Rosuvastatina IC: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ROSUVASTATINA IC

Composizione:

Principio attivo: rosuvastatina;

Ogni compressa contiene 5,2 mg di rosuvastatina calcica (equivalente a 5 mg di rosuvastatina), oppure 10,4 mg di rosuvastatina calcica (equivalente a 10 mg di rosuvastatina), oppure 20,8 mg di rosuvastatina calcica (equivalente a 20 mg di rosuvastatina), oppure 41,6 mg di rosuvastatina calcica (equivalente a 40 mg di rosuvastatina);

Eccipienti: MicroceLac® 100 (lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina), fosfato di calcio dibasico diidrato, crospovidone, bicarbonato di sodio, magnesio stearato, ipromellosa (idrossipropilmetilcellulosa), biossido di titanio (E 171), triacetina, polisorbato.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma rotonda, con superficie biconvessa, rivestite con film, di colore bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci ipolipemizzanti. Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Rosuvastatina. Codice ATC C10AA07.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

La rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima che regola la velocità della reazione di trasformazione dell’acido 3-idrossi-3-metilglutarico-coenzima A in mevalonato, precursore del colesterolo. Il fegato rappresenta il principale sito d’azione della rosuvastatina, organo bersaglio per la riduzione dei livelli di colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie delle cellule epatiche, potenziando l’assorbimento e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle lipoproteine a very bassa densità (VLDL), riducendo così il numero totale di particelle di VLDL e LDL.

Effetti farmacodinamici

La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (C-LDL), di colesterolo totale e di trigliceridi (TG) e aumenta i livelli di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (C-HDL). Riduce inoltre i livelli di apolipoproteina B (ApoB), colesterolo non associato alle lipoproteine ad alta densità (C-nonHDL), C-VLDL, TG-VLDL e aumenta i livelli di apolipoproteina A-I (ApoA-I) (vedere tab. 1). La rosuvastatina riduce anche il rapporto C-LDL/C-HDL, colesterolo totale/C-HDL, C-nonHDL/C-HDL e ApoB/ApoA-I.

Tabella 1

Risposta alla dose in pazienti con ipercolesterolemia primaria di tipo IIa e IIb

(variazione percentuale media corretta rispetto al valore basale)

Dose	N	Col-LDL	Col totale	Col-HDL	TG	Col-nonHDL	ApoB	ApoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

L'effetto terapeutico si raggiunge entro 1 settimana dall'inizio della terapia con il medicinale, il 90 % dell'effetto massimo si ottiene entro 2 settimane. La risposta terapeutica massima si raggiunge generalmente entro 4 settimane e si mantiene successivamente.

Efficacia e sicurezza clinica

La rosuvastatina è efficace nel trattamento di adulti con ipercolesterolemia – con o senza ipertrigliceridemia – indipendentemente da razza, sesso o età, nonché nel trattamento di pazienti di gruppi particolari, come pazienti con diabete mellito o con ipercolesterolemia familiare.

Dai dati combinati degli studi di fase III, la rosuvastatina riduce efficacemente i livelli di colesterolo-LDL nella maggior parte dei pazienti con ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (livello medio iniziale di colesterolo-LDL circa 4,8 mmol/l) fino ai valori obiettivo stabiliti dalle linee guida riconosciute della European Atherosclerosis Society (EAS; 1998); circa all'80 % dei pazienti trattati con rosuvastatina alla dose di 10 mg è stato raggiunto il valore obiettivo di colesterolo-LDL secondo EAS (< 3 mmol/l).

In un ampio studio su 435 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote trattati con rosuvastatina alle dosi da 20 a 80 mg secondo uno schema di titolazione intensiva, si è osservato un effetto favorevole del medicinale sui parametri lipidici e il raggiungimento dei livelli obiettivo con tutte le dosi. Dopo la titolazione alla dose giornaliera di 40 mg (12 settimane di trattamento), il livello di colesterolo-LDL si è ridotto del 53 %. Nel 33 % dei pazienti è stato raggiunto il livello normativo di colesterolo-LDL secondo EAS (< 3 mmol/l).

In uno studio aperto di titolazione intensiva della dose, la risposta all'uso di rosuvastatina alle dosi di 20–40 mg è stata studiata in 42 pazienti (inclusi 8 bambini) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Nella popolazione generale, il livello di colesterolo-LDL si è ridotto in media del 22 %.

Negli studi clinici con un numero limitato di pazienti, è stato osservato un effetto additivo della rosuvastatina sulla riduzione dei livelli di trigliceridi quando utilizzata in combinazione con fenofibrato e sull'aumento dei livelli di colesterolo-HDL quando utilizzata in combinazione con niacina (acido nicotinico) (vedi sezione «Indicazioni particolari per l'uso»).

In uno studio clinico multicentrico, doppio cieco, controllato con placebo (METEOR), 984 pazienti di età compresa tra 45 e 70 anni con basso rischio di malattia coronarica (definito come rischio secondo la scala Framingham < 10 % entro 10 anni), livello medio di colesterolo-LDL di 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ma con aterosclerosi subclinica [definita dall'aumento dello spessore della parete intima-media carotidea (IMT)] sono stati randomizzati in due gruppi e hanno assunto una volta al giorno o rosuvastatina 40 mg o placebo per 2 anni. Rispetto al placebo, la rosuvastatina ha significativamente rallentato la progressione dell'IMT massimo in 12 punti dell'arteria carotidea di -0,0145 mm/anno [intervallo di confidenza 95 %: -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. La variazione rispetto al valore basale è stata di -0,0014 mm/anno [-0,12 %/anno (statisticamente non significativo)] nel gruppo rosuvastatina rispetto a una progressione di +0,0131 mm/anno [1,12 %/anno (p < 0,0001)] nel gruppo placebo. Non è stata dimostrata una correlazione diretta tra la riduzione dell'IMT e la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. Questo studio ha incluso pazienti con basso rischio di malattia coronarica, che non rappresentano la popolazione bersaglio per l'uso di rosuvastatina 40 mg. La dose di 40 mg deve essere prescritta solo a pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio di eventi cardiovascolari (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Nello studio JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) è stato valutato l'effetto della rosuvastatina sulla frequenza di eventi cardiovascolari aterosclerotici significativi in 17.802 uomini (≥ 50 anni) e donne (≥ 60 anni). I partecipanti allo studio sono stati randomizzati in due gruppi e hanno assunto una volta al giorno o rosuvastatina 20 mg (n = 8901) o placebo (n = 8901) per un periodo medio di 2 anni. La concentrazione di colesterolo-LDL è diminuita del 45 % (p < 0,001) nel gruppo rosuvastatina rispetto al gruppo placebo.

Dall'analisi post-hoc dei dati di un sottogruppo di pazienti ad alto rischio con valore basale > 20 % secondo la scala Framingham (1558 partecipanti) è emersa una riduzione significativa della frequenza dell'endpoint combinato, comprendente morte per eventi cardiovascolari, ictus e infarto miocardico (p = 0,028), nel gruppo rosuvastatina rispetto al gruppo placebo. La riduzione assoluta del rischio, espressa come frequenza di eventi, è stata di 8,8 casi ogni 1000 pazienti-anno. L'indice di mortalità totale è rimasto invariato in questo sottogruppo ad alto rischio (p = 0,193). Dall'analisi post-hoc dei dati di un sottogruppo ad alto rischio (9302 partecipanti in totale) con valore basale ≥ 5 % secondo la scala SCORE (estrapolata per includere i dati dei partecipanti di età superiore a 65 anni) è emersa una riduzione significativa della frequenza dell'endpoint combinato, comprendente morte per eventi cardiovascolari, ictus e infarto miocardico (p = 0,0003), nel gruppo rosuvastatina rispetto al gruppo placebo. La riduzione assoluta del rischio, espressa come frequenza di eventi, è stata di 5,1 casi ogni 1000 pazienti-anno. L'indice di mortalità totale in questo sottogruppo ad alto rischio è rimasto invariato (p = 0,076).

Nello studio JUPITER, il 6,6 % dei partecipanti nel gruppo rosuvastatina e il 6,2 % nel gruppo placebo hanno interrotto l'uso del medicinale in esame a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono state mialgia (0,3 % nel gruppo rosuvastatina, 0,2 % nel gruppo placebo), dolore addominale (0,03 % nel gruppo rosuvastatina, 0,02 % nel gruppo placebo) ed eruzione cutanea (0,02 % nel gruppo rosuvastatina, 0,03 % nel gruppo placebo). Le reazioni avverse più comuni osservate nel gruppo rosuvastatina con frequenza maggiore o uguale a quella del gruppo placebo sono state infezioni delle vie urinarie (8,7 % nel gruppo rosuvastatina, 8,6 % nel gruppo placebo), nasofaringite (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 7,2 % nel gruppo placebo), dolore alla schiena (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 6,9 % nel gruppo placebo) e mialgia (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 6,6 % nel gruppo placebo).

Bambini

In uno studio di 12 settimane, doppio cieco, randomizzato, multicentrico, controllato con placebo (n = 176; 97 partecipanti di sesso maschile e 79 di sesso femminile), seguito da un periodo di 40 settimane (n = 173; 96 partecipanti di sesso maschile e 77 di sesso femminile) di titolazione aperta della dose di rosuvastatina, pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (stadi II–V di Tanner, ragazze con menarca iniziato almeno 1 anno prima) con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno ricevuto per 12 settimane rosuvastatina alle dosi di 5, 10 o 20 mg al giorno o placebo, dopodiché tutti i partecipanti hanno assunto rosuvastatina giornalmente per 40 settimane. All'inizio dello studio, circa il 30 % dei pazienti aveva un'età compresa tra 10 e 13 anni e circa il 17 %, 18 %, 40 % e 25 % si trovavano rispettivamente agli stadi II, III, IV e V di sviluppo secondo Tanner. Il livello di colesterolo-LDL si è ridotto rispettivamente del 38,3 %, 44,6 % e 50,0 % nei gruppi che assumevano rosuvastatina alle dosi di 5, 10 e 20 mg rispetto allo 0,7 % nel gruppo placebo. Alla fine del periodo di 40 settimane di titolazione aperta della dose per raggiungere il livello obiettivo (dose massima di 20 mg una volta al giorno), in 70 su 173 pazienti (40,5 %) è stato raggiunto il livello obiettivo di colesterolo-LDL inferiore a 2,8 mmol/l. Dopo 52 settimane di trattamento in esame, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, peso, indice di massa corporea (IMC) o maturazione sessuale (vedi sezione «Indicazioni particolari per l'uso»). Questo studio (n = 176) non è adatto per il confronto di reazioni avverse rare.

L'efficacia e la sicurezza dell'uso di rosuvastatina sono state inoltre valutate in uno studio aperto di 2 anni con titolazione mirata della dose in 198 bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 6 e 17 anni (88 partecipanti di sesso maschile e 110 di sesso femminile, stadi < II–V di Tanner). La dose iniziale per tutti i pazienti era di 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. Ai pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni (n = 64) la dose è stata titolata fino alla dose massima di 10 mg una volta al giorno, ai pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (n = 134) fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno. Dopo 24 mesi di trattamento con rosuvastatina, la riduzione media dal valore basale del colesterolo-LDL, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del -43 % (valore basale: 236 mg/dl, mese 24: 133 mg/dl). Per ciascun gruppo di età – 6 a < 10 anni, 10 a < 14 anni e 14 a < 18 anni – la riduzione media dal valore basale del colesterolo-LDL, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata rispettivamente del -43 % (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl), -45 % (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl) e -35 % (valore basale: 241 mg/dl, mese 24: 153 mg/dl). L'uso di rosuvastatina alle dosi di 5, 10 e 20 mg ha determinato anche cambiamenti medi statisticamente significativi di altre variabili secondarie lipidiche e lipoproteiche rispetto ai valori basali: colesterolo-HDL, colesterolo totale, colesterolo-nonHDL, rapporto colesterolo-LDL/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo totale/colesterolo-HDL, rapporto trigliceridi/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo-nonHDL/colesterolo-HDL, ApoB, ApoB/ApoA-I. I cambiamenti di ciascuno di questi parametri hanno dimostrato un miglioramento delle risposte lipidiche e si sono mantenuti per 2 anni. Dopo 24 mesi di trattamento, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, massa corporea, IMC o maturazione sessuale (vedi sezione «Indicazioni particolari per l'uso»).

In uno studio randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, crossover, è stata valutata l'efficacia dell'uso di rosuvastatina 20 mg una volta al giorno rispetto al placebo in 14 bambini e adolescenti (di età compresa tra 6 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Lo studio comprendeva una fase attiva di preparazione di 4 settimane con dieta, durante la quale i pazienti assumevano rosuvastatina 10 mg, una fase crossover costituita da un periodo di 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg preceduto o seguito da un periodo di 6 settimane di trattamento con placebo, e una fase di mantenimento di 12 settimane, durante la quale tutti i pazienti hanno ricevuto rosuvastatina 20 mg. I pazienti in terapia con ezetimibe o afèresi hanno continuato tale trattamento per tutta la durata dello studio. È stata osservata una riduzione statisticamente significativa (p = 0,005) del livello di colesterolo-LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, ovvero 2,2 mmol/l) dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. Sono state osservate riduzioni statisticamente significative del colesterolo totale (20,1 %, p = 0,003), colesterolo-nonHDL (22,9 %, p = 0,003) e ApoB (17,1 %, p = 0,024). Sono state inoltre osservate riduzioni dei livelli di trigliceridi, rapporto colesterolo-LDL/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo totale/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo-nonHDL/colesterolo-HDL e rapporto ApoB/ApoA-I dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. La riduzione del livello di colesterolo-LDL dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg, seguita da 6 settimane di trattamento con placebo, si è mantenuta per 12 settimane di terapia continua. In un paziente è stata osservata una ulteriore riduzione del livello di colesterolo-LDL (8,0 %), colesterolo totale (6,7 %) e colesterolo-nonHDL (7,4 %) dopo 6 settimane di trattamento con titolazione della dose fino a 40 mg. Durante il proseguimento del trattamento aperto con rosuvastatina 20 mg, in 9 di questi pazienti la riduzione del livello di colesterolo-LDL si è mantenuta tra -12,1 % e -21,3 % fino a 90 settimane.

In uno studio aperto di intensificazione della titolazione della dose in 7 bambini e adolescenti valutabili (di età compresa tra 8 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote (vedi sopra), la percentuale di riduzione del livello di colesterolo-LDL (21,0 %), colesterolo totale (19,2 %) e colesterolo-nonHDL (21,0 %) rispetto al livello basale dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg corrispondeva a quella osservata nello studio precedente su bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare omozigote.

L'Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all'obbligo di presentare i risultati degli studi sull'uso di rosuvastatina in tutte le sottopopolazioni pediatriche con ipercolesterolemia familiare omozigote, dislipidemia combinata primaria (mista) e per la prevenzione delle malattie cardiovascolari.

Farmacocinetica.

Assorbimento

La concentrazione massima di rosuvastatina nel plasma (Cmax) si raggiunge circa 5 ore dopo la somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20 %.

Distribuzione

La rosuvastatina è ampiamente captata dal fegato, sede principale della sintesi del colesterolo e del clearance del colesterolo-LDL. Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90 % della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo

La rosuvastatina subisce un metabolismo limitato (circa il 10 %). Gli studi di metabolismo in vitro con epatociti umani indicano che la rosuvastatina è un substrato non specifico per il metabolismo mediato dagli enzimi del citocromo P450. L'isoenzima principale coinvolto è CYP2C9, con un ruolo minore degli isoenzimi CYP2C19, CYP3A4 e CYP2D6. I metaboliti principali identificati sono il metabolito N-desmetilato e il metabolito lattone. Il metabolito N-desmetilato è circa il 50 % meno attivo della rosuvastatina, mentre il metabolito lattone è considerato clinicamente inattivo. Alla rosuvastatina è attribuibile oltre il 90 % dell'attività circolante dell'inibitore della HMG-CoA-reduttasi.

Eliminazione

Circa il 90 % della dose di rosuvastatina viene eliminata in forma invariata nelle feci (somma della sostanza attiva assorbita e non assorbita), il resto viene eliminato nelle urine (circa il 5 % in forma invariata). Il tempo di dimezzamento plasmatico è di circa 19 ore e non aumenta con l'aumentare della dose. Il valore geometrico medio del clearance plasmatico della rosuvastatina è di circa 50 l/ora (coefficiente di variazione – 21,7 %). Come per altri inibitori della HMG-CoA-reduttasi, il captaggio epatico della rosuvastatina avviene tramite il trasportatore di membrana OATP-C, che svolge un ruolo importante nell'eliminazione epatica della rosuvastatina.

Linearità

L'esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta proporzionalmente alla dose. Con la somministrazione ripetuta giornaliera, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Gruppi particolari di pazienti

Età e sesso

Non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo dell'età o del sesso sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. L'esposizione alla rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è stata simile o inferiore rispetto all'esposizione nei pazienti adulti con dislipidemia (vedi sottosezione «Bambini» di questa sezione).

Razza

Gli studi di farmacocinetica hanno evidenziato che nei pazienti di razza mongoloide (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) i valori mediani dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e della concentrazione massima nel plasma (Cmax) sono circa il doppio rispetto ai soggetti di razza caucasica; negli indiani i valori mediani di AUC e Cmax sono aumentati di circa 1,3 volte. L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente significative tra pazienti caucasici e di razza nera.

Insufficienza renale

In uno studio su pazienti con diversi gradi di compromissione renale, non sono state osservate variazioni della concentrazione di rosuvastatina o del suo metabolita N-desmetilato nel plasma nei pazienti con compromissione lieve o moderata. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), la concentrazione di rosuvastatina nel plasma era 3 volte superiore e quella del metabolita N-desmetilato 9 volte superiore rispetto ai volontari sani. Le concentrazioni plasmatiche di equilibrio di rosuvastatina nei pazienti in emodialisi erano circa il 50 % superiori rispetto ai volontari sani.

Insufficienza epatica

In uno studio su pazienti con diversi gradi di compromissione epatica, non sono state osservate evidenze di maggiore esposizione alla rosuvastatina nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 7 o inferiore. Tuttavia, in due pazienti con punteggio di 8 e 9 secondo Child-Pugh, l'esposizione sistemica alla rosuvastatina era almeno due volte superiore rispetto ai pazienti con punteggi inferiori. Non esiste esperienza sull'uso di rosuvastatina in pazienti con punteggio superiore a 9 secondo Child-Pugh.

Polimorfismo genetico

La distribuzione degli inibitori della HMG-CoA-reduttasi, compresa la rosuvastatina, avviene tramite le proteine di trasporto OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismo genetico SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di maggiore esposizione alla rosuvastatina. Specifiche forme di polimorfismo SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA sono associate a un aumento dell'esposizione (AUC) alla rosuvastatina rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. La genotipizzazione specifica non è prevista nella pratica clinica, ma si raccomanda ai pazienti con tale polimorfismo di utilizzare una dose giornaliera inferiore di rosuvastatina.

Bambini

Due studi di farmacocinetica della rosuvastatina (in forma di compresse) in bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni (214 pazienti in totale) hanno mostrato che l'esposizione alla rosuvastatina nei bambini è simile o inferiore rispetto all'esposizione nei pazienti adulti. L'esposizione alla rosuvastatina è risultata prevedibile in base alla dose e alla durata dell'assunzione per oltre 2 anni di osservazione.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipercolesterolemia

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, compresa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) o con dislipidemia mista (tipo IIb), come aggiunta alla dieta quando l'aderenza alla dieta e ad altre misure non farmacologiche (ad esempio esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) risulta insufficiente.

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote, come aggiunta alla dieta e ad altre terapie lipidolitiche (ad esempio afèresi delle LDL) oppure quando tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Per prevenire eventi cardiovascolari significativi in pazienti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»), come aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al rosuvastatina o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Malattia epatica in fase attiva, inclusi aumenti persistenti delle transaminasi sieriche di etiologia sconosciuta e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche superiore a 3 volte il limite superiore della norma (LSN).

Gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Miopatia.

Somministrazione concomitante della combinazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Somministrazione concomitante di ciclosporina.

Gravidanza o allattamento al seno.

Il medicinale è controindicato nelle donne in età fertile che non utilizzano adeguati metodi contraccettivi.

La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi. I fattori di questo rischio comprendono:

alterazione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina < 60 ml/min);
ipotiroidismo;
anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
anamnesi di miotossicità in seguito all’uso di altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o di fibrati;
abuso di alcol;
situazioni che possono portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina;
appartenenza alla razza mongoloide;
somministrazione concomitante di fibrati (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Precauzioni per l’uso»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto dei medicinali concomitanti sulla rosuvastatina

Inibitori delle proteine trasportatrici

La rosuvastatina è substrato di alcune proteine trasportatrici, tra cui il trasportatore epatico OATP1B1 e il trasportatore efflussivo BCRP. La somministrazione concomitante di rosuvastatina con medicinali che inibiscono queste proteine trasportatrici può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina e ad un incremento del rischio di miopatia (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» (tabella 2), «Precauzioni per l’uso» e «Posologia e modo di somministrazione»).

Ciclosporina

Durante la somministrazione concomitante di rosuvastatina e ciclosporina, i valori dell’AUC della rosuvastatina sono risultati mediamente circa 7 volte superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani (vedi tabella 2). La rosuvastatina è controindicata nei pazienti che ricevono contemporaneamente ciclosporina (vedi sezione «Controindicazioni»). La somministrazione concomitante di rosuvastatina non ha influenzato la concentrazione plasmatica di ciclosporina.

Inibitori della proteasi

Sebbene il meccanismo esatto dell’interazione non sia noto, la somministrazione concomitante di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l’esposizione alla rosuvastatina (vedi tabella 2). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di un farmaco combinato contenente due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax della rosuvastatina rispettivamente di circa 3 e 7 volte. La somministrazione concomitante di rosuvastatina con alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere presa in considerazione solo dopo un’attenta valutazione della necessità di aggiustamento della dose di rosuvastatina in considerazione dell’aumento atteso dell’esposizione (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» (tabella 2), «Precauzioni per l’uso» e «Posologia e modo di somministrazione»).

Gemfibrozil e altri farmaci lipidolitici

La somministrazione concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax della rosuvastatina di circa 2 volte (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Sulla base dei dati di studi specifici, non ci si attende un’interazione farmacocinetica clinicamente significativa con fenofibrato, tuttavia è possibile un’interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e dosi lipidolitiche di niacina (acido nicotinico) (≥ 1 g/giorno) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati concomitantemente con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono causare miopatia anche quando somministrati singolarmente. La dose da 40 mg è controindicata con l’uso concomitante di fibrati (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»). In tali pazienti la terapia deve essere avviata con una dose di 5 mg.

Ezetimibe

La somministrazione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e 10 mg di ezetimibe in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell’AUC della rosuvastatina di 1,2 volte (vedi tabella 2). Non può essere esclusa un’interazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimibe che potrebbe portare a effetti indesiderati (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Farmaci antiacidi

La somministrazione concomitante di rosuvastatina con sospensioni antiacide contenenti idrossido di alluminio e magnesio ha ridotto la concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è risultato meno marcato quando gli antiacidi sono stati somministrati 2 ore dopo la rosuvastatina. L’importanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

Eritromicina

La somministrazione concomitante di rosuvastatina ed eritromicina ha ridotto l’AUC della rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Questa interazione potrebbe essere dovuta all’aumento della peristalsi intestinale indotto dall’eritromicina.

Enzimi del citocromo P450

I risultati degli studi in vitro e in vivo indicano che la rosuvastatina non inibisce né induce gli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina è un substrato non specifico di questi isoenzimi. Pertanto, non ci si attendono interazioni tra rosuvastatina e altri medicinali dovute al metabolismo mediato dal P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore del CYP2A6 e CYP3A4).

Ticagrelor

Il ticagrelor può influenzare l’escrezione renale della rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo. Sebbene il meccanismo esatto non sia noto, in alcuni casi la somministrazione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha determinato un deterioramento della funzionalità renale, un aumento del livello di creatinfosfocinasi (CK) e lo sviluppo di rabdomiolisi.

Interazioni che richiedono aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedi tabella 2)

Quando è necessario somministrare rosuvastatina con altri medicinali in grado di aumentare l’esposizione alla rosuvastatina, la dose di rosuvastatina deve essere aggiustata. Se si prevede che l’esposizione (AUC) della rosuvastatina aumenti di circa 2 volte o più, il trattamento con rosuvastatina deve essere avviato con una dose di 5 mg una volta al giorno. La dose giornaliera massima di rosuvastatina deve essere aggiustata in modo che l’esposizione attesa non superi quella osservata con la dose di 40 mg/giorno in assenza di medicinali interagenti; ad esempio, in associazione con gemfibrozil la dose di rosuvastatina sarà di 20 mg (aumento dell’esposizione di 1,9 volte), in associazione con la combinazione ritonavir/atazanavir sarà di 10 mg (aumento dell’esposizione di 3,1 volte). Se un medicinale aumenta l’AUC della rosuvastatina di meno di 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale di rosuvastatina, ma si deve procedere con cautela nell’aumentare la dose di rosuvastatina oltre i 20 mg.

Tabella 2

Effetto dei medicinali concomitanti sull’esposizione alla rosuvastatina

(AUC; in ordine decrescente di entità) secondo dati pubblicati di studi clinici

Aumento dell’AUC di rosuvastatina di 2 volte o più di 2 volte
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio di rosuvastatina	Modifiche dell’AUC di rosuvastatina*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno, 15 giorni	10 mg, dose singola	↑ 7,4 volte
Ciclosporina da 75 mg due volte al giorno fino a 200 mg due volte al giorno, 6 mesi	10 mg una volta al giorno, 10 giorni	↑ 7,1 volte
Darolutamide 600 mg due volte al giorno, 5 giorni	5 mg, dose singola	↑ 5,2 volte
Regorafenib 160 mg una volta al giorno, 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 3,8 volte
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno, 8 giorni	10 mg, dose singola	↑ 3,1 volte
Velpatasvir 100 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,7 volte
Obitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg una volta al giorno/ dasabuvir 400 mg due volte al giorno, 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 2,6 volte
Teriflunomide	Dati non disponibili	↑ 2,5 volte
Glecaprevir 200 mg/elbasvir 50 mg una volta al giorno, 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 2,3 volte
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, 7 giorni	5 mg una volta al giorno, 7 giorni	↑ 2,2 volte
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, 17 giorni	20 mg una volta al giorno, 7 giorni	↑ 2,1 volte
Capmatinib 400 mg due volte al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,1 volte
Clopidogrel 300 mg dose di carico singola, poi 75 mg dopo 24 ore	20 mg, dose singola	↑ 2,0 volte
Fostamatinib 100 mg due volte al giorno	20 mg, dose singola	↑ 2,0 volte
Febuxostat 120 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Genfibrozil 600 mg due volte al giorno, 7 giorni	80 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Aumento dell’AUC di rosuvastatina meno di 2 volte
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio di rosuvastatina	Modifiche dell’AUC di rosuvastatina*
Eltopag 75 mg una volta al giorno, 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,6 volte
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, 7 giorni	10 mg una volta al giorno, 7 giorni	↑ 1,5 volte
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg due volte al giorno, 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte
Dronedarone 400 mg due volte al giorno	Dati non disponibili	↑ 1,4 volte
Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte **
Ezetimibe 10 mg una volta al giorno, 14 giorni	10 mg una volta al giorno, 14 giorni	↑ 1,2 volte **
Diminuzione dell’AUC di rosuvastatina
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio di rosuvastatina	Modifiche dell’AUC di rosuvastatina*
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, 7 giorni	80 mg, dose singola	↓ 20 %
Baicalin 50 mg tre volte al giorno, 14 giorni	20 mg, dose singola	↓ 47 %

* I dati riportati come variazione di «x» volte rappresentano il rapporto tra l'uso della rosuvastatina in associazione e l'uso separato. I dati riportati come percentuale di variazione rappresentano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con l'uso della rosuvastatina da sola.

L'aumento è indicato con il simbolo «↑», la diminuzione con «↓».

** Sono stati condotti diversi studi sull'interazione a dosi diverse di rosuvastatina; nella tabella 2 è riportato il rapporto più significativo.

I seguenti medicinali/combinazioni non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sull'AUC della rosuvastatina quando somministrati contemporaneamente: aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni; fenofibrato 67 mg tre volte al giorno per 7 giorni; fluconazolo 200 mg una volta al giorno per 11 giorni; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno per 8 giorni; ketoconazolo 200 mg due volte al giorno per 7 giorni; rifampicina 450 mg una volta al giorno per 7 giorni; silimarina 140 mg tre volte al giorno per 5 giorni.

Effetto della rosuvastatina su altri medicinali concomitanti

Antagonisti della vitamina K

Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, all'inizio della terapia con rosuvastatina o con l'aumento della sua dose in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici), può verificarsi un aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR). L'interruzione della terapia con rosuvastatina o la riduzione della sua dose può portare a una diminuzione dell'INR. In tali casi è consigliabile un adeguato monitoraggio dell'INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (HRT)

La somministrazione concomitante di rosuvastatina e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell'AUC dell'etinilestradiolo e della norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Tali aumenti delle concentrazioni plasmatiche devono essere considerati nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica della rosuvastatina e dei farmaci per la terapia ormonale sostitutiva quando somministrati contemporaneamente; pertanto non può essere escluso un effetto simile con questa combinazione. Tuttavia, tale combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne durante gli studi clinici ed è stata ben tollerata.

Altri medicinali

Digossina

Secondo i dati di studi specifici, non è prevista un'interazione clinicamente significativa con la digossina.

Acido fusidico

Non sono stati condotti studi sull'interazione tra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di sviluppare miopatia, compresa la rabdomiolisi, può aumentare con la somministrazione concomitante di medicinali contenenti acido fusidico per via sistemica e le statine. Il meccanismo di tale interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi contemporaneamente) non è ancora chiaro. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni con esito fatale) in pazienti che assumevano questa combinazione di medicinali. Se la somministrazione di un medicinale contenente acido fusidico per via sistemica è necessaria, il trattamento con rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Vedere anche il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche».

Bambini

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo su adulti. Il grado di interazione nei bambini non è noto.

Caratteristiche particolari di impiego.

Effetti sui reni

Proteinuria di origine prevalentemente tubulare, rilevata mediante test con strisce reattive, è stata osservata in pazienti trattati con dosi più elevate di rosuvastatina, in particolare 40 mg, ed era nella maggior parte dei casi temporanea o intermittente. La proteinuria non è stata un presagio di malattia renale acuta o progressiva (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La frequenza delle segnalazioni di eventi gravi a carico dei reni negli studi post-commercializzazione della rosuvastatina è più elevata con l'assunzione della dose di 40 mg. Nei pazienti che assumono rosuvastatina alla dose di 40 mg si raccomanda un regolare monitoraggio della funzionalità renale.

Effetti sul muscolo scheletrico

Disturbi del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi, sono stati osservati in pazienti che assumevano rosuvastatina a qualsiasi dose, in particolare superiore a 20 mg. Molto raramente, casi di rabdomiolisi sono stati segnalati con l'uso di ezetimiba in combinazione con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere la possibilità di un'interazione farmacodinamica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); pertanto, tale combinazione deve essere utilizzata con cautela.

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la frequenza delle segnalazioni di rabdomiolisi associata all'uso di rosuvastatina nel periodo post-commercializzazione è più elevata con la dose di 40 mg.

Livello di creatinchinasi

Il livello di creatinchinasi (CK) non deve essere misurato dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di possibili cause alternative di aumento della CK, che potrebbero complicare l'interpretazione dei risultati. Se il valore iniziale di CK è significativamente elevato (> 5 volte il LSN), è necessario effettuare un controllo dopo 5-7 giorni per confermare i risultati. Se i risultati del controllo confermano che il valore iniziale di CK supera di oltre 5 volte il LSN, non si deve iniziare il trattamento con il medicinale.

Prima dell'inizio del trattamento

La rosuvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, deve essere somministrata con cautela ai pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi. I fattori di rischio comprendono:

alterazioni della funzionalità renale;
ipotiroidismo;
anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
anamnesi di miotossicità durante l'uso di altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi o di fibrati;
abuso di alcol;
età > 70 anni;
condizioni che possono portare ad un aumento dei livelli plasmatici di rosuvastatina (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Posologia e modo di somministrazione»);
assunzione concomitante di fibrati.

In tali pazienti, il rischio associato al trattamento deve essere valutato in rapporto al beneficio atteso; si raccomanda inoltre un monitoraggio clinico. Se il livello iniziale di CK è significativamente elevato (> 5 × LSN), non si deve iniziare il trattamento.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere informati della necessità di informare immediatamente il medico in caso di dolore muscolare, debolezza o crampi di origine sconosciuta, specialmente se accompagnati da malessere o febbre. In tali pazienti, si deve misurare il livello di CK. Il trattamento deve essere interrotto se il livello di CK è significativamente elevato (> 5 × LSN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano (anche se il livello di CK ≤ 5 × LSN). In caso di scomparsa dei sintomi e normalizzazione del livello di CK, si può riprendere la terapia con rosuvastatina o con un altro inibitore dell'HMG-CoA reduttasi alla dose più bassa e sotto stretto monitoraggio. Non è necessario misurare regolarmente il livello di CK in pazienti asintomatici. Molto raramente sono stati segnalati casi di miopatia necrotizzante mediata da immunocomplessi (IMNM) durante o dopo terapia con statine, inclusa la rosuvastatina. Le manifestazioni cliniche dell'IMNM comprendono debolezza muscolare prossimale e aumento del livello di CK nel siero, che persiste anche dopo l'interruzione delle statine.

In alcuni casi è stato segnalato che il trattamento con statine può indurre de novo o aggravare una miastenia grave preesistente o la sua forma oculare (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il trattamento con il medicinale Rosuvastatina IC deve essere interrotto in caso di peggioramento dei sintomi. Sono stati segnalati ricadute dopo la ripetuta assunzione della stessa o di un’altra statina.

Negli studi clinici non sono emerite evidenze di un aumento dell'effetto sul muscolo scheletrico in un piccolo numero di pazienti che assumevano rosuvastatina e altri medicinali concomitanti. Tuttavia, un aumento della frequenza di miositi e miopatie è stato osservato in pazienti che assumevano altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in associazione con derivati dell'acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, niacina (acido nicotinico), agenti antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando somministrato concomitantemente ad alcuni inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Pertanto, l'uso concomitante di rosuvastatina con gemfibrozil non è raccomandato. I benefici derivanti da ulteriori modifiche dei livelli lipidici con l'uso di rosuvastatina in combinazione con fibrati o niacina (acido nicotinico) devono essere attentamente valutati rispetto ai potenziali rischi associati a tali combinazioni. La dose di 40 mg è controindicata con l'uso concomitante di fibrati (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

La rosuvastatina non deve essere somministrata concomitantemente con medicinali contenenti acido fusidico per uso sistemico né nei 7 giorni successivi all'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso di medicinali contenenti acido fusidico per uso sistemico è considerato essenziale, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni con esito fatale) in pazienti che assumevano acido fusidico in combinazione con statine (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). I pazienti devono essere informati della necessità di cercare immediatamente assistenza medica se manifestano sintomi di debolezza muscolare, dolore o sensibilità dolorosa. La terapia con statine può essere ripresa 7 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, quando è necessaria una terapia prolungata con acido fusidico per uso sistemico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di un uso concomitante di rosuvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e deve avvenire sotto stretto controllo medico.

La rosuvastatina non deve essere somministrata a pazienti con condizioni acute e gravi che indicano miopatia o rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (come setticemia, ipotensione arteriosa, interventi chirurgici maggiori, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche o crisi epilettiche incontrollate).

Effetti sul fegato

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la rosuvastatina deve essere somministrata con cautela ai pazienti che abusano di alcol e/o hanno anamnesi di malattia epatica.

Si raccomanda di eseguire un controllo dei parametri biochimici di funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e dopo 3 mesi. Il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta se i livelli di transaminasi nel siero superano di oltre 3 volte il limite superiore della norma. La frequenza delle segnalazioni di eventi gravi a carico del fegato (principalmente aumento dei livelli di transaminasi epatiche) nel periodo post-commercializzazione è più elevata con la dose di 40 mg.

Nel periodo post-commercializzazione, sono stati segnalati raramente casi di insufficienza epatica, inclusi alcuni con esito fatale, in pazienti che assumevano statine, in particolare rosuvastatina. Se durante il trattamento con rosuvastatina si sviluppa un grave danno epatico con sintomatologia clinica e/o iperbilirubinemia o ittero, il trattamento con rosuvastatina deve essere immediatamente interrotto. Se non vengono identificate altre cause, non si deve riprendere il trattamento con rosuvastatina.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria a ipotiroidismo o sindrome nefrotica, la malattia di base deve essere trattata prima di iniziare la terapia con rosuvastatina.

Reazioni avverse gravi a carico della cute

Con l'uso di rosuvastatina sono state segnalate reazioni cutanee gravi, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), che possono essere potenzialmente letali o causare esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Prima di iniziare il trattamento con il medicinale Rosuvastatina IC, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi delle reazioni cutanee gravi. Durante il trattamento è necessario monitorare attentamente i pazienti per la comparsa di tali sintomi. In caso di comparsa di sintomi indicativi di reazioni cutanee gravi, l'assunzione del medicinale deve essere immediatamente interrotta e si deve considerare un trattamento alternativo. Se un paziente sviluppa una reazione grave come il sindrome di Stevens-Johnson o la sindrome DRESS durante il trattamento con Rosuvastatina IC, non deve riprendere il trattamento con questo medicinale.

Appartenenza razziale

Gli studi di farmacocinetica indicano un aumento dell'esposizione alla rosuvastatina nei pazienti di razza mongoloide di circa 2 volte rispetto ai soggetti di razza caucasica (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche», «Controindicazioni» e «Posologia e modo di somministrazione»).

Inibitori della proteasi

È stata osservata un'aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina in soggetti che assumevano rosuvastatina in associazione con diversi inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir. Si deve valutare sia il beneficio derivante dalla riduzione dei livelli lipidici con rosuvastatina in pazienti con HIV che ricevono inibitori della proteasi, sia la possibilità di un aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina all'inizio della terapia e con l'aumento della dose di rosuvastatina in questo gruppo di pazienti. L'uso concomitante di rosuvastatina con alcuni inibitori della proteasi non è raccomandato, se la dose di rosuvastatina non è stata adeguatamente aggiustata (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Posologia e modo di somministrazione»).

Intolleranza al lattosio

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Malattia polmonare interstiziale

Durante l'uso di alcune statine, in particolare con trattamenti prolungati, sono stati segnalati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi di questa malattia possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale delle condizioni generali (aumentata affaticabilità, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, il trattamento con statine deve essere interrotto.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine, come classe, possono aumentare i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti a rischio elevato di sviluppare diabete mellito in futuro, possono indurre un'iperglicemia tale da richiedere un trattamento specifico per il diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dalla riduzione del rischio di eventi vascolari con l'uso di statine, pertanto non deve essere motivo di interruzione della terapia con statine. Nei pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6-6,9 mmol/l, indice di massa corporea (IMC) > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) si raccomanda un monitoraggio clinico e biochimico conforme alle linee guida nazionali.

Nello studio clinico JUPITER, l'incidenza complessiva di diabete mellito è stata del 2,8% nel gruppo che assumeva rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, prevalentemente in pazienti con glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 6,9 mmol/l.

Bambini

L'analisi della crescita lineare (altezza), massa corporea, IMC e caratteristiche sessuali secondarie secondo Tanner nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni che assumevano rosuvastatina è limitata a un periodo di 2 anni. Dopo 2 anni di trattamento in studio, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, massa corporea, IMC o maturazione sessuale (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). In uno studio clinico condotto su bambini e adolescenti che assumevano rosuvastatina per 52 settimane, si è osservato più frequentemente rispetto agli adulti un aumento del livello di CK > 10 × LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento al seno.

Le donne in età fertile devono utilizzare adeguati metodi contraccettivi.

Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo svolgono un ruolo importante nello sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi supera il beneficio dell'uso di rosuvastatina durante la gravidanza. I dati sugli studi sugli animali riguardo agli effetti tossici sulla funzione riproduttiva sono limitati. Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento con il medicinale Rosuvastatina IC, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

La rosuvastatina passa nel latte delle ratti. Non sono disponibili dati sull'escrezione della rosuvastatina nel latte materno nell'uomo (vedi sezione «Controindicazioni»).

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull'effetto della rosuvastatina sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari. Tuttavia, considerate le proprietà farmacodinamiche della rosuvastatina, è improbabile che il medicinale influenzi tale capacità. Nella guida di veicoli a motore o nell'uso di macchinari, si deve tenere conto della possibile comparsa di capogiri durante il trattamento.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Prima di iniziare il trattamento, al paziente deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere seguita anche durante la terapia. La dose deve essere stabilita individualmente in base all'obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente al trattamento, seguendo le raccomandazioni dei principi guida attualmente accettati.

Il medicinale Rosuvastatina IC può essere assunto in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.

Trattamento dell'ipercolesterolemia

La dose raccomandata iniziale è di 5 o 10 mg per via orale una volta al giorno, sia per i pazienti che non hanno precedentemente assunto statine, sia per i pazienti passati al trattamento con rosuvastatina da un altro inibitore dell'HMG-CoA reduttasi. Nella scelta della dose iniziale, si deve tenere conto del livello di colesterolo di ciascun paziente, del rischio futuro di eventi cardiovascolari e della probabilità di sviluppare reazioni avverse. Se necessario, la dose può essere aumentata al livello successivo dopo 4 settimane (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Poiché con l'uso del medicinale alla dose di 40 mg si verificano reazioni avverse più frequentemente rispetto a dosi inferiori (vedi sezione «Effetti indesiderati»), la titolazione finale alla dose di 40 mg deve essere effettuata solo in pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio cardiovascolare (in particolare pazienti con ipercolesterolemia familiare) nei quali non è stato possibile raggiungere l'obiettivo terapeutico con la dose di 20 mg e che saranno sottoposti a monitoraggio regolare (vedi sezione «Avvertenze speciali»). È raccomandato il monitoraggio medico all'inizio del trattamento con la dose di 40 mg.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

Nello studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari, la rosuvastatina è stata utilizzata alla dose di 20 mg al giorno (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti anziani

La dose iniziale raccomandata per i pazienti di età superiore a 70 anni è di 5 mg (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Nessun'altra correzione della dose in base all'età è necessaria.

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con compromissione renale di lieve o moderata entità, non è necessaria alcuna correzione della dose. La dose iniziale raccomandata per i pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min) è di 5 mg. La dose di 40 mg è controindicata in questi pazienti. L'uso di rosuvastatina in pazienti con grave compromissione renale è controindicato a qualsiasi dose (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica valutata tra 7 o meno punti secondo la scala di Child-Pugh, non è stata osservata un'aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina. Tuttavia, nei pazienti con punteggio di 8 o 9 punti secondo la scala di Child-Pugh, l'esposizione sistemica aumenta (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). In questi pazienti è opportuno valutare la funzionalità renale (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Non vi è esperienza con l'uso di rosuvastatina in pazienti con punteggio superiore a 9 punti secondo la scala di Child-Pugh. La rosuvastatina è controindicata nei pazienti con malattie epatiche in fase attiva (vedi sezione «Controindicazioni»).

Appartenenza razziale

Nei pazienti di razza mongoloide è stata osservata un'esposizione sistemica aumentata alla rosuvastatina (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche», «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»). La dose iniziale raccomandata per i pazienti di razza mongoloide è di 5 mg. La dose di 40 mg è controindicata in questi pazienti.

Polimorfismo genetico

Certi tipi di polimorfismo genetico possono portare ad un'aumentata esposizione alla rosuvastatina (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Ai pazienti con nota presenza di tali tipi di polimorfismo si raccomanda di assumere una dose giornaliera inferiore di rosuvastatina.

Pazienti con predisposizione alla miopatia

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia è di 5 mg (vedi sezione «Avvertenze speciali»). La dose di 40 mg è controindicata in alcuni di questi pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»).

Uso concomitante

La rosuvastatina è un substrato di diversi trasportatori proteici (ad esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta con l'uso concomitante di rosuvastatina e certi medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa di interazioni con questi trasportatori (ad esempio ciclosporina e certi inibitori della proteasi, inclusi le associazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali»). Se possibile, si deve considerare l'uso di medicinali alternativi e, se necessario, sospendere temporaneamente la terapia con rosuvastatina. Se non è possibile evitare l'uso concomitante di questi medicinali con rosuvastatina, si deve attentamente valutare il rapporto rischio/beneficio dell'associazione e adeguatamente correggere la dose di rosuvastatina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Popolazione pediatrica

L'uso del medicinale nei bambini deve essere effettuato esclusivamente da uno specialista.

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (stadi di sviluppo Tanner < II-V)

Ipercolesterolemia familiare eterozigote

La dose giornaliera iniziale abituale per bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è di 5 mg al giorno.

La dose abituale per bambini di età compresa tra 6 e 9 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è di 5-10 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l'efficacia dell'uso del medicinale a dosi superiori a 10 mg in questa popolazione non sono state studiate.
La dose abituale per bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è di 5-20 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l'efficacia dell'uso del medicinale a dosi superiori a 20 mg in questa popolazione non sono state studiate.

La dose deve essere aumentata in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del medicinale, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere seguita anche durante il trattamento.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

La dose massima raccomandata per bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote è di 20 mg una volta al giorno.

La dose iniziale raccomandata è di 5-10 mg una volta al giorno, in base all'età, al peso corporeo e al precedente uso di statine. L'aumento della dose fino al massimo di 20 mg una volta al giorno deve essere effettuato in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del medicinale, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere seguita anche durante il trattamento.

L'esperienza con l'uso di rosuvastatina a dosi superiori a 20 mg in questa popolazione è limitata.

Le compresse da 40 mg non devono essere somministrate ai bambini.

Bambini di età inferiore a 6 anni

La sicurezza e l'efficacia del medicinale nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state studiate. Pertanto, il medicinale non è raccomandato per bambini di età inferiore a 6 anni.

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. Il trattamento deve essere sintomatico e, se necessario, devono essere adottate misure di supporto. Si deve effettuare il monitoraggio della funzionalità epatica e dei livelli di creatinchinasi. L'efficacia dell'emodialisi è improbabile.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati osservati con l'uso di rosuvastatina sono generalmente lievi e temporanei. Negli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti che assumevano rosuvastatina ha interrotto lo studio a causa di effetti indesiderati.

Di seguito è riportato il profilo degli effetti indesiderati associati all'uso di rosuvastatina, basato su dati di studi clinici ed esperienza post-commercializzazione. Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza e per sistemi/organi.

Per frequenza, gli effetti indesiderati sono classificati come: comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Sistema nervoso: comune – cefalea, capogiri; molto raro – polineuropatia, perdita di memoria; frequenza non nota – neuropatia periferica, disturbi del sonno (inclusi insonnia e incubi notturni), miastenia grave.

Organo della vista: frequenza non nota – forma oculare di miastenia.

Psiche: frequenza non nota – depressione.

Apparato gastrointestinale: comune – stitichezza, nausea, dolore addominale; raro – pancreatite; frequenza non nota – diarrea.

Sistema epatobiliare: raro – aumento dei livelli delle transaminasi epatiche; molto raro – ittero, epatite.

Sistema endocrino: comune – diabete mellito [la frequenza dipende dalla presenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa anamnestica)].

Apparato respiratorio, torace e mediastino: frequenza non nota – tosse, dispnea.

Sistema emolinfopoietico: raro – trombocitopenia.

Sistema immunitario: raro – reazioni di ipersensibilità, incluso angioedema.

Pelle e tessuto sottocutaneo: non comune – prurito, eruzione cutanea, orticaria; frequenza non nota – sindrome di Stevens-Johnson, reazione indotta da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS).

Apparato muscolo-scheletrico e tessuto connettivo: comune – mialgia; raro – miopatia (incluso miosite), rabdomiolisi, sindrome da lupus, rottura muscolare; molto raro – artralgia; frequ游戏副本