Rosustar

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ROSUSTAR (ROSUSTAR)

Composizione:

Principio attivo: rosuvastatina;

Ogni compressa rivestita con film contiene rosuvastatina (in forma di rosuvastatina calcica) 10 mg, 20 mg o 40 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina (tipo 102); fosfato diidrico di calcio; crospovidone; stearato di magnesio;

Rivestimento filmogeno Opadry® II Pink 85F240091: alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol, talco, ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

10 mg − compresse rotonde biconvesse rivestite con film di colore rosa, con incisione «RS 10» su un lato e liscia sull'altro;

20 mg − compresse rotonde biconvesse rivestite con film di colore rosa, con incisione «RS 20» su un lato e liscia sull'altro;

40 mg − compresse rotonde biconvesse rivestite con film di colore rosa, con incisione «RS 40» su un lato e liscia sull'altro.

Categoria farmacoterapeutica.

Farmaci ipolipemizzanti. Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Codice ATC C10AA07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima che determina la velocità della reazione e catalizza la trasformazione dell’acido 3-idrossi-3-metilglutarico-coenzima A in mevalonato, precursore del colesterolo. Il fegato è il principale organo bersaglio dell’azione della rosuvastatina, in cui si esercita l’effetto di riduzione dei livelli di colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie delle cellule epatiche, potenziando l’assorbimento e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle lipoproteine a molto bassa densità (VLDL), riducendo così il numero totale di particelle di VLDL e LDL.

Effetto farmacodinamico

La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo LDL, colesterolo totale e trigliceridi, e aumenta i livelli di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL). Riduce inoltre i livelli di apolipoproteina B (apoB), colesterolo (CHOL)-nonHDL, CHOL-VLDL, trigliceridi (TG)-VLDL e aumenta i livelli di apolipoproteina A (apoA-I) (tabella 1). La rosuvastatina riduce anche il rapporto CHOL-LDL/CHOL-HDL, colesterolo totale/CHOL-HDL, CHOL-nonHDL/CHOL-HDL e apoB/apoA-I.

Tabella 1 Risposta alla dose in pazienti con ipercolesterolemia primaria di tipo IIa e IIb (modifica percentuale media corretta rispetto al valore basale)

Dose	N	LDL-C	Colesterolo totale	HDL-C	TG	nonHDL-C	apoB	apoA-I
Placebo	13	˗7	˗5	˗3	˗3	˗7	˗3	0
5	17	˗45	˗33	13	˗35	˗44	˗38	4
10	17	˗52	˗36	14	˗10	˗48	˗42	4
20	17	˗55	˗40	8	˗23	˗51	˗46	5
40	18	˗63	˗46	10	˗28	˗60	˗54	0

L'effetto terapeutico si raggiunge entro 1 settimana dall'inizio dell'assunzione di rosuvastatina, il 90 % dell'effetto massimo si ottiene entro 2 settimane. L'effetto massimo si raggiunge generalmente entro 4 settimane e si mantiene successivamente.

Efficacia clinica.

La rosuvastatina è efficace nel trattamento di adulti con ipercolesterolemia, con o senza ipertrigliceridemia, indipendentemente da razza, sesso o età, nonché nei pazienti di gruppi particolari, come quelli con diabete mellito o con ipercolesterolemia familiare.

Dai dati combinati degli studi di Fase III, la rosuvastatina riduce efficacemente i livelli di colesterolo nella maggior parte dei pazienti con ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (livello medio iniziale di colesterolo-LDL di circa 4,8 mmol/l) fino ai valori obiettivo stabiliti dalle raccomandazioni riconosciute della Società Europea per lo Studio dell'Aterosclerosi (EAS; 1998); circa l'80 % dei pazienti che assumevano rosuvastatina alla dose di 10 mg ha raggiunto i livelli obiettivo di colesterolo-LDL secondo EAS (< 3 mmol/l).

In un ampio studio su 435 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la rosuvastatina è stata somministrata in dosi da 20 a 80 mg secondo uno schema di titolazione intensiva. Un effetto favorevole sui parametri lipidici e il raggiungimento dei livelli obiettivo sono stati osservati a tutte le dosi. Dopo la titolazione alla dose giornaliera di 40 mg (12 settimane di trattamento), il colesterolo-LDL si è ridotto del 53 %. Nel 33 % dei pazienti sono stati raggiunti i livelli obiettivo di colesterolo-LDL secondo EAS (< 3 mmol/l).

In uno studio aperto di titolazione intensiva delle dosi, la risposta all'uso di rosuvastatina in dosi da 20 a 40 mg è stata studiata in 42 pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. Nella popolazione generale, il livello di colesterolo-LDL si è ridotto in media del 22 %.

Negli studi clinici con un numero limitato di pazienti, è stato osservato un effetto additivo della rosuvastatina sulla riduzione dei livelli di trigliceridi quando somministrata in combinazione con fenofibrato e sull'aumento dei livelli di colesterolo-HDL quando somministrata in combinazione con niacina (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo (METEOR), 984 pazienti di età compresa tra 45 e 70 anni con basso rischio di malattia coronarica (definito come rischio secondo la scala Framingham < 10 % entro 10 anni), livello medio di colesterolo-LDL di 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ma con aterosclerosi subclinica (definita dall'aumento dello spessore della parete intima-media carotidea – IMT) sono stati randomizzati in 2 gruppi e hanno assunto una volta al giorno o 40 mg di rosuvastatina o placebo per 2 anni. Rispetto al placebo, la rosuvastatina ha rallentato significativamente la progressione dell'IMT massimo in 12 punti dell'arteria carotidea di -0,0145 mm/anno [intervallo di confidenza al 95 %: -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. Il cambiamento rispetto al valore basale è stato di -0,0014 mm/anno (-0,12 %/anno – statisticamente non significativo) nel gruppo rosuvastatina rispetto a una progressione di +0,0131 mm/anno (1,12 %/anno, p<0,0001) nel gruppo placebo. Non è stata dimostrata una correlazione diretta tra la riduzione dell'IMT e la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. Lo studio METEOR ha incluso pazienti con basso rischio di malattia coronarica, che non rappresentano la popolazione bersaglio per l'uso di rosuvastatina alla dose di 40 mg. La dose di 40 mg deve essere utilizzata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio di eventi cardiovascolari (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

In uno studio di intervento con rosuvastatina per la prevenzione primaria con statine (JUPITER), l'effetto della rosuvastatina sulla frequenza di eventi cardiovascolari aterosclerotici significativi è stato valutato in 17 802 uomini (≥ 50 anni) e donne (≥ 60 anni).

I partecipanti allo studio sono stati assegnati casualmente ai gruppi placebo (n = 8901) o rosuvastatina 20 mg una volta al giorno (n = 8901) e sono stati seguiti per un periodo medio di 2 anni.

I livelli di colesterolo-LDL sono diminuiti del 45 % (p < 0,001) nel gruppo rosuvastatina rispetto al gruppo placebo.

Un'analisi retrospettiva dei dati di un sottogruppo di pazienti ad alto rischio con valore iniziale > 20 % secondo la scala Framingham (1558 partecipanti) ha evidenziato una riduzione significativa della frequenza dell'endpoint combinato, comprendente morte per complicanze cardiovascolari, ictus e infarto miocardico (p = 0,028), nel gruppo rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione del rischio assoluto è stata di 8,8 casi ogni 1000 pazienti-anno. L'indice di mortalità totale è rimasto invariato in questo gruppo ad alto rischio (p = 0,193). Un'analisi retrospettiva dei dati di un sottogruppo ad alto rischio (9302 partecipanti in totale) con valore iniziale ≥ 5 % secondo la scala SCORE (estrapolata per includere i dati dei partecipanti con età superiore a 65 anni) ha evidenziato una riduzione significativa della frequenza dell'endpoint combinato, comprendente morte per complicanze cardiovascolari, ictus e infarto miocardico (p = 0,0003), nel gruppo rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione del rischio assoluto, espresso come frequenza di eventi, è stata di 5,1 casi ogni 1000 pazienti-anno. L'indice di mortalità totale in questo sottogruppo ad alto rischio è rimasto invariato (p = 0,076).

Nello studio JUPITER, il 6,6 % dei partecipanti nel gruppo rosuvastatina e il 6,2 % dei partecipanti nel gruppo placebo hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono state: mialgia (0,3 % nel gruppo rosuvastatina, 0,2 % nel gruppo placebo), dolore addominale (0,03 % nel gruppo rosuvastatina, 0,02 % nel gruppo placebo) e eruzioni cutanee (0,02 % nel gruppo rosuvastatina, 0,03 % nel gruppo placebo). Le reazioni avverse più comuni osservate nel gruppo rosuvastatina con frequenza maggiore o uguale a quella del gruppo placebo sono state: infezioni delle vie urinarie (8,7 % nel gruppo rosuvastatina, 8,6 % nel gruppo placebo), nasofaringite (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 7,2 % nel gruppo placebo), dolore alla schiena (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 6,9 % nel gruppo placebo) e mialgia (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 6,6 % nel gruppo placebo).

Gruppi particolari di pazienti.

Bambini.

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo della durata di 12 settimane (n = 176, 97 partecipanti di sesso maschile e 79 di sesso femminile), seguito da un periodo di 40 settimane (n = 173, 96 partecipanti di sesso maschile e 77 di sesso femminile) di titolazione aperta della dose di rosuvastatina, pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (stadio II-IV di Tanner, ragazze con mestruazioni iniziate almeno 1 anno prima) con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno ricevuto rosuvastatina a dosi di 5, 10 o 20 mg/giorno o placebo per 12 settimane, dopodiché tutti i partecipanti hanno assunto rosuvastatina giornalmente per 40 settimane. All'inizio dello studio, circa il 30 % dei pazienti aveva un'età compresa tra 10 e 13 anni e circa il 17 %, 18 %, 40 % e 25 % si trovava rispettivamente allo stadio II, III, IV e V di Tanner.

Il livello di colesterolo-LDL si è ridotto rispettivamente del 38,3 %, 44,6 % e 50,0 % nei gruppi che assumevano rosuvastatina a dosi di 5, 10 e 20 mg rispetto allo 0,7 % nel gruppo placebo.

Alla fine del periodo di 40 settimane di titolazione aperta della dose per raggiungere il livello obiettivo (dose massima di 20 mg una volta al giorno), 70 su 173 pazienti (40,5 %) hanno raggiunto il livello obiettivo di colesterolo-LDL inferiore a 2,8 mmol/l.

Dopo 52 settimane di trattamento sperimentale, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, sul peso, sull'indice di massa corporea (IMC) o sulla maturazione sessuale (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»). L'esperienza clinica nei bambini e negli adolescenti è limitata e gli effetti a lungo termine della rosuvastatina (> 1 anno) sulla maturazione sessuale sono sconosciuti. Questo studio (n = 176) non consente di confrontare le reazioni avverse rare.

La rosuvastatina è stata inoltre studiata in uno studio aperto di 2 anni con titolazione della dose in 198 bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 6 e 17 anni (88 partecipanti di sesso maschile e 110 di sesso femminile, stadio di Tanner <II-V). La dose iniziale per tutti i pazienti era di 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. Ai pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni (n = 64) la dose è stata titolata fino alla dose massima di 10 mg una volta al giorno, mentre ai pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (n = 134) fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno.

Dopo 24 mesi di trattamento con rosuvastatina, la riduzione media del colesterolo-LDL rispetto al valore basale, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del -43 % (valore basale: 236 mg/dl, mese 24: 133 mg/dl). Per ciascun gruppo d'età, la riduzione media del colesterolo-LDL rispetto al valore basale, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del -43 % (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl), -45 % (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl) e -35 % (valore basale: 241 mg/dl, mese 24: 153 mg/dl) rispettivamente nei gruppi d'età 6-<10, 10-<14 e 14-<18 anni.

L'uso di rosuvastatina a dosi di 5 mg, 10 mg e 20 mg ha determinato anche cambiamenti medi statisticamente significativi rispetto ai valori basali di queste variabili secondarie lipidiche e lipoproteiche: colesterolo-HDL, colesterolo totale, colesterolo-nonHDL, rapporto colesterolo-LDL/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo totale/colesterolo-HDL, rapporto trigliceridi/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo-nonHDL/colesterolo-HDL, apoB, apoB/apoA-1. Ognuno di questi cambiamenti ha mostrato un miglioramento delle risposte lipidiche ed è rimasto stabile per 2 anni.

Dopo 24 mesi di trattamento, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, sul peso corporeo, sull'IMC o sulla maturazione sessuale (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, cross-over, è stata studiata la rosuvastatina a dose di 20 mg una volta al giorno rispetto al placebo in 14 bambini e adolescenti (età compresa tra 6 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Lo studio comprendeva una fase attiva di preparazione di 4 settimane con dieta, durante la quale i pazienti sono stati trattati con rosuvastatina 10 mg, una fase cross-over costituita da un periodo di 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg preceduto o seguito da 6 settimane di trattamento con placebo, e una fase di mantenimento di 12 settimane, durante la quale tutti i pazienti hanno ricevuto 20 mg di rosuvastatina. I pazienti in terapia con ezetimiba o aferesi hanno continuato a ricevere tale trattamento per tutta la durata dello studio.

È stata osservata una riduzione statisticamente significativa (p = 0,005) del livello di colesterolo-LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, ovvero 2,2 mmol/l) dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. È stata osservata una riduzione statisticamente significativa del colesterolo totale (20,1 %, p = 0,003), del colesterolo-nonHDL (22,9 %, p = 0,003) e dell'apoB (17,1 %, p = 0,024). Sono state inoltre osservate riduzioni dei livelli di trigliceridi, rapporto colesterolo-LDL/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo totale/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo-nonHDL/colesterolo-HDL e rapporto apoB/apoA-I dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. La riduzione del livello di colesterolo-LDL dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg, seguita da 6 settimane di trattamento con placebo, si è mantenuta per 12 settimane di terapia continua. In un paziente è stata osservata una ulteriore riduzione del livello di colesterolo-LDL (8,0 %), del colesterolo totale (6,7 %) e del colesterolo-nonHDL (7,4 %) dopo 6 settimane di trattamento con titolazione della dose fino a 40 mg.

Durante il proseguimento del trattamento aperto con rosuvastatina 20 mg in 9 di questi pazienti fino a 90 settimane, la riduzione del livello di colesterolo-LDL si è mantenuta tra -12,1 % e -21,3 %.

In uno studio aperto di intensificazione della titolazione della dose in 7 bambini e adolescenti valutabili (età compresa tra 8 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote (vedi sopra), la percentuale di riduzione del livello di colesterolo-LDL (21,0 %), del colesterolo totale (19,2 %) e del colesterolo-nonHDL (21,0 %) rispetto al livello basale dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg corrispondeva a quella osservata nello studio sopra menzionato in bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare omozigote.

L'Agenzia Europea per i Medicinali ha rinunciato all'obbligo di presentare i risultati degli studi sulla rosuvastatina in tutte le sottogruppi di bambini con ipercolesterolemia familiare omozigote, dislipidemia combinata primaria (mista) e per la prevenzione degli eventi cardiovascolari (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione» per informazioni sull'uso nei bambini).

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale, la concentrazione massima (Cmax) di rosuvastatina nel plasma si raggiunge dopo circa 5 ore. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20 %.

Distribuzione.

La rosuvastatina viene ampiamente captata dal fegato, che è il principale sito di sintesi del colesterolo e di eliminazione del colesterolo-LDL. Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90 % della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo.

La rosuvastatina subisce un metabolismo modesto (circa il 10 %). Studi in vitro sul metabolismo con epatociti umani indicano che la rosuvastatina è un debole substrato per il metabolismo mediato dagli enzimi del citocromo P450. L'isoenzima principale coinvolto è CYP2C9, con un ruolo minore di 2C19, 3A4 e 2D6. I metaboliti principali identificati sono il metabolita N-desmetilato e il metabolita lattone. Il metabolita N-desmetilato è circa il 50 % meno attivo rispetto alla rosuvastatina, mentre il metabolita lattone è considerato clinicamente inattivo. Alla rosuvastatina è attribuibile più del 90 % dell'attività inibitoria circolante della HMG-CoA reduttasi.

Eliminazione.

Circa il 90 % della dose di rosuvastatina viene eliminato inalterato nelle feci (insieme alla sostanza attiva assorbita e non assorbita), il resto viene eliminato nelle urine. Circa il 5 % viene eliminato nelle urine in forma inalterata. Il tempo di dimezzamento nel plasma è di circa 19 ore e non aumenta con l'aumentare della dose. Il valore geometrico medio del clearance plasmatico è di circa 50 l/ora (coefficiente di variazione – 21,7 %). Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l'assorbimento epatico della rosuvastatina avviene tramite il trasportatore membranare OATP-C, che svolge un ruolo importante nell'eliminazione epatica della rosuvastatina.

Linearità.

L'esposizione sistemica (AUC) della rosuvastatina aumenta proporzionalmente alla dose. Con l'uso ripetuto giornaliero, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Gruppi particolari di pazienti.

Pazienti di diverse età e sesso.

Non è stato osservato un impatto clinicamente significativo dell'età o del sesso sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è stata simile a quella negli adulti volontari (vedi sezione «Bambini»).

Pazienti di diverse razze.

Gli studi farmacocinetici hanno mostrato che nei pazienti di razza asiatica (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) i valori mediani di AUC e Cmax sono circa il doppio rispetto agli europei; negli indiani, i valori mediani di AUC e Cmax sono aumentati di circa 1,3 volte. L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha rilevato differenze clinicamente significative tra pazienti di razza caucasica e afroamericana.

Pazienti con alterazioni della funzione renale.

In uno studio su pazienti con diversi gradi di alterazione della funzione renale, non sono state osservate variazioni delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del metabolita N-desmetilato in soggetti con insufficienza lieve o moderata. Nei pazienti con grave alterazione della funzione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina erano 3 volte più alte e i livelli del metabolita N-desmetilato 9 volte più alti rispetto ai volontari sani. Le concentrazioni plasmatiche di equilibrio di rosuvastatina nei pazienti in emodialisi erano circa il 50 % più alte rispetto ai volontari sani.

Pazienti con alterazioni della funzione epatica.

In uno studio su pazienti con diversi gradi di alterazione della funzione epatica, non sono state osservate evidenze di aumento dell'esposizione alla rosuvastatina nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 7 o inferiore. Tuttavia, in 2 pazienti con punteggio di Child-Pugh di 8 e 9, l'esposizione sistemica è stata almeno due volte superiore rispetto ai pazienti con punteggi inferiori. Non esiste esperienza con l'uso di rosuvastatina in pazienti con punteggio di Child-Pugh superiore a 9.

Pazienti con polimorfismo genetico.

La distribuzione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, avviene tramite le proteine trasportatrici OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismo genetico SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di aumento dell'esposizione alla rosuvastatina. Con particolari forme di polimorfismo SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA, l'esposizione alla rosuvastatina è aumentata rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Il genotipaggio specifico non è previsto nella pratica clinica, ma si raccomanda di utilizzare una dose giornaliera inferiore di rosuvastatina nei pazienti con tale polimorfismo.

Bambini.

I parametri farmacocinetici nei bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17 anni non sono completamente definiti. Uno studio farmacocinetico di piccole dimensioni con rosuvastatina (in forma di compresse) su 18 pazienti pediatrici ha mostrato che l'esposizione nei bambini è simile a quella nei pazienti adulti. I risultati indicano inoltre che non sono attesi scostamenti significativi proporzionali alla dose.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipercolesterolemia.

Per adulti, adolescenti e bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb), come complemento alla dieta, quando la sola dieta e altre misure non farmacologiche (ad esempio attività fisica, riduzione del peso corporeo) non sono sufficienti.

Per adulti, adolescenti e bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia familiare omozigote, come complemento alla dieta e ad altri agenti ipolipemizzanti (ad esempio afèresi delle LDL) o nei casi in cui tali trattamenti non sono praticabili.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari.

Per la prevenzione di eventi cardiovascolari significativi in pazienti con alto rischio stimato di prima manifestazione cardiovascolare (vedi sezione «Farmacodinamica»), come complemento alla correzione di altri fattori di rischio.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al rosuvastatina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Malattie epatiche attive, inclusi aumenti persistenti dei livelli plasmatici delle transaminasi di etiologia sconosciuta e qualsiasi aumento dei livelli plasmatici delle transaminasi superiore a tre volte il limite superiore della norma (LSN).
• Grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).
• Miopatia.
• Somministrazione concomitante di ciclosporina.
• Somministrazione concomitante della combinazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Gravidanza.
• Allattamento al seno.
• Uso in donne in età fertile che non utilizzano adeguati metodi contraccettivi.

La rosuvastatina alla dose di 40 mg è controindicata nei pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi. I fattori di rischio comprendono:

• compromissione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina < 60 ml/min);
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di miotossicità durante il trattamento con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o con fibrati;
• abuso di alcol;
• situazioni che possono portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina;
• appartenenza alla razza asiatica;
• somministrazione concomitante di fibrati (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni d'uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di medicinali concomitanti sulla rosuvastatina.

Inibitori delle proteine trasportatrici.

La rosuvastatina è substrato di alcune proteine trasportatrici, tra cui il trasportatore epatico di uptake OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di rosuvastatina con medicinali che inibiscono queste proteine trasportatrici può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e ad un incremento del rischio di miopatia (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Speciali avvertenze e precauzioni d'uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», tabella 2).

Ciclosporina.

Quando somministrata concomitantemente con ciclosporina, l'AUC della rosuvastatina è risultata mediamente circa 7 volte superiore rispetto a quella osservata in volontari sani (vedi tabella 2). La somministrazione concomitante di questi due medicinali è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»). La somministrazione concomitante di rosuvastatina non ha influenzato la concentrazione plasmatica della ciclosporina.

Inibitori della proteasi.

Sebbene il meccanismo esatto dell'interazione non sia noto, la somministrazione concomitante di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l'esposizione alla rosuvastatina (vedi tabella 2). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir / 100 mg di ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell'AUC e della Cmax della rosuvastatina rispettivamente di circa 3 e 7 volte. La somministrazione concomitante di rosuvastatina e di alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere considerata dopo attenta valutazione della necessità di aggiustamento della dose di rosuvastatina, in base all'aumento atteso dell'esposizione (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Speciali avvertenze e precauzioni d'uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», tabella 2).

Gemfibrozil e altri agenti ipolipemizzanti.

La somministrazione concomitante con gemfibrozil ha determinato un raddoppio dell'AUC e della Cmax della rosuvastatina (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni d'uso»).

Sulla base di dati da studi specifici, non si prevede un'interazione farmacocinetica clinicamente significativa con fenofibrato, tuttavia un'interazione farmacodinamica è possibile. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (> 1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati concomitantemente con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono causare miopatia anche quando somministrati singolarmente. La somministrazione concomitante di rosuvastatina 40 mg e fibrati è controindicata (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni d'uso»). In questi pazienti, il trattamento con rosuvastatina deve essere iniziato con una dose di 5 mg.

Ezetimibe.

La somministrazione concomitante di rosuvastatina 10 mg ed ezetimibe 10 mg in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell'AUC della rosuvastatina di 1,2 volte (tabella 2). Non può essere esclusa un'interazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimibe che potrebbe portare a reazioni avverse (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni d'uso»).

Antiacidi.

La somministrazione concomitante con sospensioni antiacide contenenti idrossido di alluminio o magnesio riduce la concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è meno marcato se gli antiacidi vengono assunti 2 ore dopo la rosuvastatina. L'importanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

Eritromicina.

La somministrazione concomitante con eritromicina riduce l'AUC della rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Questa interazione può essere dovuta all'aumento della peristalsi intestinale indotta dall'eritromicina.

Ticagrelor.

La somministrazione concomitante con ticagrelor può causare insufficienza renale e influire sull'escrezione renale della rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo. In alcuni casi, l'assunzione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a riduzione della funzionalità renale, aumento del livello di creatinfosfocinasi (CPK) e rabdomiolisi. Quando questi medicinali vengono somministrati concomitantemente, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale e del livello di CPK.

Enzimi del citocromo P450.

I dati degli studi in vitro e in vivo indicano che la rosuvastatina non inibisce né induce gli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina è un debole substrato di questi isoenzimi. Pertanto, interazioni con altri medicinali dovute al metabolismo mediato dal P450 non sono attese. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore del CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono aggiustamento della dose di rosuvastatina.

Quando necessario, se rosuvastatina deve essere somministrata con altri medicinali in grado di aumentare l'esposizione alla rosuvastatina, la dose di rosuvastatina deve essere aggiustata. Se si prevede che l'esposizione (AUC) della rosuvastatina aumenti di circa 2 volte o più, il trattamento deve essere iniziato con una dose di 5 mg una volta al giorno. La dose giornaliera massima di rosuvastatina deve essere aggiustata in modo che l'esposizione attesa non superi quella osservata con la dose di 40 mg/giorno senza co-somministrazione di medicinali interagenti; ad esempio, con gemfibrozil la dose di rosuvastatina sarà di 20 mg (aumento dell'esposizione di 1,9 volte), con la combinazione ritonavir/atazanavir sarà di 10 mg (aumento di 3,1 volte).

Se un altro medicinale aumenta l'AUC della rosuvastatina di meno di 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si deve procedere con cautela nell'aumentare la dose di rosuvastatina oltre i 20 mg.

Tabella 2 Effetto di medicinali concomitanti sull'esposizione alla rosuvastatina

(AUC; in ordine decrescente di entità) sulla base di dati pubblicati da studi clinici

Regime di dosaggio del medicinale interagente	Regime di dosaggio di rosuvastatina	Variazioni dell'AUC di rosuvastatina*
Aumento dell'AUC di rosuvastatina di 2 volte o più
velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno, per 15 giorni	10 mg, dose singola	↑ 7,4 volte
Ciclosporina da 75 mg a 200 mg due volte al giorno, per 6 mesi	10 mg una volta al giorno, per 10 giorni	↑ 7,1 volte
Darolutamide 600 mg due volte al giorno, per 5 giorni	5 mg, dose singola	↑ 5,2 volte
Regorafenib 160 mg una volta al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 3,8 volte
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno, per 8 giorni	10 mg, dose singola	↑ 3,1 volte
Velpatasvir 100 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,7 volte
Ombecevir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno/dasabuvir 400 mg due volte, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 2,6 volte
Glecaprevir 200 mg/elbasvir 50 mg una volta al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 2,3 volte
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, per 7 giorni	5 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,2 volte
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 17 giorni	20 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,1 volte
Clopidogrel 300 mg dose di carico, dose di mantenimento 75 mg per 24 ore	20 mg, una volta al giorno	↑ 2 volte
Acido gemfibrozilico 600 mg due volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Aumento dell'AUC di rosuvastatina inferiore a 2 volte
Elrombopag 75 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,6 volte
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 7 giorni	10 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 1,5 volte
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg due volte al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte
Dronedarone 400 mg due volte al giorno	Non noto	↑ 1,4 volte
Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte **
Ezetimibe 10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	↑ 1,2 volte **
Diminuzione dell'AUC di rosuvastatina
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↓ 20%
Baicalina 50 mg tre volte al giorno, per 14 giorni	20 mg, dose singola	↓ 47%

* I dati riportati come variazione di x volte rappresentano il rapporto tra l'uso di rosuvastatina in associazione e l'uso separato. I dati espressi in % di variazione rappresentano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con l'uso di rosuvastatina da sola.

L'aumento è indicato dal simbolo ↑, l'assenza di variazione con ↔, la diminuzione con ↓.

** Sono stati condotti diversi studi sull'interazione a diverse dosi di rosuvastatina; nella tabella è riportato il rapporto più significativo.

Effetto della rosuvastatina sui medicinali concomitanti.

Antagonisti della vitamina K.

Come con l'uso di altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, all'inizio del trattamento con rosuvastatina o con l'aumento della sua dose in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici), è possibile un aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR). L'interruzione del trattamento con rosuvastatina o la riduzione della sua dose possono determinare una riduzione dell'INR. In tali casi è raccomandato un adeguato monitoraggio dell'INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (HRT).

L'assunzione concomitante di rosuvastatina e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo e norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento deve essere tenuto in considerazione nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e HRT; pertanto, un effetto simile non può essere escluso. Tuttavia, questa combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne durante gli studi clinici ed è stata ben tollerata.

Digossina.

Secondo i dati degli studi specifici sull'interazione, non è prevista un'interazione clinicamente significativa tra rosuvastatina e digossina.

Acido fusidico.

Non sono stati condotti studi sull'interazione tra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, aumenta con l'assunzione concomitante di acido fusidico e statine. Il meccanismo di questa interazione (sia esso farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi casi fatali) in pazienti che assumevano questa combinazione.

Nel caso in cui sia necessario un trattamento con acido fusidico, l'uso di rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull'uso»).

Gruppi di pazienti particolari.

Bambini.

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo negli adulti. Il grado di interazione nei bambini non è noto.

Caratteristiche d'uso.

Effetto sui reni.

Proteinuria, prevalentemente di origine tubulare, rilevata con strisce reattive, è stata osservata in pazienti che assumevano dosi elevate di rosuvastatina, in particolare 40 mg, ed è stata per lo più temporanea o intermittente. La proteinuria non è stata un segnale premonitore di malattia renale acuta o progressiva (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La frequenza delle segnalazioni di eventi gravi a carico del rene nei dati post-marketing è maggiore con la dose da 40 mg. Quando si utilizza il medicinale alla dose di 40 mg, è necessario controllare regolarmente la funzionalità renale.

Effetto sul muscolo scheletrico.

Sono stati osservati disturbi del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi, in pazienti che assumevano rosuvastatina a qualsiasi dose, in particolare superiore a 20 mg. Sono stati riportati singoli casi di rabdomiolisi con l'assunzione di ezetimibe in combinazione con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere la possibilità di un'interazione farmacodinamica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), pertanto tale combinazione deve essere utilizzata con cautela.

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la frequenza delle segnalazioni di rabdomiolisi associata all'uso di rosuvastatina nel periodo post-marketing è stata maggiore con la dose da 40 mg.

Effetto sui livelli di creatinfosfocinasi.

I livelli di creatinfosfocinasi (CPK) non devono essere misurati dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di possibili cause alternative di aumento della CPK, che potrebbero complicare l'interpretazione dei risultati. Se i livelli basali di CPK sono notevolmente aumentati (> 5 volte il LSN), è necessario effettuare un nuovo esame dopo 5-7 giorni per confermare i risultati. Se il risultato del test di conferma mostra un valore basale di CPK superiore a 5 volte il LSN, non si deve iniziare il trattamento con il medicinale.

Prima dell'inizio del trattamento con rosuvastatina.

Il medicinale, come tutti gli altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, deve essere usato con cautela in pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi. I fattori di rischio comprendono:

• alterazione della funzionalità renale;
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di miosi tossicità con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi o fibrati;
• abuso di alcol;
• età > 70 anni;
• situazioni che possono portare ad un aumento dei livelli plasmatici del farmaco (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»);
• assunzione concomitante di fibrati.

In tali pazienti, il rischio associato al trattamento deve essere valutato in relazione al beneficio atteso; si raccomanda anche un monitoraggio clinico. Se i livelli basali di CPK sono notevolmente aumentati (> 5 volte il LSN), non si deve iniziare il trattamento con il medicinale.

Durante il trattamento con rosuvastatina.

I pazienti devono essere invitati a segnalare immediatamente qualsiasi dolore muscolare, debolezza o crampi di origine sconosciuta, specialmente se accompagnati da malessere generale o febbre. In tali pazienti, è necessario misurare i livelli di CPK. Il trattamento con il medicinale deve essere interrotto se i livelli di CPK sono notevolmente aumentati (> 5 × LSN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano (anche se i livelli di CPK ≤ 5 × LSN). In caso di scomparsa dei sintomi e normalizzazione dei livelli di CPK, il trattamento può essere ripreso con il medicinale stesso o con un altro inibitore dell'HMG-CoA reduttasi alla dose più bassa e sotto stretta supervisione. Non è necessario controllare regolarmente i livelli di CPK in pazienti asintomatici. Molto raramente sono stati riportati casi di miopatia necrotizzante mediata da immunomodulazione (IMNM) durante o dopo la terapia con statine, compresa la rosuvastatina. Le manifestazioni cliniche dell'IMNM includono debolezza muscolare prossimale e aumento persistente del livello plasmatico di CPK anche dopo l'interruzione della statina.

Negli studi clinici non sono emerse evidenze di un aumento dell'effetto sul muscolo scheletrico in un piccolo numero di pazienti che assumevano rosuvastatina e farmaci concomitanti. Tuttavia, un aumento della frequenza di miositi e miopatie è stato osservato in pazienti che assumevano altre statine in combinazione con derivati dell'acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando assunto contemporaneamente ad alcuni inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Pertanto, l'uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil non è raccomandato. Il beneficio derivante da un ulteriore abbassamento dei livelli lipidici con rosuvastatina in combinazione con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi associati a tali combinazioni. L'uso concomitante del medicinale alla dose di 40 mg con fibrati è controindicato (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Inoltre, il medicinale non deve essere usato contemporaneamente a farmaci sistemici contenenti acido fusidico né nei 7 giorni successivi all'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti che assumono acido fusidico, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi quelli con esito fatale) in pazienti che assumevano contemporaneamente acido fusidico e statine (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si deve consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o sensibilità muscolare. Il trattamento con statine può essere ripreso 7 giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico. In alcuni casi, quando è necessaria una terapia sistemica prolungata con acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di un uso concomitante di rosuvastatina e acido fusidico deve essere valutata singolarmente e sotto stretto controllo medico.

Il medicinale non deve essere somministrato a pazienti con condizioni acute e gravi che indicano miopatia o rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (come setticemia, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche o crisi non controllate).

In rari casi, si è osservato che le statine possono indurre de novo o aggravare una miastenia grave preesistente o una miastenia oculare (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, si deve interrompere il trattamento con il medicinale. Sono stati riportati ricadute con il ripetuto uso della stessa o di un'altra statina.

Rischio di reazioni cutanee indesiderate gravi.

Con l'uso di rosuvastatina sono state riportate gravi reazioni cutanee indesiderate, compreso il sindrome di Stevens-Johnson e la sindrome da eosinofilia e sintomi sistemici indotta da farmaci (sindrome DRESS), che possono mettere in pericolo la vita o portare a esito fatale. Durante il trattamento, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi che indicano tale reazione, il trattamento con il medicinale deve essere immediatamente interrotto e deve essere considerata un'alternativa terapeutica. Se un paziente sviluppa una reazione grave come il sindrome di Stevens-Johnson o la sindrome DRESS, il trattamento con il medicinale deve essere immediatamente interrotto e non deve mai più essere ripreso.

Effetto sul fegato.

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il medicinale deve essere usato con cautela in pazienti che abusano di alcol e/o hanno anamnesi di malattia epatica.

Si raccomanda di controllare i parametri biochimici della funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e dopo 3 mesi. Il trattamento con il medicinale deve essere interrotto o la dose ridotta se i livelli di transaminasi nel plasma superano di oltre tre volte il limite superiore della norma. La frequenza delle segnalazioni di eventi epatici gravi (principalmente aumento delle transaminasi epatiche) nel periodo post-registrazione è maggiore con la dose da 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o sindrome nefrosica, la malattia di base deve essere trattata prima di iniziare il trattamento con il medicinale.

Uso concomitante con inibitori della proteasi.

È stata osservata un'aumentata esposizione sistemica a rosuvastatina in soggetti che assumevano rosuvastatina contemporaneamente a diversi inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir. Si deve valutare sia il beneficio derivante dalla riduzione dei livelli lipidici in pazienti con HIV che ricevono inibitori della proteasi, sia la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina all'inizio della terapia e con l'aumento della dose. L'uso concomitante del medicinale con inibitori della proteasi non è raccomandato se la dose non è stata adeguatamente aggiustata (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Rischio di malattia polmonare interstiziale.

Durante l'uso di alcune statine, in particolare con trattamenti prolungati, sono stati riportati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi di questa malattia possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale delle condizioni generali (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto.

Pazienti di diverse razze.

Gli studi di farmacocinetica indicano un aumento dell'esposizione nei pazienti di razza asiatica di circa due volte rispetto ai caucasici. Per questi pazienti è necessaria una correzione della dose (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con diabete mellito.

Alcuni dati indicano che le statine possono aumentare i livelli di glucosio nel plasma e in alcuni pazienti a rischio elevato di sviluppare diabete in futuro possono indurre iperglicemia tale da richiedere un trattamento specifico per il diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dal beneficio della riduzione del rischio di eventi vascolari con l'uso delle statine, pertanto non deve essere motivo per interrompere la terapia con statine. Durante il trattamento con il medicinale, nei pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6-6,0 mmol/l, IMC > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) deve essere effettuato un controllo clinico e biochimico secondo le raccomandazioni nazionali.

Nello studio JUPITER, l'incidenza complessiva di diabete mellito è stata del 2,8% nel gruppo che assumeva rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, prevalentemente in pazienti con glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 6,9 mmol/l.

Pazienti con intolleranza al lattosio.

Questo medicinale non deve essere somministrato a pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento da glucosio-galattosio.

Bambini.

La valutazione della crescita lineare (altezza), massa corporea, IMC (indice di massa corporea) e caratteristiche sessuali secondarie secondo Tanner nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni che assumevano rosuvastatina è limitata a un periodo di 2 anni.

Dopo 2 anni di trattamento in studio, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, massa corporea, IMC o maturazione sessuale (vedi sezione «Farmacodinamica»). In uno studio clinico su bambini e adolescenti che hanno assunto rosuvastatina per 52 settimane, sono stati osservati più frequentemente rispetto agli adulti aumenti dei livelli di CPK >10 volte il LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento.

Le donne in età fertile devono utilizzare adeguati metodi contraccettivi.

Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo svolgono un ruolo importante nello sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi supera il beneficio dell'uso di rosuvastatina durante la gravidanza. I dati sugli studi sugli animali riguardo alla tossicità sulla funzione riproduttiva sono limitati. Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento, l'uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto.

Rosuvastatina passa nel latte delle ratti. Non ci sono dati sulla penetrazione del medicinale nel latte materno umano (vedi sezione «Controindicazioni»).

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull'effetto di rosuvastatina sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Tuttavia, considerate le proprietà farmacodinamiche di rosuvastatina, è improbabile che eserciti un effetto su tale capacità. Tuttavia, durante la guida di veicoli a motore o l'uso di macchinari, si deve tenere conto della possibilità di vertigini durante il trattamento.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il medicinale è destinato all'assunzione orale. Le compresse possono essere assunte in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.

Prima di iniziare il trattamento con il medicinale, al paziente deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere mantenuta anche durante la terapia.

La dose di rosuvastatina deve essere adattata individualmente in base all'obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente al trattamento, seguendo le raccomandazioni generalmente accettate.

Adulti.

Trattamento dell'ipercolesterolemia.

La dose iniziale raccomandata è di 5 o 10 mg una volta al giorno, sia per i pazienti che non hanno mai assunto statine in precedenza, sia per quelli passati alla rosuvastatina da un altro inibitore dell'HMG-CoA reduttasi.

Nella scelta della dose iniziale, si devono considerare i livelli di colesterolo di ciascun paziente, il rischio futuro di eventi cardiovascolari e la probabilità di sviluppare reazioni avverse. Se necessario, la dose può essere aumentata al livello successivo dopo 4 settimane (vedi sezione «Farmacodinamica»). Poiché con l'assunzione di rosuvastatina alla dose di 40 mg si verificano reazioni avverse più frequentemente rispetto a dosi inferiori (vedi sezione «Effetti indesiderati»), la titolazione finale della dose a 40 mg deve essere riservata esclusivamente ai pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio cardiovascolare (in particolare nei pazienti con ipercolesterolemia familiare), nei quali non è stato possibile raggiungere l'obiettivo terapeutico con la dose di 20 mg e che saranno sottoposti a un monitoraggio regolare (vedi sezione «Avvertenze speciali»). All'inizio del trattamento con la dose di 40 mg è raccomandato un monitoraggio specialistico.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari.

Nello studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari, la rosuvastatina è stata utilizzata alla dose di 20 mg al giorno (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Bambini.

L'uso del medicinale nei bambini deve essere effettuato esclusivamente da uno specialista.

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (stadio di Tanner ˂II-V).

Ipocolesterolemia familiare eterozigote.

La dose giornaliera iniziale abituale per bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è di 5 mg al giorno.

• La dose abituale per bambini di età compresa tra 6 e 9 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 10 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza ed efficacia del medicinale a dosi superiori a 10 mg in questa popolazione non sono state studiate.
• La dose abituale per bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 20 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza ed efficacia del medicinale a dosi superiori a 20 mg in questa popolazione non sono state studiate.

La dose deve essere aumentata in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del medicinale, seguendo le raccomandazioni per il trattamento dei bambini (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere mantenuta durante il trattamento.

Ipocolesterolemia familiare omozigote.

La dose massima raccomandata per bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote è di 20 mg una volta al giorno.

La dose iniziale raccomandata è compresa tra 5 mg e 10 mg una volta al giorno, in base all'età, al peso corporeo e al precedente uso di statine. L'aumento fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno deve essere effettuato in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del farmaco, seguendo le raccomandazioni per il trattamento dei bambini (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere mantenuta durante il trattamento.

L'esperienza di trattamento in questa popolazione con dosi superiori a 20 mg è limitata.

Le compresse da 40 mg non devono essere somministrate ai bambini.

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti anziani.

La dose iniziale raccomandata per i pazienti di età > 70 anni è di 5 mg (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Non è necessaria alcun'altra correzione della dose in base all'età.

Pazienti con insufficienza renale.

Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata.

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min) è di 5 mg. Il medicinale alla dose di 40 mg è controindicato nei pazienti con compromissione renale moderata. Il medicinale è controindicato in qualsiasi dose nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione della funzione epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica valutata con un punteggio di 7 o meno secondo la scala di Child-Pugh, non è stata osservata un'aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina. Tuttavia, nei soggetti con punteggio di 8 e 9 secondo la scala di Child-Pugh, l'esposizione sistemica è aumentata (vedi sezione «Farmacocinetica»). In questi pazienti è opportuno valutare la funzionalità renale (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Non esiste esperienza nell'uso della rosuvastatina in pazienti con compromissione epatica superiore a 9 punti secondo la scala di Child-Pugh. Il medicinale è controindicato nei pazienti con malattie epatiche attive (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti di diverse razze.

Nei pazienti di razza asiatica è stata osservata un'esposizione sistemica aumentata alla rosuvastatina (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali» e «Farmacocinetica»). La dose iniziale raccomandata per questi pazienti è di 5 mg. L'uso del medicinale alla dose di 40 mg è controindicato in questi pazienti.

Pazienti con polimorfismo genetico.

Alcuni tipi di polimorfismo genetico possono causare un'aumentata esposizione alla rosuvastatina (vedi sezione «Farmacocinetica»). Ai pazienti con tali tipi di polimorfismo è raccomandata una dose giornaliera inferiore del medicinale.

Pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia.

La dose iniziale raccomandata del medicinale per i pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia è di 5 mg (vedi sezione «Avvertenze speciali»). L'uso del medicinale alla dose di 40 mg è controindicato in questi pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti che assumono contemporaneamente altri medicinali.

La rosuvastatina è un substrato di diverse proteine trasportatrici (ad esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta con l'assunzione concomitante di rosuvastatina e di alcuni medicinali che possono aumentarne la concentrazione plasmatica a causa di interazioni con queste proteine trasportatrici (ad esempio ciclosporina e alcuni inibitori della proteasi, comprese le combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedi sezioni «Avvertenze speciali» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ove possibile, si deve considerare l'uso di medicinali alternativi e, se necessario, sospendere temporaneamente il medicinale. Se non è possibile evitare l'assunzione concomitante di questi medicinali con rosuvastatina, si deve attentamente valutare il rapporto beneficio/rischio e adeguatamente aggiustare la dose del medicinale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Bambini.

La sicurezza ed efficacia del medicinale nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state studiate. Pertanto, il medicinale non è raccomandato per bambini di età inferiore a 6 anni.

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, si deve praticare un trattamento sintomatico e, se necessario, misure di supporto. È necessario monitorare la funzionalità epatica e i livelli di CPK. L'efficacia dell'emodialisi è improbabile.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati osservati con l'uso di rosuvastatina sono generalmente lievi e temporanei. Negli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha interrotto la partecipazione allo studio a causa di effetti indesiderati.

Nella tabella sottostante sono riportati gli effetti indesiderati della rosuvastatina in base ai dati degli studi clinici e all'ampia esperienza di utilizzo post-commercializzazione. Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e frequenza come segue: comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non noto (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico:

raro – trombocitopenia.

Dal sistema immunitario:

raro – reazioni di ipersensibilità, inclusa angioedema.

Dal sistema endocrino:

comune – diabete mellito¹.

Dal sistema psichico:

non noto – depressione.

Dal sistema nervoso:

comune – cefalea, capogiri; molto raro – polineuropatia, perdita di memoria; non noto – neuropatia periferica, disturbi del sonno (inclusi insonnia e incubi notturni); miastenia grave.

Da organi della vista:

non noto – miastenia oculare.

Da apparato respiratorio, torace e mediastino:

non noto – tosse, dispnea.

Dal tratto gastrointestinale:

comune – stitichezza, nausea, dolore addominale; raro – pancreatite; non noto – diarrea.

Dal sistema epatobiliare:

raro – aumento dei livelli delle transaminasi epatiche; molto raro – ittero, epatite.

Da cute e tessuto sottocutaneo:

non comune – prurito, eruzioni cutanee, orticaria; non noto – sindrome di Stevens-Johnson, eosinofilia indotta da farmaci con sintomi sistemici (sindrome DRESS).

Dal sistema muscoloscheletrico e connettivo:

comune – mialgia; raro – miopatia (incluso miosite), rabdomiolisi, sindrome da lupus, rottura muscolare; molto raro – artralgia; non noto – alterazioni a carico dei tendini, talvolta complicate da rottura; miopatia necrotizzante mediata da immunologia.

Da reni e sistema urinario:

molto raro – ematuria.

Dal sistema riproduttivo e dalle ghiandole mammarie:

molto raro – ginecomastia.

Da sistema generale e sede di somministrazione:

comune – astenia; non noto – edema.

¹ La frequenza dipende dalla presenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa anamnestica).

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la frequenza degli effetti indesiderati tende a dipendere dalla dose.

Effetto sui reni.

Proteinuria, prevalentemente di origine tubulare, rilevata con strisce reattive, è stata osservata in pazienti trattati con rosuvastatina. Variazioni del contenuto proteico nell'urina da assente o tracce a ++ o superiore sono state osservate in < 1% dei pazienti in alcuni momenti durante il trattamento con rosuvastatina alle dosi di 10 e 20 mg e in circa il 3% alla dose di 40 mg. Un lieve aumento della frequenza della variazione da assente o tracce a + è stato osservato alla dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria è diminuita o scomparsa spontaneamente continuando la terapia. Sulla base dei dati degli studi clinici e delle osservazioni post-marketing, attualmente non è stato dimostrato un rapporto di causalità tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Durante il trattamento con rosuvastatina sono stati segnalati anche casi di ematuria; secondo i dati degli studi clinici, la frequenza è stata bassa.

Effetto sul muscolo scheletrico.

Lesioni del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia (incluso miosite) e raramente rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale acuta, sono state osservate con qualsiasi dose di rosuvastatina, specialmente a dosi > 20 mg.

Nei pazienti trattati con rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di CK; nella maggior parte dei casi il fenomeno è stato lieve, asintomatico e temporaneo. Se i livelli di CK sono elevati (> 5 volte il LSN), il farmaco deve essere interrotto (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Effetto sul fegato.

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti che assumevano rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli delle transaminasi; nella maggior parte dei casi il fenomeno è stato lieve, asintomatico e temporaneo. Durante il trattamento con alcuni statini sono stati segnalati anche effetti indesiderati come alterazioni della funzione sessuale e singoli casi di malattia polmonare interstiziale, specialmente con uso prolungato (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

La frequenza di segnalazioni di rabdomiolisi e di gravi alterazioni renali ed epatiche (principalmente aumento dell'attività delle transaminasi epatiche) è maggiore con l'uso di rosuvastatina alla dose di 40 mg.

Gruppi di pazienti particolari.

Bambini.

Negli studi clinici di 52 settimane condotti su bambini e adolescenti, si è osservato più frequentemente rispetto agli adulti un aumento dei livelli di creatinfosfochinasi > 10 volte il LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Tuttavia, il profilo di sicurezza della rosuvastatina in bambini e adolescenti è risultato simile a quello degli adulti.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati.

La segnalazione di sospetti effetti indesiderati dopo l'immissione in commercio del medicinale è molto importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. Gli operatori sanitari devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Durata della conservazione.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 ºC, nell’imballaggio originale e in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 mg

10 compresse in blister, 2 blister in scatola di cartone;

10 compresse in blister, 3 blister in scatola di cartone;

10 compresse in blister, 5 blister in scatola di cartone;

10 compresse in blister, 6 blister in scatola di cartone;

10 compresse in blister, 9 blister in scatola di cartone.

20 mg

10 compresse in blister, 2 blister in scatola di cartone;

10 compresse in blister, 3 blister in scatola di cartone;

10 compresse in blister, 5 blister in scatola di cartone;

10 compresse in blister, 6 blister in scatola di cartone;

10 compresse in blister, 9 blister in scatola di cartone.

40 mg

10 compresse in blister, 2 blister in scatola di cartone;

10 compresse in blister, 3 blister in scatola di cartone;

10 compresse in blister, 5 blister in scatola di cartone;

10 compresse in blister, 6 blister in scatola di cartone;

10 compresse in blister, 9 blister in scatola di cartone.

Categoria di dispensazione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

UORLД MEDICIN ILAC SAN. VE TİC. A.Ş./
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.