Rosetin

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ROSETIN (ROSETIN)

Composizione:

sostanze attive: rosuvastatina, ezetimibe;

1 compressa rivestita con film contiene 10 mg di rosuvastatina, corrispondenti a 10,40 mg di rosuvastatina calcio, e 10 mg di ezetimibe oppure 20 mg di rosuvastatina, corrispondenti a 20,80 mg di rosuvastatina calcio, e 10 mg di ezetimibe;

sostanze eccipienti: lattosio monoidrato; sodio croscarmellosio; povidone K30; sodio laurilsolfato; cellulosa microcristallina PH 102; ipromellosa 2910; biossido di silicio colloidale anidro; magnesio stearato, acqua depurata;

involucro filmogeno Opadry beige 02F270003: ipromellosa 2910, ossido di ferro giallo (E 172), biossido di titanio (E 171), macrogol 4000, talco (E553b), acqua depurata;

involucro filmogeno Vivacoat giallo PC-2P-308: ipromellosa 2910, biossido di titanio (E 171), talco (E553b), macrogol 4000, ossido di ferro giallo (E 172), acqua depurata.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 10 mg/10 mg – compresse beige, rotonde, biconvesse, rivestite con film, di diametro circa 10 mm, con impresso «EL4» su un lato;

compresse da 20 mg/10 mg – compresse gialle, rotonde, biconvesse, rivestite con film, di diametro circa 10 mm, con impresso «EL3» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti ipolipemizzanti, combinazioni. Combinazioni di diversi agenti ipolipemizzanti. Rosuvastatina ed ezetimibe. Codice ATC C10B A06.

Proprietà farmacodinamiche

Rosuvastatina

La rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima limitante che converte l’acido 3-idrossi-3-metilglutarico-coenzima A in mevalonato, precursore del colesterolo. Il principale sito d’azione della rosuvastatina è il fegato, l’organo bersaglio per la riduzione della concentrazione di colesterolo. La rosuvastatina aumenta il numero di recettori epatici per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie cellulare, incrementando l’assorbimento e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle lipoproteine a very low density (VLDL), riducendo così il numero totale di particelle LDL e VLDL.

La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo LDL (C-LDL), di colesterolo totale e di trigliceridi, e aumenta leggermente il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (C-HDL). Riduce inoltre i livelli di apolipoproteina B, colesterolo non-HDL, colesterolo VLDL, trigliceridi VLDL e aumenta leggermente il livello di apolipoproteina A-I. La rosuvastatina riduce anche il rapporto C-LDL/C-HDL, colesterolo totale/C-HDL, C-non-HDL/C-HDL e il rapporto apolipoproteina B/apolipoproteina A-I.

L’effetto terapeutico si manifesta entro 1 settimana dall’inizio della terapia con rosuvastatina; dopo 2 settimane di trattamento, l’effetto raggiunge il 90% del massimo possibile. L’effetto massimo viene generalmente raggiunto entro 4 settimane dall’inizio del trattamento.

Efficacia e sicurezza clinica

La rosuvastatina ha dimostrato efficacia in adulti con ipercolesterolemia, con o senza ipertrigliceridemia, indipendentemente da razza, sesso o età, nonché in pazienti appartenenti a gruppi particolari, come pazienti con diabete mellito o con anamnesi di ipercolesterolemia familiare.

Dati combinati di studi di fase III hanno mostrato che la rosuvastatina riduce efficacemente i livelli di colesterolo nella maggior parte dei pazienti con ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (livello medio iniziale di C-LDL circa 4,8 mmol/l) fino ai valori obiettivo stabiliti dalle linee guida dell’European Atherosclerosis Society (EAS; 1998); circa l’80% dei pazienti trattati con la dose di 10 mg ha raggiunto i valori obiettivo di C-LDL secondo EAS (< 3 mmol/l).

Ezetimibe

L’ezetimibe appartiene a una nuova classe di agenti ipolipemizzanti che inibiscono selettivamente l’assorbimento intestinale del colesterolo e degli steroli vegetali corrispondenti. L’ezetimibe è attivo per via orale e ha un meccanismo d’azione diverso da altre classi di farmaci ipocolesterolemizzanti (ad esempio statine, sequestranti degli acidi biliari (resine), derivati acidi dei fibrati e stanoli vegetali). Il bersaglio molecolare dell’ezetimibe è il trasportatore di steroli Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsabile dell’assorbimento di colesterolo e fitosteroli nell’intestino.

L’ezetimibe si localizza sul bordo a spazzola dell’intestino tenue e inibisce l’assorbimento del colesterolo, riducendo il trasporto del colesterolo intestinale al fegato; le statine riducono la sintesi epatica di colesterolo, e insieme questi meccanismi producono una riduzione additiva del colesterolo. Dopo 2 settimane di trattamento clinico in 18 pazienti con ipercolesterolemia, l’ezetimibe ha ridotto l’assorbimento del colesterolo del 54% rispetto al placebo. Sono stati condotti studi preclinici per determinare la selettività dell’ezetimibe nell’inibire l’assorbimento del colesterolo. L’ezetimibe ha inibito l’assorbimento di [14C]-colesterolo senza influenzare l’assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo o vitamine liposolubili A e D.

Studi epidemiologici hanno dimostrato che la malattia cardiovascolare e la mortalità aumentano proporzionalmente ai livelli di colesterolo totale e di C-LDL e sono inversamente proporzionali ai livelli di C-HDL.

L’associazione di ezetimibe con statine ha dimostrato efficacia nella riduzione del rischio di malattie cardiovascolari in pazienti con patologie cardiovascolari e con sindromi coronariche acute in anamnesi.

Efficacia e sicurezza clinica

Dati di studi clinici indicano che l’uso di ezetimibe come monoterapia o in combinazione con statine riduce significativamente i livelli di colesterolo totale, C-LDL, apolipoproteina B (apo-B), trigliceridi e aumenta i livelli di C-HDL in pazienti con ipercolesterolemia.

Farmacocinetica

Rosuvastatina

Assorbimento

La concentrazione massima (Cmax) della rosuvastatina nel plasma si raggiunge circa 5 ore dopo l’assunzione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20%.

Distribuzione

La rosuvastatina viene ampiamente metabolizzata nel fegato, sede principale della sintesi del colesterolo e del clearance delle LDL. Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90% della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina.

Metabolismo

Il metabolismo della rosuvastatina è limitato (circa il 10%). Studi in vitro con epatociti umani indicano che la rosuvastatina è un debole substrato per il metabolismo mediato dal citocromo P450. CYP2C9 è l’isoenzima principale coinvolto, mentre gli isoenzimi 2C19, 3A4 e 2D6 partecipano in misura minore. I principali metaboliti identificati sono N-desmetil e la forma lattone. Il metabolita N-desmetil è circa il 50% meno attivo della rosuvastatina, mentre la forma lattone è considerata clinicamente inattiva. Oltre il 90% dell’attività farmacologica inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi circolante è attribuibile alla rosuvastatina.

Eliminazione

Circa il 90% della dose di rosuvastatina viene eliminato inalterato con le feci (comprendente la frazione assorbita e non assorbita del principio attivo), mentre il resto viene escreto con le urine. Circa il 5% viene escreto inalterato con le urine. L’emivita plasmatica è di circa 19 ore. L’emivita non aumenta con dosi elevate. Il clearance plasmatico geometrico medio è di circa 50 l/ora (coefficiente di variazione 21,7%). Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, l’uptake epatico della rosuvastatina avviene tramite il trasportatore membranare OATP-C. Questo trasportatore svolge un ruolo importante nell’eliminazione della rosuvastatina dal fegato.

Linearità/non linearità

L’esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta proporzionalmente alla dose. Con l’assunzione di dosi giornaliere multiple, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Gruppi particolari di pazienti

Età e sesso

Non vi è impatto clinicamente significativo dell’età o del sesso del paziente sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è simile a quella negli adulti volontari.

Razza

Studi farmacocinetici mostrano un aumento di circa 2 volte della mediana dell’area sotto la curva concentrazione-plasma-tempo (AUC) e della Cmax della rosuvastatina nei soggetti di razza mongoloide (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) rispetto ai pazienti di razza caucasica; negli indiani si osserva un aumento di circa 1,3 volte della mediana di AUC e Cmax. Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente significative tra caucasici e afrodiscendenti.

Pazienti con insufficienza renale

In uno studio con pazienti con diversi gradi di compromissione renale, una malattia renale di grado lieve o moderato non ha influenzato la concentrazione plasmatica di rosuvastatina o del suo metabolita N-desmetil. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), la concentrazione plasmatica di rosuvastatina aumentava di 3 volte e quella di N-desmetil di 9 volte rispetto ai volontari sani. Le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina a stato stazionario nei pazienti sottoposti a emodialisi erano circa il 50% superiori rispetto ai volontari sani.

Pazienti con insufficienza epatica

In uno studio con pazienti con diversi gradi di compromissione epatica, nei pazienti con insufficienza epatica con punteggi di Child-Pugh ≤ 7 non si è osservato un aumento dell’esposizione alla rosuvastatina. Tuttavia, in due pazienti con punteggi di 8 e 9 si è osservata un’esposizione sistemica almeno doppia rispetto ai pazienti con punteggi inferiori secondo la classificazione di Child-Pugh. Non esiste esperienza nell’uso in pazienti con punteggi di Child-Pugh ≥ 9.

Polimorfismo genetico

I trasportatori proteici OATP1B1 e BCRP sono coinvolti nella farmacocinetica degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina. Nei pazienti con polimorfismi genetici SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di maggiore esposizione alla rosuvastatina. I polimorfismi SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA sono associati a un’esposizione più elevata alla rosuvastatina (AUC) rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Questo genotipaggio specifico non è generalmente utilizzato nella pratica clinica, ma si raccomanda una dose giornaliera inferiore di rosuvastatina nei pazienti con questi polimorfismi.

Ezetimibe

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l’ezetimibe viene rapidamente assorbito e coniugato attivamente, formando il glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide).

Il valore medio di Cmax nel plasma dell’ezetimibe-glucuronide si raggiunge in 1−2 ore, mentre quello dell’ezetimibe in 4−12 ore.

Non è possibile determinare la biodisponibilità assoluta dell’ezetimibe poiché questo composto è insolubile in soluzioni acquose per iniezione.

L’assunzione contemporanea di cibo (a basso o alto contenuto di grassi) non influenza la biodisponibilità orale dell’ezetimibe, in particolare a dosi di 10 mg. L’ezetimibe può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

L’ezetimibe e l’ezetimibe-glucuronide sono legati alle proteine plasmatiche umane rispettivamente al 99,7% e all’88–92%.

Metabolismo

Il metabolismo dell’ezetimibe avviene nell’intestino tenue e nel fegato tramite coniugazione con glucuronide (fase II), seguita da escrezione biliare. Un minimo metabolismo ossidativo (fase I) è stato osservato in tutte le fasi della trasformazione. L’ezetimibe e l’ezetimibe-glucuronide sono le principali sostanze rilevate nel plasma, rappresentando circa il 10–20% e l’80–90% del contenuto totale del farmaco nel plasma, rispettivamente. L’ezetimibe e l’ezetimibe-glucuronide vengono eliminati lentamente dal plasma attraverso la circolazione enterico-epatica. L’emivita dell’ezetimibe e dell’ezetimibe-glucuronide è di circa 22 ore.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di 20 mg di 14C-ezetimibe a volontari, nel plasma è stato rilevato circa il 93% dell’ezetimibe totale rispetto alla radioattività totale plasmatica. Circa il 78% e l’11% della dose radioattiva assunta sono stati eliminati rispettivamente con le feci e con le urine entro 10 giorni. Entro 48 ore, non sono stati rilevati livelli di radioattività plasmatica misurabili.

Gruppi particolari di pazienti

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (oltre 65 anni), la concentrazione plasmatica di ezetimibe totale è circa il doppio rispetto ai pazienti più giovani (18–45 anni). La riduzione del C-LDL e il profilo di sicurezza sono simili nei pazienti anziani e nei giovani che assumono ezetimibe. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica

Dopo una dose singola di 10 mg di ezetimibe, i valori medi dell’area sotto la curva concentrazione-plasma-tempo (AUC) di ezetimibe totale sono risultati 1,7 volte superiori nei pazienti con insufficienza epatica lieve (5–6 punti secondo Child-Pugh) rispetto ai volontari sani. In uno studio di 14 giorni con dosi giornaliere di 10 mg di ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata (7–9 punti secondo Child-Pugh), l’AUC di ezetimibe totale è aumentata di circa 4 volte al giorno 1 e al giorno 14 rispetto ai volontari sani. Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve. Poiché gli effetti di un’esposizione aumentata all’ezetimibe nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (oltre 9 punti secondo Child-Pugh) non sono noti, l’ezetimibe non è raccomandato in questa categoria di pazienti (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Pazienti con insufficienza renale

Dopo una dose singola di 10 mg di ezetimibe, nei pazienti con grave insufficienza renale (n = 8; clearance della creatinina ≤ 30 ml/min/1,73 m²) il valore medio dell’AUC di ezetimibe totale è aumentato di circa 1,5 volte rispetto ai volontari sani (n = 9). Questo risultato non è considerato clinicamente significativo. Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione renale.

In questo studio, in un paziente (che aveva un trapianto renale e riceveva terapia multipla, inclusa ciclosporina) il livello di ezetimibe totale era 12 volte superiore.

Sesso

La concentrazione plasmatica di ezetimibe totale è leggermente più alta (circa il 20%) nelle donne rispetto agli uomini. La riduzione del C-LDL e il profilo di sicurezza sono simili negli uomini e nelle donne che assumono ezetimibe. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose in base al sesso del paziente.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipercolesterolemia primaria / ipercolesterolemia familiare omozigote

Il medicinale è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta o ad altri interventi non farmacologici (ad esempio esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) nel trattamento di adulti con ipercolesterolemia primaria (ipercolesterolemia familiare eterozigote e non familiare) o ipercolesterolemia familiare omozigote, in cui un adeguato controllo della malattia è stato ottenuto con l’uso concomitante di rosuvastatina ed ezetimiba come medicinali a singolo componente alle stesse dosi previste nel medicinale combinato.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla rosuvastatina, all’ezetimiba o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• malattia epatica attiva, inclusi aumenti persistenti delle transaminasi sieriche di etiologia sconosciuta e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche superiore a 3 volte il limite superiore della norma (LSN);
• grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min);
• miopatia;
• trattamento concomitante con ciclosporina;
• somministrazione concomitante della combinazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• gravidanza e allattamento; il medicinale è controindicato nelle donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi adeguati (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

La rosuvastatina 40 mg è controindicata nei pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi.

Tra i fattori di rischio rientrano:

• compromissione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina < 60 ml/min);
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di miotossicità in seguito all’uso di altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi o di fibrati;
• abuso di alcol;
• situazioni che possono portare ad un aumento della concentrazione plasmatica del medicinale;
• appartenenza alla razza mongoloide;
• uso concomitante di fibrati.

(Vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Combinazioni controindicate

Ciclosporina

La somministrazione concomitante del medicinale Rosetin con ciclosporina è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»). Durante il trattamento concomitante con rosuvastatina e ciclosporina, i valori dell’AUC della rosuvastatina sono risultati mediamente circa 7 volte superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani (vedere tabella 1). La somministrazione concomitante non influenza la concentrazione plasmatica della ciclosporina.

In uno studio condotto su pazienti sottoposti a trapianto renale con clearance della creatinina > 50 ml/min e dose stabile di ciclosporina, una dose singola di ezetimiba 10 mg ha determinato un aumento medio dell’AUC totale dell’ezetimiba di 3,4 volte (intervallo da 2,3 a 7,9 volte) rispetto ai valori osservati nella popolazione di controllo di soggetti sani che assumevano solo ezetimiba, in un altro studio (n = 17). In un ulteriore studio, in un paziente con trapianto renale e grave insufficienza renale che assumeva ciclosporina e numerosi altri medicinali, è stato osservato un aumento di 12 volte dell’esposizione all’ezetimiba totale rispetto ai pazienti di controllo che assumevano solo ezetimiba. In uno studio incrociato a due periodi condotto su 12 volontari sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimiba per 8 giorni, con una dose singola di 100 mg di ciclosporina al settimo giorno, ha determinato un aumento medio dell’AUC della ciclosporina del 15% (intervallo da una riduzione del 10% a un aumento del 51%) rispetto alla somministrazione di una dose singola di 100 mg di ciclosporina. Non sono stati condotti studi controllati sull’effetto dell’assunzione concomitante di ezetimiba sull’esposizione alla ciclosporina in pazienti con trapianto renale. Si raccomanda cautela nell’iniziare il trattamento con il medicinale in pazienti che assumono ciclosporina. Nei pazienti che assumono ciclosporina e il medicinale, si raccomanda di monitorare la concentrazione della ciclosporina.

Gemfibrozil e altri agenti ipolipemizzanti

La dose di rosuvastatina da 40 mg è controindicata in caso di somministrazione concomitante con fibrati.

Combinazioni non raccomandate

Fibrati e altri agenti ipolipemizzanti

La somministrazione concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil determina un raddoppio della Cmax e dell’AUC della rosuvastatina (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

L’assunzione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil aumenta moderatamente le concentrazioni totali di ezetimiba (circa 1,5–1,7 volte, rispettivamente). La terapia combinata con ezetimiba e altri fibrati non è stata studiata.

Sulla base dei dati degli studi specifici, non si prevede una significativa interazione farmacocinetica con fenofibrato, ma è possibile un’interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati concomitantemente con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono indurre miopatia anche quando assunti singolarmente. La combinazione 40 mg di rosuvastatina/10 mg di ezetimiba è controindicata in caso di somministrazione concomitante con fibrati (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Nei pazienti che assumono fibrati, si deve iniziare la terapia con una dose di 5 mg di rosuvastatina.

La combinazione fissa non deve essere utilizzata come terapia ipolipemizzante di prima linea. Il trattamento combinato deve essere iniziato dopo aver determinato la dose necessaria di rosuvastatina o di entrambi i componenti.

Nei pazienti che assumono ezetimiba e fenofibrato, esiste un rischio di sviluppare litiasi biliare e calcolosi biliare (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti che assumono ezetimiba e fenofibrato, in caso di sospetta calcolosi biliare si raccomandano esami ecografici della colecisti e la terapia con ezetimiba e fenofibrato deve essere sospesa (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

I fibrati possono aumentare l’escrezione biliare di colesterolo, portando alla calcolosi biliare. Negli studi preclinici su animali, ezetimiba ha aumentato il livello di colesterolo nella bile della colecisti, ma non in tutte le specie. Non può essere escluso il rischio di formazione di calcoli associato all’uso di ezetimiba.

Inibitori delle proteine trasportatrici

La rosuvastatina è substrato di alcune proteine trasportatrici, tra cui il trasportatore epatico OATP1B1 e il trasportatore efflussivo BCRP. La somministrazione concomitante di rosuvastatina con medicinali che inibiscono queste proteine trasportatrici può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e ad un aumento del rischio di miopatia (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Modalità di somministrazione e posologia» e la tabella 1).

Inibitori della proteasi

La somministrazione concomitante di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l’esposizione sistemica alla rosuvastatina, sebbene il meccanismo esatto di questa interazione non sia noto (vedere tabella 1). In particolare, in uno studio farmacocinetico, la somministrazione concomitante di rosuvastatina 10 mg e di un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg) in volontari sani ha determinato un aumento di circa 3 e 7 volte rispettivamente dell’AUC a stato stazionario e della Cmax della rosuvastatina. La somministrazione concomitante di rosuvastatina e alcuni medicinali combinati contenenti inibitori della proteasi è possibile solo dopo un’attenta correzione della dose di rosuvastatina in base all’aumento previsto dell’esposizione (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Modalità di somministrazione e posologia» e tabella 1).

Acido fusidico

Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare con la somministrazione concomitante sistemica di acido fusidico con le statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico) non è ancora noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi casi fatali) in pazienti che assumevano questa combinazione. Se il trattamento sistemico con acido fusidico è necessario, l’uso di rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Altre interazioni

Antiacidi

L’assunzione concomitante di antiacidi riduce l’assorbimento di ezetimiba, ma non ne influenza la biodisponibilità. Tale riduzione dell’assorbimento non è considerata clinicamente rilevante.

La somministrazione concomitante di rosuvastatina e sospensione di antiacidi contenenti idrossido di alluminio e idrossido di magnesio determina una riduzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è meno pronunciato se gli antiacidi vengono assunti 2 ore dopo la rosuvastatina. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

Anticoagulanti

L’assunzione concomitante di ezetimiba (10 mg una volta al giorno) non ha avuto un effetto significativo sulla biodisponibilità della warfarina e sul tempo di protrombina in uno studio condotto su 12 adulti sani di sesso maschile. Tuttavia, sono stati riportati casi post-commercializzazione di aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR) in pazienti ai quali è stato aggiunto ezetimiba alla terapia con warfarina o fluindione. Quando ezetimiba viene aggiunto alla warfarina, ad un altro anticoagulante cumarinico o al fluindione, è necessario effettuare un adeguato monitoraggio dell’INR (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Come con l’uso di altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, all’inizio del trattamento con rosuvastatina o con l’aumento della sua dose in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarina o un altro anticoagulante cumarinico), è possibile un aumento dell’INR.

L’interruzione del trattamento con rosuvastatina o la riduzione della sua dose può portare a una riduzione dell’INR. In tali casi, è consigliabile un adeguato monitoraggio dell’INR.

Eritromicina

È noto che l’assunzione concomitante di rosuvastatina ed eritromicina riduce l’AUC della rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Questa interazione può essere dovuta all’aumento della peristalsi intestinale indotto dall’eritromicina.

Enzimi del citocromo P450

Studi in vitro e in vivo indicano che la rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del sistema del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina è un povero substrato per questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni farmacologiche dovute al metabolismo mediato dal citocromo P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore degli isoenzimi CYP2A6 e CYP3A4).

Negli studi preclinici è stato dimostrato che ezetimiba non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel suo metabolismo. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra ezetimiba e medicinali metabolizzati dai citocromi P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 – o dalla N-acetiltransferasi.

Colestiramina

Quando somministrata in combinazione con colestiramina, l’AUC media dell’ezetimiba totale (ezetimiba e ezetimiba-glucuronide) è ridotta di circa il 55%. Quando ezetimiba viene aggiunta alla colestiramina, la riduzione graduale del colesterolo LDL può essere rallentata (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Digossina

Sulla base dei dati degli studi specifici, non è prevista un’interazione clinicamente significativa con la digossina.

Contraccettivi orali/terapia sostitutiva ormonale (TSO)

L’assunzione concomitante di rosuvastatina e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell’AUC di etinilestradiolo e norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere considerato nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica del medicinale in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e TSO, quindi non si può escludere un effetto simile. Tuttavia, la combinazione è stata ampiamente utilizzata in donne all’interno di studi clinici ed è stata ben tollerata.

Statinici. Non è stata riscontrata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa con l’assunzione combinata di ezetimiba con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina.

Ezetimiba/rosuvastatina

L’assunzione concomitante di rosuvastatina 10 mg ed ezetimiba 10 mg ha determinato un aumento dell’AUC della rosuvastatina di 1,2 volte in pazienti con ipercolesterolemia. Non si può escludere un’interazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimiba, considerando gli effetti indesiderati.

Ticagrelor

Il ticagrelor può causare insufficienza renale e influenzare l’eliminazione renale della rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo della rosuvastatina. In alcuni casi, la somministrazione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a riduzione della funzionalità renale, aumento del livello di CPK e rabdomiolisi. In tali casi si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale e della CPK.

Interazioni che richiedono aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedere anche tabella 2)

Quando necessario, la dose di rosuvastatina deve essere aggiustata in caso di somministrazione concomitante con altri medicinali che aumentano l’esposizione alla rosuvastatina. Se si prevede un aumento dell’esposizione (AUC) di circa 2 volte o superiore, il trattamento deve essere iniziato con 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. La dose giornaliera massima di rosuvastatina deve essere regolata in modo che l’esposizione prevista non superi quella osservata con 40 mg di rosuvastatina al giorno senza l’uso di medicinali interagenti. Ad esempio, con l’uso concomitante di gemfibrozil, la dose massima di rosuvastatina sarà di 20 mg (aumento di 1,9 volte) e con la combinazione atazanavir/ritonavir, la dose massima di rosuvastatina sarà di 10 mg (aumento di 3,1 volte).

Se un medicinale aumenta l’AUC della rosuvastatina di meno di 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si deve prestare cautela nell’aumentare la dose oltre i 20 mg.

Tabella 1

Effetto dei medicinali concomitanti sull’esposizione alla rosuvastatina (AUC; in ordine decrescente di entità) sulla base dei dati pubblicati degli studi clinici

* I dati riportati come variazione di un fattore indicano il rapporto tra l'assunzione di rosuvastatina in associazione e quella assunta singolarmente. I dati riportati in termini di % di variazione indicano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con la somministrazione della sola rosuvastatina.

L’aumento è indicato dal simbolo ↑, l’assenza di variazione da ↔, la diminuzione da ↓.

** Sono stati condotti diversi studi sull’interazione con diverse dosi di rosuvastatina; nella tabella è riportato il rapporto più significativo.

Negli studi clinici sulle interazioni farmacologiche, l’ezetimiba in terapia combinata non ha influenzato la farmacocinetica di dapsona, destrometorfano, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), glipizide, tolbutamide o midazolam. La somministrazione concomitante di cimetidina e ezetimiba non ha influenzato la biodisponibilità dell’ezetimiba.

I seguenti farmaci/combinazioni non hanno mostrato un effetto clinicamente significativo sull’AUC della rosuvastatina in caso di assunzione contemporanea: aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni; fenofibrato 67 mg tre volte al giorno per 7 giorni; fluconazolo 200 mg una volta al giorno per 11 giorni; fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno per 8 giorni; ketoconazolo 200 mg due volte al giorno per 7 giorni; rifampicina 450 mg una volta al giorno per 7 giorni; silimarina 140 mg tre volte al giorno per 5 giorni.

Popolazione pediatrica

Gli studi sull’interazione sono stati condotti solo su adulti. Il grado di interazione nei bambini non è noto.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Effetto sulla muscolatura scheletrica

Sono stati osservati disturbi a carico del sistema muscolo-scheletrico, come mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi, in pazienti che assumevano rosuvastatina a qualsiasi dose, in particolare superiore a 20 mg. Sono stati riportati casi di miopatia e rabdomiolisi con l'uso di ezetimiba. La maggior parte dei pazienti nei quali si è sviluppata rabdomiolisi assumeva statine contemporaneamente all'ezetimiba. Tuttavia, sono stati riportati molto raramente casi di rabdomiolisi con monoterapia di ezetimiba e molto raramente con l'associazione di ezetimiba ad altri farmaci associati al rischio di rabdomiolisi.

In caso di sospetto di miopatia, caratterizzata da debolezza muscolare e aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK) superiore a 10 volte il LSN, è necessario interrompere immediatamente l'assunzione di ezetimiba, di qualsiasi statina o di altri medicinali assunti contemporaneamente. I pazienti che iniziano la terapia con il medicinale Rosetin devono essere informati del rischio di sviluppare miopatia e devono comunicare immediatamente la comparsa di qualsiasi dolore muscolare, sensibilità o debolezza (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Livello di creatinfosfochinasi (CPK)

Il livello di CPK non deve essere misurato dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di cause alternative di aumento della CPK che potrebbero complicare l'interpretazione dei risultati. Se i livelli iniziali di CPK sono significativamente elevati (> 5 volte il LSN), è necessario effettuare un esame di controllo entro 5-7 giorni per confermare i risultati. Se i risultati del controllo confermano che il valore iniziale di CPK supera di oltre 5 volte il LSN, non si deve iniziare il trattamento.

Prima dell'inizio del trattamento

Il medicinale Rosetin, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, deve essere somministrato con cautela ai pazienti predisposti a miopatia/rabdomiolisi. I fattori di rischio comprendono:

• alterazione della funzionalità renale;
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di miotossicità in seguito all'uso di altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi o di fibrati;
• abuso di alcol;
• età > 70 anni;
• condizioni che possono portare a un aumento dei livelli plasmatici del farmaco (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione»);
• assunzione concomitante di fibrati.

In questi pazienti, il rischio associato al trattamento deve essere valutato in relazione al beneficio atteso; si raccomanda inoltre un monitoraggio clinico. Se i livelli iniziali di CPK sono significativamente elevati (> 5 volte il LSN), non si deve iniziare il trattamento.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere invitati a segnalare immediatamente dolore muscolare, debolezza o crampi di origine sconosciuta, specialmente se accompagnati da malessere o febbre. In questi pazienti è necessario misurare i livelli di CPK. L'uso del medicinale deve essere interrotto se i livelli di CPK sono significativamente elevati (> 5 volte il LSN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano (anche se i livelli di CPK ≤ 5 volte il LSN). In caso di scomparsa dei sintomi e normalizzazione dei livelli di CPK, è possibile riprendere la terapia con il medicinale o con un altro inibitore dell'HMG-CoA reduttasi alla dose più bassa e sotto stretto controllo. Non è necessario un monitoraggio regolare dei livelli di CPK in pazienti asintomatici. Molto raramente sono stati riportati casi di miopatia necrotizzante mediata da immunocomplessi (IMNM) durante o dopo la terapia con statine, inclusa la rosuvastatina.

Le manifestazioni cliniche dell'IMNM includono debolezza muscolare prossimale e aumento persistente dei livelli di CPK nel siero anche dopo l'interruzione delle statine.

Negli studi clinici non sono emerite evidenze di un aumento dell'effetto sulla muscolatura scheletrica in un piccolo numero di pazienti che assumevano rosuvastatina e altri farmaci concomitanti. Tuttavia, un aumento della frequenza di miositi e miopatie è stato osservato in pazienti che assumevano altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi insieme a derivati dell'acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando somministrato concomitantemente ad alcuni inibitori dell'HMG-CoA. Pertanto, l'uso del medicinale in combinazione con gemfibrozil non è raccomandato. Il beneficio aggiuntivo sulla riduzione dei livelli lipidici con l'uso del medicinale in combinazione con fibrati deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi associati a tali combinazioni. La dose di rosuvastatina di 40 mg è controindicata in caso di assunzione concomitante di fibrati (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Il medicinale Rosetin non deve essere somministrato a pazienti con condizioni acute e gravi che indicano miopatia o rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (come sepsi, ipotensione, interventi chirurgici importanti, traumi, gravi alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche o crisi non controllate).

Effetto sul fegato

Come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la rosuvastatina deve essere somministrata con cautela ai pazienti che abusano di alcol e/o hanno anamnesi di malattie epatiche.

L'uso della combinazione di 40 mg di rosuvastatina/10 mg di ezetimiba è controindicato in pazienti che abusano di alcol.

Si raccomanda di eseguire esami biochimici della funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e dopo 3 mesi. L'uso del medicinale deve essere interrotto o la dose ridotta se i livelli di transaminasi nel siero superano di oltre tre volte il limite superiore della norma. La frequenza di segnalazioni di eventi epatici gravi (principalmente aumento delle transaminasi epatiche) nel periodo post-marketing è stata maggiore con la dose di 40 mg di rosuvastatina.

In pazienti con ipercolesterolemia secondaria a ipotiroidismo o sindrome nefrotica, la malattia di base deve essere trattata prima di iniziare la terapia con il medicinale.

Sono noti casi rari, letali e non letali, di insufficienza epatica in pazienti che assumevano statine, inclusa la rosuvastatina.

Negli studi condotti in pazienti che assumevano una combinazione di statina ed ezetimiba, è stato osservato un aumento progressivo dei livelli di transaminasi (≥ 3 volte il LSN). È necessario eseguire esami funzionali epatici all'inizio della terapia con il medicinale e secondo le raccomandazioni relative alle statine (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Modalità di somministrazione»).

Malattie epatiche e alcol

Come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la rosuvastatina deve essere somministrata con cautela ai pazienti che abusano di alcol e/o hanno anamnesi di malattie epatiche.

Effetto sui reni

Proteinuria, rilevata con test su strisce reattive, prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con dosi più elevate di rosuvastatina, in particolare 40 mg, ed è stata per lo più temporanea o intermittente. La proteinuria non è stata un precursore di malattia renale acuta o progressiva (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La frequenza di segnalazioni di eventi renali gravi negli studi post-marketing è stata maggiore con la dose di rosuvastatina di 40 mg. Nei pazienti che assumono rosuvastatina alla dose di 40 mg, durante il monitoraggio deve essere controllata regolarmente la funzionalità renale.

La combinazione fissa non è utilizzata come terapia ipolipemizzante di prima linea. Il trattamento combinato deve essere iniziato dopo aver determinato la dose necessaria di rosuvastatina o di entrambi i componenti.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine aumentano i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti con alto rischio di sviluppare diabete mellito possono causare iperglicemia di grado tale da richiedere trattamento. Tuttavia, la riduzione del rischio di eventi vascolari con l'uso delle statine supera questa minaccia, e pertanto non deve essere motivo per interrompere la terapia con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6-6,9 mmol/l, indice di massa corporea (IMC) > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) devono essere sottoposti a controllo clinico e biochimico secondo le linee guida vigenti.

Negli studi, la frequenza complessiva di diabete mellito è stata del 2,8% nel gruppo che assumeva rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, prevalentemente in pazienti con glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 6,9 mmol/l.

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati riportati singoli casi di malattia polmonare interstiziale con l'uso di alcune statine, specialmente in caso di terapia prolungata (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi comprendono dispnea, tosse non produttiva e peggioramento delle condizioni generali (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia polmonare interstiziale, l'uso delle statine deve essere interrotto.

Inibitori della proteasi

È stata osservata un'aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina in soggetti che assumevano rosuvastatina concomitantemente a diversi inibitori della proteasi in associazione con ritonavir. È necessario considerare sia il beneficio della riduzione dei livelli lipidici con rosuvastatina in pazienti con HIV che ricevono inibitori della proteasi, sia la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina all'inizio della terapia e con l'aumento della dose di rosuvastatina in pazienti che ricevono inibitori della proteasi. L'uso concomitante del medicinale con inibitori della proteasi non è raccomandato finché la dose di rosuvastatina non sarà stata adeguata (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione»).

Fibrati

Non sono stati condotti studi sulla sicurezza ed efficacia dell'uso concomitante di ezetimiba con fibrati. In caso di sospetto di calcolosi biliare in un paziente che assume rosuvastatina/ezetimiba e fenofibrato, sono indicati esami della colecisti e tale terapia deve essere sospesa (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Anticoagulanti

Quando si aggiunge il medicinale al warfarin, ad altri anticoagulanti cumarinici o al fluindione, è necessario effettuare un adeguato monitoraggio dell'INR.

Ciclosporina

Per informazioni sull'uso concomitante con ciclosporina, vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati».

Acido fusidico

Il medicinale non deve essere somministrato contemporaneamente all'acido fusidico né nei 7 giorni successivi all'interruzione del trattamento con acido fusidico. Per i pazienti nei quali l'uso sistemico di acido fusidico è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi quelli fatali) in pazienti che assumevano acido fusidico e statine in combinazione.

Il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico se manifesta sintomi come debolezza muscolare, dolore o affaticamento. La terapia con statine può essere ripresa 7 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di acido fusidico.

In casi eccezionali, quando è necessario un uso sistemico prolungato di acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, l'uso concomitante del medicinale e dell'acido fusidico è possibile solo sotto stretto controllo medico.

Razza

Negli studi di farmacocinetica è stata osservata un'aumentata esposizione sistemica al medicinale nei pazienti di razza mongoloide rispetto ai caucasici (vedi sezioni «Caratteristiche particolari di utilizzo» e «Modalità di somministrazione»).

Reazioni avverse cutanee gravi

Con l'uso di rosuvastatina sono state riportate reazioni cutanee gravi, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o fatali. Durante la prescrizione ai pazienti, è necessario informarli sui segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e monitorarli attentamente. Se compaiono segni e sintomi indicativi di questa reazione, l'uso di Rosetin deve essere immediatamente interrotto e deve essere considerato un trattamento alternativo.

Se un paziente sviluppa una reazione grave, come SJS o DRESS, durante l'uso di Rosetin, il trattamento con Rosetin non deve essere continuato.

In singoli casi sono stati riportati casi in cui le statine inducono de novo o aggravano una miastenia grave o miastenia oculare preesistente (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, l'assunzione di Rosetin deve essere interrotta. Sono stati riportati recidive con la ripetuta somministrazione della stessa o di un'altra statina.

Bambini di età compresa tra 10 e 18 anni

L'effetto della rosuvastatina sulla crescita lineare (altezza), massa corporea, IMC (indice di massa corporea) e sviluppo delle caratteristiche sessuali secondarie secondo la scala di Tanner in bambini di età compresa tra 10 e 18 anni è stato valutato solo per un anno. Dopo 52 settimane di trattamento sperimentale, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, massa corporea, IMC o maturazione sessuale. L'esperienza clinica con l'uso del medicinale nei bambini è limitata e l'effetto a lungo termine della rosuvastatina (> 1 anno) sulla maturazione sessuale è sconosciuto.

In uno studio clinico su bambini che hanno assunto rosuvastatina per 52 settimane, l'aumento dei livelli di CPK > 10 volte il LSN e i sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa si sono verificati più frequentemente rispetto agli adulti (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento (vedi sezione «Controindicazioni»).

Gravidanza

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi adeguati.

Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo sono fondamentali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale dell'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi supera il possibile beneficio dell'uso del medicinale durante la gravidanza. Alcuni studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva. Se una paziente diventa incinta durante il trattamento con il medicinale, la terapia deve essere immediatamente interrotta.

Non esistono dati clinici sull'uso di ezetimiba durante la gravidanza. Gli studi sugli animali con ezetimiba come monoterapia non hanno evidenziato prove di effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo intrauterino, il parto o lo sviluppo postnatale.

Allattamento

Il medicinale non deve essere somministrato durante l'allattamento. La rosuvastatina penetra nel latte materno dei ratti. Non esistono dati sulla penetrazione della rosuvastatina nel latte materno umano.

Poiché un altro medicinale di questa classe penetra nel latte materno umano e considerando che gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi possono causare gravi reazioni avverse nei neonati, alle donne che necessitano di trattamento con rosuvastatina si deve raccomandare di astenersi dall'allattamento.

Gli studi hanno dimostrato che ezetimiba penetra nel latte materno dei ratti. Non esistono dati sulla penetrazione di ezetimiba nel latte materno umano.

Fertilità

Non esistono dati sull'effetto di ezetimiba sulla fertilità umana. Ezetimiba non influenza la funzione riproduttiva di maschi e femmine nei ratti; la rosuvastatina, somministrata a dosi elevate, ha un effetto tossico su scimmie e cani.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di rosuvastatina o ezetimiba sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Tuttavia, durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari, si deve considerare che durante il trattamento può verificarsi vertigine.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Prima di iniziare il trattamento, al paziente deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da seguire anche durante la terapia. La dose deve essere stabilita individualmente in base all’obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente al trattamento, seguendo le raccomandazioni dei principi guida attualmente accettati.

Il medicinale non è adatto per la terapia iniziale. All’inizio del trattamento o quando è necessario modificare la dose di uno qualsiasi dei principi attivi di una combinazione fissa per qualsiasi motivo (ad esempio, diagnosi recente di una patologia, cambiamento delle condizioni del paziente o interazioni tra medicinali), i singoli componenti devono essere riutilizzati per determinare la dose appropriata.

La dose raccomandata è di 1 compressa al giorno, da assumere indipendentemente dai pasti, per via orale, alla stessa ora. La compressa deve essere ingerita intera, accompagnata con acqua.

Prima del passaggio al medicinale, i pazienti devono essere stabilizzati con dosi costanti dei singoli componenti somministrati contemporaneamente. La dose del medicinale deve essere basata sulle dosi dei singoli componenti della combinazione al momento del passaggio.

Il medicinale deve essere assunto almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo l’assunzione di sequestranti degli acidi biliari (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Trattamento dell’ipercolesterolemia

La dose iniziale raccomandata di rosuvastatina nella combinazione è di 5 o 10 mg per via orale una volta al giorno, sia per i pazienti che non hanno mai assunto statine, sia per quelli passati da un altro inibitore dell’HMG-CoA reduttasi. Nella scelta della dose iniziale, si devono considerare i livelli di colesterolo di ciascun paziente, il rischio futuro di eventi cardiovascolari e la probabilità di sviluppare reazioni avverse. Se necessario, la dose può essere aumentata al livello successivo dopo 4 settimane (vedi sezione «Farmacodinamica»). Poiché con la rosuvastatina alla dose di 40 mg si osservano reazioni avverse più frequenti rispetto a dosi inferiori (vedi sezione «Effetti indesiderati»), la titolazione finale alla dose massima di rosuvastatina di 40 mg deve essere riservata solo ai pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio cardiovascolare (in particolare nei pazienti con ipercolesterolemia familiare), nei quali non è stato possibile raggiungere l’obiettivo terapeutico con la dose di 20 mg di rosuvastatina e che saranno sottoposti a un monitoraggio regolare (vedi sezione «Precauzioni particolari di impiego»). È raccomandato un monitoraggio specialistico all’inizio del trattamento con rosuvastatina alla dose di 40 mg.

La combinazione fissa non deve essere utilizzata come terapia ipolipemizzante di prima linea. Il trattamento combinato deve essere iniziato solo dopo aver determinato la dose necessaria di rosuvastatina o di entrambi i componenti.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

Nello studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari, la rosuvastatina è stata utilizzata alla dose di 20 mg al giorno.

Informazioni aggiuntive per gruppi speciali di pazienti

Pazienti anziani

Nei pazienti di età superiore a 70 anni si raccomanda una dose iniziale di rosuvastatina di 5 mg (vedi sezione «Precauzioni particolari di impiego»). Non è necessaria alcuna ulteriore correzione della dose.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve (5-6 punti secondo la scala di Child-Pugh) non è necessaria alcuna correzione della dose. Il medicinale non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica moderata (7-9 punti secondo la scala di Child-Pugh) o grave (oltre 9 punti secondo la scala di Child-Pugh) (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Precauzioni particolari di impiego»).

Il medicinale è controindicato nei pazienti con malattia epatica acuta (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità renale non è necessaria alcuna correzione della dose. La dose iniziale raccomandata nei pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina < 60 ml/min) è di 5 mg di rosuvastatina. L’uso della combinazione 40 mg di rosuvastatina/10 mg di ezetimibe è controindicato nei pazienti con compromissione renale di grado moderato. L’uso del medicinale è controindicato in qualsiasi dose nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Controindicazioni»).

Razza

Nei pazienti di razza mongoloide è stata osservata una maggiore esposizione sistemica al medicinale (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni», «Precauzioni particolari di impiego»). La dose iniziale raccomandata di rosuvastatina nei pazienti di origine asiatica è di 5 mg. La dose di 40 mg di rosuvastatina/10 mg di ezetimibe è controindicata nei pazienti di razza mongoloide (vedi sezione «Controindicazioni»).

Polimorfismo genetico

Alcuni tipi di polimorfismo genetico possono causare un aumento dell’esposizione alla rosuvastatina (vedi sezione «Farmacocinetica»). Nei pazienti con nota presenza di tali polimorfismi si raccomanda l’uso di una dose giornaliera inferiore del medicinale.

Dosaggio per pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia

La dose iniziale raccomandata di rosuvastatina nei pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia è di 5 mg di rosuvastatina (vedi sezione «Precauzioni particolari di impiego»). L’uso della combinazione 40 mg di rosuvastatina/10 mg di ezetimibe è controindicato nei pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia (vedi sezione «Controindicazioni»).

Terapia concomitante

La rosuvastatina è un substrato di diverse proteine di trasporto (ad esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta con l’uso concomitante di rosuvastatina e alcuni medicinali in grado di aumentare le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina attraverso interazioni con queste proteine di trasporto (ad esempio ciclosporina e alcuni inibitori della proteasi, comprese le combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedere sezioni «Precauzioni particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si deve considerare un trattamento alternativo e, se necessario, sospendere temporaneamente il trattamento con il medicinale. Nei casi in cui non sia possibile evitare l’uso concomitante di questi medicinali con il medicinale, si devono valutare attentamente i benefici e i rischi dell’associazione e scegliere con cura la dose di rosuvastatina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia dell’uso delle compresse di rosuvastatina/ezetimibe nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state ancora stabilite; pertanto, l’uso del medicinale non è raccomandato in questa fascia d’età.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda una terapia di supporto e un trattamento sintomatico.

Rosuvastatina

È necessario monitorare la funzionalità epatica e i livelli di CPK. L’efficacia dell’emodialisi è improbabile.

Ezetimibe

Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio con ezetimibe, nella maggior parte dei quali non si sono verificati effetti indesiderati. Le reazioni avverse osservate non hanno avuto un impatto significativo.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza: breve panoramica

Gli effetti indesiderati riportati precedentemente con i singoli componenti (ezetimiba o rosuvastatina) possono rappresentare potenziali effetti avversi durante l'uso di Rosetin.

Negli studi clinici di durata fino a 112 settimane, l'ezetimiba 10 mg una volta al giorno è stato somministrato a un totale di 2396 pazienti: 11 308 pazienti in associazione con statine oppure 185 pazienti in associazione con fenofibrato. Le reazioni avverse sono state generalmente lievi e reversibili. La frequenza complessiva di effetti indesiderati è stata simile tra ezetimiba e placebo, così come la frequenza di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse.

Gli effetti indesiderati osservati con rosuvastatina sono stati generalmente lievi e reversibili. Negli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha abbandonato lo studio a causa di reazioni avverse.

Dati disponibili sugli studi clinici indicano che 1200 pazienti hanno ricevuto la combinazione di rosuvastatina ed ezetimiba. Secondo quanto riportato in pubblicazioni, le reazioni avverse più comuni associate all'uso concomitante di rosuvastatina ed ezetimiba in pazienti con ipercolesterolemia includono aumento delle transaminasi epatiche, disturbi gastrointestinali e dolore muscolare. Si tratta di effetti indesiderati noti delle sostanze attive contenute nel medicinale. Tuttavia, non si può escludere un'interazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimiba che potrebbe portare a effetti indesiderati (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Tabella degli effetti indesiderati

In base alla frequenza, le reazioni avverse sono classificate come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 – < 1/10); non comune (≥ 1/1 000 – < 1/100); raro (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); frequenza sconosciuta (non può essere determinata dai dati disponibili).

Tabella 2

1 La frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa anamnestica) – per rosuvastatina.

2 Profilo delle reazioni avverse con rosuvastatina basato su dati di studi clinici e sull’ampia esperienza post-marketing.

3 Ezetimibe come monoterapia. Le reazioni avverse sono state osservate nei pazienti che assumevano ezetimibe (N = 2396) con frequenza maggiore rispetto al placebo (N = 1159).

4 Ezetimibe in associazione con statine. Le reazioni avverse sono state osservate nei pazienti che assumevano ezetimibe in associazione con statine (N = 11308) con frequenza maggiore rispetto all’uso di statine da sole (N = 9361).

5 Ulteriori reazioni avverse segnalate durante il periodo post-marketing con ezetimibe (con o senza statine).

Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, la frequenza delle reazioni avverse tende a essere dose-dipendente.

Descrizione di specifiche reazioni avverse

Effetti renali

Nei pazienti che assumevano rosuvastatina sono stati osservati casi di proteinuria, prevalentemente di origine tubulare (determinata dal test con strisce reattive). Variazioni del contenuto proteico nelle urine, da assente o tracce a ++ o superiore, sono state registrate in un periodo di tempo inferiore all’1% dei pazienti trattati con dosi di rosuvastatina di 10 mg e 20 mg e in circa il 3% dei pazienti trattati con dose di 40 mg di rosuvastatina. Un lieve aumento della frequenza di incremento della proteina nelle urine da assente o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg di rosuvastatina. Nella maggior parte dei casi, l’intensità della proteinuria si riduceva o scompariva spontaneamente continuando il trattamento con rosuvastatina. La revisione dei dati degli studi clinici e dell’esperienza post-commercializzazione non ha evidenziato un rapporto causale tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Ematuria è stata osservata in pazienti che assumevano rosuvastatina; i dati degli studi clinici indicano una bassa frequenza.

Effetti sul muscolo scheletrico

Alterazioni del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia (incluso miosite) e raramente rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale acuta, sono state osservate con qualsiasi dose di rosuvastatina, in particolare con dosi > 20 mg. Nei pazienti che assumevano rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di CPK; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e transitorio. Se i livelli di CPK sono elevati (> 5 volte il LSN), il trattamento deve essere interrotto (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Effetti epatici

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti che assumevano rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli delle transaminasi; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e transitorio.

Reazioni avverse osservate con alcune statine:

• disfunzione sessuale;
• casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente con terapia a lungo termine (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Rabdomiolisi, gravi alterazioni della funzione renale ed epatica (principalmente aumento delle transaminasi epatiche) sono state osservate più frequentemente con rosuvastatina alla dose di 40 mg.

Ezetimibe in associazione con fenofibrato

Disturbi gastrointestinali: dolore addominale (frequente).

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su pazienti con iperlipidemia mista, 625 soggetti sono stati trattati per un periodo fino a 12 settimane e 576 soggetti per un periodo fino a 1 anno. In questo studio, 172 pazienti che assumevano ezetimibe e fenofibrato hanno completato il trattamento di 12 settimane, e 230 pazienti che assumevano ezetimibe e fenofibrato (inclusi 109 pazienti che avevano assunto solo ezetimibe nelle prime 12 settimane) hanno completato 1 anno di trattamento. Lo studio non era progettato per confrontare i gruppi di trattamento riguardo a eventi avversi rari. La frequenza aggiustata per la durata del trattamento (IC 95%) di aumenti clinicamente significativi dei livelli sierici di transaminasi (> 3 × LSN consecutivamente) è stata del 4,5% (1,9; 8,8) con fenofibrato in monoterapia e del 2,7% (1,2; 5,4) con associazione di ezetimibe e fenofibrato. I tassi di colecistectomia osservati sono stati rispettivamente dello 0,6% (0,0; 3,1) con fenofibrato in monoterapia e dell’1,7% (0,6; 4,0) con associazione di ezetimibe e fenofibrato (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Parametri di laboratorio

Negli studi clinici controllati di monoterapia con ezetimibe, l’aumento clinicamente significativo delle transaminasi sieriche (ALT e/o AST ≥ 3 volte il LSN) è stato simile con ezetimibe (0,5%) e placebo (0,3%). Negli studi di terapia combinata, l’aumento è stato nella maggior parte dei casi asintomatico e non associato a colestasi. La frequenza di comparsa è stata dell’1,3% nei pazienti che assumevano concomitantemente ezetimibe e statine e dello 0,4% nei pazienti che assumevano solo statine. I valori sono tornati alla normalità dopo l’interruzione del trattamento o con la prosecuzione della terapia (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Durante gli studi clinici nei pazienti trattati con monoterapia di ezetimibe, un aumento della CPK > 10 volte il LSN è stato registrato in 4 su 1674 (0,2%) e in 1 su 786 (0,1%) pazienti del gruppo placebo. Un analogo aumento della CPK è stato osservato in 1 su 917 (0,1%) pazienti che assumevano concomitantemente ezetimibe e statine e in 4 su 929 (0,4%) pazienti che assumevano solo statine.

Non è stato osservato un aumento della frequenza di miopatia o rabdomiolisi associato al trattamento con ezetimibe rispetto ai gruppi di controllo (placebo o monoterapia con statine) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Pediatria

Nei bambini che assumevano rosuvastatina, dopo sforzo fisico o attività fisica intensa, l’aumento della CPK > 10 volte il LSN e sintomi muscolari si sono verificati più frequentemente rispetto agli adulti (vedere sezione «Reazioni avverse»). Tuttavia, il profilo di sicurezza di rosuvastatina nei bambini è simile a quello negli adulti.

Negli studi clinici condotti su bambini di età compresa tra 6 e 10 anni con ipercolesterolemia familiare o non familiare eterozigote (n = 138), l’aumento di ALT e/o AST (≥ 3 volte il LSN) si è verificato nell’1,1% dei pazienti nel gruppo ezetimibe rispetto allo 0% nel gruppo placebo. Aumenti di CPK (≥ 10 volte il LSN) e casi di miopatia non sono stati registrati.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, poiché permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Informazioni su qualsiasi reazione avversa sospetta devono essere segnalate secondo le modalità previste dalla normativa vigente.

In caso di comparsa di effetti indesiderati, reazioni avverse o mancanza di efficacia terapeutica, si prega di informare: S.A. ZENTIVA UKRAINE, via Brovars’kyi Prospekt, 5I, Kiev, 02002, tel./fax: +38 044 517-75-00, indirizzo e-mail [email protected].

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di temperatura.

Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dall’umidità e dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse rivestite con film in un blister. 3 o 6 blister in una scatola di cartone.

Categoria farmaceutica. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

ELPEN PHARMACEUTICAL CO., INC.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Maratonos Ave. 95, Pikermi Attiki, 19009, Grecia;

Zapane, Block 1048, Keratea, 19001, Grecia.