante di Roxera® e di alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere possibile dopo un'attenta valutazione dell'aggiustamento della dose di Roxera®, in base all'aumento previsto dell'esposizione al rosuvastatina (vedere sezioni "Modalità di somministrazione e posologia", "Avvertenze particolari", "Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione", tabella 2).

Gemfibrozil e altri ipolipemizzanti

L'assunzione concomitante di Roxera® e gemfibrozil ha determinato un raddoppio dell'AUC e della Cmax del rosuvastatina (vedere sezione "Avvertenze particolari").

Sulla base dei dati di studi specifici sull'interazione, non ci si aspetta una significativa interazione farmacocinetica con fenofibrato, ma è possibile un'interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e la niacina (acido nicotinico) in dosi ipolipemizzanti (> o = 1 g/giorno) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati contemporaneamente agli inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono causare miopatia anche quando assunti singolarmente. La dose di Roxera® da 40 mg è controindicata in caso di assunzione concomitante di fibrati.

Il trattamento con Roxera® in tali casi deve essere iniziato con una dose di 5 mg.

Ezetimibe

L'assunzione contemporanea di Roxera® a 10 mg e ezetimibe a 10 mg in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell'AUC del rosuvastatina di 1,2 volte (tabella 2). Non si può escludere un'interazione farmacodinamica tra Roxera® ed ezetimibe che potrebbe portare a effetti indesiderati (vedere sezione "Avvertenze particolari").

Eritromicina

L'assunzione concomitante di Roxera® ed eritromicina riduce l'AUC(0-t) del rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Questa interazione può essere dovuta all'aumento della peristalsi intestinale indotto dall'eritromicina.

Enzimi del citocromo P450

I risultati degli studi in vitro e in vivo indicano che il rosuvastatina non inibisce né stimola gli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, il rosuvastatina è un debole substrato di questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni farmacologiche dovute al metabolismo mediato dal P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore del CYP2A6 e CYP3A4).

Tabella 2

Effetto dei medicinali concomitanti sull'esposizione al rosuvastatina

(AUC; in ordine decrescente di entità) secondo dati pubblicati di studi clinici

* I dati riportati come variazione in multipli rappresentano il rapporto tra l'uso di rosuvastatina in associazione e l'uso separato. I dati espressi in percentuale di variazione rappresentano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con l'uso della rosuvastatina da sola.

L'aumento è indicato dal simbolo ↑, l'assenza di variazione con ↔, la diminuzione con ↓.

** Sono stati condotti diversi studi sull'interazione a dosi diverse di rosuvastatina; nella tabella è riportato il rapporto più significativo.

Farmaci/associazioni che non hanno avuto un effetto clinicamente rilevante sul rapporto AUC della rosuvastatina quando somministrati contemporaneamente: aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni; fenofibrato 67 mg per 7 giorni 3 volte al giorno; fluconazolo 200 mg per 11 giorni 1 volta al giorno; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg per 8 giorni 2 volte al giorno; ketoconazolo 200 mg per 7 giorni 2 volte al giorno; rifampicina 450 mg per 7 giorni 1 volta al giorno; silimarina 140 mg per 5 giorni 3 volte al giorno.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (THS)

La somministrazione concomitante di Roxera® e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell'AUC dell'etinilestradiolo e del norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. L'aumento dei livelli plasmatici deve essere considerato nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica del farmaco in pazienti che assumono contemporaneamente Roxera® e THS, pertanto non si può escludere la possibilità di interazioni. Tuttavia, questa associazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne nei trial clinici ed è stata ben tollerata.

Altri farmaci

Sulla base dei dati degli studi specifici, non è prevista un'interazione clinicamente significativa con la digossina.

Negli studi clinici, Roxera® è stato somministrato contemporaneamente ad agenti antipertensivi, antidiabetici e alla terapia ormonale sostitutiva. Questi studi non hanno evidenziato alcuna prova di interazioni avverse clinicamente significative.

Acido fusidico

Non sono stati condotti studi sull'interazione tra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare con la somministrazione concomitante sistemica di acido fusidico con le statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico) non è ancora noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi esiti letali) in pazienti che assumevano questa combinazione.
Se il trattamento sistemico con acido fusidico è necessario, l'uso della rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico.

Lopinavir/ritonavir

In uno studio farmacologico, la somministrazione concomitante di Roxera® e di un farmaco combinato contenente due inibitori della proteasi (lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg) in volontari sani è stata associata a un aumento di circa due volte e cinque volte rispettivamente dell'AUC(0-24) di equilibrio e della Cmax della rosuvastatina. L'interazione tra Roxera® e altri inibitori della proteasi non è stata studiata.

Ticagrelor

Il ticagrelor può influenzare l'escrezione renale della rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo. Sebbene il meccanismo esatto non sia noto, in alcuni casi la somministrazione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a un calo della funzionalità renale, ad un aumento del livello di creatinfosfocinasi e a rabdomiolisi.

Pediatria

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo negli adulti. Il grado di interazione nei bambini non è noto.

Caratteristiche particolari di impiego.

Effetto sui reni

Nei pazienti che assumevano Roxera® ad alte dosi, specialmente 40 mg, sono stati osservati casi di proteinuria (rilevata con test della striscia reattiva), prevalentemente di origine tubulare e nella maggior parte dei casi temporanea o transitoria. La proteinuria non indicava una malattia renale acuta o progressiva. Gli effetti indesiderati renali nel periodo post-marketing sono stati riportati più frequentemente con l'assunzione della dose da 40 mg. Nei pazienti che assumono il farmaco alla dose di 30 o 40 mg, la funzionalità renale deve essere controllata regolarmente.

Effetto sui muscoli scheletrici

Sono stati osservati disturbi del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi, nei pazienti che assumevano tutte le dosi di Roxera®, in particolare dosi superiori a 20 mg. Molto raramente sono stati segnalati casi di sviluppo di rabdomiolisi con l’uso di ezetimiba in combinazione con inibitori della HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere la possibilità di un'interazione farmacodinamica; pertanto, tale combinazione deve essere usata con cautela.

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, nel periodo post-marketing i casi di rabdomiolisi associati all’uso di Roxera® si sono verificati più frequentemente alla dose di 40 mg. Sono stati riportati casi rari di miopatia necrotizzante mediata da immunoreazione, clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale persistente e aumento del livello sierico della creatinchinasi, durante il trattamento o dopo l’interruzione del trattamento con statine, inclusa la rosuvastatina. In tali casi potrebbero essere necessari ulteriori esami neuromuscolari e sierologici e il trattamento con farmaci immunosoppressori.

Sono stati riportati casi in cui le statine hanno indotto o aggravato una miastenia grave preesistente o una miastenia oculare (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, l’uso del medicinale Roxera® deve essere interrotto. Sono stati riportati ricadute alla prima o successiva assunzione della stessa o di un’altra statina.

Determinazione del livello di creatinfosfochinasi

I livelli di creatinfosfochinasi non devono essere misurati dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di possibili cause alternative di aumento della creatinfosfochinasi, che potrebbero interferire con l’interpretazione dei risultati. Se i livelli iniziali di creatinfosfochinasi sono significativamente elevati (>5x il limite superiore della norma), entro 5-7 giorni deve essere effettuato un ulteriore esame di conferma. Se il risultato del test di ripetizione conferma un livello iniziale >5x il limite superiore della norma, il trattamento non deve essere iniziato.

Prima del trattamento

Roxera®, come tutti gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, deve essere somministrato con cautela ai pazienti con fattori che favoriscono lo sviluppo di miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono:

• alterazioni della funzionalità renale;
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di miotossicità indotta da altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o da fibrati;
• abuso di alcol;
• età >70 anni;
• situazioni che possono portare a un aumento dei livelli del farmaco nel plasma;
• assunzione concomitante di fibrati.

In tali pazienti, si deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio dell’uso del farmaco; è inoltre raccomandato un monitoraggio clinico. Il trattamento non deve essere iniziato in caso di livelli iniziali di CPK significativamente elevati (>5x LSN).

Durante il trattamento

I pazienti devono essere avvertiti della necessità di segnalare immediatamente dolore muscolare inspiegabile, debolezza muscolare o crampi, specialmente se accompagnati da malessere o aumento della temperatura. In tali pazienti, si deve determinare il livello di CPK. Il trattamento deve essere interrotto se i livelli di CPK sono significativamente elevati (>5x LSN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio nella vita quotidiana (anche se i livelli di CPK ≤ 5x LSN). Se i sintomi scompaiono e il livello di CPK ritorna alla norma, Roxera® o un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi possono essere ripresi, ma alle dosi minime e sotto stretto controllo. Il monitoraggio regolare del livello di CPK nei pazienti senza i sintomi sopra indicati non è necessario.

Negli studi clinici, in un piccolo numero di pazienti che assumevano Roxera® e farmaci concomitanti, non è stato osservato un effetto potenziato sui muscoli scheletrici. Tuttavia, un aumento della frequenza di miositi e miopatie è stato osservato nei pazienti che assumevano altri inibitori della HMG-CoA reduttasi in combinazione con derivati dell’acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di sviluppare miopatia quando assunto contemporaneamente ad alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi; pertanto, Roxera® non è raccomandato in combinazione con gemfibrozil. Il possibile beneficio aggiuntivo derivante dalla riduzione dei lividi con l’uso concomitante di Roxera® e fibrati o niacina deve essere confrontato con i potenziali rischi dell’uso di tale combinazione. L’uso concomitante di Roxera® alla dose di 30 o 40 mg e fibrati è controindicato.

Roxera® non deve essere somministrato contemporaneamente all’acido fusidico per via sistemica o entro 7 giorni dal termine del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali l’uso sistemico di acido fusidico è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere interrotto per l’intera durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi esiti fatali) in pazienti che assumevano acido fusidico e statine in combinazione. Il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico se avverte sintomi come debolezza muscolare, dolore o affaticamento.
La terapia con statine può essere ripresa 7 giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico.
In casi eccezionali, quando è necessario un trattamento sistemico prolungato con acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di prescrivere contemporaneamente Roxera® e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e sotto stretto controllo medico.

Roxera® deve essere usato con cautela nei pazienti con fattori che favoriscono lo sviluppo di miopatia, come insufficienza renale, età avanzata, ipotiroidismo o in situazioni in cui può aumentare la concentrazione del farmaco nel plasma.

Roxera® non deve essere usato in pazienti con condizioni acute e gravi che favoriscono lo sviluppo di miopatia o aumentano il rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (come sepsi, ipotensione, interventi chirurgici estesi, traumi, gravi alterazioni metaboliche, endocrine o elettrolitiche; crisi convulsive non controllate).

Effetto sul fegato

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, Roxera® deve essere usato con cautela nei pazienti che abusano di alcol e/o hanno anamnesi di malattia epatica.

Si raccomanda di verificare la funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e dopo 3 mesi di terapia. Se il livello delle transaminasi nel siero supera di oltre tre volte il limite superiore della norma, l’uso di Roxera® deve essere interrotto. Nel periodo post-marketing, sono stati riportati più frequentemente casi di gravi alterazioni della funzionalità epatica (principalmente aumento delle transaminasi epatiche) con l’assunzione della dose da 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria a ipotiroidismo o sindrome nefrosica, si deve prima trattare la malattia di base, quindi iniziare l’uso di Roxera®.

Nel periodo post-registrazione, sono stati raramente riportati casi di insufficienza epatica, letali o non letali, in pazienti che assumevano statine, inclusa la rosuvastatina. Se durante il trattamento con Roxera® si sviluppa un grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero, l’assunzione del farmaco deve essere immediatamente interrotta. Se non vengono identificate altre cause, il trattamento con Roxera® non deve essere ripreso.

Razza

Negli studi di farmacocinetica, è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica nei pazienti di razza mongoloide rispetto ai caucasici.

Per tali pazienti è necessaria una correzione della dose di Roxera® (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Farmacocinetica»). Per i pazienti di razza mongoloide, la dose iniziale di Roxera® deve essere di 5 mg. È stata osservata una concentrazione plasmatica più elevata di rosuvastatina nei pazienti asiatici (vedi sezione «Farmacocinetica»). Si deve considerare l’aumentata esposizione sistemica nel trattamento di pazienti di razza mongoloide in cui l’ipercolesterolemia non è adeguatamente controllata con dosi fino a 20 mg.

Inibitori della proteasi

È stata osservata un’aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina in soggetti che assumevano rosuvastatina in associazione con diversi inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir. Si deve considerare sia il beneficio derivante dalla riduzione dei lividi con Roxera® nei pazienti con HIV in terapia con inibitori della proteasi, sia la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina all’inizio della terapia e con l’aumento della dose di Roxera® nei pazienti che assumono inibitori della proteasi. L’uso concomitante del farmaco con inibitori della proteasi non è raccomandato se la dose di Roxera® non è stata corretta (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Intolleranza al lattosio

Questo medicinale non deve essere somministrato ai pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati segnalati singoli casi di malattia polmonare interstiziale con l’uso di alcune statine, specialmente in caso di terapia prolungata. I sintomi comprendono dispnea, tosse non produttiva e peggioramento delle condizioni generali (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia polmonare interstiziale, l’uso delle statine deve essere interrotto.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine possono aumentare i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti a rischio elevato di sviluppare diabete in futuro possono indurre un’iperglicemia tale da richiedere un trattamento specifico per il diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dal beneficio derivante dalla riduzione del rischio di eventi vascolari con l’uso delle statine, e pertanto non deve essere motivo per interrompere la terapia con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6-6,0 mmol/l, BMI >30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) devono essere sottoposti a controllo clinico e biochimico secondo le linee guida nazionali.

Negli studi clinici, la frequenza generale di diabete mellito è stata del 2,8% nel gruppo che assumeva rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, prevalentemente nei pazienti con glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 6,9 mmol/l.

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, con l’uso di rosuvastatina è stato osservato un aumento di HbA1c e dei livelli di glucosio nel siero. In alcuni casi, questi parametri possono superare i valori soglia per la diagnosi di diabete mellito, soprattutto nei pazienti a rischio elevato.

Negli studi clinici è stato dimostrato che Roxera®, come monoterapia, non provoca una riduzione della concentrazione basale di cortisolo plasmatico e non influisce sulla riserva surrenale. È necessaria cautela nell’uso concomitante di Roxera® e altri medicinali in grado di ridurre i livelli o l’attività degli ormoni steroidei endogeni, come chetocanazolo, spironolattone e cimetidina.

Reazioni avverse cutanee gravi

Con l’uso di rosuvastatina sono state riportate reazioni avverse cutanee gravi, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi che indicano tale reazione, l’uso di Roxera® deve essere immediatamente interrotto e si deve considerare un trattamento alternativo.

Se un paziente ha sviluppato una reazione grave come SSJ o DRESS durante l’uso di Roxera®, non si deve riprendere il trattamento con questo farmaco.

Età pediatrica

La valutazione della crescita lineare (altezza), massa corporea, indice di massa corporea (IMC) e caratteristiche sessuali secondarie secondo Tanner nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni che assumevano rosuvastatina è limitata a un periodo di 2 anni. Dopo 2 anni di trattamento in studio, non è stato osservato alcun effetto su crescita, massa corporea, IMC o maturazione sessuale (vedi sezione «Farmacodinamica»). In uno studio clinico su bambini e adolescenti che assumevano rosuvastatina per 52 settimane, si sono verificati più frequentemente rispetto agli adulti aumenti dei livelli di CPK >10 volte il LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

La sicurezza dell’uso di Roxera® durante la gravidanza o l’allattamento non è stata studiata.

Roxera® è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento.

Alle donne in età fertile durante l’assunzione di Roxera® devono essere raccomandati adeguati metodi contraccettivi.

Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo fetale, il potenziale rischio derivante dall’inibizione della HMG-CoA reduttasi supera il possibile beneficio dell’uso del farmaco durante la gravidanza. Se una paziente rimane incinta durante il trattamento, il farmaco deve essere immediatamente interrotto.

I dati disponibili da rapporti pubblicati indicano che la rosuvastatina passa nel latte umano. La rosuvastatina passa nel latte dei ratti. A causa del meccanismo d’azione della rosuvastatina, esiste un potenziale rischio di reazioni avverse nei neonati. La rosuvastatina è controindicata durante l’allattamento.

Fertilità

Non ci sono dati sull’effetto della rosuvastatina sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari

Non sono stati condotti studi specifici sull’effetto della rosuvastatina sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Sulla base delle proprietà farmacodinamiche della rosuvastatina, la probabilità di un tale effetto è bassa. Tuttavia, durante la guida di veicoli a motore e l’uso di macchinari, si deve considerare che durante il trattamento può verificarsi capogiro.

Modalità di somministrazione e posologia

Prima di iniziare il trattamento, al paziente deve essere prescritta una dieta standard ipocolesterolemizzante, da seguire anche durante la terapia. La posologia deve essere stabilita individualmente in base all’obiettivo terapeutico e all’efficacia del trattamento, seguendo le raccomandazioni concordate in vigore.

Roxera® può essere assunto in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.

La compressa non deve essere masticata né frantumata. Deve essere ingerita intera con acqua.

Trattamento dell’ipercolesterolemia

La posologia raccomandata iniziale è di 5 o 10 mg, per via orale una volta al giorno, sia per i pazienti che non hanno precedentemente assunto statine, sia per quelli che hanno già assunto altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. Nella scelta della dose iniziale, si deve tenere conto del livello individuale di colesterolo nel paziente, del rischio cardiovascolare futuro e del potenziale rischio di reazioni avverse (vedere oltre). Se necessario, dopo 4 settimane la dose può essere aumentata alla successiva. Poiché con la dose di 40 mg si verificano reazioni avverse più frequentemente rispetto a dosi inferiori, la titolazione della dose fino a 30 mg o 40 mg deve essere effettuata solo in pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio cardiovascolare (in particolare in soggetti con ipercolesterolemia familiare), nei quali non è stato raggiunto il risultato desiderato con la dose di 20 mg e che devono essere sottoposti a monitoraggio regolare. All’inizio della somministrazione di una dose di 30 mg o 40 mg si raccomanda il monitoraggio da parte di uno specialista.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Nello studio sulla riduzione del rischio di complicanze cardiovascolari, la dose giornaliera del farmaco era di 20 mg. Nei pazienti con ipercolesterolemia è necessario effettuare una valutazione standard dei livelli lipidici e seguire le raccomandazioni relative alla posologia per il trattamento dell’ipercolesterolemia.

Uso nei pazienti anziani

La dose iniziale raccomandata per i pazienti di età superiore a 70 anni è di 5 mg. Non è necessaria alcun’altra correzione della dose in base all’età.

Posologia nei pazienti con compromissione della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose. La dose iniziale raccomandata nei pazienti con compromissione renale di gravità moderata (clearance della creatinina <60 ml/min) è di 5 mg. La dose di 30 mg e 40 mg è controindicata nei pazienti con compromissione renale di gravità moderata. L’uso di Roxera® in qualsiasi dose è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale.

Posologia nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Non è stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a rosuvastatina nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 7. Tuttavia, un aumento dell’esposizione sistemica è stato osservato nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 8 e 9. In questi pazienti si raccomanda una valutazione della funzionalità renale. Non esiste esperienza nell’uso del farmaco in pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 9. Roxera® è controindicato nei pazienti con malattie epatiche in fase attiva. Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica si è osservato un aumento dell’esposizione a rosuvastatina; pertanto, l’uso di Roxera® in dosi superiori a 10 mg deve essere effettuato con cautela.

Razza

Nei pazienti di razza mongoloide è stata osservata una maggiore esposizione sistemica al farmaco. La dose iniziale raccomandata per i pazienti di origine asiatica è di 5 mg. L’uso della dose di 40 mg è controindicato in questi pazienti. La dose massima giornaliera è di 20 mg.

Posologia nei pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia è di 5 mg.

La dose di 40 mg è controindicata in alcuni di questi pazienti. La dose giornaliera massima è di 20 mg.

Polimorfismo genetico

I genotipi SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC e ABCG2 (BCRP) c.421AA, rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT e ABCG2 c.421CC, sono associati a un aumento dell’esposizione (AUC) a rosuvastatina. Per i pazienti con genotipi c.521CC o c.421AA, la dose giornaliera massima raccomandata di Roxera® è di 20 mg.

La rosuvastatina è un substrato per diversi trasportatori proteici (ad esempio, OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta con l’assunzione contemporanea di Roxera® insieme ad alcuni farmaci in grado di aumentare le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina attraverso interazioni con questi trasportatori proteici (ad esempio, ciclosporina e alcuni inibitori della proteasi, comprese le associazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir). Ove possibile, si deve considerare un trattamento alternativo e, se necessario, sospendere temporaneamente il trattamento con Roxera®. Nelle situazioni in cui non è possibile evitare la somministrazione concomitante di questi farmaci con Roxera®, si devono valutare attentamente tutti i benefici e i rischi del trattamento concomitante e si deve scegliere con attenzione la dose di Roxera®.

Pediatria

L’uso del medicinale nei bambini deve essere effettuato esclusivamente da uno specialista.

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (stadio di Tanner ˂II-V).

Ipercolesterolemia familiare eterozigote

La dose giornaliera iniziale abituale per bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è di 5 mg al giorno.

• La dose abituale per bambini di età compresa tra 6 e 9 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 10 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza ed efficacia del farmaco in dosi superiori a 10 mg in questa popolazione non sono state studiate.
• La dose abituale per bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 20 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza ed efficacia del farmaco in dosi superiori a 20 mg in questa popolazione non sono state studiate.

La dose deve essere aumentata in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del farmaco, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedere sezione «Informazioni particolari sull’uso»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da seguire anche durante il trattamento.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

La dose massima raccomandata per bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote è di 20 mg una volta al giorno.

La dose iniziale raccomandata è da 5 mg a 10 mg una volta al giorno, in base all’età, al peso corporeo e al precedente uso di statine. L’aumento fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno deve essere effettuato in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del farmaco, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedere sezione «Informazioni particolari sull’uso»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da seguire anche durante il trattamento.

L’esperienza con il trattamento di questa popolazione in dosi superiori a 20 mg è limitata.

Le compresse da 40 mg non devono essere somministrate ai bambini.

Bambini di età inferiore a 6 anni

La sicurezza ed efficacia del farmaco nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state studiate. Pertanto, il farmaco Roxera® non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 6 anni.

Sovradosaggio

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. Il trattamento è sintomatico. Se necessario, si devono adottare misure di supporto. Si raccomanda di controllare i livelli di CPK e di effettuare un test per la funzionalità epatica. È improbabile che l’emodialisi sia utile.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati osservati con l'uso di Roxera® sono generalmente lievi e transitori.

Dal sistema immunitario

Reazioni di ipersensibilità, compreso edema angioneurotico.

Dal sistema endocrino

Diabete mellito1,2.

Dal sistema nervoso

Cefalea, capogiri.

Dal sistema gastrointestinale

Stitichezza, nausea, dolore addominale, pancreatite.

Dalla cute e dal tessuto sottocutaneo

Prurito, eruzione cutanea e orticaria, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Dal sistema muscoloscheletrico, tessuto connettivo e ossa

Mialgia, miopatia (incluso miosite) e rabdomiolisi.

Condizione generale

Asthenia.

Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, la frequenza degli effetti indesiderati dipende dalla dose.

1La frequenza dipende dalla presenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, indice di massa corporea >30 kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione anamnestica).

2In base ai risultati dello studio JUPITER (frequenza complessiva di segnalazioni con rosuvastatina – 2,8%; placebo – 2,3%), soprattutto nei pazienti già a elevato rischio di sviluppare diabete mellito.

Effetti sui reni

Nei pazienti trattati con Roxera® sono stati osservati casi di proteinuria, prevalentemente di origine tubulare (rilevata con test della striscia reattiva). Variazioni del contenuto di proteine nelle urine, da assenza o tracce a ++ o superiore, sono state registrate in un periodo successivo in <1% dei pazienti trattati con dosi di 10 mg e 20 mg e in circa il 3% dei pazienti con dose di 40 mg. Un lieve aumento della frequenza di casi di proteinuria da assenza o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, l'intensità della proteinuria è diminuita o scomparsa spontaneamente continuando il trattamento. L'analisi dei dati degli studi clinici e delle osservazioni post-marketing non ha attualmente evidenziato un legame causale tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Ematuria è stata osservata in pazienti trattati con Roxera® e i dati degli studi clinici indicano una bassa frequenza.

Effetti sul muscolo scheletrico

Alterazioni del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia (incluso miosite) e raramente rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale acuta, sono state osservate con qualsiasi dose di Roxera®, in particolare con dosi >20 mg. Sono stati segnalati casi rari di rabdomiolisi, talvolta associata a insufficienza renale, con rosuvastatina e con altri statini.

Nei pazienti trattati con rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di creatinfosfocinasi (CPK); nella maggior parte dei casi il fenomeno è stato lieve, asintomatico e temporaneo. Se i livelli di CPK sono elevati (>5 x limite superiore normale (LSN)), il trattamento deve essere interrotto.

Effetti sul fegato

Come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti trattati con rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di transaminasi; nella maggior parte dei casi il fenomeno è stato lieve, asintomatico e temporaneo.

Effetti sugli esami di laboratorio

Come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti trattati con rosuvastatina si è osservato un aumento dose-proporzionale dei livelli di transaminasi epatiche e creatinkinasi. Con rosuvastatina è stato inoltre osservato un aumento dei livelli di HbA1c. In un numero ridotto di pazienti trattati con Roxera® e con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi sono state osservate alterazioni patologiche nell’analisi delle urine (la striscia reattiva ha indicato proteinuria). La proteina rilevata era generalmente di origine tubulare. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce di intensità o scompare spontaneamente proseguendo la terapia e non indica malattia renale acuta o progressiva.

Altri effetti

In studi clinici controllati a lungo termine, Roxera® non ha dimostrato effetti dannosi sul cristallino.

Nei pazienti trattati con Roxera® non sono state osservate alterazioni della funzione del surrene.

Esperienza post-marketing

Oltre a quanto sopra indicato, durante il periodo post-marketing con Roxera® sono stati segnalati i seguenti eventi:

Dal sistema nervoso: polineuropatia, perdita di memoria, neuropatia periferica, miastenia grave;

Dagli organi della vista: miastenia oculare;

Dal sistema respiratorio, torace e mediastino: tosse, dispnea;

Dal sistema gastrointestinale: diarrea;

Dal tratto epatobiliare: ittero, epatite, aumento dell’attività delle transaminasi epatiche;

Dalla cute e dal tessuto sottocutaneo: sindrome di Stevens-Johnson;

Dal sistema muscoloscheletrico: miopatia necrotizzante mediata da immunologia, artralgia. Alterazioni dei tendini, talvolta complicate da rotture; rottura muscolare; sindrome da lupus eritematoso.

Dai reni: ematuria;

Condizione generale e alterazioni correlate al metodo di somministrazione: edema;

Dalla riproduzione e dalle ghiandole mammarie: ginecomastia;

Dal sangue: trombocitopenia.

Con l’uso di alcuni statini sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati:

depressione;

disturbi del sonno, inclusi insonnia e incubi notturni;

disturbi della funzione sessuale;

singoli casi di malattia polmonare interstiziale, specialmente con terapie prolungate;

malattie dei tendini, talvolta complicate da rottura.

La frequenza di casi di rabdomiolisi e di gravi alterazioni renali ed epatiche (principalmente aumento dei livelli di transaminasi) è stata maggiore con la dose di 40 mg.

Durante l’uso post-commercializzazione di rosuvastatina è stata identificata la seguente reazione avversa: insufficienza epatica fatale e non fatale. Poiché questa reazione è stata segnalata spontaneamente da una popolazione di dimensioni indefinite, non è possibile stabilire con certezza la sua frequenza né stabilire un rapporto causale con l’uso del farmaco.

Raramente, nel periodo post-commercializzazione, sono stati segnalati disturbi cognitivi (ad esempio peggioramento della memoria, dimenticanza, amnesia, confusione mentale) associati all’uso di statine. Tali problemi cognitivi sono stati segnalati con tutti gli statini. Gli eventi descritti nelle segnalazioni sono generalmente lievi, si risolvono dopo l’interruzione della terapia con statine e presentano tempi variabili di insorgenza (da 1 giorno a anni) e di scomparsa dei sintomi (mediana: 3 settimane).

Nei bambini

Negli studi clinici di 52 settimane condotti su bambini e adolescenti, rispetto agli adulti, si è osservato più frequentemente un aumento dei livelli di creatinkinasi >10 volte il limite superiore normale (LSN) e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»). Tuttavia, il profilo di sicurezza di rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti è risultato simile a quello degli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, farmaceutici e i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dalla luce. Il medicinale non richiede condizioni particolari di temperatura.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

Per compresse da 5 mg o 10 mg o 15 mg o 20 mg:

10 compresse in blister, 1 o 2 o 3 o 6 o 9 blister in una confezione di cartone;

14 compresse in blister, 1 o 2 o 4 blister in una confezione di cartone.

Per compresse da 30 mg o 40 mg:

10 compresse in blister, 1 o 2 o 3 o 6 o 9 blister in una confezione di cartone;

7 compresse in blister, 2 o 4 o 8 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.