Rovamid®: informazioni dettagliate

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Rovamid® (ROVAMED)

Composizione:

sostanza attiva: rosuvastatina;

1 compressa rivestita con film contiene rosuvastatina calcica 5,21 mg, equivalente a rosuvastatina 5 mg oppure rosuvastatina calcica 10,419 mg, equivalente a rosuvastatina 10 mg, oppure rosuvastatina calcica 20,838 mg, equivalente a rosuvastatina 20 mg, oppure rosuvastatina calcica 41,676 mg, equivalente a rosuvastatina 40 mg;

sostanze eccipienti: cellulosa microcristallina, tipo 101; biossido di silicio colloidale anidro; crospovidone, tipo A; cellulosa microcristallina, tipo 102; lattosio monoidrato; magnesio stearato;

rivestimento film: Opadry II Yellow 33K12488 (HPMC 2910/idrossipropilmetilcellulosa 6 cP; biossido di titanio (E 171); lattosio monoidrato; triacetina; ossido di ferro giallo) (compresse da 5 mg);

Opadry II Pink 33K94423 (HPMC 2910/idrossipropilmetilcellulosa 6 cP; biossido di titanio (E 171); lattosio monoidrato; triacetina; ossido di ferro rosso) (compresse da 10 mg);

Opadry II Pink 33K94423 (HPMC 2910/idrossipropilmetilcellulosa 6 cP; biossido di titanio (E 171); lattosio monoidrato; triacetina; ossido di ferro rosso) (compresse da 20 mg);

Opadry II Pink 33K94424 (HPMC 2910/idrossipropilmetilcellulosa 6 cP; biossido di titanio (E 171); lattosio monoidrato; triacetina; ossido di ferro rosso) (compresse da 40 mg).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 5 mg – compresse gialle, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con l’incisione «ROS» sopra «5» su un lato, senza incisioni sull’altro lato;

compresse da 10 mg – compresse rosa, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con l’incisione «ROS» sopra «10» su un lato, senza incisioni sull’altro lato;

compresse da 20 mg – compresse rosa, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con l’incisione «ROS» sopra «20» su un lato, senza incisioni sull’altro lato;

compresse da 40 mg – compresse rosa, ovali, biconvesse, rivestite con film, con l’incisione «ROS» su un lato e «40» sull’altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti ipolipemizzanti. Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi.

Codice ATC C10A A07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima che determina la velocità della reazione e catalizza la trasformazione dell’acido 3-idrossi-3-metilglutarico coenzima A in mevalonato, precursore del colesterolo. Il principale sito d’azione della rosuvastatina è il fegato, organo bersaglio per la riduzione dei livelli di colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie delle cellule epatiche, potenziando l’assorbimento e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle lipoproteine a very low density (VLDL), riducendo così il numero totale di particelle di VLDL e LDL.

Effetto farmacodinamico. La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo LDL (C-LDL), di colesterolo totale e di trigliceridi, e aumenta il livello di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (C-HDL). Riduce inoltre i livelli di apolipoproteina B (apoB), di C-non-HDL, di C-VLDL, di trigliceridi VLDL (TG-VLDL) e aumenta il livello di apoA-I (vedere tabella 1). La rosuvastatina riduce anche il rapporto C-LDL/C-HDL, colesterolo totale/C-HDL, C-non-HDL/C-HDL e apoB/apoA-I.

Tabella 1

Risposta alla dose in pazienti con ipercolesterolemia primaria di tipo IIa e IIb (variazione percentuale media corretggiata rispetto al valore basale)

Dosaggio	N	LDL-C	Colesterolo totale	HDL-C	TG	Non-HDL-C	apoB	apoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

L'effetto terapeutico si raggiunge entro 1 settimana dall'inizio dell'assunzione del medicinale, il 90 % dell'effetto massimo si ottiene entro 2 settimane. L'effetto massimo viene generalmente raggiunto entro 4 settimane e si mantiene successivamente.

Efficacia clinica. Rovamid® è efficace nel trattamento di adulti con ipercolesterolemia – con o senza ipertrigliceridemia – indipendentemente da razza, sesso o età, nonché nei pazienti di gruppi particolari, come pazienti diabetici o pazienti con ipercolesterolemia familiare.

Secondo i dati combinati degli studi di fase III, rosuvastatina riduce efficacemente i livelli di colesterolo nella maggior parte dei pazienti con ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (livello medio iniziale di colesterolo LDL circa 4,8 mmol/l) fino ai valori obiettivo stabiliti dalle linee guida riconosciute della European Atherosclerosis Society (EAS; 1998); circa l'80 % dei pazienti trattati con 10 mg del medicinale ha raggiunto i livelli obiettivo di colesterolo LDL secondo EAS (<3 mmol/l).

In un ampio studio su 435 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, rosuvastatina è stata somministrata in dosi da 20 a 80 mg secondo uno schema di titolazione intensiva. L'effetto favorevole del medicinale sui parametri lipidici e il raggiungimento dei livelli obiettivo sono stati osservati a tutte le dosi. Dopo la titolazione alla dose giornaliera di 40 mg (12 settimane di trattamento), il colesterolo LDL si è ridotto del 53 %. Il 33 % dei pazienti ha raggiunto i livelli obiettivo di colesterolo LDL secondo EAS (<3 mmol/l).

In uno studio aperto di titolazione intensiva delle dosi, la risposta all'uso di rosuvastatina in dosi da 20 a 40 mg è stata studiata in 42 pazienti (inclusi 8 bambini) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Nella popolazione generale, il livello di colesterolo LDL si è ridotto in media del 22 %.

Negli studi clinici condotti su un numero limitato di pazienti, è stato osservato un effetto additivo di rosuvastatina sulla riduzione dei livelli di trigliceridi quando somministrata in combinazione con fenofibrato e sull'aumento dei livelli di colesterolo HDL quando somministrata in combinazione con niacina (vedi sezione «Particolari di impiego»).

In uno studio clinico multicentrico, doppio cieco, controllato con placebo (METEOR), 984 pazienti di età compresa tra 45 e 70 anni con basso rischio di malattia coronarica (definito come rischio secondo la scala Framingham <10 % entro 10 anni), livello medio di colesterolo LDL di 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ma con aterosclerosi subclinica (definita dall'aumento dello spessore della parete intima-media carotidea (IMT)) sono stati randomizzati in due gruppi e hanno assunto una volta al giorno o 40 mg di rosuvastatina o placebo per 2 anni. Rispetto al placebo, rosuvastatina ha rallentato significativamente la progressione dell'IMT massima in 12 punti dell'arteria carotidea di -0,0145 mm/anno [intervallo di confidenza (IC) al 95 % -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. La variazione rispetto al valore basale è stata di -0,0014 mm/anno (-0,12 %/anno (statisticamente non significativo)) nel gruppo rosuvastatina rispetto a una progressione di +0,0131 mm/anno (1,12 %/anno (p<0,0001)) nel gruppo placebo. Non è stata dimostrata una correlazione diretta tra la riduzione dell'IMT e la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. I pazienti inclusi nello studio METEOR avevano un basso rischio di malattia coronarica e non rappresentano la popolazione bersaglio per l'uso del medicinale alla dose di 40 mg. La dose di 40 mg deve essere prescritta solo ai pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio di eventi cardiovascolari (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

In uno studio d'intervento con rosuvastatina per dimostrare l'uso delle statine come misura di prevenzione primaria (JUPITER), l'effetto di rosuvastatina sulla frequenza di eventi cardiovascolari aterosclerotici significativi è stato valutato in 17802 uomini (≥50 anni) e donne (≥60 anni).

I partecipanti allo studio sono stati casualmente assegnati ai gruppi placebo (n=8901) o rosuvastatina 20 mg una volta al giorno (n=8901), e sono stati seguiti per un periodo medio di 2 anni.

La concentrazione di colesterolo LDL è diminuita del 45 % (p<0,001) nel gruppo rosuvastatina rispetto al gruppo placebo.

In un'analisi post-hoc dei dati di un sottogruppo di pazienti ad alto rischio con valore iniziale >20 % secondo la scala Framingham (1558 partecipanti), è stata osservata una riduzione significativa della frequenza dell'endpoint combinato, comprendente morte per eventi cardiovascolari, ictus e infarto miocardico (p=0,028), nel gruppo rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione assoluta del rischio di eventi è stata di 8,8 casi per 1000 anni-paziente. L'indice di mortalità totale è rimasto invariato in questo gruppo ad alto rischio (p=0,193). In un'analisi post-hoc dei dati di un sottogruppo ad alto rischio (9302 partecipanti in totale) con valore iniziale ≥5 % secondo la scala SCORE (estrapolata per includere i dati dei partecipanti di età ≥65 anni), è stata osservata una riduzione significativa della frequenza dell'endpoint combinato, comprendente morte per eventi cardiovascolari, ictus e infarto miocardico (p=0,0003), nel gruppo rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione assoluta del rischio, espresso come frequenza di eventi, è stata di 5,1 casi per 1000 anni-paziente. L'indice di mortalità totale in questo sottogruppo ad alto rischio è rimasto invariato (p=0,076).

Nello studio JUPITER, il 6,6 % dei partecipanti nel gruppo rosuvastatina e il 6,2 % nel gruppo placebo hanno interrotto l'assunzione del medicinale sperimentale a causa di effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati mialgia (0,3 % nel gruppo rosuvastatina, 0,2 % nel gruppo placebo), dolore addominale (0,03 % nel gruppo rosuvastatina, 0,02 % nel gruppo placebo) ed eruzioni cutanee (0,02 % nel gruppo rosuvastatina, 0,03 % nel gruppo placebo). Gli effetti indesiderati più comuni osservati nel gruppo rosuvastatina con frequenza maggiore o uguale a quella del gruppo placebo sono state infezioni delle vie urinarie (8,7 % nel gruppo rosuvastatina, 8,6 % nel gruppo placebo), nasofaringite (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 7,2 % nel gruppo placebo), dolore alla schiena (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 6,9 % nel gruppo placebo) e mialgia (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 6,6 % nel gruppo placebo).

Bambini. In uno studio di 12 settimane, doppio cieco, randomizzato, multicentrico, controllato con placebo (n=176, 97 partecipanti di sesso maschile e 79 di sesso femminile), seguito da un periodo di 40 settimane di titolazione aperta della dose di rosuvastatina (n=173, 96 partecipanti di sesso maschile e 77 di sesso femminile), pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (stadi II-IV di Tanner, ragazze con mestruazioni iniziate almeno 1 anno prima) con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno ricevuto rosuvastatina a dosi di 5, 10 o 20 mg al giorno o placebo per 12 settimane, dopodiché tutti i partecipanti hanno assunto rosuvastatina giornalmente per 40 settimane. All'inizio dello studio, circa il 30 % dei pazienti aveva un'età compresa tra 10 e 13 anni e circa il 17 %, 18 %, 40 % e 25 % erano rispettivamente agli stadi II, III, IV e V di sviluppo secondo Tanner.

Il livello di colesterolo LDL si è ridotto rispettivamente del 38,3 %, 44,6 % e 50,0 % nei gruppi che assumevano rosuvastatina a dosi di 5, 10 e 20 mg rispetto allo 0,7 % nel gruppo placebo.

Alla fine del periodo di 40 settimane di titolazione aperta della dose per raggiungere il livello obiettivo (dose massima di 20 mg una volta al giorno), 70 su 173 pazienti (40,5 %) hanno raggiunto il livello obiettivo di colesterolo LDL inferiore a 2,8 mmol/l.

Dopo 52 settimane di trattamento sperimentale, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, peso, indice di massa corporea (IMC) o maturazione sessuale (vedi sezione «Particolari di impiego»).

Questo studio (n=176) non è adatto per confrontare gli effetti indesiderati rari.

Rosuvastatina è stata inoltre studiata in uno studio aperto di 2 anni con titolazione della dose mirata in 198 bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 6 e 17 anni (88 partecipanti di sesso maschile e 110 di sesso femminile, stadio di sviluppo di Tanner <II-V). La dose iniziale per tutti i pazienti era di 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. Ai pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni (n=64) la dose è stata titolata fino alla dose massima di 10 mg una volta al giorno, e ai pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (n=134) fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno.

Dopo 24 mesi di trattamento con rosuvastatina, la riduzione media dal valore basale del colesterolo LDL, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del -43 % (valore basale: 236 mg/dl, mese 24: 133 mg/dl). Per ciascun gruppo d'età, la riduzione media dal valore basale del colesterolo LDL, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del -43 % (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl), -45 % (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl) e -35 % (valore basale: 241 mg/dl, mese 24: 153 mg/dl) rispettivamente nei gruppi d'età 6-<10, 10-<14 e 14-<18 anni.

L'uso di rosuvastatina alle dosi di 5 mg, 10 mg e 20 mg ha determinato anche cambiamenti medi statisticamente significativi rispetto ai valori basali di queste variabili secondarie lipidiche e lipoproteiche: colesterolo HDL, colesterolo totale, colesterolo non-HDL, rapporto colesterolo LDL/colesterolo HDL, rapporto colesterolo totale/colesterolo HDL, rapporto trigliceridi/colesterolo HDL, rapporto colesterolo non-HDL/colesterolo HDL, apoB, apoB/apoA-1. Ognuno di questi cambiamenti ha dimostrato un miglioramento delle risposte lipidiche ed è stato mantenuto per 2 anni. Dopo 24 mesi di trattamento, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, peso corporeo, IMC o maturazione sessuale (vedi sezione «Particolari di impiego»).

In uno studio randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, crossover, è stata studiata rosuvastatina 20 mg una volta al giorno rispetto a placebo in 14 bambini e adolescenti (di età compresa tra 6 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Lo studio comprendeva una fase preparatoria attiva di 4 settimane con dieta, durante la quale i pazienti sono stati trattati con rosuvastatina 10 mg, una fase crossover composta da un periodo di 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg preceduto o seguito da un periodo di 6 settimane di trattamento con placebo, e una fase di mantenimento di 12 settimane, durante la quale tutti i pazienti hanno ricevuto 20 mg di rosuvastatina. I pazienti in terapia con ezetimiba o aferesi hanno continuato tale trattamento per tutta la durata dello studio. È stata osservata una riduzione statisticamente significativa (p=0,005) del livello di colesterolo LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, ovvero 2,2 mmol/l) dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. È stata osservata una riduzione statisticamente significativa del colesterolo totale (20,1 %, p=0,003), colesterolo non-HDL (22,9 %, p=0,003) e apoB (17,1 %, p=0,024). Sono stati inoltre osservati riduzioni dei livelli di trigliceridi, rapporto colesterolo LDL/colesterolo HDL, rapporto colesterolo totale/colesterolo HDL, rapporto colesterolo non-HDL/colesterolo HDL e rapporto apoB/apoA-I dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. La riduzione del livello di colesterolo LDL dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg seguita da 6 settimane di trattamento con placebo è stata mantenuta per 12 settimane di terapia continua. In un paziente è stata osservata una ulteriore riduzione del livello di colesterolo LDL (8,0 %), colesterolo totale (6,7 %) e colesterolo non-HDL (7,4 %) dopo 6 settimane di trattamento con titolazione della dose fino a 40 mg.

Durante il proseguimento del trattamento aperto con rosuvastatina 20 mg in 9 di questi pazienti fino a 90 settimane, la riduzione del livello di colesterolo LDL è stata mantenuta tra -12,1 % e -21,3 %.

In uno studio aperto di intensificazione della titolazione della dose in 7 bambini e adolescenti valutabili (di età compresa tra 8 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote (vedi sopra), la percentuale di riduzione del livello di colesterolo LDL (21,0 %), colesterolo totale (19,2 %) e colesterolo non-HDL (21,0 %) dal valore basale dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg corrispondeva a quella osservata nello studio sopra menzionato su bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare omozigote.

L'Agenzia Europea per i Medicinali ha esonerato dall'obbligo di presentare i risultati degli studi su rosuvastatina in tutte le sottopopolazioni pediatriche con ipercolesterolemia familiare omozigote, dislipidemia primaria combinata (mista) e per la prevenzione degli eventi cardiovascolari (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia» per informazioni sull'uso pediatrico).

Farmacocinetica.

Assorbimento. La concentrazione massima di rosuvastatina nel plasma si raggiunge circa 5 ore dopo la somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20 %.

Distruzione. Rosuvastatina viene ampiamente captata dal fegato, sede principale della sintesi del colesterolo e del clearance del colesterolo LDL. Il volume di distribuzione di rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90 % di rosuvastatina si lega alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo. Rosuvastatina subisce un metabolismo minimo (circa il 10 %). Gli studi in vitro sul metabolismo con epatociti umani indicano che rosuvastatina è un debole substrato per il metabolismo mediato dagli enzimi del citocromo P450. L'isoenzima principale coinvolto è CYP2C9, con un ruolo minore di 2C19, 3A4 e 2D6. I principali metaboliti identificati sono il metabolito N-desmetilato e il metabolito lactonico. Il metabolita N-desmetilato è circa il 50 % meno attivo rispetto a rosuvastatina, il metabolita lactonico è considerato clinicamente inattivo. A rosuvastatina è attribuibile oltre il 90 % dell'attività inibitoria circolante della HMG-CoA reduttasi.

Eliminazione. Circa il 90 % della dose di rosuvastatina viene eliminato inalterato con le feci (insieme alla frazione assorbita e non assorbita del principio attivo), il resto viene eliminato con le urine. Circa il 5 % di rosuvastatina viene eliminato inalterato con le urine. L'emivita di eliminazione dal plasma è di circa 19 ore e non aumenta con l'aumento della dose. Il valore geometrico medio del clearance del farmaco dal plasma è di circa 50 l/ora (coefficiente di variazione – 21,7 %). Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l'uptake epatico di rosuvastatina avviene tramite il trasportatore membranare OATP-C, che svolge un ruolo importante nell'eliminazione epatica di rosuvastatina.

Linearità. L'esposizione sistemica a rosuvastatina aumenta proporzionalmente alla dose. Con l'uso ripetuto giornaliero, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Popolazioni particolari di pazienti

Età e sesso. Non è stato osservato un impatto clinicamente significativo dell'età o del sesso sulla farmacocinetica di rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica di rosuvastatina nei bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è stata simile a quella nei volontari adulti (vedi sezione «Bambini»).

Razza. Gli studi di farmacocinetica hanno mostrato che nei pazienti di razza mongoloide (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) i valori mediani di AUC e Cmax sono circa il doppio rispetto agli europei; negli indiani, i valori mediani di AUC e Cmax sono aumentati di circa 1,3 volte. L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha rilevato differenze clinicamente significative tra pazienti di razza caucasica e negroida.

Alterazioni della funzionalità renale. In uno studio su pazienti con diversi gradi di alterazione della funzionalità renale, non sono state osservate variazioni delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del metabolita N-desmetilato in soggetti con insufficienza renale lieve o moderata. Nei pazienti con grave alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min), la concentrazione plasmatica di rosuvastatina era 3 volte superiore e quella del metabolita N-desmetilato 9 volte superiore rispetto ai volontari sani. La concentrazione plasmatica di equilibrio di rosuvastatina nei pazienti in emodialisi era circa il 50 % superiore rispetto ai volontari sani.

Alterazioni della funzionalità epatica. In uno studio su pazienti con diversi gradi di alterazione della funzionalità epatica, non sono state osservate evidenze di maggiore esposizione a rosuvastatina nei soggetti con punteggio di Child-Pugh pari a 7 o meno. Tuttavia, in due pazienti con punteggio di Child-Pugh di 8 e 9, l'esposizione sistemica era almeno il doppio rispetto ai pazienti con punteggi inferiori. L'esperienza con rosuvastatina in pazienti con punteggio di Child-Pugh superiore a 9 è assente.

Polimorfismo genetico. Il trasporto degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, compresa rosuvastatina, avviene tramite le proteine di trasporto OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismo genetico SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di maggiore esposizione a rosuvastatina. Con particolari forme di polimorfismo SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA, l'esposizione a rosuvastatina (AUC) è aumentata rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Il genotipaggio specifico non è previsto nella pratica clinica, ma si raccomanda ai pazienti con tale polimorfismo di assumere una dose giornaliera inferiore di Rovamid®.

Bambini. Due studi di farmacocinetica di rosuvastatina (in forma di compresse) in bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni (214 pazienti in totale) hanno mostrato che l'esposizione al farmaco nei bambini è inferiore o simile a quella nei pazienti adulti. L'esposizione a rosuvastatina è risultata prevedibile in base alla dose e alla durata dell'assunzione per oltre 2 anni di osservazione.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipercolesterolemia

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb), come terapia aggiuntiva alla dieta, quando la sola dieta e l'adozione di altre misure non farmacologiche (ad esempio attività fisica, riduzione del peso corporeo) non sono sufficienti.

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia familiare omozigote, come terapia aggiuntiva alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi delle LDL) oppure quando tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Prevenzione degli eventi cardiovascolari significativi nei pazienti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare (vedere la sezione «Farmacodinamica»), come terapia aggiuntiva alla correzione degli altri fattori di rischio.

Controindicazioni.

Rovamid® è controindicato

nei pazienti con ipersensibilità al rosuvastatina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
nei pazienti con malattia epatica attiva, inclusi aumenti persistenti delle transaminasi sieriche di etiologia sconosciuta e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche superiore a tre volte il limite superiore della norma (LSN);
nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min);
nei pazienti con miopatia;
nei pazienti che assumono contemporaneamente la combinazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina;
durante la gravidanza e l’allattamento al seno, nonché nelle donne in età fertile che non adottano adeguate misure contraccettive.

La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi.

Tra i fattori di tale rischio rientrano:

− compromissione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina < 60 ml/min);

− ipotiroidismo;

− anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;

− anamnesi di miotossicità in seguito all’uso di altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi o di fibrati;

− abuso di alcol;

− situazioni che possono portare ad un aumento della concentrazione plasmatica del medicinale;

− appartenenza alla razza mongoloide;

− assunzione concomitante di fibrati.

(Vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di medicinali concomitanti sul rosuvastatina

Inibitori delle proteine di trasporto. Il rosuvastatina è un substrato per alcune proteine di trasporto, tra cui il trasportatore epatico di captazione OATP1B1 e il trasportatore efflussivo BCRP. L’assunzione concomitante di Rovamid® con medicinali che inibiscono queste proteine di trasporto può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina e ad un incremento del rischio di miopatia (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», tabella 2).

Ciclosporina. Durante l’assunzione concomitante di Rovamid® e ciclosporina, i valori dell’AUC del rosuvastatina sono risultati mediamente circa 7 volte superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani (vedere tabella 2). Il medicinale è controindicato nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina (vedere sezione «Controindicazioni»). L’assunzione concomitante non ha influenzato la concentrazione plasmatica di ciclosporina.

Inibitori della proteasi. Sebbene il meccanismo esatto dell’interazione non sia noto, l’assunzione concomitante di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l’esposizione al rosuvastatina (vedere tabella 2). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, l’assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir / 100 mg di ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax del rosuvastatina rispettivamente di circa 3 e 7 volte. L’assunzione concomitante di Rovamid® con alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere possibile dopo un’attenta valutazione della correzione della dose di Rovamid®, considerando l’aumento atteso dell’esposizione al rosuvastatina (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Modalità di somministrazione e dosi», tabella 2).

Gemfibrozil e altri ipolipemizzanti. L’assunzione concomitante di Rovamid® e gemfibrozil ha determinato un raddoppio dell’AUC e della Cmax del rosuvastatina (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Sulla base di dati da studi specifici, non ci si attende un’interazione farmacocinetica clinicamente significativa con fenofibrato, tuttavia è possibile un’interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti di niacina (acido nicotinico) (> o = 1 g/giorno) aumentano il rischio di miopatia quando assunti contemporaneamente agli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono causare miopatia anche quando somministrati singolarmente. La dose da 40 mg è controindicata in caso di assunzione concomitante di fibrati (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Anche in questi pazienti si deve iniziare la terapia con una dose di 5 mg.

Ezetimibe. L’assunzione concomitante di Rovamid® in dose da 10 mg ed ezetimibe 10 mg in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell’AUC del rosuvastatina di 1,2 volte (vedere tabella 2). Non si può escludere un’interazione farmacodinamica tra Rovamid® ed ezetimibe, che potrebbe portare a reazioni avverse (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Farmaci antiacidi. L’assunzione concomitante di Rovamid® con sospensioni antiacide contenenti idrossido di alluminio o magnesio riduce la concentrazione plasmatica del rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è meno pronunciato se gli antiacidi vengono assunti 2 ore dopo Rovamid®. L’importanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

Eritromicina. L’assunzione concomitante di Rovamid® ed eritromicina riduce l’AUC del rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Questa interazione può essere dovuta all’aumento della peristalsi intestinale indotto dall’eritromicina.

Enzimi del citocromo P450. I risultati degli studi in vitro e in vivo indicano che il rosuvastatina non inibisce né stimola gli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, il rosuvastatina è un debole substrato di questi isoenzimi. Pertanto, non ci si attendono interazioni dovute al metabolismo mediato dal P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore del CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono la correzione della dose di rosuvastatina (vedere anche tabella 2). Quando necessario, l’assunzione di Rovamid® con altri medicinali in grado di aumentare l’esposizione al rosuvastatina richiede una correzione della dose di Rovamid®. Se ci si attende un aumento dell’AUC del medicinale di circa 2 volte o più, il trattamento con Rovamid® deve iniziare con una dose di 5 mg una volta al giorno. La dose giornaliera massima di Rovamid® deve essere aggiustata in modo che l’esposizione attesa al rosuvastatina non superi quella osservata con una dose di 40 mg al giorno senza assunzione di medicinali interagenti; ad esempio, quando assunto con gemfibrozil la dose di Rovamid® sarà di 20 mg (aumento dell’esposizione di 1,9 volte), con la combinazione ritonavir/atazanavir – 10 mg (aumento dell’esposizione di 3,1 volte), con ciclosporina – 5 mg (aumento di 7,1 volte).

Se un medicinale aumenta l’AUC del rosuvastatina di meno di 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si deve prestare cautela nell’aumentare la dose di rosuvastatina oltre i 20 mg.

Tabella 2

Effetto di medicinali concomitanti sull’esposizione al rosuvastatina

(AUC; in ordine decrescente di entità) secondo dati pubblicati di studi clinici

Aumento dell’AUC di rosuvastatina di 2 volte o più di 2 volte
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Variazione dell’AUC della rosuvastatina*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno per 15 giorni	10 mg, dose singola	↑ 7,4 volte
Ciclosporina, da 75 mg due volte al giorno a 200 mg due volte al giorno, per 6 mesi	10 mg una volta al giorno, per 10 giorni	↑ 7,1 volte
Darolutamide 600 mg due volte al giorno, per 5 giorni	5 mg, dose singola	↑ 5,2 volte
Regorafenib 160 mg una volta al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 3,8 volte
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno, per 8 giorni	10 mg, dose singola	↑ 3,1 volte
Velpatasvir 100 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,7 volte
Obitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno / dasabuvir 400 mg due volte al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 2,6 volte
Glecaprevir 200 mg/elbasvir 50 mg una volta al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 2,3 volte
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, per 7 giorni	5 mg, dose singola, per 7 giorni	↑ 2,2 volte
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 17 giorni	20 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,1 volte
Clopidogrel 300 mg, poi 75 mg dopo 24 ore	20 mg, dose singola	↑ 2 volte
Gemfibrozil 600 mg due volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Aumento dell’AUC di rosuvastatina inferiore a 2 volte
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Variazione dell’AUC della rosuvastatina*
Eltrombopag 75 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,6 volte
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 7 giorni	10 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 1,5 volte
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg due volte al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte
Dronedarone 400 mg due volte al giorno	Sconosciuto	↑ 1,4 volte
Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte**
Ezetimibe 10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	↑ 1,2 volte**
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↓ 20 %
Baicalin 50 mg tre volte al giorno, per 14 giorni	20 mg, dose singola	↓ 47 %

*I dati espressi come variazione di x volte rappresentano il rapporto tra l'uso di rosuvastatina in combinazione e l'uso separato. I dati espressi come percentuale di variazione rappresentano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con l'uso della rosuvastatina da sola.

L'aumento è indicato dal simbolo ↑, l'assenza di variazione con –, la riduzione con ↓.

**Sono stati condotti diversi studi sull'interazione a diverse dosi di rosuvastatina; nella tabella 2 è riportato il rapporto più significativo.

Farmaci/combinazioni che non hanno avuto un effetto clinicamente rilevante sul rapporto AUC della rosuvastatina in caso di somministrazione concomitante: aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni; fenofibrato 67 mg per 7 giorni 3 volte al giorno; fluconazolo 200 mg per 11 giorni 1 volta al giorno; fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg per 8 giorni 2 volte al giorno; ketoconazolo 200 mg per 7 giorni 2 volte al giorno; rifampicina 450 mg per 7 giorni 1 volta al giorno; silimarina 140 mg per 5 giorni 3 volte al giorno.

Effetto della rosuvastatina sui farmaci concomitanti

Antagonisti della vitamina K. Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, all'inizio del trattamento con Rovamid**®** o in seguito ad un aumento del dosaggio, nei pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici) può verificarsi un aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR). L'interruzione del trattamento con Rovamid**®** o la riduzione del dosaggio possono portare a una diminuzione dell'INR. In tali casi è raccomandato un adeguato monitoraggio dell'INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (HRT). La somministrazione concomitante di Rovamid**®** e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo e norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere preso in considerazione nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dei farmaci nei pazienti che assumono contemporaneamente Rovamid**®** e HRT; pertanto non può essere escluso un effetto simile. Tuttavia, la combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne durante gli studi clinici ed è stata ben tollerata.

Altri farmaci.

Digossina. Secondo dati da studi specifici, non è prevista un'interazione clinicamente significativa con la digossina.

Acido fusidico. Non sono stati condotti studi sull'interazione tra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia, compreso il rischio di rabdomiolisi, può aumentare con l'uso concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è ancora chiaro. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano questa combinazione.

Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico sistemico è considerato necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Si veda anche la sezione «Precauzioni per l'uso».

Bambini. Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo negli adulti. Il grado di interazione nei bambini non è noto.

Caratteristiche di impiego.

Effetti sui reni. La proteinuria, rilevata mediante test con strisce reattive e prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con dosi elevate di rosuvastatina, in particolare 40 mg, ed è stata nella maggior parte dei casi temporanea o intermittente. La proteinuria non è stata un presagio di malattia renale acuta o progressiva (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La frequenza delle segnalazioni di eventi gravi renali nei dati post-marketing è più elevata con la dose di 40 mg. Nei pazienti che assumono il medicinale alla dose di 40 mg, la funzionalità renale deve essere controllata regolarmente durante il monitoraggio.

Effetti sul muscolo scheletrico. Disturbi del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi, sono stati osservati in pazienti che assumevano rosuvastatina a qualsiasi dose, specialmente a dosi superiori a 20 mg. Casi molto rari di rabdomiolisi sono stati segnalati con l’uso di ezetimibe in combinazione con inibitori della HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere la possibilità di un’interazione farmacodinamica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); pertanto, tale combinazione deve essere usata con cautela.

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la frequenza delle segnalazioni di rabdomiolisi associata all’uso di rosuvastatina nel periodo post-marketing è stata più elevata con la dose di 40 mg.

Livello della creatinchinasi (CK). Il livello di CK non deve essere misurato dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di possibili cause alternative di aumento della CK, che potrebbero complicare l’interpretazione dei risultati. Se il livello iniziale di CK è marcatamente elevato (>5 volte il LSN), è necessario effettuare un’analisi di controllo entro 5-7 giorni per confermare i risultati. Se l’analisi di controllo conferma che il valore iniziale di CK è superiore a 5 volte il LSN, il trattamento con il medicinale non deve essere iniziato.

Prima dell’inizio del trattamento. Rovamid**®**, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, deve essere somministrato con cautela ai pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi.

I fattori di rischio includono:

alterazione della funzionalità renale;
ipotiroidismo;
anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
anamnesi di miotossicità associata all’uso di altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o di fibrati;
abuso di alcol;
età > 70 anni;
situazioni che possono portare a un aumento dei livelli plasmatici del medicinale (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»);
assunzione concomitante di fibrati.

In tali pazienti, il rischio associato al trattamento deve essere valutato in rapporto al beneficio atteso; si raccomanda inoltre un monitoraggio clinico. Se il livello iniziale di CK è marcatamente elevato (>5 volte il LSN), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento. I pazienti devono essere invitati a segnalare immediatamente dolore muscolare, debolezza o crampi di origine sconosciuta, specialmente se accompagnati da malessere o febbre. In tali pazienti, è necessario misurare il livello di CK. Il trattamento deve essere interrotto se il livello di CK è marcatamente elevato (>5 volte il LSN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano (anche se il livello di CK ≤ 5 volte il LSN). In caso di scomparsa dei sintomi e normalizzazione del livello di CK, è possibile riprendere il trattamento con Rovamid**®** o con un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi alla dose più bassa e sotto stretta supervisione. Non è necessario controllare regolarmente il livello di CK in pazienti asintomatici. Sono stati riportati molto raramente casi di miopatia necrotizzante autoimmune (IMNM) durante o dopo terapia con statine, inclusa la rosuvastatina. Le manifestazioni cliniche dell’IMNM includono debolezza muscolare prossimale e aumento persistente del livello di CK nel siero anche dopo l’interruzione della terapia con statine.

Negli studi clinici non sono state osservate evidenze di un aumento dell’effetto sul muscolo scheletrico in un piccolo numero di pazienti che assumevano rosuvastatina e farmaci concomitanti. Tuttavia, un aumento della frequenza di miositi e miopatie è stato osservato in pazienti che assumevano altri inibitori della HMG-CoA reduttasi insieme a derivati dell’acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando somministrato congiuntamente ad alcuni inibitori della HMG-CoA. Pertanto, l’uso concomitante di Rovamid**®** con gemfibrozil non è raccomandato. Il beneficio aggiuntivo sulla riduzione dei livelli lipidici ottenibile con l’uso di Rovamid**®** in combinazione con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi associati a tali combinazioni. La dose di 40 mg è controindicata con l’uso concomitante di fibrati (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Il medicinale Rovamid**®** non deve essere usato in associazione con medicinali sistemici contenenti acido fusidico né nei 7 giorni successivi all’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’uso sistemico di acido fusidico è considerato essenziale per la vita, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano acido fusidico in combinazione con statine (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ai pazienti deve essere consigliato di cercare immediatamente assistenza medica se dovessero manifestare sintomi di debolezza, dolore o sensibilità muscolare. Il trattamento con statine può essere ripreso 7 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, quando è necessario un trattamento prolungato con acido fusidico sistemico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di un uso concomitante di Rovamid**®** e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e sotto stretta supervisione medica.

Il medicinale Rovamid**®** non deve essere somministrato a pazienti con condizioni acute e gravi che indicano miopatia o rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche o crisi convulsive non controllate).

In casi isolati, si è osservato che le statine possono indurre de novo o aggravare una miastenia grave preesistente o una miastenia oculare (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, l’assunzione di Rovamid**®** deve essere interrotta. Sono stati riportati recidive con la ripetuta assunzione dello stesso o di un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi.

Effetti sul fegato. Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, Rovamid**®** deve essere usato con cautela nei pazienti con abuso di alcol e/o con anamnesi di malattie epatiche. Si raccomanda di controllare i parametri biochimici della funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e dopo 3 mesi. Il trattamento con Rovamid**®** deve essere interrotto o la dose ridotta se i livelli di transaminasi nel siero superano di oltre tre volte il LSN. La frequenza delle segnalazioni di eventi epatici gravi (principalmente aumento delle transaminasi epatiche) nel periodo post-commercializzazione è stata maggiore con la dose di 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria a ipotiroidismo o sindrome nefrosica, la malattia di base deve essere trattata prima di iniziare la terapia con Rovamid**®**.

Appartenenza razziale. Gli studi di farmacocinetica indicano un’esposizione circa doppia nei pazienti di razza mongoloide rispetto ai caucasici (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Inibitori della proteasi. Un’esposizione sistemica aumentata alla rosuvastatina è stata osservata in soggetti che assumevano rosuvastatina concomitantemente a diversi inibitori della proteasi in associazione con ritonavir. Si deve considerare sia il beneficio derivante dalla riduzione dei livelli lipidici con Rovamid**®** nei pazienti con HIV in trattamento con inibitori della proteasi, sia il rischio di aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina all’inizio della terapia e con l’aumento della dose di Rovamid**®** in pazienti in trattamento con inibitori della proteasi. L’uso concomitante del medicinale con inibitori della proteasi non è raccomandato se la dose di Rovamid**®** non è stata adeguatamente aggiustata (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Intolleranza al lattosio. Questo medicinale non deve essere somministrato a pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento da glucosio-galattosio.

Malattia polmonare interstiziale. Sono stati riportati casi isolati di malattia polmonare interstiziale durante l’uso di alcune statine, specialmente con trattamenti prolungati (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale dello stato di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, il trattamento con statine deve essere interrotto.

Diabete mellito. Alcuni dati indicano che le statine possono aumentare i livelli di glucosio nel sangue e, in alcuni pazienti a rischio elevato di sviluppare diabete in futuro, possono indurre iperglicemia tale da richiedere un trattamento specifico per il diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dalla riduzione del rischio di eventi vascolari con l’uso delle statine, pertanto non deve essere motivo di interruzione della terapia con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6-6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) devono essere sottoposti a controllo clinico e biochimico secondo le linee guida nazionali.

Nello studio JUPITER, l’incidenza complessiva di diabete mellito è stata del 2,8% con rosuvastatina e del 2,3% con placebo, prevalentemente in pazienti con glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 5,9 mmol/l.

Bambini. La valutazione della crescita lineare (altezza), massa corporea, IMC (indice di massa corporea) e caratteristiche sessuali secondarie secondo Tanner in bambini di età compresa tra 6 e 17 anni che assumevano rosuvastatina è limitata a un periodo di 2 anni. Dopo 2 anni di trattamento sperimentale, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, massa corporea, IMC o maturazione sessuale (vedi sezione «Farmacodinamica»). In uno studio clinico su bambini e adolescenti che assumevano rosuvastatina per 52 settimane, l’aumento del livello di CK >10 volte il LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa si sono verificati più frequentemente rispetto agli adulti (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Il medicinale Rovamid**®** è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento.

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi adeguati.

Poiché il colesterolo e altri prodotti della sua biosintesi svolgono un ruolo importante nello sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall’inibizione della HMG-CoA reduttasi supera il beneficio dell’uso del medicinale durante la gravidanza. I dati sugli studi sugli animali riguardo alla tossicità sulla funzione riproduttiva sono limitati. Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento con questo medicinale, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

La rosuvastatina passa nel latte delle ratti. Non ci sono dati sull’escrezione del medicinale nel latte materno nell’uomo (vedi sezione «Controindicazioni»).

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull’effetto della rosuvastatina sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, data la farmacodinamica del medicinale, è improbabile che la rosuvastatina influenzi tale capacità. Nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari, si deve considerare la possibilità di vertigini durante il trattamento.

Modalità e posologia di somministrazione.

Prima di iniziare il trattamento, al paziente deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere seguita anche durante la terapia. La dose deve essere stabilita individualmente in base all’obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente al trattamento, seguendo le raccomandazioni delle linee guida generalmente accettate.

Il medicinale Rovamid® può essere assunto in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Trattamento dell’ipercolesterolemia. La dose raccomandata iniziale è di 5 mg o 10 mg per via orale una volta al giorno, sia per i pazienti che non hanno precedentemente assunto statine, sia per quelli passati da un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi. Nella scelta della dose iniziale, si deve tenere conto del livello di colesterolo di ciascun paziente, del rischio futuro di eventi cardiovascolari e della probabilità di sviluppare reazioni avverse. Se necessario, la dose può essere aumentata al livello successivo dopo 4 settimane (vedi sezione «Farmacodinamica»). Poiché con l’uso del medicinale alla dose di 40 mg si verificano reazioni avverse più frequentemente rispetto a dosi inferiori (vedi sezione «Effetti indesiderati»), la titolazione finale della dose a 40 mg deve essere effettuata solo in pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio cardiovascolare (in particolare in pazienti con ipercolesterolemia familiare), nei quali non è stato possibile raggiungere l’obiettivo terapeutico con la dose di 20 mg e che saranno sottoposti a monitoraggio regolare (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»). All’inizio dell’assunzione del medicinale alla dose di 40 mg è raccomandato un monitoraggio specialistico.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari. Nello studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari, il medicinale è stato utilizzato alla dose di 20 mg al giorno (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Pazienti anziani. La dose iniziale raccomandata per i pazienti di età superiore a 70 anni è di 5 mg (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»). Non è necessaria alcun’altra correzione della dose in base all’età.

Pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose. La dose iniziale raccomandata per i pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina <60 ml/min) è di 5 mg. La dose di 40 mg è controindicata nei pazienti con compromissione renale moderata. L’uso del medicinale Rovamid® è controindicato in qualsiasi dose nei pazienti con compromissione renale grave (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione epatica. Nei pazienti con compromissione epatica valutata da 7 o meno punti secondo la scala di Child-Pugh, non è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica di rosuvastatina. Tuttavia, nei soggetti con punteggio di 8 e 9 punti secondo la scala di Child-Pugh, l’esposizione sistemica aumenta (vedi sezione «Farmacocinetica»). In tali pazienti è opportuno valutare la funzionalità renale (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»). Non esiste esperienza nell’uso del medicinale in pazienti con punteggio superiore a 9 punti secondo la scala di Child-Pugh. Rovamid® è controindicato nei pazienti con malattie epatiche attive (vedi sezione «Controindicazioni»).

Appartenenza razziale. Nei pazienti di razza mongoloide è stata osservata un’esposizione sistemica aumentata del medicinale (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»). La dose iniziale raccomandata per i pazienti di origine asiatica è di 5 mg; la dose di 40 mg è controindicata in questi pazienti.

Polimorfismo genetico. Certi tipi di polimorfismo genetico possono portare a un’aumentata esposizione alla rosuvastatina (vedi sezione «Farmacocinetica»). Nei pazienti con noti tipi di polimorfismo genetico, si raccomanda di utilizzare una dose giornaliera inferiore di Rovamid®.

Pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia. La dose iniziale raccomandata per i pazienti a rischio di sviluppare miopatia è di 5 mg (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

La dose di 40 mg è controindicata in alcuni di questi pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»).

Uso concomitante. La rosuvastatina è substrato di diversi trasportatori proteici (ad esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta con l’uso concomitante di rosuvastatina e alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa di interazioni con questi trasportatori (ad esempio ciclosporina e certi inibitori della proteasi, comprese le associazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Precauzioni per l’uso»). Se possibile, si dovrebbe considerare l’uso di medicinali alternativi e, se necessario, sospendere temporaneamente la terapia con Rovamid®. Se non è possibile evitare l’uso concomitante di questi medicinali con Rovamid®, si deve attentamente valutare il rapporto beneficio/rischio e adeguatamente aggiustare la dose di Rovamid® (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Popolazione pediatrica.

L’uso del medicinale nei bambini deve essere effettuato esclusivamente da uno specialista.

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (stadio di Tanner ˂II-V).

Ipercolesterolemia familiare eterozigote

La dose giornaliera iniziale abituale per bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è di 5 mg al giorno.

La dose abituale per bambini di età compresa tra 6 e 9 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 10 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia del medicinale a dosi superiori a 10 mg in questa popolazione non sono state studiate.
La dose abituale per bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 20 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia del medicinale a dosi superiori a 20 mg in questa popolazione non sono state studiate.

La dose deve essere aumentata in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del medicinale, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere seguita anche durante il trattamento.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

La dose massima raccomandata per bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote è di 20 mg una volta al giorno.

La dose iniziale raccomandata è da 5 mg a 10 mg una volta al giorno, in base all’età, al peso corporeo e al precedente uso di statine. L’aumento fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno deve essere effettuato in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del medicinale, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere seguita anche durante il trattamento.

L’esperienza nell’uso di questo medicinale a dosi superiori a 20 mg in questa popolazione è limitata.

Le compresse da 40 mg non devono essere utilizzate nei bambini.

Bambini di età inferiore a 6 anni

La sicurezza e l’efficacia del medicinale nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state studiate. Pertanto, il medicinale non è raccomandato per bambini di età inferiore a 6 anni.

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e, se necessario, devono essere adottate misure di supporto. È necessario monitorare la funzionalità epatica e il livello di CPK. L’efficacia dell’emodialisi è improbabile.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati osservati con l'uso di rosuvastatina sono generalmente lievi e temporanei. Negli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti che assumevano rosuvastatina ha interrotto lo studio a causa di effetti indesiderati.

Di seguito è riportato il profilo degli effetti indesiderati della rosuvastatina basato su dati di studi clinici e sull'ampia esperienza post-commercializzazione. Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza e per classi sistemico-organiche (SOC). Per frequenza, gli effetti indesiderati sono suddivisi come segue: comuni (>1/100, <1/10); non comuni (>1/1000, <1/100); rari (>1/10000, <1/1000); molto rari (<1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal punto di vista del sangue e del sistema linfatico: rari – trombocitopenia.

Dal punto di vista del sistema immunitario: rari – reazioni di ipersensibilità, inclusa angioedema.

Disturbi endocrini: comuni – diabete mellito1.

Disturbi psichici: frequenza non nota – depressione.

Dal punto di vista del sistema nervoso: comuni – cefalea, capogiri; molto rari – polineuropatia, perdita di memoria; frequenza non nota – neuropatia periferica, disturbi del sonno (inclusi insonnia e incubi notturni), miastenia grave.

Dal punto di vista degli organi della vista: frequenza non nota – miastenia oculare.

Dal punto di vista degli organi respiratori, del torace e del mediastino: frequenza non nota – tosse, dispnea.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale: comuni – stitichezza, nausea, dolore addominale; rari – pancreatite; frequenza non nota – diarrea.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare: rari – aumento dei livelli delle transaminasi epatiche; molto rari – ittero, epatite.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo: non comuni – prurito, eruzioni cutanee, orticaria; frequenza non nota – sindrome di Stevens-Johnson.

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comuni – mialgia; rari – miopatia (incluso miosite), rabdomiolisi, sindrome da lupus eritematoso, rottura muscolare; molto rari – artralgia; frequenza non nota – malattia da accumulo lisosomiale (MAL).

Dal punto di vista dei reni e del sistema urinario: molto rari – ematuria.

Dal punto di vista del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: molto rari – ginecomastia.

Disturbi generali: comuni – astenia; frequenza non nota – edema.

1La frequenza dipende dalla presenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, aumento dei livelli di trigliceridi, ipertensione arteriosa anamnestica).

Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la frequenza degli effetti indesiderati tende a dipendere dalla dose.

Effetto sui reni. Proteinuria, rilevata mediante test con strisce reattive, di origine prevalentemente tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con rosuvastatina. Variazioni del contenuto proteico nell'urina da assente o tracce a ++ o superiore sono state osservate in <1% dei pazienti in alcuni momenti durante il trattamento con dosi di 10 mg e 20 mg e in circa il 3% con la dose di 40 mg. Un lieve aumento della frequenza del passaggio da assente o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria si è ridotta o è scomparsa spontaneamente continuando la terapia. Sulla base dei dati degli studi clinici e delle osservazioni post-marketing, finora non è stato dimostrato un rapporto causale tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Durante il trattamento con rosuvastatina sono stati segnalati casi di ematuria; secondo i dati degli studi clinici, la frequenza è trascurabile.

Effetto sul muscolo scheletrico. Lesioni del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia (incluso miosite) e raramente rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, sono state osservate con qualsiasi dose di rosuvastatina, in particolare con dosi >20 mg.

Nei pazienti che assumevano rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-dipendente del livello di CPK; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e temporaneo. Se il livello di CPK è elevato (>5 volte il LSN), il trattamento deve essere interrotto (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Disturbi a carico dei tendini, talvolta complicati da rotture.

Effetto sul fegato. Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, in un piccolo numero di pazienti che assumevano rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-dipendente dei livelli delle transaminasi; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e temporaneo. Con l'uso di rosuvastatina è stato inoltre osservato un aumento del livello di HbA1c.

Con l'uso di alcuni statini sono stati segnalati effetti indesiderati come disturbi della funzione sessuale; singoli casi di malattia polmonare interstiziale, specialmente con trattamento a lungo termine (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

La frequenza delle segnalazioni di rabdomiolisi e di gravi alterazioni renali ed epatiche (principalmente aumento dell'attività delle transaminasi epatiche) è maggiore con la dose di 40 mg.

Bambini. Negli studi clinici di 52 settimane condotti su bambini, l'aumento dei livelli di creatinchinasi superiore a 10 volte il LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o aumentata attività fisica sono stati osservati più frequentemente rispetto agli adulti (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Tuttavia, il profilo di sicurezza della rosuvastatina nei bambini è risultato simile a quello negli adulti.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati. La segnalazione di effetti indesiderati sospetti dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. Gli operatori sanitari devono segnalare qualsiasi effetto indesiderato attraverso il sistema di farmacovigilanza dell'Ucraina.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 10 compresse in blister, 3 o 6 o 9 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore.

Medocemica LTD (Stabilimento Centrale)/Medochemie LTD (Central Factory).
Medocemica Limited/Medochemie Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

1-10 via Constantinupoleos, Limassol, 3011, Cipro/1-10 Constantinoupoleos Street, Limassol, 3011, Cyprus.
Zona Industriale Agios Athanassios, Michail Irakleous 2, Agios Athanassios, Limassol, 4101, Cipro/Agios Athanassios Industrial Area, Michail Irakleous 2, Agios Athanassios, Limassol, 4101, Cyprus.