Ripronat

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE RIPRONAT (RIPRONAT)

Composizione:

Principio attivo: meldonio;

1 capsula rigida contiene meldonio 250 mg oppure 500 mg;

Eccipienti: amido di mais, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di calcio;

capsula da 250 mg (corpo e cappuccio): biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), gelatina;

capsula da 500 mg (corpo e cappuccio): biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), giallo chinolina (E 104), rosso allizarina (E 122), Ponceau 4R (E 124), gelatina.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

capsule da 250 mg: capsule rigide lucenti di colore beige, contenenti una polvere omogenea bianca o quasi bianca;

capsule da 500 mg: capsule rigide lucenti con cappuccio rosso e corpo beige, contenenti una polvere omogenea bianca o quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico.

Altri farmaci cardiologici. Codice ATC C01EB22.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il meldonio è un precursore della carnitina, un analogo strutturale della gamma-buiterobetaina (GBB), in cui un atomo di carbonio è sostituito da un atomo di azoto. Il suo effetto sull'organismo può essere spiegato in due modi.

Influenza sulla biosintesi della carnitina.

Il meldonio, inibendo in modo reversibile la gamma-buiterobetaina-idrossilasi, riduce la biosintesi della carnitina e pertanto ostacola il trasporto degli acidi grassi a catena lunga attraverso le membrane cellulari, impedendo così l'accumulo all'interno delle cellule di un potente detergente — le forme attivate degli acidi grassi non ossidati. Di conseguenza, si previene il danno alle membrane cellulari.

Con la riduzione della concentrazione di carnitina in condizioni di ischemia, viene rallentata la beta-ossidazione degli acidi grassi e viene ottimizzato il consumo di ossigeno nelle cellule, viene stimolata l'ossidazione del glucosio e ripristinato il trasporto dell'adenosintrifosfato (ATP) dai luoghi della sua biosintesi (mitocondri) ai luoghi di utilizzo (citoplasma). In sostanza, le cellule vengono fornite di nutrienti e ossigeno e viene ottimizzato il consumo di queste sostanze.

A sua volta, con l'aumento della biosintesi del precursore della carnitina, cioè della GBB, viene attivata la NO-sintetasi, con conseguente miglioramento delle proprietà reologiche del sangue e riduzione della resistenza periferica dei vasi.

Con la diminuzione della concentrazione di meldonio, la biosintesi della carnitina riprende ad aumentare e nelle cellule aumenta gradualmente la quantità di acidi grassi.

Si ritiene che il fondamento dell'efficacia del meldonio sia l'aumento della tolleranza allo stress cellulare (con il cambiamento della quantità di acidi grassi).

Funzione di mediatore in un'ipotetica sistema GBB-ergico.

È stata avanzata l'ipotesi che nell'organismo esista un sistema di trasmissione dei segnali neuronali — il sistema GBB-ergico — che assicura la trasmissione dell'impulso nervoso tra le cellule. Il mediatore di questo sistema è l'ultimo precursore della carnitina — l'etere GBB. In seguito all'azione della GBB-esterasi, il mediatore cede un elettrone alla cellula, trasferendo così l'impulso elettrico e trasformandosi in GBB. La forma idrolizzata della GBB viene quindi trasportata attivamente nel fegato, nei reni e nelle ovaie, dove viene convertita in carnitina. Nelle cellule somatiche, in risposta allo stimolo, vengono sintetizzate nuove molecole di GBB, assicurando la propagazione del segnale.

Con la riduzione della concentrazione di carnitina viene stimolata la sintesi della GBB, con conseguente aumento della concentrazione dell'etere GBB.

Il meldonio, come precedentemente indicato, è un analogo strutturale della GBB e può svolgere la funzione di «mediatore». Al contrario, la GBB-idrossilasi «non riconosce» il meldonio, pertanto la concentrazione di carnitina non aumenta ma diminuisce. In tal modo, il meldonio, sostituendo il «mediatore» e favorendo l'aumento della concentrazione di GBB, induce lo sviluppo della corrispondente reazione dell'organismo. Di conseguenza, aumenta l'attività metabolica generale anche in altri sistemi, ad esempio nel sistema nervoso centrale (SNC).

Influenza sul SNC.

Negli esperimenti sugli animali è stata dimostrata l'azione antiipossica del meldonio e il suo effetto sulla circolazione cerebrale. Esso ottimizza la ridistribuzione del volume della circolazione cerebrale a favore delle aree ischemiche, aumenta la resistenza dei neuroni in condizioni di ipossia.

Il meldonio ha un'azione stimolante sul SNC — aumento dell'attività motoria e della resistenza fisica, stimolazione delle reazioni comportamentali, nonché un'azione anti-stress — stimolazione del sistema simpato-surrenale, accumulo di catecolammine nel cervello e nelle ghiandole surrenali, protezione degli organi interni dai cambiamenti indotti dallo stress.

Efficacia nelle malattie neurologiche.

È stato dimostrato che il meldonio è uno strumento efficace nella terapia complessa dei disturbi acuti e cronici della circolazione cerebrale (ictus ischemico, insufficienza cronica della circolazione cerebrale). Normalizza il tono e la resistenza dei capillari e delle arteriole cerebrali, ripristina la loro reattività.

È stato studiato l'effetto del meldonio sul processo di riabilitazione dei pazienti con disturbi neurologici (dopo malattie vascolari cerebrali, interventi chirurgici sul cervello, traumi, encefalite da zecche).

I risultati della verifica dell'attività terapeutica del meldonio indicano un effetto positivo dose-dipendente sulla resistenza fisica e sul recupero dell'indipendenza funzionale nel periodo di convalescenza.

Analizzando i cambiamenti delle singole e delle funzioni intellettive complessive dopo l'applicazione del meldonio, si è osservato un effetto positivo sul processo di recupero delle funzioni intellettive nel periodo di convalescenza.

È stato stabilito che il meldonio migliora la qualità della convalescenza (principalmente grazie al recupero della funzione fisica dell'organismo) e inoltre elimina i disturbi psicologici.

Al meldonio è attribuibile un effetto positivo sulla funzione del sistema nervoso, con riduzione dei disturbi nei pazienti con deficit neurologico nel periodo di recupero.

Migliora lo stato neurologico generale dei pazienti (riduzione del danno ai nervi cerebrali e della patologia dei riflessi, regressione delle paresi, miglioramento della coordinazione motoria e delle funzioni vegetative).

Influenza sul sistema cardiovascolare.

Negli studi sugli animali è stato stabilito che il meldonio ha un effetto positivo sulla contrattilità del miocardio, possiede un'azione miocardio-protettiva (inclusa quella contro catecolammine e alcol), è in grado di prevenire le aritmie e ridurre l'estensione dell'infarto miocardico.

Malattia coronarica (angina stabile da sforzo).

L'analisi dei dati clinici sull'uso ciclico del meldonio nel trattamento dell'angina stabile da sforzo ha mostrato che riduce la frequenza e l'intensità degli attacchi di angina e la quantità di nitroglicerina utilizzata. Ha un marcato effetto antiaritmico nei pazienti con malattia coronarica (MCS) ed extrasistoli ventricolari, mentre un effetto minore si osserva nei pazienti con extrasistoli sopraventricolari.

Particolarmente importante è la capacità del meldonio di ridurre il consumo di ossigeno a riposo, considerato un criterio efficace della terapia antianginosa nella MCS.

Il meldonio ha un effetto favorevole sui processi aterosclerotici nei vasi coronarici e periferici, riducendo il livello totale di colesterolo nel plasma sanguigno e l'indice di aterogenicità.

Insufficienza cardiaca cronica.

In numerosi studi clinici è stata analizzata il ruolo del meldonio nel trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica conseguente a MCS, evidenziandone la capacità di aumentare la tolleranza allo sforzo fisico e il volume di lavoro svolto dai pazienti con insufficienza cardiaca.

In uno studio specifico condotto presso istituti cardiologici della Lettonia e di Tomsk è stata verificata l'efficacia del meldonio nell'insufficienza cardiaca di classe funzionale I–III NYHA (Associazione Cardiologica di New York) di gravità media. Sotto l'effetto della terapia con meldonio, il 59–78% dei pazienti, inizialmente diagnosticati con insufficienza cardiaca di classe funzionale II, sono stati spostati nella classe funzionale I. È stato stabilito che l'uso del meldonio migliora la funzione inotropa del miocardio e aumenta la tolleranza allo sforzo fisico, migliora la qualità della vita dei pazienti senza causare effetti collaterali gravi. Tuttavia, il meldonio può causare una lieve ipotensione. Altri possibili effetti collaterali del meldonio sono reazioni allergiche cutanee, cefalea, sensazione di disagio nell'epigastrio.

Nel caso di insufficienza cardiaca grave, il meldonio deve essere utilizzato in combinazione con altri farmaci tradizionali per il trattamento dell'insufficienza cardiaca.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale singola di meldonio, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) è pari a 2,23–2,43 mcg/ml e dopo dosi ripetute raggiunge 2,77 mcg/ml. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma (tmax) è di 1–3 ore. La biodisponibilità per via orale è del 78%. Il cibo rallenta leggermente l'assorbimento.

Distribuzione.

Il meldonio si distribuisce rapidamente dai vasi sanguigni ai tessuti. Il volume di distribuzione è di 88,07 ± 8,56 l. Il legame con le proteine plasmatiche è del 78%. Il meldonio e i suoi metaboliti attraversano parzialmente la barriera placentare.

Biotrasformazione.

Negli studi sul metabolismo effettuati su animali sperimentali è stato stabilito che il meldonio viene principalmente metabolizzato nel fegato.

Eliminazione.

L'escrezione renale ha un ruolo significativo nell'eliminazione del meldonio e dei suoi metaboliti dall'organismo. Dopo somministrazione orale singola, il periodo di emieliminazione (t1/2) è di circa 3,5–4 ore. Con dosi ripetute, il t1/2 differisce. Questi risultati indicano un possibile accumulo di meldonio nel plasma sanguigno.

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica o renale, in cui la biodisponibilità è aumentata, è necessario ridurre la dose di meldonio.

Alterazioni della funzionalità renale.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, in cui la biodisponibilità è aumentata, è necessario ridurre la dose di meldonio. Studi non clinici hanno mostrato che, somministrato per via orale agli animali, il meldonio alle dosi di 20, 100 e 500 mg/kg è poco tossico e non influenza l'attività renale. Esiste un'interazione tra il riassorbimento renale del meldonio o dei suoi metaboliti (ad esempio, 3-idrossimeldonio) e la carnitina, con conseguente aumento della clearance renale della carnitina. Non vi è un effetto diretto del meldonio, della GBB e della combinazione meldonio/GBB sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Alterazioni della funzionalità epatica.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, in cui la biodisponibilità è aumentata, è necessario ridurre la dose di meldonio. Negli studi di tossicità sui ratti, con somministrazione di meldonio a dosi superiori a 100 mg/kg, è stato osservato un colorito giallo del fegato e denaturazione dei grassi. Negli esami istopatologici sugli animali, dopo somministrazione di alte dosi di meldonio (400 mg/kg e 1600 mg/kg), è stato riscontrato un accumulo di lipidi nelle cellule epatiche. Non sono stati osservati cambiamenti nei parametri di funzionalità epatica negli esseri umani dopo somministrazione di alte dosi (400–800 mg). Non si può escludere un'infiltrazione lipidica nelle cellule epatiche.

Bambini.

Non vi sono dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di meldonio nei bambini (di età inferiore a 18 anni); pertanto, l'uso del medicinale in questa categoria di pazienti è controindicato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Nella terapia complessa nei seguenti casi:

• malattie del cuore e del sistema vascolare: angina stabile da sforzo, insufficienza cardiaca cronica (classe funzionale I–III secondo NYHA), cardiomiopatia, disturbi funzionali dell’attività cardiaca e del sistema vascolare;
• disturbi ischemici cerebrali acuti e cronici della circolazione cerebrale;
• ridotta capacità lavorativa, affaticamento fisico e psicoemotivo;
• nel periodo di convalescenza dopo disturbi cerebrovascolari, traumi cranici ed encefalite.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al meldonio e/o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• aumento della pressione intracranica (in caso di alterazione del deflusso venoso, tumori intracranici);
• grave insufficienza epatica e/o renale (mancanza di dati sufficienti sull’uso sicuro);
• gravidanza e allattamento al seno;
• età pediatrica (mancanza di dati sull’uso sicuro).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il meldonio può essere utilizzato insieme a nitrati a lunga durata d’azione e ad altri farmaci antianginosi per il trattamento dell’angina stabile da sforzo, nonché con glicosidi cardiaci e diuretici per il trattamento dell’insufficienza cardiaca.

Il meldonio può essere combinato con anticoagulanti, antiaggreganti, antiaritmici e altri farmaci che migliorano la microcircolazione.

Il meldonio può potenziare l’effetto di farmaci contenenti nitroglicerina, nifedipina, beta-bloccanti e altri agenti ipotensivi e vasodilatatori periferici.

Nell’uso concomitante di meldonio con lisinopril è stata osservata un’azione positiva della terapia combinata (vasodilatazione delle arterie principali, miglioramento della circolazione periferica e della qualità della vita, riduzione dello stress psichico e fisico).

Nell’uso concomitante di preparati di ferro e meldonio in pazienti con anemia da carenza di ferro, si è osservato un miglioramento della composizione degli acidi grassi nei globuli rossi.

Nell’uso del meldonio in combinazione con acido orotico per rimuovere i danni causati da ischemia/riperfusione, si osserva un effetto farmacologico additivo.

Il meldonio aiuta a rimuovere le alterazioni patologiche del cuore causate dall’azidotimidina (AZT) e influisce indirettamente sulle reazioni da stress ossidativo indotte dall’AZT, che portano a disfunzione mitocondriale. L’uso del meldonio in combinazione con azidotimidina o altri farmaci per il trattamento dell’AIDS ha un effetto positivo nel trattamento dell’immunodeficienza acquisita (AIDS).

Nel test di perdita del riflesso di equilibrio indotto dall’etanolo, il meldonio riduceva la durata del sonno. Durante le convulsioni indotte da pentilentetrazolo, si è osservata una marcata azione anticonvulsivante del meldonio. A sua volta, l’uso prima della terapia con meldonio dell’alfa2-bloccante yohimbina alla dose di 2 mg/kg e dell’inibitore della sintasi dell’ossido di azoto (NO sintasi) N-(G)-nitro-L-arginina alla dose di 10 mg/kg blocca completamente l’azione anticonvulsivante del meldonio.

Il sovradosaggio di meldonio può potenziare la cardiotoxicità indotta dal ciclofosfamide.

La carenza di carnitina indotta dall’uso del meldonio può potenziare la cardiotoxicità indotta dall’ifosfamide.

Il meldonio esercita un’azione protettiva in caso di cardiotoxicità indotta da indinavir e di neurotossicità indotta da efavirenz.

Il medicinale non deve essere utilizzato insieme ad altri farmaci contenenti meldonio, poiché aumenta il rischio di reazioni avverse.

Caratteristiche d'uso.

L'esperienza pluriennale nel trattamento dell'infarto miocardico acuto e della sindrome coronarica instabile nei reparti di cardiologia dimostra che il meldonio non è un farmaco di prima linea nel trattamento della sindrome coronarica acuta.

Il medicinale deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica e/o renale di grado lieve o moderato anamnestico. Durante il trattamento di tali pazienti, è necessario monitorare la funzionalità epatica e/o renale.

A causa della possibile insorgenza di un effetto eccitante, si raccomanda di somministrare il medicinale nella prima metà della giornata.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Gli studi sugli animali non sono sufficienti per valutare l'effetto del meldonio sulla gravidanza, lo sviluppo dell'embrione/feto, il parto e lo sviluppo postnatale. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto. Il medicinale è controindicato durante la gravidanza.

Periodo di allattamento.

I dati disponibili sugli studi sugli animali indicano che il meldonio penetra nel latte materno. Non è noto se il meldonio penetri nel latte umano. Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti; pertanto, il medicinale è controindicato durante l'allattamento.

Capacità di influire sulla rapidità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di altri macchinari.

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio.

Il medicinale è destinato all'assunzione orale. Le capsule devono essere ingerite con acqua, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

A causa dell'eventuale effetto stimolante, si raccomanda di assumere il medicinale nella prima metà della giornata.

Adulti.

Malattie del cuore e del sistema vascolare, disturbi della circolazione cerebrale.

Il medicinale deve essere assunto in una dose di 500–1000 mg al giorno. La dose giornaliera può essere assunta tutta insieme o suddivisa in due somministrazioni. La dose massima giornaliera è di 1000 mg.

Diminuita capacità lavorativa, affaticamento e periodo di recupero.

Il medicinale deve essere assunto in una dose di 500 mg al giorno. La dose giornaliera può essere assunta tutta insieme o suddivisa in due somministrazioni. La dose massima giornaliera è di 500 mg.

La durata del trattamento è di 4–6 settimane. Il ciclo di trattamento può essere ripetuto 2–3 volte all'anno.

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e/o renale potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose del medicinale.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale.

Poiché la meldonia viene eliminata dall'organismo attraverso i reni, nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata si raccomanda di assumere una dose inferiore del medicinale.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata si raccomanda di assumere una dose inferiore del medicinale.

Bambini.

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso della meldonia nei bambini (di età inferiore ai 18 anni); pertanto, il medicinale è controindicato in questi pazienti.

Sovradosaggio.

Sintomi.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. La meldonia è poco tossica e non provoca reazioni avverse pericolose. In caso di ridotta pressione arteriosa, possono manifestarsi cefalea, capogiri, tachicardia e debolezza generale.

Trattamento.

Terapia sintomatica. In caso di sovradosaggio grave, è necessario monitorare la funzionalità epatica e renale. L'emodialisi non ha un'importanza significativa nel trattamento del sovradosaggio da meldonia a causa del marcato legame con le proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo MedDRA (Dizionario medico per l'attività regolatoria) per sistemi e organi e per frequenza di comparsa: frequenti (≥1/100, <1/10), rari (≥1/10000, <1/1000).

Dal punto di vista del sistema immunitario:

frequente — reazioni allergiche*; raro — ipersensibilità, inclusi dermatite allergica, orticaria, angioedema, reazioni anafilattiche fino allo shock.

Dal punto di vista della psiche:

raro — eccitazione, sensazione di paura, pensieri ossessivi, disturbi del sonno.

Dal punto di vista del sistema nervoso:

frequente — cefalea*; raro — parestesie, tremore, ipoestesia, ronzio alle orecchie, vertigini, capogiri, alterazione della deambulazione, stato pre-sincopale, sincope.

Dal punto di vista cardiaco:

raro — alterazione del ritmo cardiaco, palpitazioni, tachicardia/sinus tachicardia, fibrillazione atriale, aritmia, sensazione di disagio al torace/dolore toracico.

Dal punto di vista vascolare:

raro — aumento/diminuzione della pressione arteriosa, crisi ipertensiva, emorragia, pallore della pelle.

Dal punto di vista dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino:

frequente — infezioni delle vie respiratorie; raro — infiammazione della gola, tosse, dispnea, apnea.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale:

frequente — dispepsia*; raro — disgeusia (gusto metallico in bocca), perdita di appetito, conati di vomito, nausea, vomito, meteorismo, diarrea, dolore addominale, secchezza della bocca o ipersalivazione.

Dal punto di vista della cute e dei tessuti sottocutanei:

raro — eruzioni cutanee, eruzioni generali/maculose/papulose, prurito.

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

raro — dolore alla schiena, debolezza muscolare, crampi muscolari.

Dal punto di vista dei reni e delle vie urinarie:

raro — poliuria.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione:

raro — debolezza generale, brividi, astenia, edema, edema del viso, edema delle gambe, sensazione di calore, sensazione di freddo, sudore freddo.

Esami diagnostici:

frequente — dislipidemia, aumento dei livelli di proteina C-reattiva; raro — alterazioni nell'elettrocardiogramma (ECG), accelerazione del battito cardiaco, eosinofilia*.

* Effetti indesiderati osservati in precedenti studi clinici non controllati.

In relazione all'uso di meldonio sono stati segnalati dolori nella parte superiore dell'addome e emicranie.

Segnalazione di sospette reazioni avverse.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC, in un luogo asciutto e inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

Capsule da 250 mg: 10 capsule in un blister; 4 o 6 blister in una scatola di cartone.

Capsule da 500 mg: 15 capsule in un blister; 4 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

K.O. Rompharm Company S.R.L. /
S.C. Rompharm Company S.R.L.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Città di Otopeni, strada Eroilor n. 1A, 075100, distretto di Ilfov, Romania /
Romania, Otopeni city, Eroilor str. n. 1A, 075100, jud. Ilfov.

Richiedente.

S.R.L. «WORLD MEDICINE», Ucraina /
WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.