Revival®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE REVIVAL® (REVIVAL)

Composizione:

Principio attivo: cloridrato di duloxetina;

1 capsula gastroresistente contiene cloridrato di duloxetina 33,68 mg, equivalente a duloxetina 30 mg, oppure cloridrato di duloxetina 67,35 mg, equivalente a duloxetina 60 mg;

Eccipienti: sferosaccarosio (saccarosio, amido di mais), idrossipropilmetilcellulosa 2910/5 mPa·s, crospovidone tipo A, saccarosio, acetato succinato di idrossipropilmetilcellulosa, trietilcitrato (E 1505), talco, macrogol 8000, biossido di titanio (E 171);

Capsula (per capsule da 30 mg)

composizione della capsula: biossido di titanio (E 171), gelatina, blu patentato V (E 131), laurilsolfato sodico, carmoisina (E 122), acqua depurata;

Capsula (per capsule da 60 mg)

composizione della capsula: biossido di titanio (E 171), gelatina, laurilsolfato sodico, eritrosina (E 127), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172), acqua depurata.

Forma farmaceutica. Capsule gastroresistenti dure.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Capsule da 30 mg: capsule rigide in gelatina di dimensione «3» con corpo bianco e cappuccio blu, contenenti pellets di colore quasi bianco;

Capsule da 60 mg: capsule rigide in gelatina di dimensione «0» con corpo chiaro-grigio e cappuccio rosa, contenenti pellets di colore quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Altri antidepressivi. Codice ATC N06AX21.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Duloxetina è un inibitore combinato del reuptake della serotonina (5-HT) e della noradrenalina (NA). Inibisce in misura minima il reuptake della dopamina e non presenta affinità significativa per i recettori istaminici e dopaminergici, né per quelli colinergici e adrenergici. La duloxetina aumenta in modo dose-dipendente i livelli extracellulari di serotonina e noradrenalina in diverse aree cerebrali negli animali.

Effetti farmacodinamici. La duloxetina normalizza la soglia del dolore. La duloxetina esercita inoltre un effetto analgesico, probabilmente dovuto al rallentamento della trasmissione degli impulsi dolorosi nel sistema nervoso centrale (SNC).

Efficacia clinica e sicurezza

Disturbo depressivo maggiore (DDM): l'efficacia della duloxetina è stata dimostrata in studi sull'effetto di dosi fisse del farmaco in pazienti adulti con disturbo depressivo maggiore. La duloxetina ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo. Anche i tassi di risposta e di remissione sono risultati statisticamente più elevati con la duloxetina rispetto al placebo. In uno studio sulla prevenzione delle ricadute, il farmaco ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo. I pazienti con DDM ricorrente che assumevano duloxetina hanno avuto un periodo asintomatico significativamente più lungo rispetto a quelli in trattamento con placebo. Gli studi sull'efficacia della duloxetina nei pazienti anziani (≥65 anni) con depressione hanno mostrato una differenza statisticamente significativa rispetto al placebo.

Disturbo d'ansia generalizzato (DAG): negli studi clinici, la duloxetina ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo sia nel periodo acuto sia nella prevenzione delle ricadute in pazienti adulti con DAG.

I tassi di risposta e di remissione sono risultati più elevati con la duloxetina rispetto al placebo. In uno studio sulla prevenzione delle ricadute in pazienti anziani (≥65 anni) con DAG, è stata dimostrata l'efficacia della duloxetina rispetto al placebo. L'efficacia e la sicurezza della duloxetina nei pazienti anziani risultano simili a quelle osservate nei pazienti adulti più giovani.

Dolore neuropatico periferico diabetico: l'efficacia della duloxetina è stata dimostrata in studi sul trattamento del dolore neuropatico diabetico. La duloxetina ha ridotto significativamente il dolore rispetto al placebo. L'effetto è stato evidente già nella prima settimana di trattamento in alcuni pazienti. In questi studi è stata analizzata anche l'insorgenza di sonnolenza durante il trattamento. Nei pazienti che non hanno riferito sonnolenza, la risposta clinica si è verificata più frequentemente con la duloxetina rispetto al placebo.

Bambini. L'uso della duloxetina in pazienti di età inferiore a 7 anni non è stato studiato. Gli studi condotti su bambini e adolescenti di età compresa tra 7 e 17 anni con DDM hanno mostrato che né la duloxetina né il gruppo di controllo principale differivano statisticamente dal placebo.

L'interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati è stata più frequente nei pazienti che assumevano duloxetina rispetto a quelli che assumevano fluoxetina, principalmente a causa di nausea. Inoltre, durante l'uso della duloxetina sono stati riportati comportamenti suicidari. Il trattamento con duloxetina ha mostrato un miglioramento statisticamente più significativo nei pazienti con DAG. La duloxetina non ha dimostrato efficacia nel ridurre il dolore valutato tramite la misurazione primaria del punteggio medio del dolore nel Brief Pain Inventory (BPI).

Farmacocinetica.

La duloxetina viene somministrata come singolo enantiomero. Viene attivamente metabolizzata dagli enzimi ossidativi (CYP1A2 e CYP2D6 polimorfico) con successiva coniugazione. La farmacocinetica della duloxetina mostra una marcata variabilità interindividuale (generalmente 50-60%), in parte dovuta a sesso, età, abitudine al fumo e status metabolizzatore del CYP2D6.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, la duloxetina viene ben assorbita. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta circa 6 ore dopo l'assunzione. La biodisponibilità orale assoluta della duloxetina varia dal 32% all'80% (valore medio 50%). L'assunzione di cibo ritarda il tempo di assorbimento, aumentando il tempo per raggiungere la concentrazione massima da 6 a 10 ore, riducendo nel contempo l'assorbimento (di circa l'11%). Questi cambiamenti non hanno rilevanza clinica.

Distribuzione. Circa il 96% della duloxetina è legato alle proteine plasmatiche umane. La duloxetina si lega sia all'albumina sia all'α1-glicoproteina acida. Alterazioni della funzionalità renale o epatica non influenzano il legame alle proteine plasmatiche.

Metabolismo. La duloxetina viene attivamente metabolizzata e i metaboliti sono escreti principalmente nelle urine. Sia il citocromo P450-2D6 che il 1A2 catalizzano la formazione di due metaboliti principali: il coniugato glucuronidico della 4-idrossiduloxetina e il coniugato solfato della 5-idrossi-6-metossiduloxetina. Secondo studi in vitro, i metaboliti circolanti della duloxetina sono considerati farmacologicamente inattivi. La farmacocinetica della duloxetina nei pazienti con metabolismo lento del CYP2D6 non è stata studiata specificamente. Dati limitati indicano che i livelli plasmatici di duloxetina in questi pazienti sono più elevati.

Eliminazione. Il tempo di emivita della duloxetina varia da 8 a 17 ore (in media 12 ore). Dopo somministrazione orale, la clearance plasmatica apparente della duloxetina varia da 33 a 261 l/ora (in media 101 l/ora).

Gruppi di pazienti particolari

Sesso. Sono state osservate differenze farmacocinetiche tra uomini e donne (la clearance plasmatica apparente è circa il 50% più bassa nelle donne). Tuttavia, considerando l'ampia sovrapposizione nell'intervallo di clearance, le differenze farmacocinetiche legate al sesso non giustificano l'uso di dosi inferiori nei pazienti di sesso femminile.

Età. Sono state osservate differenze farmacocinetiche tra donne giovani e donne anziane (≥65 anni) (l'AUC aumenta di circa il 25% e il tempo di emivita è circa il 25% più lungo nelle donne anziane), sebbene l'entità di questi cambiamenti non sia sufficiente a giustificare un aggiustamento della dose. Come raccomandazione generale, si deve procedere con cautela nel trattamento dei pazienti anziani (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale sottoposti a dialisi cronica, si è osservato un raddoppio della concentrazione di duloxetina e dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) rispetto ai volontari sani. I dati farmacocinetici sulla duloxetina sono limitati nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata.

Insufficienza epatica. Un'insufficienza epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) influenza la farmacocinetica della duloxetina. Rispetto ai volontari sani, la clearance plasmatica apparente della duloxetina è risultata inferiore del 79%, il tempo di emivita terminale apparente 2,3 volte più lungo e l'AUC 3,7 volte più elevata nei pazienti con malattia epatica di grado medio. La farmacocinetica della duloxetina e dei suoi metaboliti non è stata studiata nei pazienti con insufficienza epatica lieve o grave.

Madri che allattano. La distribuzione della duloxetina è stata studiata in donne che allattano e che avevano completato almeno 12 settimane dal parto. La duloxetina è stata rilevata nel latte materno, con una concentrazione di equilibrio pari a circa un quarto di quella plasmatica. La quantità di duloxetina nel latte materno è di circa 7 µg/giorno con una dose di 40 mg due volte al giorno. L'allattamento non influenza la farmacocinetica della duloxetina.

Bambini. La farmacocinetica della duloxetina nei pazienti pediatrici di età compresa tra 7 e 17 anni con disturbo depressivo maggiore, dopo somministrazione orale di dosi da 20 a 120 mg una volta al giorno, è stata caratterizzata mediante analisi di modellizzazione della popolazione basata sui dati di tre studi. Le concentrazioni plasmatiche di equilibrio della duloxetina calcolate nel modello nei bambini erano prevalentemente entro l'intervallo osservato nei pazienti adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del disturbo depressivo maggiore.

Trattamento del dolore neuropatico periferico diabetico.

Trattamento del disturbo d'ansia generalizzato.

Il medicinale Revival® è indicato per adulti.

Per ulteriori informazioni, vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche».

Controindicazioni.

Ipersensibilità al duloxetina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

L'associazione con inibitori irreversibili non selettivi della monoaminoossidasi (IMAO) è controindicata. Malattie epatiche che possono causare insufficienza epatica.

La duloxetina non deve essere utilizzata in associazione con fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina (forti inibitori del CYP1A2) a causa dell'aumento della concentrazione plasmatica di duloxetina. Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min). È controindicato iniziare il trattamento con duloxetina in pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, poiché ciò potrebbe comportare un potenziale rischio di crisi ipertensiva.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

IMAO. A causa del rischio di sindrome serotoninergica, la duloxetina non deve essere utilizzata in associazione con IMAO irreversibili non selettivi né entro 14 giorni dal termine del loro trattamento. Considerando il tempo di dimezzamento della duloxetina, gli inibitori della MAO non devono essere somministrati almeno per 5 giorni dopo l'interruzione del trattamento con duloxetina (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). L'associazione del medicinale Revival® con inibitori reversibili e selettivi della MAO, come la moclobemide, non è raccomandata (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). L'antibiotico linezolid è un inibitore reversibile non selettivo della MAO e non deve essere somministrato a pazienti in trattamento con il medicinale Revival® (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Inibitori del CYP1A2. Poiché il CYP1A2 è coinvolto nel metabolismo della duloxetina, l'uso concomitante di duloxetina con forti inibitori del CYP1A2 probabilmente porterà a un aumento della concentrazione di duloxetina. La fluvoxamina (100 mg una volta al giorno), un forte inibitore del CYP1A2, riduce il clearance plasmatico della duloxetina di circa il 77% e aumenta l'AUC0-t di 6 volte. Per questo motivo, la duloxetina non deve essere somministrata insieme a inibitori del CYP1A2, in particolare con fluvoxamina (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Medicinali che agiscono sul sistema nervoso centrale. Il rischio dell'uso di duloxetina in combinazione con altri medicinali che agiscono sul SNC non è stato valutato sistematicamente, eccetto nei casi menzionati in questo paragrafo. Pertanto, si deve prestare cautela nell'assunzione di duloxetina in combinazione con altri farmaci o sostanze con effetto centrale, inclusi alcol e medicinali sedativi (ad esempio benzodiazepine, oppioidi, antipsicotici, fenobarbital, antistaminici sedativi).

Sindrome serotoninergica. In rari casi, la sindrome serotoninergica è stata osservata in pazienti trattati con inibitori selettivi del reuptake della serotonina/inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SSRI/SNRI) in combinazione con agenti serotoninergici. È necessario prescrivere con cautela la duloxetina in associazione con agenti serotoninergici, come SSRI, SNRI, antidepressivi triciclici come clomipramina o amitriptilina, IMAO come moclobemide o linezolid, l'iperico (Hypericum perforatum), triptani, tramadolo, petidina e triptofano (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Effetto della duloxetina su altri medicinali.

Medicinali metabolizzati tramite CYP1A2. La farmacocinetica della teofillina, substrato del CYP1A2, non è significativamente influenzata dall'assunzione concomitante con duloxetina (60 mg due volte al giorno).

Medicinali metabolizzati tramite CYP2D6. La duloxetina è un moderato inibitore del CYP2D6. Quando la duloxetina è somministrata alla dose di 60 mg due volte al giorno insieme a una dose singola di desipramina, substrato del CYP2D6, l'AUC della desipramina aumenta di tre volte. L'assunzione concomitante di duloxetina (40 mg due volte al giorno) aumenta lo stato stazionario (AUC) del tolterodina (2 mg due volte al giorno) del 71%, ma non influisce sulla farmacocinetica del suo metabolita attivo 5-idrossile e non richiede aggiustamento della dose. Si raccomanda cautela nell'uso del medicinale Revival® insieme a medicinali prevalentemente metabolizzati dal CYP2D6 (risperidone, antidepressivi triciclici come nortriptilina, amitriptilina e imipramina), specialmente se hanno un indice terapeutico ristretto (ad esempio flecainide, propafenone e metoprololo).

Contraccettivi orali e altri agenti steroidei. I risultati degli studi in vitro indicano che la duloxetina non stimola l'attività catalitica del CYP3A. Non sono stati condotti studi specifici di interazione in vivo.

Anticoagulanti e agenti antitrombotici. La duloxetina deve essere somministrata con cautela insieme ad anticoagulanti orali e agenti antitrombotici a causa del potenziale aumento del rischio di emorragia per interazione farmacodinamica. Inoltre, è stato osservato un aumento dei valori del rapporto normalizzato internazionale (INR) quando pazienti assumevano concomitantemente duloxetina e warfarin. Tuttavia, l'assunzione concomitante di duloxetina e warfarin in volontari sani in uno studio di farmacologia clinica non ha portato a cambiamenti clinicamente rilevanti dell'INR rispetto ai livelli basali, né nella farmacocinetica del warfarin R- o S-.

Effetto di altri medicinali sulla duloxetina.

Antiacidi e antagonisti H2. L'assunzione concomitante di duloxetina con antiacidi contenenti alluminio e magnesio o con famotidina non ha influenzato la velocità o l'entità dell'assorbimento della duloxetina dopo una dose orale di 40 mg.

Induttori del CYP1A2. Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che i fumatori hanno una concentrazione plasmatica di duloxetina circa il 50% inferiore rispetto ai non fumatori.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Mania e crisi epilettiche. La dulossatina deve essere usata con cautela nei pazienti con anamnesi di mania o diagnosi di disturbo bipolare e/o crisi epilettiche.

Midriasi. Sono stati segnalati casi di midriasi associati all’assunzione di dulossatina; pertanto, il medicinale Revival® deve essere somministrato con cautela ai pazienti con pressione intraoculare elevata o con rischio di glaucoma acuto ad angolo stretto.

Pressione arteriosa e frequenza cardiaca. In alcuni pazienti, l’assunzione di dulossatina può causare un aumento della pressione arteriosa e ipertensione arteriosa clinicamente significativa. Ciò può essere correlato all’effetto noradrenergico della dulossatina. Sono stati riportati casi di crisi ipertensiva con dulossatina, specialmente nei pazienti con ipertensione arteriosa. Pertanto, nei pazienti con nota ipertensione arteriosa e/o altre malattie cardiache, si raccomanda un monitoraggio della pressione arteriosa, in particolare durante il primo mese di trattamento. Il medicinale Revival® deve essere usato con cautela nei pazienti il cui stato clinico potrebbe essere compromesso da un aumento della frequenza cardiaca o della pressione arteriosa. La dulossatina deve essere usata con cautela anche in associazione con medicinali che possono alterarne il metabolismo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni»). Nei pazienti in cui si osserva un aumento persistente della pressione arteriosa durante il trattamento con Revival®, si dovrà valutare la riduzione della dose o la sospensione graduale del trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Revival® non deve essere somministrato a pazienti con ipertensione arteriosa non controllata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Insufficienza renale. Concentrazioni plasmatiche elevate di dulossatina sono state osservate in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale sottoposti a emodialisi (clearance della creatinina <30 ml/min). Per i pazienti con grave compromissione della funzionalità renale, vedere sezione «Controindicazioni». Per informazioni relative ai pazienti con compromissione renale lieve o moderata, vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Sindrome serotoninergica / sindrome neurolettica maligna. Come per altri agenti serotoninergici, durante il trattamento con dulossatina può insorgere la sindrome serotoninergica o la sindrome neurolettica maligna (SNM), potenzialmente letale, specialmente in caso di assunzione concomitante di altri agenti serotoninergici (compresi gli ISRS, gli IRISSN, gli antidepressivi triciclici o i triptani), di agenti che alterano il metabolismo della serotonina, come gli inibitori della MAO, o di farmaci antipsicotici o altri antagonisti della dopamina che possono influenzare i sistemi neurotrasmettitoriali serotoninergici (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni»).

I sintomi della sindrome serotoninergica possono includere alterazioni dello stato mentale (ad esempio agitazione, allucinazioni, coma), instabilità del sistema nervoso autonomo (ad esempio tachicardia, pressione arteriosa labile, ipertermia), alterazioni del sistema neuromuscolare (ad esempio iperreflessia, atassia) e/o sintomi gastrointestinali (ad esempio nausea, vomito, diarrea). Nella sua forma più grave, la sindrome serotoninergica può assomigliare alla sindrome neurolettica maligna, caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, aumento dei livelli sierici di creatinchinasi, instabilità autonoma con possibili rapide fluttuazioni dei parametri vitali e alterazioni dello stato mentale.

Se il trattamento concomitante con dulossatina e altri agenti serotoninergici/neurolettici che possono influenzare i sistemi neurotrasmettitoriali serotoninergici e/o dopaminergici è clinicamente giustificato, si raccomanda un monitoraggio attento del paziente, specialmente all’inizio del trattamento e durante l’aumento della dose.

Hypericum perforatum (erba di San Giovanni). Gli effetti indesiderati possono essere più frequenti con l’assunzione concomitante di Revival® e preparati vegetali contenenti Hypericum perforatum.

Suicidio.

Disturbo depressivo maggiore e disturbo d’ansia generalizzato. La depressione è associata a un aumento del rischio di pensieri suicidi, autolesionismo e suicidio (comportamenti suicidari). Il rischio permane fino al raggiungimento di una remissione significativa. Poiché il miglioramento può non manifestarsi nelle prime settimane di trattamento o più tardi, i pazienti devono essere attentamente monitorati fino al miglioramento clinico. L’esperienza clinica dimostra che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi della remissione.

Altri disturbi psichiatrici, per i quali la dulossatina è indicata, possono anch’essi essere associati a un rischio aumentato di comportamenti suicidari. Inoltre, tali condizioni possono accompagnare il disturbo depressivo maggiore. Pertanto, le precauzioni adottate per i pazienti con disturbo depressivo maggiore devono essere applicate anche ai pazienti con altri disturbi psichiatrici. I pazienti con comportamenti suicidari in anamnesi o con pensieri suicidari marcati prima dell’inizio del trattamento presentano un rischio aumentato di sviluppare pensieri o comportamenti suicidari e devono essere attentamente monitorati durante il trattamento. Una meta-analisi di studi clinici controllati con placebo sull’uso di antidepressivi nel trattamento dei disturbi psichiatrici ha evidenziato un aumento del rischio di comportamenti suicidari con gli antidepressivi rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore ai 25 anni. Sono stati riportati casi di ideazione e comportamenti suicidari durante il trattamento con dulossatina o immediatamente dopo l’interruzione della terapia (vedi sezione «Effetti indesiderati»). È necessario un attento monitoraggio dei pazienti, specialmente di quelli a rischio elevato, durante il trattamento, in particolare all’inizio della terapia e in caso di modifica della dose. I pazienti e coloro che se ne prendono cura devono essere informati della necessità di monitorare qualsiasi peggioramento clinico, l’insorgenza di comportamenti o pensieri suicidari e cambiamenti insoliti del comportamento, e di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di tali sintomi.

Dolore neuropatico periferico diabetico. Sono stati osservati singoli casi di pensieri e comportamenti suicidari durante la terapia con dulossatina o immediatamente dopo la sospensione del trattamento, come con altri medicinali con azione farmacologica simile (antidepressivi). Per quanto riguarda i fattori di rischio di suicidio in caso di depressione, vedere il paragrafo precedente. I medici devono informare i pazienti della necessità di segnalare qualsiasi sensazione di ansia.

Uso nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni. La dulossatina non deve essere utilizzata nel trattamento di bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni. Comportamenti suicidari (tentativi di suicidio e pensieri suicidari) e ostilità (principalmente aggressività, comportamento oppositivo e rabbia) si sono verificati più frequentemente negli studi clinici condotti su bambini e adolescenti che assumevano antidepressivi rispetto a quelli che assumevano placebo.

Emorragia. Sono stati riportati disturbi dell’emostasi, come ecchimosi, inclusa la purpura, e sanguinamento gastrointestinale, con gli ISRS e gli IRISSN, inclusa la dulossatina. La dulossatina può aumentare il rischio di emorragia post-partum (vedi sottosezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»). Si raccomanda cautela nei pazienti che assumono anticoagulanti e/o medicinali che possono influenzare la funzione piastrinica (ad esempio FANS o acido acetilsalicilico) e nei pazienti con noto diatesi emorragica.

Iponatriemia. Sono stati segnalati casi di iponatriemia con l’uso di dulossatina, inclusi casi con livelli sierici di sodio inferiori a 110 mmol/l. L’iponatriemia può essere associata al sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). La maggior parte dei casi di iponatriemia si è verificata in pazienti anziani, specialmente in presenza di condizioni che alterano l’equilibrio idrico. Il medicinale deve essere prescritto con cautela ai pazienti a rischio di sviluppare iponatriemia (pazienti anziani, pazienti con cirrosi epatica e disidratazione, pazienti in trattamento con diuretici).

Sindrome da astinenza. I sintomi da astinenza si verificano frequentemente, specialmente in caso di interruzione improvvisa del trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di sintomi da astinenza con l’uso di ISRS e IRISSN dipende da diversi fattori, tra cui la durata e la dose della terapia e la velocità di riduzione della dose. Le reazioni avverse più comuni sono riportate nella sezione «Effetti indesiderati». Generalmente, questi sintomi sono di intensità lieve o moderata, ma in alcuni pazienti possono essere gravi. Di solito compaiono nei primi giorni dopo l’interruzione del trattamento, anche se sono stati riportati singoli casi in pazienti che hanno accidentalmente saltato una dose. In generale, questi sintomi si risolvono spontaneamente entro due settimane, sebbene in alcuni pazienti possano persistere più a lungo (2-3 mesi o più). Pertanto, si raccomanda di ridurre gradualmente la dose di dulossatina alla sospensione del trattamento per un periodo di almeno 2 settimane, a seconda delle esigenze del paziente (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Achisia / agitazione psicomotoria. L’uso di dulossatina è stato associato allo sviluppo di achisia, caratterizzata da una sensazione soggettiva spiacevole o ansiosa di agitazione e dalla necessità di muoversi, spesso accompagnata dall’incapacità di stare seduti o in piedi fermi. Questo fenomeno è più probabile che si verifichi nelle prime settimane di trattamento. Nei pazienti che sviluppano questi sintomi, un aumento della dose può essere dannoso.

Disfunzione sessuale. Gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (ISRS) / inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (IRISSN) possono causare sintomi di disfunzione sessuale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi di disfunzione sessuale prolungata, in cui i sintomi persistevano nonostante l’interruzione del trattamento con ISRS/IRISSN.

Epatite / aumento degli enzimi epatici. Sono stati riportati casi di danno epatico, inclusi aumenti significativi dei livelli degli enzimi epatici (>10 volte il limite superiore della norma), epatite e ittero, con l’uso di dulossatina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi casi si è verificata nei primi mesi di trattamento. Il danno epatico è prevalentemente di tipo epatocellulare. È necessario prescrivere la dulossatina con cautela ai pazienti che assumono medicinali che possono causare danno epatico.

Pazienti anziani. I dati sull’uso di dulossatina alla dose di 120 mg nei pazienti anziani con disturbo depressivo maggiore e disturbo d’ansia generalizzato sono limitati. Pertanto, si raccomanda cautela nell’uso del medicinale nei pazienti anziani alla dose massima (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Medicinali contenenti dulossatina. La dulossatina è disponibile sotto diverse marche e indicazioni terapeutiche (dolore neuropatico diabetico, disturbo depressivo maggiore, disturbo d’ansia generalizzato e incontinenza urinaria da stress). Si deve evitare l’assunzione contemporanea di più di uno di questi medicinali.

Presenza di saccarosio. Questo medicinale contiene saccarosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o deficit di saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Fertilità. Negli studi sugli animali, la dulossatina non ha influenzato la fertilità maschile, mentre negli animali femmina gli effetti sono stati osservati solo a dosi tossiche per la madre.

Gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva a livelli di esposizione sistemica (AUC) inferiori all’esposizione clinica massima. Negli studi sull’effetto della dulossatina sul feto durante il primo trimestre di gravidanza non sono stati ottenuti risultati convincenti riguardo a un aumento del rischio di gravi malformazioni congenite specifiche, in particolare malformazioni cardiache. È noto che l’uso di dulossatina in fasi avanzate della gravidanza (in qualsiasi momento dal 20° settimana di gravidanza fino al parto) è associato a un aumento del rischio di parto pretermine. Dati osservazionali indicano un rischio aumentato (meno del doppio) di emorragia post-partum se la dulossatina viene assunta entro un mese dal parto. Dati epidemiologici indicano che l’uso di ISRS durante la gravidanza, specialmente in fasi avanzate, può aumentare il rischio di ipertensione polmonare persistente nel neonato (IPP). Sebbene il legame tra IPP e trattamento con IRISSN non sia stato studiato, questo potenziale rischio non può essere escluso per la dulossatina, considerato il meccanismo d’azione corrispondente (inibizione del reuptake della serotonina).

Come con altri medicinali serotoninergici, nei neonati possono manifestarsi sintomi da astinenza se la madre ha assunto dulossatina prima del parto. I sintomi da astinenza includono ipotonia, tremore, ipereccitabilità nervosa, difficoltà di deglutizione, depressione respiratoria e crisi epilettiche. Nella maggior parte dei casi, questi sintomi si manifestano immediatamente dopo la nascita o nei primi giorni di vita. La dulossatina deve essere usata durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto. Le donne in trattamento con dulossatina devono informare il medico in caso di gravidanza o se pianificano una gravidanza.

Allattamento al seno. Secondo uno studio condotto su sei madri che allattavano, la dulossatina penetra molto debolmente nel latte materno nell’organismo umano. La dose giornaliera per il neonato calcolata su 1 mg/kg di peso corporeo corrisponde a circa lo 0,14% della dose materna (vedi sezione «Farmacocinetica»). La sicurezza dell’uso di dulossatina nei neonati non è nota; pertanto, l’assunzione di Revival® durante l’allattamento al seno non è raccomandata.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’effetto della dulossatina sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari. Revival® può causare effetti sedativi e capogiri. Pertanto, in caso di sedazione o capogiri, i pazienti devono evitare attività potenzialmente pericolose, come la guida o l’uso di macchinari.

Modalità e dosaggio.

Disturbo depressivo maggiore. La dose iniziale e raccomandata di mantenimento è di 60 mg una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo. Dosaggi superiori a 60 mg una volta al giorno, fino alla dose massima di 120 mg al giorno, sono stati valutati in termini di sicurezza. Tuttavia, non esistono dati clinici che dimostrino come i pazienti che non rispondono alla dose iniziale raccomandata possano trarre beneficio da un aumento della dose.

La risposta terapeutica si osserva generalmente entro 2-4 settimane di trattamento.

Dopo un effetto antidepressivo sostenuto, si raccomanda di continuare il trattamento per diversi mesi al fine di prevenire le ricadute. Nei pazienti che rispondono alla duloxetina e con anamnesi di episodi ricorrenti di depressione maggiore, si dovrà considerare un trattamento prolungato a lungo termine con dosi di 60-120 mg al giorno.

Disturbo d'ansia generalizzato. La dose iniziale raccomandata è di 30 mg una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo. Nei pazienti con risposta inadeguata al trattamento, la dose dovrà essere aumentata a 60 mg al giorno, che rappresenta la dose di mantenimento abituale nella maggior parte dei pazienti.

Nei pazienti con disturbo depressivo maggiore concomitante, sia la dose iniziale che quella di mantenimento è di 60 mg una volta al giorno (vedere le raccomandazioni sul dosaggio sopra riportate).

Dosaggi fino a 120 mg al giorno si sono dimostrati efficaci e sono stati valutati in termini di sicurezza negli studi clinici. Pertanto, nei pazienti con risposta inadeguata alla dose di 60 mg, si potrà considerare un aumento della dose a 90 o 120 mg.

L'aumento della dose dovrà basarsi sulla risposta clinica e sulla tollerabilità. Dopo la consolidazione della risposta, si raccomanda di continuare il trattamento per diversi mesi per prevenire le ricadute.

Dolore neuropatico periferico di origine diabetica. La dose iniziale e raccomandata di mantenimento è di 60 mg una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo. L'uso di duloxetina in dosi superiori a 60 mg una volta al giorno, fino alla dose massima di 120 mg al giorno, somministrate in dosi frazionate uniformemente, è stato valutato in termini di sicurezza negli studi clinici. La concentrazione plasmatica di duloxetina mostra una notevole variabilità individuale (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Pertanto, alcuni pazienti che non rispondono adeguatamente a dosi di 60 mg potrebbero trarre beneficio da dosi più elevate. Il risultato del trattamento dovrà essere valutato dopo 2 mesi. Nei pazienti con risposta iniziale inadeguata, ulteriori benefici dopo questo periodo sono improbabili.

È necessario valutare regolarmente il beneficio terapeutico (almeno ogni 3 mesi) (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Pazienti anziani. Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti anziani sulla sola base dell'età. Tuttavia, si dovrà prestare cautela nel trattare i pazienti anziani, specialmente quando si utilizza Revival® alla dose di 120 mg al giorno per il disturbo depressivo maggiore o il disturbo d'ansia generalizzato, per i quali i dati sono limitati (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Proprietà particolari di impiego»).

Pazienti con insufficienza epatica. Revival® non deve essere somministrato ai pazienti con malattie epatiche che possono causare insufficienza epatica (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Controindicazioni»).

Pazienti con insufficienza renale. Non è necessario aggiustare il dosaggio nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina 30–80 ml/min). Revival® non deve essere utilizzato nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min, vedere la sezione «Controindicazioni»).

Interruzione del trattamento. Si deve evitare l'interruzione brusca del trattamento. La dose dovrà essere ridotta gradualmente per un periodo di almeno una-due settimane per ridurre il rischio di sviluppare sintomi da astinenza. Se compaiono sintomi intollerabili dopo la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento, si potrà ripristinare l'uso del medicinale alla dose precedentemente stabilita. Successivamente, il medico potrà continuare a ridurre la dose, ma in modo più graduale.

Pediatria.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di duloxetina nei bambini (sotto i 18 anni) non sono state studiate; pertanto, il medicinale non deve essere prescritto a questa fascia di età.

Sovradosaggio.

Sintomi. Sono stati riportati casi di sovradosaggio con duloxetina alla dose di 5400 mg, sia come monoterapia che in combinazione con altri farmaci. Sono stati registrati casi letali, soprattutto in caso di sovradosaggio misto, ma anche con l'assunzione di duloxetina alla dose di circa 1000 mg. I segni e i sintomi del sovradosaggio (duloxetina da sola o in combinazione con altri farmaci) includono sonnolenza, coma, sindrome da serotonina, convulsioni, vomito e tachicardia.

Trattamento. Non esistono antidoti specifici. In caso di sindrome da serotonina, è necessario un trattamento specifico (ciproheptadina e/o controllo della temperatura). È necessario verificare la pervietà delle vie aeree. Si raccomanda il monitoraggio cardiaco e il controllo dei parametri vitali, insieme a misure sintomatiche e di supporto appropriate. Il lavaggio gastrico può essere indicato se effettuato immediatamente dopo l'assunzione del medicinale o a scopo sintomatico. Il carbone attivo riduce l'assorbimento del farmaco. La duloxetina ha un elevato volume di distribuzione nell'organismo; pertanto, diuresi forzata, emoperfusione ed emodialisi sono improbabili che siano utili.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state nausea, cefalea, secchezza delle fauci, sonnolenza e capogiri. La maggior parte degli effetti indesiderati comuni erano di intensità lieve o moderata. Insorgevano generalmente all’inizio del trattamento e tendevano a risolversi nel tempo, anche continuando la terapia.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati in studi clinici controllati con placebo e in segnalazioni spontanee. La frequenza è classificata come: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10 000 a <1/1000), molto raro (<1/10 000), non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili). Entro ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni: non comune – laringite.

Sistema endocrino: raro – ipotiroidismo.

Sistema immunitario: raro – reazioni anafilattiche, ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: comune – riduzione dell’appetito; non comune – iperglicemia (soprattutto nei pazienti con diabete mellito); raro – disidratazione, iponatriemia, sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico\6.

Sistema nervoso psichico: comune – insonnia, agitazione, riduzione del desiderio sessuale, ansia, visioni anomale e orgasmo anomalo, sogni insoliti; non comune – ideazione suicidaria\5,7, disturbi del sonno, bruxismo, disorientamento, apatia; raro – comportamento suicidario\5,7, mania, allucinazioni, aggressività e irritabilità\4.

Sistema nervoso: molto comune – cefalea, sonnolenza; comune – capogiri, letargia, tremore, parestesia; non comune – mioclonia, acatisia\7, nervosismo, disturbi di attenzione, disgeusia, discinesia, sindrome delle gambe senza riposo, sonno disturbato; raro – sindrome serotoninergica\6, convulsioni\1, agitazione psicomotoria\6, disturbi extrapiramidali\6.

Organi della vista: comune – offuscamento della vista; non comune – midriasi, disturbi visivi; raro – glaucoma.

Organi dell’udito e dell’orecchio interno: comune – acufene\1; non comune – vertigini, dolore all’orecchio.

Sistema cardiaco: comune – palpitazioni; non comune – tachicardia, aritmia sopraventricolare, principalmente fibrillazione atriale; non nota – cardiomiopatia da stress (cardiomiopatia da Takotsubo).

Sistema vascolare: comune – aumento della pressione arteriosa\3, vampate di calore; non comune – ipertensione arteriosa\3,7, ipotensione ortostatica\2, perdita di coscienza\2, sensazione di freddo agli arti; raro – crisi ipertensiva\3,6.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: comune – sbadigli; non comune – laringospasmo, epistassi; raro – malattia polmonare interstiziale\10, polmonite eosinofila\6.

Apparato gastrointestinale: molto comune – nausea, secchezza delle fauci; comune – vomito, dispepsia, meteorismo, dolore addominale, stitichezza, diarrea; non comune – emorragia gastrointestinale\7, gastroenterite, eruttazioni, gastrite, disfagia; raro – stomatite, alito cattivo, sangue nelle feci, colite microscopica\9.

Fegato e vie biliari: non comune – aumento dei livelli degli enzimi epatici (ALT, AST, fosfatasi alcalina), epatite\3, danno epatico acuto; raro – ittero\6, insufficienza epatica\6.

Pelle e tessuto subcutaneo: comune – sudorazione aumentata, eruzioni cutanee; non comune – sudorazione notturna, dermatite da contatto, orticaria, sudore freddo, fotosensibilità, tendenza aumentata alla comparsa di ecchimosi; raro – angioedema\6, sindrome di Stevens-Johnson\6; molto raro – vasculite cutanea.

Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune – dolore muscoloscheletrico, spasmo muscolare; non comune – scatti muscolari, sensazione di rigidità muscolare; raro – trisma.

Renali e del sistema urinario: comune – disuria, poliuria; non comune – ritenzione urinaria, difficoltà ad iniziare la minzione, nicturia, poliuria, riduzione del flusso urinario; raro – odore anomalo dell’urina.

Sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: comune – disfunzione erettile, disturbi o ritardo nell’eiaculazione; non comune – disturbi mestruali, disfunzione sessuale, emorragie ginecologiche, dolore testicolare; raro – sintomi da menopausa, galattorrea, iperprolattinemia, emorragia post-partum\6.

Disturbi generali: comune – affaticamento, cadute\8; non comune – dolore toracico\7, malessere generale, sensazione di freddo, brividi, sete, debolezza, sensazione di calore, disturbi della deambulazione.

Esami diagnostici: comune – riduzione del peso corporeo; non comune – aumento del peso corporeo, aumento della creatinfosfocinasi nel sangue, aumento del livello di potassio nel sangue; raro – aumento del livello di colesterolo nel sangue.

\1 Convulsioni e acufeni sono stati osservati dopo l’interruzione del trattamento.

\2 I casi di ipotensione ortostatica e perdita di coscienza si sono verificati principalmente all’inizio del trattamento.

\3 Vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale».

\4 Sono stati riportati casi di aggressività e irritabilità all’inizio del trattamento e dopo l’interruzione dello stesso.

\5 Sono stati riportati casi di pensieri e comportamenti suicidi durante il trattamento con duloxetina o immediatamente dopo l’interruzione dello stesso (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

\6 Frequenza stabilita in base ai dati post-marketing, non osservata negli studi clinici controllati con placebo.

\7 Differenze statisticamente non significative rispetto al placebo.

\8 I casi di cadute sono stati più frequenti nei pazienti di età avanzata (≥ 65 anni).

\9 Frequenza stimata in base a tutti i dati degli studi clinici.

\10 Frequenza stimata in base agli studi clinici controllati con placebo.

Descrizione di specifici effetti indesiderati. L’interruzione del trattamento con duloxetina (soprattutto se brusca) spesso porta all’insorgenza di sintomi da sospensione. I fenomeni più comuni osservati sono: vertigini, disturbi della sensibilità (inclusi parestesia o sensazione di scossa elettrica, specialmente nella testa), disturbi del sonno (inclusi insonnia e sogni vividi), affaticamento, sonnolenza, agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore, cefalea, mialgia, irritabilità, diarrea, iperidrosi.

Tali fenomeni sono generalmente di lieve o moderata intensità e si risolvono spontaneamente; tuttavia, in alcuni pazienti possono essere gravi e/o prolungati. Pertanto, qualora non sia necessario continuare il trattamento con duloxetina, si raccomanda di interrompere il trattamento gradualmente, riducendo la dose in modo progressivo (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

In tre studi clinici di fase acuta della durata di 12 settimane su pazienti con dolore neuropatico diabetico, sono stati osservati aumenti lievi ma statisticamente significativi dei livelli di glucosio nel sangue a digiuno nei pazienti trattati con duloxetina. I livelli di HbA1c sono rimasti stabili sia nei pazienti trattati con duloxetina che in quelli del gruppo placebo. Durante la fase di mantenimento di questi studi, protratta fino a 52 settimane, è stato osservato un aumento dell’HbA1c sia nel gruppo duloxetina che in quello con trattamento standard, ma l’aumento medio nel gruppo duloxetina è stato dello 0,3%. È stato inoltre osservato un lieve aumento del glucosio a digiuno e del colesterolo totale nei pazienti trattati con duloxetina, mentre in questi esami di laboratorio si è osservato un lieve calo nel gruppo con trattamento standard. L’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca nei pazienti trattati con duloxetina non differiva da quello dei pazienti trattati con placebo. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nelle misurazioni di QT, PR, QRS o QTcB tra i pazienti trattati con duloxetina e quelli con placebo.

Il profilo degli effetti indesiderati della duloxetina nei bambini e negli adolescenti è simile a quello osservato negli adulti. Nei bambini trattati con duloxetina si è osservata una riduzione media del peso corporeo di 0,1 kg dopo 10 settimane di studio, rispetto ad un aumento medio di 0,9 kg nel gruppo placebo. Successivamente, nel periodo di 4-6 mesi, i pazienti hanno mostrato una tendenza media al recupero del peso corporeo atteso, in base ai dati della popolazione pediatrica per età e sesso.

In studi della durata fino a 9 mesi, è stato osservato un calo medio generale dell’1% nella crescita (riduzione del 2% nei bambini di età compresa tra 7 e 11 anni e aumento dello 0,3% negli adolescenti (12-17 anni)) nei pazienti pediatrici trattati con duloxetina.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato di farmacovigilanza all’indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nell’imballaggio originale per proteggere dal contenuto di umidità, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 capsule in blister; 3 o 9 blister in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Medocemì Limited / Medochemie Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Konstantinoupoleos 1-10, Limassol, 3011, Cipro /
Konstantinoupoleos 1-10, Limassol, 3011, Cyprus.