Rosustat: informazioni dettagliate

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale ROSUSTAT (ROSUSTAT)

Composizione:

Principio attivo: rosuvastatina (rosuvastatin);

1 compressa rivestita con film contiene 5 mg o 10 mg o 20 mg o 40 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina calcica);

Sostanze ausiliarie: cellulosa microcristallina; lattosio monoidrato; fosfato bicalcico; ipromellosa; crospovidone; stearato di magnesio;

Rivestimento filmogeno:

5 mg: Opadry Yellow 03K520018: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), triacetina, ossido di ferro (E 172);

10 mg, 20 mg, 40 mg: Opadry Pink 03K540028: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), triacetina, ossido di ferro (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

5 mg: compresse rotonde biconvesse rivestite con film di colore giallo con incisione «CL» su un lato e «86» sull'altro;

10 mg: compresse rotonde biconvesse rivestite con film di colore rosa con incisione «CL87» su un lato e lisce sull'altro;

20 mg: compresse rotonde biconvesse rivestite con film di colore rosa con incisione «CL88» su un lato e lisce sull'altro;

40 mg: compresse ovali biconvesse rivestite con film di colore rosa con incisione «CL89» su un lato e lisce sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti ipolipemizzanti. Inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi.

Codice ATC C10A A07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Rosustat è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l'enzima che determina la velocità della reazione di trasformazione dell'acido 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A in mevalonato, precursore del colesterolo. Il principale sito d'azione di Rosustat è il fegato, l'organo bersaglio per la riduzione dei livelli di colesterolo.

Rosustat aumenta il numero di recettori per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie delle cellule epatiche, potenziando l'assorbimento e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle lipoproteine a bassa e densità (VLDL), riducendo così il numero totale di particelle di LDL e VLDL.

Effetto farmacodinamico

Rosustat riduce le concentrazioni elevate di colesterolo LDL, colesterolo totale e trigliceridi e aumenta le concentrazioni di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL). Riduce inoltre i livelli di apoB, colesterolo non-HDL, colesterolo VLDL, trigliceridi VLDL e aumenta il livello di apoA-I (tabella 1). Rosustat riduce anche il rapporto colesterolo LDL/colesterolo HDL, colesterolo totale/colesterolo HDL, colesterolo non-HDL/colesterolo HDL e apoB/apoA-I.

Risposta alla dose in pazienti con ipercolesterolemia primaria di tipo IIa e IIb
(variazione percentuale media corretta rispetto al valore basale)

Tabella 1

Dose	N	LDL-C	Colesterolo totale	HDL-C	TG	nonHDL-C	apoB	apoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

L'effetto terapeutico si raggiunge entro 1 settimana dall'inizio del trattamento e il 90 % dell'effetto massimo si raggiunge entro 2 settimane. L'effetto massimo viene generalmente raggiunto entro 4 settimane e persiste durante il trattamento.

Clinica efficacia e sicurezza

Rosustat è efficace nel trattamento di adulti con ipercolesterolemia – con o senza ipertrigliceridemia – indipendentemente da razza, sesso o età, nonché nei pazienti di gruppi speciali, come quelli affetti da diabete mellito o con ipercolesterolemia familiare.

È noto che Rosustat riduce efficacemente i livelli di colesterolo nella maggior parte dei pazienti con ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (livello medio iniziale di Colesterolo-LDL circa 4,8 mmol/l) fino ai valori obiettivo stabiliti dalle linee guida riconosciute della Società Europea per l'Aterosclerosi (EAS; 1998); circa l'80 % dei pazienti trattati con 10 mg del farmaco ha raggiunto i livelli obiettivo di Colesterolo-LDL secondo EAS (<3 mmol/l).

È noto che nei pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote trattati con Rosustat in dosi da 20 a 80 mg secondo uno schema di titolazione intensiva, l'effetto favorevole del farmaco sui parametri lipidici e il raggiungimento dei livelli obiettivo si sono manifestati a tutte le dosi. Dopo la titolazione alla dose giornaliera di 40 mg (12 settimane di trattamento), il Colesterolo-LDL si è ridotto del 53 %. Nel 33 % dei pazienti sono stati raggiunti i livelli obiettivo di Colesterolo-LDL secondo EAS (<3 mmol/l).

In uno studio aperto di titolazione intensiva della dose, la risposta all'uso di Rosustat in dosi da 20 a 40 mg è stata valutata in 42 pazienti (inclusi 8 bambini) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Nella popolazione generale, il livello di Colesterolo-LDL si è ridotto in media del 22 %.

È noto che in un numero limitato di pazienti si osserva un effetto additivo del farmaco sulla riduzione dei livelli di trigliceridi quando utilizzato in combinazione con fenofibrato e un aumento dei livelli di Colesterolo-HDL quando utilizzato in combinazione con niacina (vedi sezione «Particolari di impiego»).

In pazienti di età compresa tra 45 e 70 anni con basso rischio di malattia coronarica (definito come rischio secondo la scala Framingham <10 % entro 10 anni), con valore medio di Colesterolo-LDL di 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ma con aterosclerosi subclinica (definita da un aumento dello spessore della membrana intima-media carotidea – IMTCA), randomizzati in due gruppi e trattati una volta al giorno con 40 mg di Rosustat o placebo per 2 anni, si è osservato che, rispetto al placebo, Rosustat ha significativamente rallentato la progressione dell'IMTCA massima in 12 punti dell'arteria carotidea di -0,0145 mm/anno [intervallo di confidenza 95 %: -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. La variazione rispetto al valore basale è stata di -0,0014 mm/anno (-0,12 %/anno (statisticamente non significativo)) nel gruppo Rosustat rispetto alla progressione di +0,0131 mm/anno (1,12 %/anno (p<0,0001)) nel gruppo placebo. Non è stata dimostrata una correlazione diretta tra la riduzione dell'IMTCA e la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. Lo studio ha incluso pazienti con basso rischio di malattia coronarica, che non rappresentano la popolazione bersaglio per l'uso di Rosustat alla dose di 40 mg. La dose di 40 mg deve essere prescritta solo a pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio di disturbi cardiovascolari (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

È noto che Rosustat è efficace come misura di prevenzione primaria per ridurre l'incidenza di malattie cardiovascolari aterosclerotiche significative. I livelli di colesterolo-LDL si riducono di circa il 45 % dopo l'inizio del trattamento con Rosustat.

In un'analisi post-hoc dei dati di un sottogruppo di pazienti ad alto rischio con valore iniziale >20 % secondo la scala Framingham, si è osservata una riduzione significativa dell'incidenza dell'endpoint combinato comprendente esito fatale da eventi cardiovascolari, ictus e infarto miocardico (p=0,028) nel gruppo Rosustat rispetto al placebo. La riduzione del rischio assoluto degli eventi è stata di 8,8 casi ogni 1000 pazienti-anno. L'indice di mortalità totale è rimasto invariato in questo gruppo ad alto rischio (p=0,193). In un'analisi post-hoc dei dati di un sottogruppo ad alto rischio con valore iniziale ≥5 % secondo la scala SCORE (estratto allo scopo di includere dati di partecipanti con età superiore a 65 anni), si è osservata una riduzione significativa dell'incidenza dell'endpoint combinato comprendente esito fatale da eventi cardiovascolari, ictus e infarto miocardico (p=0,0003) nel gruppo Rosustat rispetto al placebo. La riduzione del rischio assoluto, espresso come frequenza di eventi, è stata di 5,1 casi ogni 1000 pazienti-anno. L'indice di mortalità totale in questo sottogruppo ad alto rischio è rimasto invariato (p=0,076).

Sono stati riportati casi in cui l'uso di Rosustat è stato interrotto a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono state: mialgia (0,3 % nel gruppo Rosustat, 0,2 % nel gruppo placebo), dolore addominale (0,03 % nel gruppo Rosustat, 0,02 % nel gruppo placebo) ed eruzioni cutanee (0,02 % nel gruppo Rosustat, 0,03 % nel gruppo placebo). Le reazioni avverse più comuni osservate nel gruppo Rosustat con frequenza maggiore o uguale a quella del gruppo placebo sono state infezioni delle vie urinarie (8,7 % nel gruppo Rosustat, 8,6 % nel gruppo placebo), nasofaringite (7,6 % nel gruppo Rosustat, 7,2 % nel gruppo placebo), dolore alla schiena (7,6 % nel gruppo Rosustat, 6,9 % nel gruppo placebo) e mialgia (7,6 % nel gruppo Rosustat, 6,6 % nel gruppo placebo).

Bambini

Sono disponibili dati di studi aperti di titolazione della dose di Rosustat in pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (fasi II-IV dello sviluppo secondo Tanner, ragazze con mestruazioni iniziate almeno 1 anno prima) con ipercolesterolemia familiare eterozigote, che hanno ricevuto Rosustat alle dosi di 5, 10 o 20 mg/giorno. Il livello di Colesterolo-LDL si è ridotto rispettivamente di circa il 38,3 %, 44,6 % e 50,0 % nei gruppi trattati con Rosustat alle dosi di 5, 10 e 20 mg rispetto allo 0,7 % nel gruppo placebo.

Dopo il trattamento sperimentale non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, peso, IMC o maturazione sessuale (vedi sezione «Particolari di impiego»). L'esperienza clinica nei bambini e negli adolescenti è limitata e gli effetti a lungo termine di Rosustat (>1 anno) sulla maturazione sessuale sono sconosciuti. Questo studio (n=176) non è adatto per confrontare reazioni avverse rare.

Farmacocinetica

Assorbimento

Le concentrazioni massime di Rosustat nel plasma si raggiungono circa 5 ore dopo la somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20 %.

Distribuzione

Rosustat subisce un ampio metabolismo epatico, che rappresenta il principale sito di sintesi del colesterolo e di eliminazione del colesterolo-LDL. Il volume di distribuzione di Rosustat è di circa 134 litri. Circa il 90 % di Rosustat è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo

Rosustat subisce un metabolismo limitato (circa il 10 %). Studi in vitro con epatociti umani indicano che Rosustat subisce un metabolismo minimo mediato dal sistema citocromo P450, e tale metabolismo non è clinicamente rilevante. CYP2C9 è l'isoenzima principale coinvolto nel metabolismo, con minori contributi da parte di CYP2C19, CYP3A4 e CYP2D6. I principali metaboliti identificati sono il metabolito N-desmetil e il metabolita lattone. Il metabolita N-desmetil ha un'attività circa il 50 % inferiore rispetto a Rosustat, mentre la forma lattone è considerata clinicamente inattiva. Rosustat esercita più del 90 % dell'attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi circolante nel circolo sistemico.

<Eliminazione

Circa il 90 % della dose di Rosustat viene eliminato invariato nelle feci (comprendente la frazione assorbita e non assorbita del principio attivo), mentre il resto viene eliminato nelle urine.

Circa il 5 % viene eliminato invariato nelle urine. L'emivita plasmatica è di circa 19 ore. L'emivita non aumenta con dosi elevate. L'clearance plasmatica geometrica media è di circa 50 litri/ora (coefficiente di variazione 21,7 %). Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l'uptake epatico di Rosustat coinvolge il trasportatore membranare OATP-C. Questo trasportatore è importante per l'eliminazione di Rosustat dal fegato.

Linearità

L'esposizione sistemica a Rosustat aumenta proporzionalmente alla dose. Con somministrazione ripetuta giornaliera, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Gruppi particolari di pazienti

Età e sesso

Non è stato osservato un impatto clinicamente significativo dell'età o del sesso sulla farmacocinetica di Rosustat negli adulti. La farmacocinetica di Rosustat nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è stata simile a quella osservata negli adulti volontari (vedi sezione «Bambini»).

Razza

Gli studi di farmacocinetica hanno mostrato che nei pazienti di razza mongoloide (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) i valori mediani di AUC e Cmax sono circa il doppio rispetto agli europei; negli indiani, i valori mediani di AUC e Cmax sono aumentati di circa 1,3 volte. L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente significative tra pazienti di razza caucasica e afrodiscendente.

Insufficienza renale

Negli studi condotti su pazienti con diversi gradi di compromissione renale, una lieve o moderata malattia renale non ha influenzato la concentrazione di Rosustat o del metabolita N-desmetil nel plasma. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), la concentrazione nel plasma è aumentata di 3 volte e quella del metabolita N-desmetil di 9 volte rispetto ai valori nei volontari sani. Le concentrazioni di Rosustat nel plasma a regime stazionario nei pazienti sottoposti a sedute di emodialisi erano circa il 50 % superiori rispetto a quelle nei volontari sani.

Insufficienza epatica

Negli studi condotti su pazienti con diversi gradi di compromissione epatica, non vi è stata evidenza di un aumento dell'esposizione a Rosustat nei pazienti con punteggio da 7 o inferiore secondo la classificazione Child-Pugh. Tuttavia, un'esposizione sistemica aumentata (almeno del doppio) è stata osservata in 2 pazienti con punteggio 8 e 9 secondo la classificazione Child-Pugh.

Polimorfismo genetico

La distribuzione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, incluso Rosustat, avviene con il coinvolgimento dei trasportatori OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismo genetico di SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di esposizione aumentata a Rosustat. Con particolari forme di polimorfismo SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA, l'esposizione a Rosustat (AUC) è aumentata rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. La genotipizzazione specifica non è prevista nella pratica clinica, ma si raccomanda ai pazienti con tale polimorfismo di utilizzare una dose giornaliera inferiore del farmaco.

Bambini

Due studi di farmacocinetica di Rosustat (in forma di compresse) in bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni (214 pazienti in totale) hanno mostrato che l'esposizione al farmaco nei bambini è inferiore o simile a quella nei pazienti adulti. L'esposizione a Rosustat è risultata prevedibile in base alla dose e alla durata del trattamento durante un periodo di osservazione superiore a 2 anni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipercolesterolemia

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb), come aggiunta alla dieta quando l'aderenza alla dieta e ad altri interventi non farmacologici (ad esempio esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) risulta insufficiente.

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote, come aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti lipidici (ad esempio aferesi delle LDL) o quando tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Prevenzione degli eventi cardiovascolari significativi nei pazienti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare (vedi sezione «Farmacodinamica»), come aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

Controindicazioni.

Rosustat è controindicato:

nei pazienti con ipersensibilità al rosuvastatina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
nei pazienti con malattia epatica in fase attiva, compresa quella di eziologia sconosciuta (aumento persistente dei livelli di transaminasi nel siero e aumento di qualsiasi transaminasi nel siero superiore a 3 volte il limite superiore della norma);
nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min);
nei pazienti con miopatia;
nei pazienti che assumono contemporaneamente la combinazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir;
nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina;
durante la gravidanza o l’allattamento al seno, nonché nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi adeguati.

La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi.

I fattori di tale rischio includono:

compromissione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina < 60 ml/min);
ipotiroidismo;
anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
anamnesi di miotossicità in seguito all’uso di altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o di fibrati;
abuso di alcol;
situazioni che possono portare ad un aumento della concentrazione del farmaco nel plasma;
appartenenza alla razza mongoloide;
assunzione concomitante di fibrati.

Interazioni con altri medicinali e altri tipi di interazioni.

Effetto dei medicinali concomitanti sul rosuvastatina

Inibitori delle proteine di trasporto

Il rosuvastatina è substrato di alcune proteine di trasporto, tra cui il trasportatore epatico di uptake OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. L’assunzione concomitante di Rosustat con medicinali che inibiscono queste proteine di trasporto può portare ad un aumento della concentrazione di rosuvastatina nel plasma e ad un incremento del rischio di miopatia.

Ciclosporina

Durante l’assunzione concomitante del medicinale e ciclosporina, i valori di AUC del rosuvastatina sono risultati mediamente circa 7 volte superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani (vedi tabella 2). Rosustat è controindicato nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina. L’assunzione concomitante di rosuvastatina e ciclosporina non influenza le concentrazioni di ciclosporina nel plasma.

Inibitori della proteasi

Sebbene il meccanismo esatto dell’interazione non sia noto, l’assunzione concomitante di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l’esposizione al rosuvastatina (vedi tabella 2). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, l’assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax del rosuvastatina rispettivamente di circa 3 e 7 volte. L’assunzione concomitante di rosuvastatina e di alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere possibile dopo un’attenta valutazione della correzione della dose del medicinale, considerando l’aumento previsto dell’esposizione al rosuvastatina.

Gemfibrozil e altri farmaci ipolipemizzanti

L’assunzione concomitante del medicinale e gemfibrozil ha determinato un raddoppio dell’AUC e della Cmax del rosuvastatina.

Sulla base di dati da studi specifici, non si prevede un’interazione farmacocinetica clinicamente rilevante con fenofibrato, tuttavia è possibile un’interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (> o = 1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di sviluppare miopatia quando assunti concomitantemente con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono causare miopatia anche quando assunti singolarmente. La dose di Rosustat da 40 mg è controindicata con l’assunzione concomitante di fibrati. Il trattamento con Rosustat in tali casi dovrebbe essere iniziato con una dose di 5 mg.

Ezetimibe

L’assunzione concomitante di Rosustat a una dose di 10 mg e ezetimibe 10 mg in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell’AUC del rosuvastatina di 1,2 volte (tabella 2). Tuttavia, non si può escludere un’interazione farmacodinamica tra Rosustat ed ezetimibe che potrebbe causare effetti indesiderati.

Farmaci antiacidi

L’assunzione concomitante di rosuvastatina con sospensioni antiacide contenenti idrossido di alluminio o magnesio determina una riduzione della concentrazione di rosuvastatina nel plasma di circa il 50%. Questo effetto è meno pronunciato se gli antiacidi vengono assunti 2 ore dopo Rosustat. L’importanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

Eritromicina

L’assunzione concomitante di Rosustat ed eritromicina riduce l’AUC(0-t) del rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Tale interazione può essere dovuta all’aumento della peristalsi intestinale indotta dall’eritromicina.

Enzimi del citocromo P450

I risultati degli studi in vitro e in vivo indicano che il rosuvastatina non inibisce né stimola gli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, il rosuvastatina è un debole substrato di questi isoenzimi. Pertanto, non sono previste interazioni con altri medicinali dovute al metabolismo mediato dal P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore del CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedi anche tabella 2)

Qualora fosse necessario assumere Rosustat con altri medicinali in grado di aumentare l’esposizione al rosuvastatina, la dose di Rosustat deve essere aggiustata. Si deve iniziare con una dose di 5 mg una volta al giorno se si prevede un aumento dell’esposizione (AUC) di circa 2 volte o più. La dose giornaliera massima di Rosustat deve essere aggiustata in modo tale che l’esposizione prevista al rosuvastatina non superi quella osservata con una dose di 40 mg/giorno senza assunzione di medicinali interagenti; ad esempio, quando assunto con gemfibrozil, la dose di Rosustat sarà di 20 mg (aumento dell’esposizione di 1,9 volte), quando assunto con la combinazione ritonavir/atazanavir, la dose di Rosustat sarà di 10 mg (aumento dell’esposizione di 3,1 volte).

Se un medicinale aumenta l’AUC del rosuvastatina di meno di 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si deve prestare cautela nell’aumentare la dose di Rosustat oltre i 20 mg.

Effetto dei medicinali concomitanti sull’esposizione al rosuvastatina

(AUC; in ordine decrescente di entità) secondo i dati pubblicati da studi clinici

Tabella 2

Aumento dell’AUC di Rosustat di 2 volte o più
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio di Rosustat	Variazione dell’AUC di Rosustat*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno per 15 giorni	10 mg, dose singola	↑ 7,4 volte
Ciclosporina da 75 mg due volte al giorno a 200 mg due volte al giorno, per 6 mesi	10 mg una volta al giorno, per 10 giorni	↑ 7,1 volte
Darolutamide 600 mg due volte al giorno, per 5 giorni	5 mg, dose singola	↑ 5,2 volte
Regorafenib 160 mg una volta al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 3,8 volte
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno, per 8 giorni	10 mg, dose singola	↑ 3,1 volte
Velpatasvir 100 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,7 volte
Obitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg una volta al giorno/dasabuvir 400 mg due volte al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 2,6 volte
Teriflunomide	Non utilizzare	↑ 2,5 volte
Glecaprevir 200 mg/elbasvir 50 mg una volta al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 2,3 volte
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, per 7 giorni	5 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,2 volte
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 17 giorni	20 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,1 volte
Capmatinib 400 mg due volte al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,1 volte
Clopidogrel 300 mg, poi 75 mg dopo 24 ore	20 mg, dose singola	↑ 2 volte
Fostamatinib 100 mg due volte al giorno	20 mg, dose singola	↑ 2 volte
Febuxostat 120 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Gemfibrozil 600 mg due volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Aumento dell’AUC di Rosustat inferiore a 2 volte
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio di Rosustat	Variazione dell’AUC di Rosustat*
Eltopag 75 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,6 volte
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 7 giorni	10 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 1,5 volte
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg due volte al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte
Dronedarone 400 mg due volte al giorno	Sconosciuto	↑ 1,4 volte
Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte **
Ezetimibe 10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	↑ 1,2 volte **
Diminuzione dell’AUC di Rosustat
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio di Rosustat	Variazione dell’AUC di Rosustat*
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↓ 20 %
Baicalin 50 mg tre volte al giorno, per 14 giorni	20 mg, dose singola	↓ 47 %
* I dati riportati come variazione in multipli indicano il rapporto tra l’assunzione di Rosustat in combinazione e quella singola. I dati riportati come percentuale indicano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con Rosustat assunto singolarmente. L’aumento è indicato con ↑, la diminuzione con ↓. ** Sono stati condotti diversi studi sull’interazione a diverse dosi del farmaco; nella tabella 2 è riportato il rapporto più significativo.

Farmaci/associazioni che non hanno avuto un impatto clinicamente significativo sul rapporto AUC di rosuvastatina quando somministrati contemporaneamente: aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni; fenofibrato 67 mg per 7 giorni 3 volte al giorno; fluconazolo 200 mg per 11 giorni 1 volta al giorno; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg per 8 giorni 2 volte al giorno; ketoconazolo 200 mg per 7 giorni 2 volte al giorno; rifampicina 450 mg per 7 giorni 1 volta al giorno; silimarina 140 mg per 5 giorni 3 volte al giorno.

Effetto di rosuvastatina su altri farmaci

Antagonisti della vitamina K

Come con l'uso di altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, l'inizio del trattamento con il medicinale Rosustat o l'aumento della sua dose in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici) può portare ad un aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR). L'interruzione del trattamento con il medicinale Rosustat o la riduzione della sua dose può portare ad una diminuzione dell'INR. In tali casi è raccomandato un adeguato monitoraggio dell'INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (HRT)

La somministrazione contemporanea di Rosustat e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo e norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere considerato nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dei farmaci in pazienti che assumono contemporaneamente Rosustat e HRT, pertanto non può essere escluso un effetto simile. Tuttavia, l'associazione è stata ampiamente utilizzata in donne all'interno di studi clinici ed è stata ben tollerata.

Altri farmaci

Digossina

Sulla base dei dati degli studi specifici, non è prevista un'interazione clinicamente significativa con digossina.

Acido fusidico

Non sono stati condotti studi sull'interazione tra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia, compreso il rabdomiolisi, può aumentare con l'uso concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è ancora chiaro. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano questa combinazione. Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico sistemico è considerato necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata della terapia con acido fusidico.

Ticagrelor

Ticagrelor può causare insufficienza renale e può influenzare l'escrezione renale di rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo. In alcuni casi, la somministrazione contemporanea di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a riduzione della funzionalità renale, aumento dei livelli di creatinfosfocinasi (CPK) e rabdomiolisi. Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale e dei livelli di CPK quando ticagrelor e rosuvastatina vengono somministrati contemporaneamente.

Bambini

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo negli adulti. Il grado di interazione nei bambini non è noto.

Caratteristiche d'uso.

Effetto sui reni

Nei pazienti che assumevano Rosustat ad alte dosi, specialmente 40 mg, sono stati osservati casi di proteinuria (rilevata con il "test della striscia reattiva"), prevalentemente di origine tubulare, che nella maggior parte dei casi era temporanea o intermittente. La proteinuria non indicava una malattia renale acuta o progressiva. Gli effetti indesiderati renali nel periodo post-registrazione sono stati segnalati più frequentemente con la dose di 40 mg. Nei pazienti che assumono il farmaco alla dose di 40 mg, la funzionalità renale deve essere controllata regolarmente.

Effetto sui muscoli scheletrici

Sono stati osservati disturbi a carico del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi, in pazienti che assumevano rosuvastatina a qualsiasi dose, specialmente superiore a 20 mg. Molto raramente, casi di rabdomiolisi sono stati segnalati con l'uso di ezetimiba in combinazione con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere la possibilità di un'interazione farmacodinamica; pertanto, tale combinazione deve essere usata con cautela.

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la frequenza delle segnalazioni di rabdomiolisi associata all'uso del farmaco nel periodo post-registrazione è risultata più elevata alla dose di 40 mg.

Misurazione dei livelli di creatinfosfochinasi

I livelli di creatinfosfochinasi (CPK) non devono essere misurati dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di possibili cause alternative di aumento della CPK, che potrebbero complicare l'interpretazione dei risultati. Se i livelli iniziali di CPK sono significativamente elevati (oltre 5 volte il limite superiore della norma), è necessario ripetere l'analisi entro 5-7 giorni per confermare i risultati. Se il risultato della ripetizione conferma un livello iniziale superiore a 5 volte il limite superiore della norma, l'assunzione del farmaco non deve essere iniziata.

Prima dell'inizio del trattamento

Rosustat, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, deve essere somministrato con cautela ai pazienti con fattori predisponenti allo sviluppo di miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori comprendono:

alterazione della funzionalità renale;
ipotiroidismo;
anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
anamnesi di miotossicità indotta da altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi o da fibrati;
abuso di alcol;
età >70 anni;
situazioni che possono portare ad un aumento dei livelli plasmatici del farmaco;
assunzione concomitante di fibrati.

In questi pazienti, il rischio correlato al trattamento deve essere valutato in rapporto al beneficio atteso; si raccomanda anche un monitoraggio clinico. Il trattamento non deve essere iniziato in caso di livelli iniziali di CPK significativamente elevati (>5 × LSN).

Durante il trattamento

I pazienti devono essere avvertiti della necessità di segnalare immediatamente qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, debolezza muscolare o crampi, specialmente se accompagnati da malessere o febbre. In tali pazienti, devono essere determinati i livelli di CPK. Il trattamento deve essere interrotto se i livelli di CPK sono significativamente elevati (>5 × LSN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio nella vita quotidiana (anche se i livelli di CPK ≤ 5 × LSN). Se i sintomi scompaiono e i livelli di CPK tornano alla norma, Rosustat o un altro inibitore dell'HMG-CoA può essere riprovato, ma alle dosi minime e sotto stretta supervisione. Il controllo regolare dei livelli di CPK nei pazienti senza i sintomi sopra indicati non è necessario.

Negli studi clinici, in un piccolo numero di pazienti che assumevano rosuvastatina e farmaci concomitanti, non è stato osservato un effetto potenziato sul muscolo scheletrico. Tuttavia, un aumento della frequenza di miositi e miopatie è stato osservato in pazienti che assumevano altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in combinazione con derivati dell'acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando somministrato contemporaneamente ad alcuni inibitori dell'HMG-CoA reduttasi; pertanto, rosuvastatina non è raccomandata in combinazione con gemfibrozil. Il beneficio favorevole di ulteriori riduzioni dei livelli lipidici con l'assunzione concomitante di Rosustat con fibrati o niacina deve essere confrontato con i potenziali rischi di tale combinazione. L'assunzione concomitante di Rosustat alla dose di 40 mg e fibrati è controindicata.

Rosustat non deve essere somministrato contemporaneamente a medicinali sistemici contenenti acido fusidico né nei 7 giorni successivi all'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso sistemico di acido fusidico è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano la combinazione di acido fusidico e statine. Ai pazienti deve essere consigliato di cercare immediatamente assistenza medica se manifestano sintomi di debolezza muscolare, dolore o ipersensibilità dolorosa. La terapia con statine può essere ripresa 7 giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, quando è necessaria una terapia prolungata con acido fusidico sistemico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di un uso concomitante di rosuvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e sotto stretto controllo medico.

Rosustat non deve essere somministrato a pazienti con condizioni acute e gravi che favoriscono lo sviluppo di miopatia o aumentano il rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (come sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine o elettrolitiche; o crisi non controllate).

Miastenia grave, miastenia oculare. In singoli casi, è stato segnalato che le statine possono indurre de novo o aggravare una miastenia grave o miastenia oculare preesistente (vedi sezione "Effetti indesiderati"). In caso di peggioramento dei sintomi, l'assunzione di Rosustat deve essere interrotta. Sono stati segnalati recidive con la ripresa dell'assunzione della stessa o di un'altra statina.

Miopatia necrotizzante mediata da immunoglobuline

Molto raramente sono stati segnalati casi di miopatia necrotizzante mediata da immunoglobuline (IMNM) durante o dopo la terapia con statine, inclusa rosuvastatina. Le manifestazioni cliniche di IMNM includono debolezza muscolare prossimale e aumento dei livelli sierici di creatinchinasi, che persiste anche dopo l'interruzione della terapia con statine; anticorpi positivi contro l'HMG-CoA reduttasi; biopsia muscolare che mostra miopatia necrotizzante; miglioramento con l'uso di immunosoppressori.

Si deve considerare l'esecuzione di ulteriori esami neuromuscolari e sierologici e il trattamento con immunosoppressori. Il rischio di IMNM deve essere attentamente valutato prima di iniziare l'assunzione di un'altra statina. Se la terapia è stata iniziata con un'altra statina, si deve osservare attentamente la comparsa di segni e sintomi di IMNM.

Reazioni avverse cutanee gravi

Sono state segnalate reazioni cutanee gravi, compreso il sindrome di Stevens-Johnson e la sindrome da ipersensibilità da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), che possono mettere in pericolo la vita o portare a esito fatale con l'uso di rosuvastatina. Durante la prescrizione del farmaco, ai pazienti deve essere comunicato di riferire immediatamente segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e deve essere effettuato un attento monitoraggio. Se compaiono segni e sintomi indicativi di tale reazione, l'assunzione del farmaco deve essere immediatamente interrotta e si deve considerare un trattamento alternativo. Se un paziente sviluppa una reazione grave come il sindrome di Stevens-Johnson o la sindrome DRESS, il trattamento con il farmaco deve essere immediatamente interrotto e non deve mai essere ripreso in futuro.

Effetto sul fegato

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, Rosustat deve essere usato con cautela nei pazienti che abusano di alcol e/o hanno anamnesi di malattia epatica. Si raccomanda di controllare la funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e dopo 3 mesi di terapia. Sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche (AST o ALT) con l'uso di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, inclusa rosuvastatina. Nella maggior parte dei casi, l'aumento era temporaneo e scompariva o diminuiva con la prosecuzione della terapia o dopo una breve interruzione. Sono stati registrati due casi di ittero, per i quali non è stato possibile stabilire un legame con la terapia con rosuvastatina, che sono scomparsi dopo l'interruzione del trattamento. Negli studi non sono stati riportati casi di insufficienza epatica o malattia epatica irreversibile.

Se il livello delle transaminasi nel siero supera di oltre tre volte il limite superiore della norma, l'uso di Rosustat deve essere interrotto. Sono stati segnalati più frequentemente disturbi gravi della funzionalità epatica (prevalentemente aumento delle transaminasi epatiche) nel periodo post-registrazione con l'uso della dose di 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o sindrome nefrosica, il trattamento della malattia di base deve essere effettuato prima di iniziare la terapia con Rosustat.

Sono stati riportati rari casi post-commercializzazione di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, inclusa rosuvastatina. Se durante il trattamento con rosuvastatina si verifica un danno epatico grave con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero, la terapia deve essere immediatamente interrotta. Se non viene identificata un'etiologia alternativa, non si deve riprendere l'assunzione di rosuvastatina.

La controindicazione all'uso di rosuvastatina include malattia epatica acuta, che può includere un aumento persistente delle transaminasi di etiologia sconosciuta.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o sindrome nefrosica, la malattia di base deve essere trattata prima dell'inizio della terapia con il farmaco.

Anticoagulanti cumarinici concomitanti

Si deve usare cautela nell'assunzione concomitante di anticoagulanti con rosuvastatina a causa del potenziamento dell'effetto degli anticoagulanti cumarinici nel prolungare il tempo di protrombina/INR (Rapporto Normalizzato Internazionale). Nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici e rosuvastatina, l'INR deve essere determinato prima dell'inizio della rosuvastatina e frequentemente all'inizio della terapia, per assicurarsi che non si verifichino variazioni significative dell'INR.

Appartenenza razziale

Gli studi di farmacocinetica indicano un aumento dell'esposizione sistemica nei pazienti di razza mongoloide di circa il doppio rispetto ai caucasici.

Inibitori della proteasi

È stata osservata un'aumentata esposizione sistemica a rosuvastatina in soggetti che assumevano rosuvastatina contemporaneamente a diversi inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir. Si deve considerare sia il beneficio della riduzione dei livelli lipidici con il farmaco Rosustat nei pazienti con HIV in terapia con inibitori della proteasi, sia la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina all'inizio della terapia e con l'aumento della dose di Rosustat in pazienti che assumono inibitori della proteasi. L'uso concomitante del farmaco con alcuni inibitori della proteasi non è raccomandato, a meno che la dose di Rosustat non venga adeguatamente aggiustata.

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati segnalati singoli casi di malattia polmonare interstiziale con l'uso di alcune statine, specialmente in caso di terapia prolungata. I sintomi comprendono dispnea, tosse non produttiva e peggioramento delle condizioni generali (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia polmonare interstiziale, l'uso di statine deve essere interrotto.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine, come classe, possono aumentare i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti a rischio elevato di sviluppare diabete mellito in futuro, possono indurre un'iperglicemia tale da richiedere un trattamento specifico per il diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dal beneficio derivante dalla riduzione del rischio di eventi vascolari con l'uso di statine; pertanto, non deve essere motivo per interrompere la terapia con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6–6,0 mmol/l, BMI >30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) devono essere sottoposti a monitoraggio clinico e biochimico secondo le linee guida nazionali.

Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva di diabete mellito è stata del 2,8% nel gruppo che assumeva rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, prevalentemente in pazienti con glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 6,9 mmol/l.

Sebbene gli studi clinici abbiano dimostrato che rosuvastatina da sola non riduce la concentrazione basale di cortisolo nel plasma né altera la riserva surrenale, si deve usare cautela se rosuvastatina viene somministrata contemporaneamente a farmaci che possono ridurre i livelli o l'attività di ormoni steroidei endogeni, come chetocanazolo, spironolattone e cimetidina.

Bambini

L'analisi della crescita lineare (altezza), massa corporea, IMC (indice di massa corporea) e caratteristiche sessuali secondarie secondo Tanner nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni che assumevano rosuvastatina è limitata a un periodo di 2 anni. Dopo 2 anni di trattamento in studio, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, massa corporea, IMC o maturazione sessuale. In uno studio clinico condotto su bambini e adolescenti che hanno assunto rosuvastatina per 52 settimane, l'aumento dei livelli di CPK >10 volte superiore al LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa sono stati osservati più frequentemente rispetto agli adulti.

Intolleranza al lattosio

I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza

Rosustat è controindicato durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Le donne in età fertile devono utilizzare adeguati metodi contraccettivi.

Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo svolgono un ruolo importante nello sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi supera il beneficio dell'uso del farmaco durante la gravidanza. I dati sugli studi sugli animali riguardo agli effetti tossici sulla funzione riproduttiva sono limitati. Se una paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

Rosuvastatina penetra nel latte delle ratte. Non ci sono dati sulla penetrazione del farmaco nel latte materno umano.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o di altri macchinari.

Non sono stati condotti studi per determinare l'effetto di rosuvastatina sulla capacità di guidare automobili o altri mezzi meccanici. In base alle proprietà farmacodinamiche di rosuvastatina, la probabilità di tale effetto è minima. Tuttavia, nella guida di automobili e altri mezzi meccanici, si deve considerare che durante il trattamento può verificarsi vertigine.

Modalità e posologia di somministrazione.

Prima di iniziare il trattamento, al paziente deve essere prescritta una dieta standard ipocolesterolemizzante, da seguire per tutta la durata della terapia. La dose deve essere stabilita individualmente in base all’obiettivo terapeutico e all’efficacia del trattamento, seguendo le raccomandazioni concordate in vigore.

Rosustat può essere assunto in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.

La compressa non deve essere masticata né frantumata. La compressa deve essere deglutita intera, accompagnata da acqua.

Trattamento dell’ipercolesterolemia

La dose raccomandata iniziale è di 5 o 10 mg, per via orale una volta al giorno, sia per i pazienti che non hanno mai assunto statine, sia per quelli che precedentemente hanno assunto altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. Nella scelta della dose iniziale, si devono considerare il livello individuale di colesterolo, il futuro rischio cardiovascolare e il potenziale rischio di sviluppare reazioni avverse (vedi oltre). Se necessario, dopo 4 settimane la dose può essere aumentata. Poiché con la dose di 40 mg si verificano più frequentemente reazioni avverse rispetto a dosi inferiori, la titolazione fino a 40 mg deve essere effettuata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio cardiovascolare (in particolare nei soggetti con ipercolesterolemia familiare), nei quali non è stato possibile raggiungere il risultato desiderato con la dose di 20 mg e che devono essere attentamente monitorati. All’inizio del trattamento con la dose di 40 mg si raccomanda il monitoraggio da parte di uno specialista.

Prevenzione delle complicanze cardiovascolari

Nello studio sulla riduzione del rischio di complicanze cardiovascolari, la dose giornaliera del farmaco era di 20 mg. Nei pazienti con ipercolesterolemia è necessario effettuare la consueta determinazione dei livelli lipidici e seguire le raccomandazioni relative alla posologia per il trattamento dell’ipercolesterolemia.

Uso nei pazienti anziani

La dose iniziale raccomandata nei pazienti di età superiore a 70 anni è di 5 mg. Nessun altro aggiustamento della dose in base all’età è richiesto.

Posologia nei pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. La dose iniziale raccomandata nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina <60 ml/min) è di 5 mg. La dose di 40 mg è controindicata nei pazienti con compromissione renale moderata. L’uso di Rosustat è controindicato in qualsiasi dose nei pazienti con grave compromissione renale.

Posologia nei pazienti con compromissione epatica

Non è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica a rosuvastatina nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 7. Tuttavia, un’aumentata esposizione sistemica è stata osservata nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 8 e 9. In questi pazienti si raccomanda di valutare la funzionalità renale. L’esperienza d’uso del farmaco nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 9 è assente. Rosustat è controindicato nei pazienti con malattie epatiche in fase attiva.

Appartenenza razziale

Nei pazienti di razza mongoloide è stata osservata un’esposizione sistemica aumentata al farmaco. La dose iniziale raccomandata nei pazienti di razza mongoloide è di 5 mg.

L’uso della dose di 40 mg è controindicato in questi pazienti.

Polimorfismo genetico

Certi tipi di polimorfismo genetico possono portare a un’aumentata esposizione a rosuvastatina (vedi sezione «Farmacocinetica»). Nei pazienti con nota presenza di tali tipi di polimorfismo si raccomanda l’uso di una dose giornaliera inferiore del farmaco.

Posologia nei pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia

La dose iniziale raccomandata nei pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia è di 5 mg.

La dose di 40 mg è controindicata in alcuni di questi pazienti.

Terapia concomitante

Rosuvastatina è substrato di diversi proteine trasportatrici (ad esempio, OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta con l’assunzione concomitante di rosuvastatina e di alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa di interazioni con queste proteine trasportatrici (ad esempio, ciclosporina e certi inibitori della proteasi, comprese le associazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir). Si devono considerare farmaci alternativi e, se necessario, si deve valutare la sospensione temporanea della terapia con rosuvastatina. Nelle situazioni in cui non è possibile evitare l’assunzione concomitante di questi medicinali con rosuvastatina, si deve attentamente valutare il rapporto beneficio/rischio del trattamento combinato e si deve considerare un’eventuale correzione della dose di rosuvastatina.

Uso pediatrico

L’uso del medicinale nei bambini deve essere effettuato esclusivamente da uno specialista.

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (stadio di Tanner ˂ II-V).

Ipercolesterolemia familiare eterozigote

La dose giornaliera iniziale abituale nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è di 5 mg al giorno.

La dose abituale nei bambini di età compresa tra 6 e 9 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 10 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia dell’uso del medicinale a dosi superiori a 10 mg in questa popolazione non sono state studiate.
La dose abituale nei bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 20 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia dell’uso del medicinale a dosi superiori a 20 mg in questa popolazione non sono state studiate.

La dose deve essere aumentata in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del farmaco, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da seguire per tutta la durata del trattamento.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

La dose massima raccomandata nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote è di 20 mg una volta al giorno.

La dose iniziale raccomandata è da 5 mg a 10 mg una volta al giorno, in base all’età, al peso corporeo e al precedente uso di statine. L’aumento fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno deve essere effettuato in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del farmaco, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da seguire per tutta la durata del trattamento.

L’esperienza di trattamento di questa popolazione con dosi superiori a 20 mg è limitata.

Le compresse da 40 mg non devono essere somministrate ai bambini.

Bambini di età inferiore a 6 anni

La sicurezza e l’efficacia dell’uso del medicinale nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state studiate. Pertanto, il farmaco non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 6 anni.

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. Il trattamento è sintomatico. Se necessario, si devono adottare misure di supporto. Si devono controllare i livelli di CPK e effettuare un test sulla funzionalità epatica. L’efficacia dell’emodialisi è improbabile.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati durante l'uso di Rosustat sono generalmente lievi e temporanei. Negli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con il medicinale ha interrotto lo studio a causa di reazioni avverse.

Elenco degli effetti indesiderati in forma di tabella

Nella tabella seguente è riportato il profilo delle reazioni avverse al rosuvastatina sulla base dei dati degli studi clinici e dell'ampia esperienza di utilizzo post-commercializzazione.

Le reazioni avverse sono classificate per frequenza e per classi sistemo-organiche (SOC). Per frequenza, le reazioni avverse sono state suddivise come segue: comuni (da ≥1/100 a <1/10), non comuni (da ≥1/1000 a <1/100), rari (da ≥1/10000 a <1/1000), molto rari (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Classe sistemica e per organi	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Frequenza sconosciuta
Patologie del sistema emolinfatico			Trombocitopenia
Patologie del sistema immunitario			Reazioni di ipersensibilità, incluso angioedema
Disturbi endocrini	Diabete mellito1
Disturbi psichici					Depressione
Patologie del sistema nervoso	Cefalea, capogiri			Polineuropatia, perdita di memoria	Neuropatia periferica, disturbi del sonno (inclusi insonnia e incubi notturni), miastenia grave
Patologie dell'apparato respiratorio, torace e mediastino					Tosse, dispnea
Patologie gastrointestinali	Stipsi, nausea, dolore addominale		Pancreatite		Diarrea
Patologie epatobiliari			Aumento dei livelli delle transaminasi epatiche	Ictericia, epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Prurito, eruzione cutanea, orticaria			Sindrome di Stevens-Johnson. Eosinofilia indotta da farmaci con sintomi sistemici (sindrome DRESS)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia		Miopatia (incluso miosite), rabdomiolisi, sindrome lupus-simile, rottura muscolare	Artralgia	Alterazioni del tendine, talvolta complicate da rottura, miopatia necrotizzante immune-mediata
Patologie renali e urinarie				Ematuria
Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie				Ginecomastia
Patologie dell'occhio					Miastenia oculare
Disturbi generali e condizioni al sito di somministrazione	Astenia				Edema

1La frequenza dipende dalla presenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, indice di massa corporea >30 kg/m2, aumento dei livelli di trigliceridi, ipertensione anamnestica).

Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, la frequenza delle reazioni avverse dipende dalla dose.

Effetto sui reni

Nei pazienti che assumevano Rosustat sono stati osservati casi di proteinuria, prevalentemente di origine tubulare (rilevata mediante test con strisce reattive). Alterazioni del contenuto proteico nelle urine, da assenza o tracce a valore ++ o superiore, sono state osservate in seguito nel <1% dei pazienti che assumevano il medicinale alle dosi di 10 mg e 20 mg e in circa il 3% dei pazienti trattati con la dose di 40 mg. Un lieve aumento della frequenza dei casi di aumento della proteina nelle urine da assenza o tracce a valore + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, l’intensità della proteinuria diminuiva o scompariva spontaneamente continuando il trattamento. Sulla base dei dati degli studi clinici e delle osservazioni post-commercializzazione, attualmente non è stato dimostrato alcun nesso causale tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

L’ematuria osservata nei pazienti che assumevano Rosustat, secondo i dati degli studi clinici, si è verificata con bassa frequenza. Benché il significato clinico di questo risultato sia sconosciuto, si dovrà prendere in considerazione la possibilità di ridurre la dose nei pazienti in trattamento con rosuvastatina che presentino proteinuria e/o ematuria persistente di origine sconosciuta durante un comune esame delle urine.

Effetto sul muscolo scheletrico

Sono state osservate alterazioni del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia (incluso miosite), raramente rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale acuta, durante l’uso di qualsiasi dose di Rosustat, in particolare con dosi >20 mg. Sono stati riportati casi rari di rabdomiolisi, talvolta associata a insufficienza renale, con l’uso di rosuvastatina e di altre statine. Nei pazienti che assumevano rosuvastatina sono stati osservati aumenti dose-dipendenti dei livelli di creatinfosfocinasi (CK); nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e transitorio. Se i livelli di CK sono elevati (>5 × VCM), il trattamento deve essere interrotto.

Effetto sul fegato

Come con l’uso di altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti che assumevano rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-dipendente del livello delle transaminasi; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e transitorio.

Durante l’uso di alcune statine sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati:

disturbo della funzione sessuale;
singoli casi di malattia polmonare interstiziale, specialmente con trattamenti prolungati (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

La frequenza delle segnalazioni di rabdomiolisi e di gravi alterazioni renali ed epatiche (principalmente aumento dell’attività delle transaminasi epatiche) è maggiore con l’uso del medicinale alla dose di 40 mg.

Popolazione pediatrica

Negli studi clinici di 52 settimane condotti su bambini e adolescenti, rispetto agli adulti, si sono verificati più frequentemente aumenti dei livelli di creatinkinasi >10 volte superiori al VCM e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»). Tuttavia, il profilo di sicurezza della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti è risultato simile a quello degli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospettate

La segnalazione delle reazioni avverse sospettate dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’eventuale mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell’imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 3 o 9 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

MAKLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Village Thedda, P.O. Lodhiamaira, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101, India.