Renotor

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO RENOTOR (RENOTOR)

Composizione:

Principio attivo: eplerenone;

1 compressa contiene 25 mg o 50 mg di eplerenone;

Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; sodio croscarmellosa; ipromellosa; sodio laurilsolfato; magnesio stearato; talco; biossido di titanio (E 171); polietilenglicole 6000 (macrogol 6000).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse, di colore bianco o quasi bianco, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico.

Diuretici. Diuretici risparmiatori di potassio. Antagonisti dell'aldosterone. Eplerenone.

Codice ATC C03D A04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

L'eplerenone presenta una selettività relativa per il legame con i recettori ricombinanti umani dei mineralcorticoidi rispetto alla sua interazione con i recettori ricombinanti umani dei glucocorticoidi, del progesterone e degli androgeni. L'eplerenone impedisce il legame del recettore con l'aldosterone, un ormone chiave del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), coinvolto nella regolazione della pressione arteriosa e nei meccanismi fisiopatologici delle malattie cardiovascolari.

Effetti farmacodinamici

È stato dimostrato che l'eplerenone determina un aumento sostenuto dei livelli plasmatici di renina e dei livelli sierici di aldosterone, coerentemente con l'inibizione del feedback negativo dell'aldosterone sulla secrezione di renina. Tuttavia, l'aumento dell'attività reninica plasmatica e dei livelli sierici di aldosterone non compromette l'effetto dell'eplerenone.

Negli studi sul range di dosaggio nella insufficienza cardiaca cronica (classi II-IV secondo la classificazione della New York Heart Association, NYHA), l'aggiunta di eplerenone alla terapia standard ha determinato un aumento atteso e dose-dipendente dei livelli di aldosterone. Analogamente, nello studio cardiorenale EPHESUS (Efficacy and Mortality Evaluation of Eplerenone in patients with acute Myocardial Infarction complicated by Left ventricular dysfunction and heart failure), il trattamento con eplerenone ha determinato un aumento significativo dei livelli di aldosterone. Questi risultati confermano il blocco dei recettori dei mineralcorticoidi in questa popolazione. Nello studio EPHESUS, l'eplerenone ha ridotto del 15% il rischio di mortalità per qualsiasi causa rispetto al placebo, principalmente grazie a una riduzione della mortalità per cause cardiovascolari. Il rischio di morte o ospedalizzazione per cause cardiovascolari con l'eplerenone è stato ridotto del 13%. La riduzione assoluta del rischio è stata del 2,3% per l'endpoint di mortalità totale e del 3,3% per l'endpoint di morte o ospedalizzazione per cause cardiovascolari. L'efficacia clinica dell'eplerenone è stata dimostrata principalmente nel trattamento di pazienti di età inferiore a 75 anni. I benefici nel trattamento di pazienti di età superiore a 75 anni non sono stati sufficientemente studiati. Un miglioramento o stabilizzazione della classificazione funzionale NYHA è stato osservato in una percentuale statisticamente significativa maggiore di pazienti trattati con eplerenone rispetto al gruppo placebo. L'incidenza di iperkaliemia è stata del 3,4% nel gruppo eplerenone e del 2% nel gruppo placebo. L'incidenza di ipokaliemia è stata dello 0,5% nel gruppo eplerenone e dell'1,5% nel gruppo placebo.

Durante un'indagine su 147 volontari sani per rilevare eventuali modifiche all'ECG negli studi farmacocinetici, non è stato osservato alcun effetto sostenuto dell'eplerenone sulla frequenza cardiaca, sulla durata del complesso QRS o sugli intervalli PR e QT.

Nello studio EMPHASIS-HF (Efficacy and Mortality Evaluation of Eplerenone in patients with Heart Failure and mild symptoms), è stata valutata l'efficacia dell'aggiunta di eplerenone alla terapia standard sui risultati clinici di pazienti con insufficienza cardiaca sistolica e sintomi di grado lieve (classe funzionale II secondo NYHA). L'endpoint primario (mortalità per cause cardiovascolari o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca) si è verificato in 249 pazienti (18,3%) nel gruppo eplerenone e in 356 pazienti (25,9%) nel gruppo placebo. L'effetto dell'eplerenone sui risultati dell'endpoint primario è stato costante in tutti i sottogruppi predefiniti. L'endpoint secondario (mortalità totale) si è verificato in 171 pazienti (12,5%) nel gruppo eplerenone e in 213 pazienti (15,5%) nel gruppo placebo. La mortalità per cause cardiovascolari è stata registrata in 147 pazienti (10,8%) nel gruppo eplerenone e in 185 pazienti (13,5%) nel gruppo placebo. Durante lo studio, l'iperkaliemia (livello di potassio sierico > 5,5 mmol/l) si è verificata in 158 pazienti (11,8%) nel gruppo eplerenone e in 96 pazienti (7,2%) nel gruppo placebo. L'ipokaliemia (livello di potassio sierico < 4 mmol/l) si è verificata con frequenza statisticamente significativa inferiore nel gruppo eplerenone rispetto al gruppo placebo (38,9% nel gruppo eplerenone e 48,4% nel gruppo placebo).

Bambini

L'uso di eplerenone nei bambini con insufficienza cardiaca non è stato studiato.

In uno studio di 10 settimane su bambini con ipertensione (età 4-16 anni, n=304), l'uso di eplerenone alle dosi di 25-100 mg al giorno, che ha determinato un'esposizione simile a quella negli adulti, non ha dimostrato un efficace abbassamento della pressione arteriosa. In questo studio e in uno studio di sicurezza di un anno con 149 bambini di età compresa tra 5 e 17 anni, il profilo di sicurezza è stato simile a quello osservato negli adulti. L'uso di eplerenone nei bambini di età inferiore a 4 anni con ipertensione non è stato studiato, poiché gli studi nei bambini di età superiore hanno dimostrato l'assenza di efficacia (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Non sono stati condotti studi sull'eventuale effetto (a lungo termine) sullo stato ormonale nei bambini.

Farmacocinetica.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta dell'eplerenone dopo somministrazione orale di una dose da 100 mg è del 69%.

La concentrazione massima di eplerenone nel plasma viene raggiunta circa 1,5-2 ore dopo. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) e l'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) variano proporzionalmente alla dose nell'intervallo 10-100 mg e meno che proporzionalmente per dosi superiori a 100 mg. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 2 giorni dall'inizio del trattamento. Il cibo non influenza l'assorbimento dell'eplerenone.

Distribuzione

L'eplerenone si lega alle proteine plasmatiche per circa il 50% e principalmente alle α-1-glicoproteine acide. Il volume di distribuzione apparente dell'eplerenone allo stato stazionario è stimato tra 42 e 90 litri. L'eplerenone non ha tendenza a legarsi agli eritrociti.

Biotrasformazione

Il metabolismo dell'eplerenone avviene principalmente tramite l'enzima CYP3A4. Nel plasma umano non sono stati rilevati metaboliti attivi dell'eplerenone.

Eliminazione

Meno del 5% della dose di eplerenone viene eliminato nelle urine e nelle feci in forma inalterata. Dopo somministrazione orale di una dose singola di eplerenone radioattivamente marcato, circa il 32% della dose è stato eliminato con le feci e circa il 67% è stato escreto nelle urine. Il tempo di dimezzamento dell'eplerenone è di circa 3-6 ore. Il clearance apparente dal plasma è di circa 10 l/ora.

Popolazioni specifiche

Età, sesso e razza

Sono stati condotti studi di farmacocinetica dell'eplerenone alla dose di 100 mg una volta al giorno in categorie di soggetti comprendenti pazienti anziani (età ≥65 anni), pazienti di sesso maschile, pazienti di sesso femminile e pazienti di razza non nera. Non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica dell'eplerenone in base al sesso. Nei pazienti anziani, allo stato stazionario, si è osservato un aumento dei livelli di Cmax (22%) e di AUC (45%) rispetto ai pazienti più giovani (18-45 anni). Nei pazienti di razza non nera, allo stato stazionario, la Cmax era inferiore del 19% e l'AUC del 26% (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Bambini

Attraverso un modello farmacocinetico di popolazione basato su concentrazioni di eplerenone in due studi con 51 pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, si è stabilito che il peso corporeo del paziente ha un effetto statisticamente significativo sul volume di distribuzione dell'eplerenone, ma non sull'eliminazione. Si prevede che il volume di distribuzione e l'esposizione di picco nei bambini con peso corporeo maggiore siano simili a quelli osservati negli adulti con peso corporeo simile. In pazienti con peso corporeo di 45 kg, il volume di distribuzione è circa il 40% inferiore e si prevede che l'esposizione di picco sarà maggiore rispetto a quella osservata negli adulti. Ai bambini è stata somministrata una dose iniziale di eplerenone di 25 mg una volta al giorno; dopo 2 settimane la dose è stata aumentata a 25 mg due volte al giorno e, se clinicamente necessario, a 50 mg due volte al giorno. Con queste dosi, le concentrazioni massime di eplerenone nei bambini non sono state significativamente superiori a quelle osservate negli adulti con una dose iniziale di 50 mg una volta al giorno.

Pazienti con insufficienza renale

La farmacocinetica dell'eplerenone è stata valutata in pazienti con diversi gradi di compromissione renale e in pazienti sottoposti a emodialisi. In pazienti con insufficienza renale grave, l'AUC e la Cmax allo stato stazionario sono risultate aumentate rispettivamente del 38% e del 24% rispetto al gruppo di controllo. In pazienti sottoposti a emodialisi, questi parametri sono risultati ridotti rispettivamente del 26% e del 3% rispetto al gruppo di controllo. Non è stata osservata correlazione tra il clearance plasmatico dell'eplerenone e il clearance della creatinina. L'eplerenone non viene eliminato mediante emodialisi (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Pazienti con insufficienza epatica

La farmacocinetica dell'eplerenone alla dose di 400 mg è stata studiata in pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) e i risultati sono stati confrontati con quelli di pazienti senza alterazioni della funzione epatica. La Cmax e l'AUC di eplerenone allo stato stazionario sono risultate aumentate rispettivamente del 3,6% e del 42% (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Poiché non sono stati condotti studi sull'uso di eplerenone per il trattamento di pazienti con gravi alterazioni della funzione epatica, la somministrazione di eplerenone a tali pazienti è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con insufficienza cardiaca

In pazienti con insufficienza cardiaca (classi II-IV secondo la classificazione NYHA) è stata condotta una valutazione farmacocinetica dell'eplerenone alla dose di 50 mg. I valori di Cmax e AUC allo stato stazionario nei pazienti con insufficienza cardiaca sono risultati rispettivamente del 38% e del 30% superiori rispetto a quelli di volontari sani di età, peso corporeo e sesso corrispondenti. In base a questi risultati, l'analisi di popolazione della farmacocinetica dell'eplerenone condotta in un sottogruppo di pazienti dello studio EPHESUS indica che il clearance dell'eplerenone nei pazienti con insufficienza cardiaca non differisce da quello osservato in volontari sani anziani.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terapia aggiuntiva alla terapia standard con beta-bloccanti per ridurre il rischio di morbilità e mortalità associati a malattie cardiovascolari in pazienti stabili con disfunzione del ventricolo sinistro (frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 40%) e segni clinici di insufficienza cardiaca dopo recente infarto miocardico.

Terapia aggiuntiva alla terapia ottimale standard per ridurre il rischio di morbilità e mortalità associati a malattie cardiovascolari in adulti con insufficienza cardiaca di classe II (cronica) secondo la classificazione NYHA e disfunzione del ventricolo sinistro (frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 30%) (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente del medicinale;
• pazienti con livello di potassio nel siero > 5 mmol/l al momento dell'inizio del trattamento;
• pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare stimata < 30 ml/min/1,73 m²);
• pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh);
• pazienti che assumono diuretici risparmiatori di potassio o potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio itraconazolo, chetoconazolo, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»);
• somministrazione contemporanea di eplerenone in combinazione tripla con un inibitore dell'ACE e un bloccante dei recettori dell'angiotensina.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche

Diuretici risparmiatori di potassio e integratori di potassio

L'eplerenone non deve essere somministrato a pazienti che assumono altri diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio a causa del rischio aumentato di sviluppare iperkaliemia (vedi sezione «Controindicazioni»). L'effetto di farmaci ipotensivi e altri diuretici può essere potenziato sotto l'influenza di diuretici risparmiatori di potassio.

Inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina

Quando l'eplerenone viene somministrato in combinazione con un inibitore dell'ACE e/o un bloccante dei recettori dell'angiotensina, il rischio di iperkaliemia può aumentare. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di potassio nel siero e della funzionalità renale, specialmente nei pazienti a rischio di alterazioni della funzione renale, ad esempio negli anziani. L'eplerenone non deve essere somministrato contemporaneamente in combinazione tripla con un inibitore dell'ACE e un bloccante dei recettori dell'angiotensina (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l'uso»).

Litio

Non sono stati condotti studi sull'interazione tra eplerenone e litio. Tuttavia, sono stati descritti casi di effetti tossici del litio in pazienti che assumevano litio contemporaneamente a inibitori dell'ACE e diuretici (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»). Si deve evitare la somministrazione contemporanea di eplerenone e farmaci a base di litio. Se non è possibile evitare l'uso di questa combinazione, è necessario monitorare il livello di litio nel plasma (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).

Ciclosporina, tacrolimus

La ciclosporina e il tacrolimus possono causare alterazioni della funzionalità renale e aumentare il rischio di sviluppare iperkaliemia. Si deve evitare la somministrazione contemporanea di eplerenone con ciclosporina o tacrolimus. Se necessario prescrivere ciclosporina o tacrolimus durante il trattamento con eplerenone, si raccomanda un attento monitoraggio del livello di potassio nel siero (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)

Il trattamento con FANS può causare insufficienza renale acuta a causa dell'effetto diretto sul filtrato glomerulare, specialmente nei pazienti a rischio elevato (età avanzata e/o disidratazione, coloro che assumono diuretici, persone con alterata funzionalità renale) a causa della riduzione della filtrazione glomerulare (inibizione dei prostaglandini vasodilatatori da parte dei farmaci antinfiammatori non steroidei). Questo effetto è generalmente reversibile. Inoltre, è possibile una riduzione dell'effetto antipertensivo. Ai pazienti che assumono eplerenone e FANS, prima dell'inizio del trattamento si deve garantire un adeguato stato idrico e monitorare la funzionalità renale all'inizio del trattamento e regolarmente durante la terapia combinata (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Precauzioni per l'uso»).

Trimetoprim

La somministrazione contemporanea di trimetoprim ed eplerenone aumenta il rischio di sviluppare iperkaliemia. Si deve monitorare il livello di potassio nel siero e la funzionalità renale, specialmente negli anziani e nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale.

Alfa1-bloccanti (ad esempio prazosina, alfuzosina)

Quando si associano alfa1-bloccanti ed eplerenone, esiste la possibilità di potenziamento dell'effetto ipotensivo e/o sviluppo di ipotensione ortostatica. Durante la somministrazione contemporanea di alfa1-bloccanti si deve monitorare lo stato clinico dei pazienti per quanto riguarda l'ipotensione ortostatica.

Antidepressivi triciclici, neurolettici, amifostina, baclofene

La somministrazione contemporanea di questi medicinali con eplerenone può potenzialmente potenziare l'effetto ipotensivo e aumentare il rischio di sviluppare ipotensione ortostatica.

Glucocorticoidi, tetracosactide

Quando questi medicinali vengono somministrati contemporaneamente all'eplerenone, esiste la possibilità di riduzione dell'effetto ipotensivo a causa della ritenzione di liquidi e sodio.

Interazioni farmacocinetiche

Studi in vitro indicano che l'eplerenone non è un inibitore degli isoenzimi CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4. L'eplerenone non è né un substrato né un inibitore della glicoproteina-P.

Digossina

Il livello di esposizione sistemica (AUC) della digossina aumenta del 16% quando somministrata contemporaneamente con eplerenone (IC 90% 4–30%). Si deve somministrare la digossina con cautela quando le dosi si avvicinano al limite superiore del range terapeutico.

Warfarin

Non sono state descritte interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti con warfarin. Si deve somministrare warfarin con cautela quando le dosi si avvicinano al limite superiore del range terapeutico.

Substrati del CYP3A4

I risultati degli studi farmacocinetici con substrati del CYP3A4 (ad esempio midazolam e cisapride) non hanno evidenziato segni di interazioni farmacocinetiche significative quando questi farmaci sono somministrati contemporaneamente con eplerenone.

Inibitori del CYP3A4:

• Potenti inibitori del CYP3A4

Quando l'eplerenone viene somministrato contemporaneamente a farmaci che inibiscono l'attività dell'enzima CYP3A4, è possibile lo sviluppo di interazioni farmacocinetiche significative. Sotto l'effetto di un potente inibitore del CYP3A4 (chetoconazolo 200 mg due volte al giorno), l'AUC dell'eplerenone aumentava del 441% (vedi sezione «Controindicazioni»). La somministrazione contemporanea di eplerenone con potenti inibitori del CYP3A4 (chetoconazolo, itraconazolo, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina e nefazodone) è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

• Inibitori deboli e moderati del CYP3A4

La somministrazione contemporanea con eritromicina, saquinavir, amiodarone, diltiazem, verapamil o fluconazolo ha causato interazioni farmacocinetiche significative con un aumento dell'AUC fino al 98–187%. Pertanto, quando si somministra eplerenone contemporaneamente a inibitori deboli o moderati del CYP3A4, la dose di eplerenone non deve superare i 25 mg al giorno (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Induttori del CYP3A4

La somministrazione contemporanea di eplerenone con erba di San Giovanni (potente induttore del CYP3A4) ha causato una riduzione dell'AUC dell'eplerenone del 30%. La somministrazione contemporanea con induttori più potenti del CYP3A4 (rifampicina) può causare una riduzione più marcata dell'AUC di eplerenone. A causa del rischio di riduzione dell'efficacia di eplerenone, non è raccomandata la somministrazione contemporanea con potenti induttori del CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, erba di San Giovanni) (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).

Antiacidi

Alla luce dei risultati di uno studio clinico farmacocinetico, non ci si attende interazioni significative quando eplerenone viene somministrato contemporaneamente ad antiacidi.

Caratteristiche particolari di impiego.

Ipokaliemia

Durante il trattamento con eplerenone, a causa del suo meccanismo d'azione, è possibile lo sviluppo di iperkaliemia. In tutti i pazienti, all'inizio del trattamento e durante le variazioni della dose del farmaco, si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di potassio. Successivamente, si raccomanda un controllo periodico, specialmente nei pazienti a rischio di sviluppare iperkaliemia (come i pazienti anziani, quelli con insufficienza renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») e diabete). Dopo l'inizio del trattamento con eplerenone, non è raccomandato l'uso di integratori contenenti potassio a causa del rischio aumentato di sviluppare iperkaliemia. È stato dimostrato che la riduzione della dose di eplerenone determina una diminuzione della concentrazione di potassio nel siero. In uno studio è stato dimostrato che la somministrazione aggiuntiva di idroclorotiazide durante il trattamento con eplerenone ha compensato l'aumento della concentrazione di potassio nel siero.

Quando eplerenone viene utilizzato in combinazione con un inibitore dell'ACE e/o un bloccante dei recettori dell'angiotensina, il rischio di iperkaliemia può aumentare. L'eplerenone non deve essere somministrato contemporaneamente a un inibitore dell'ACE e a un bloccante dei recettori dell'angiotensina (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (inclusa la microalbuminuria diabetica) si raccomanda un monitoraggio regolare del livello di potassio. Il deterioramento della funzionalità renale è associato a un aumento del rischio di iperkaliemia. Sebbene i risultati dello studio EPHESUS, condotto su pazienti con diabete di tipo 2 e microalbuminuria, siano limitati, in questi pazienti si è osservata una frequenza maggiore di iperkaliemia. Pertanto, il trattamento di tali pazienti deve essere effettuato con cautela.

L'eplerenone è controindicato nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità renale (vedi sezione «Controindicazioni»). L'eplerenone non viene eliminato mediante emodialisi.

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con alterazioni epatiche lievi e moderate (classi A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) non si è verificato un aumento dei livelli sierici di potassio superiore a 5,5 mmol/l. Tali pazienti richiedono il monitoraggio degli elettroliti.

Non sono stati condotti studi sull'uso di eplerenone nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica; pertanto, l'eplerenone è controindicato in questi pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»).

Induttori del CYP3A4

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di eplerenone e potenti induttori del CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Litio, ciclosporina, tacrolimus

L'uso di litio, ciclosporina e tacrolimus deve essere evitato durante il trattamento con eplerenone (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Componenti ausiliari

Il medicinale Renotor contiene lattosio; pertanto, non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, carenza di lattasi di Lapp o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non esistono dati adeguati sull'uso di eplerenone in donne in gravidanza. Le informazioni ottenute da studi sugli animali non indicano effetti sfavorevoli diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale e fetale, il parto e lo sviluppo postnatale. L'eplerenone deve essere somministrato alle donne in gravidanza con cautela.

Allattamento

Non è noto se l'eplerenone passi nel latte materno umano dopo somministrazione orale. Tuttavia, i dati degli studi preclinici indicano la presenza di eplerenone e/o dei suoi metaboliti nel latte dei ratti e uno sviluppo normale della prole esposta all'eplerenone in questo modo. Poiché il potenziale rischio di effetti indesiderati nei neonati allattati al seno non è stato studiato, si dovrà decidere se interrompere l'allattamento o interrompere il trattamento con eplerenone, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili informazioni sull'effetto di eplerenone sulla fertilità umana.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di eplerenone sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari. L'eplerenone non provoca sonnolenza né alterazioni delle funzioni cognitive, ma durante la guida di veicoli a motore o l'utilizzo di macchinari si deve tenere in considerazione la possibile insorgenza di vertigini in seguito all'uso del farmaco.

Modalità e posologia di somministrazione.

Adulti

Il medicinale Renotor è disponibile in dosi da 25 mg e 50 mg per consentire un’adeguata titolazione individuale della dose. La dose massima giornaliera di Renotor è di 50 mg al giorno.

Il medicinale può essere assunto con o senza cibo (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza cardiaca dopo infarto miocardico

La dose giornaliera raccomandata di eplerenone è di 50 mg una volta al giorno. Il trattamento deve essere iniziato alla dose di 25 mg una volta al giorno e aumentato gradualmente fino alla dose obiettivo di 50 mg una volta al giorno. Si raccomanda di raggiungere questa dose entro 4 settimane, tenendo conto dei livelli sierici di potassio (vedere Tabella 1).

Il trattamento con eplerenone deve generalmente essere iniziato tra 3 e 14 giorni dopo un infarto miocardico acuto.

Pazienti con insufficienza cardiaca di classe II (cronica) secondo la classificazione NYHA

Il trattamento dei pazienti con insufficienza cardiaca cronica di classe II secondo la classificazione NYHA deve essere iniziato alla dose di 25 mg una volta al giorno e aumentato gradualmente fino alla dose obiettivo di 50 mg una volta al giorno. Si raccomanda di raggiungere questa dose entro 4 settimane, tenendo conto dei livelli sierici di potassio (vedere Tabella 1 e paragrafo «Precauzioni per l’uso»).

Non si deve iniziare il trattamento con eplerenone nei pazienti con livelli sierici di potassio superiori a 5 mmol/l (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

I livelli sierici di potassio devono essere misurati prima dell’inizio del trattamento con eplerenone, durante la prima settimana di trattamento e un mese dopo l’inizio del trattamento o dopo ogni aggiustamento della dose. Se necessario, i livelli sierici di potassio devono essere monitorati periodicamente durante il trattamento.

Dopo l’inizio del trattamento, la dose del medicinale deve essere aggiustata in base alla concentrazione di potassio nel siero, come indicato nella Tabella 1 riportata di seguito.

Aggiustamento della dose dopo l’inizio del trattamento

Tabella 1

Concentrazione di potassio nel siero (mmol/l)	Azione	Correzione della dose
< 5,0	Aumento	Da 25 mg 1 volta ogni 2 giorni a 25 mg 1 volta al giorno Da 25 mg 1 volta al giorno a 50 mg 1 volta al giorno
5,0–5,4	Senza modifiche	Non modificare la dose
5,5–5,9	Riduzione	Da 50 mg 1 volta al giorno a 25 mg 1 volta al giorno Da 25 mg 1 volta al giorno a 25 mg 1 volta ogni 2 giorni Da 25 mg 1 volta ogni 2 giorni alla sospensione temporanea
≥ 6,0	Sospensione temporanea

Dopo la sospensione temporanea di eplerenone a causa di un aumento della concentrazione di potassio a ≥ 6 mmol/l, la ripresa del trattamento è possibile alla dose di 25 mg una volta ogni 2 giorni, dopo che la concentrazione di potassio è scesa al di sotto di 5 mmol/l.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale di eplerenone. Tuttavia, a causa della ridotta funzionalità renale legata all'età, il rischio di iperkaliemia nei pazienti anziani è aumentato. Tale rischio può ulteriormente aumentare in presenza di patologie concomitanti che determinano un aumento dell'esposizione sistemica al farmaco, come alterazioni della funzionalità epatica di lieve o moderata entità. Si raccomanda un monitoraggio periodico della concentrazione di potassio nel siero (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Alterazioni della funzionalità renale

I pazienti con alterazioni lievi della funzionalità renale non richiedono aggiustamenti della dose iniziale. Si raccomanda un monitoraggio periodico della concentrazione di potassio nel siero e un aggiustamento della dose del farmaco in base alla Tabella 1.

Nei pazienti con alterazioni moderate della funzionalità renale (clearance della creatinina 30–60 ml/min) il trattamento deve essere iniziato alla dose di 25 mg una volta ogni 2 giorni, con successivo aggiustamento della dose in base alla concentrazione di potassio (vedere Tabella 1). Si raccomanda un monitoraggio periodico della concentrazione di potassio nel siero (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Non esiste esperienza nell’uso del medicinale nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min e insufficienza cardiaca post-infarto miocardico. L’uso di eplerenone in questi pazienti deve essere effettuato con cautela. L’uso di dosi superiori a 25 mg al giorno non è stato studiato nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min.

Eplerenone è controindicato nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere la sezione «Controindicazioni»). Eplerenone non viene eliminato dall’organismo mediante emodialisi.

Alterazioni della funzionalità epatica

I pazienti con alterazioni lievi o moderate della funzionalità epatica non richiedono aggiustamenti della dose iniziale. A causa dell’aumento dell’esposizione sistemica a eplerenone in questa categoria di pazienti, e in particolare nei pazienti anziani, si raccomanda un monitoraggio frequente e regolare della concentrazione di potassio nel siero (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Non sono stati condotti studi sull’uso di eplerenone nel trattamento di pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica; pertanto, eplerenone è controindicato in questi pazienti (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Uso concomitante

Quando eplerenone viene usato in concomitanza con inibitori deboli o moderati del CYP3A4 (ad esempio amiodarone, diltiazem e verapamil), il trattamento può essere iniziato con una dose iniziale di 25 mg una volta al giorno. La dose del farmaco non deve superare 25 mg una volta al giorno (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di eplerenone nei bambini non sono state stabilite. Le informazioni attualmente disponibili sono riportate nella sezione «Proprietà farmacologiche».

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati effetti indesiderati associati a sovradosaggio di eplerenone nell’uomo. Si prevede che le manifestazioni più probabili di un sovradosaggio nel paziente siano ipotensione arteriosa o iperkaliemia. Eplerenone non può essere eliminato dall’organismo mediante emodialisi. È stato dimostrato che eplerenone si lega efficacemente al carbone attivo. In caso di insorgenza di ipotensione arteriosa, si deve iniziare un trattamento di supporto. In caso di iperkaliemia, si deve iniziare un trattamento conforme alle norme standard.

Effetti indesiderati.

Nei due studi (EPHESUS ed EMPHASIS-HF) è stato dimostrato che la frequenza complessiva di effetti indesiderati con l’impiego di eplerenone e con placebo era simile.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati che potrebbero essere correlati all’uso di eplerenone e che si sono verificati più frequentemente durante il trattamento rispetto al placebo, oppure effetti indesiderati gravi che si sono verificati più frequentemente durante il trattamento rispetto al placebo, oppure quelli descritti durante la sorveglianza post-marketing.

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo il dizionario standardizzato di terminologia medica MedDRA per sistemi organici, con la seguente frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base delle informazioni disponibili).

Infezioni e infestazioni: non comune – pielonefrite, infezioni, faringite.

Patologie del sistema emolinfopoietico: non comune – eosinofilia.

Patologie del sistema endocrino: non comune – ipotiroidismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: comune – iperkaliemia (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»), ipercolesterolemia; non comune – iponatriemia, disidratazione, ipertrigliceridemia.

Patologie psichiatriche: comune – insonnia.

Patologie del sistema nervoso: comune – sincope, capogiri, cefalea; non comune – ipoestesia.

Patologie cardiache: comune – insufficienza ventricolare sinistra, fibrillazione atriale; non comune – tachicardia.

Patologie vascolari: comune – ipotensione; non comune – trombosi arteriosa degli arti, ipotensione ortostatica.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: comune – tosse.

Patologie gastrointestinali: comune – diarrea, nausea, stipsi, vomito; non comune – meteorismo.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: comune – eruzione cutanea, prurito; non comune – angioedema, iperidrosi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune – crampi muscolari, dolore alla schiena; non comune – dolore muscoloscheletrico.

Patologie renali e urinarie: comune – alterazione della funzionalità renale (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Precauzioni per l’uso»).

Patologie epatobiliari: non comune – colecistite.

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: non comune – ginecomastia.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: comune – astenia; non comune – malessere.

Esami di laboratorio: comune – aumento dell’azotemia, aumento della creatininemia; non comune – riduzione del numero di recettori del fattore di crescita epidermico, aumento della glicemia.

Nello studio EPHESUS, nel gruppo di pazienti di età ≥ 75 anni è stato osservato un numero numericamente maggiore di ictus. Tuttavia, non è stata riscontrata una differenza statisticamente significativa nella frequenza di ictus tra il gruppo eplerenone (30) e il gruppo placebo (22). Nello studio EMPHASIS-HF, il numero di ictus nei pazienti di età ≥ 75 anni è stato di 9 nel gruppo trattato con eplerenone e di 8 nel gruppo placebo.

Segnalazione degli effetti indesiderati sospetti

La segnalazione degli effetti indesiderati sospetti dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette una sorveglianza continua del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto secondo le modalità previste dalle normative locali.

Durata della validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

10 compresse in un blister, 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di dispensazione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata NVF «MIKROKHIM»

(responsabile del rilascio del lotto, esclusi il controllo / i test del lotto)

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Ucraina, 01013, Kiev, via Budindustrii, 5.

ISTRUZIONE

per l’uso medico del medicinale

RENOTOR

(RENOTOR)

Composizione:

Principio attivo: eplerenone;

Una compressa contiene 25 mg o 50 mg di eplerenone;

Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; sodio croscarmellosio; ipromellosa; sodio laurilsolfato; magnesio stearato; talco; biossido di titanio (E 171); polietilenglicole 6000 (macrogol 6000).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse, di colore bianco o quasi bianco, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico.

Diuretici. Diuretici risparmiatori di potassio. Antagonisti dell'aldosterone. Eplerenone.

Codice ATC C03D A04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

L'eplerenone presenta una selettività relativa nel legame ai recettori ricombinanti umani per i mineralcorticoidi rispetto alla sua interazione con i recettori ricombinanti umani per i glucocorticoidi, il progesterone e gli androgeni. L'eplerenone impedisce il legame del recettore con l'aldosterone, un ormone chiave del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), coinvolto nella regolazione della pressione arteriosa e nei meccanismi fisiopatologici delle malattie cardiovascolari.

Effetti farmacodinamici

È stato dimostrato che l'eplerenone determina un aumento sostenuto del livello di renina nel plasma e del livello di aldosterone nel siero, coerente con l'inibizione del feedback negativo dell'aldosterone sulla secrezione di renina. Tale aumento dell'attività della renina nel plasma e dei livelli di aldosterone nel siero non compromette l'effetto dell'eplerenone.

Negli studi di dose-ranging nella insufficienza cardiaca cronica (classi II-IV secondo la classificazione della New York Heart Association - NYHA), l'aggiunta di eplerenone alla terapia standard ha determinato un aumento atteso e dose-dipendente dei livelli di aldosterone. Analogamente, nello studio cardiorenale EPHESUS (Efficacy and Mortality Evaluation of Eplerenone in patients with acute Myocardial Infarction and heart Failure), il trattamento con eplerenone ha determinato un aumento significativo dei livelli di aldosterone. Questi risultati confermano il blocco dei recettori per i mineralcorticoidi in questa popolazione. Nello studio EPHESUS, l'eplerenone ha ridotto del 15% il rischio di mortalità per qualsiasi causa rispetto al placebo, principalmente grazie alla riduzione della mortalità cardiovascolare. Il rischio di morte o ospedalizzazione per cause cardiovascolari con l'eplerenone è stato ridotto del 13%. La riduzione assoluta del rischio è stata del 2,3% per l'endpoint di mortalità totale e del 3,3% per l'endpoint di morte o ospedalizzazione per cause cardiovascolari. L'efficacia clinica dell'eplerenone è stata dimostrata principalmente nei pazienti di età inferiore a 75 anni. Il beneficio del trattamento nei pazienti di età superiore a 75 anni non è stato sufficientemente studiato. Un miglioramento o stabilizzazione della classificazione funzionale NYHA è stato osservato in una percentuale statisticamente significativa maggiore di pazienti trattati con eplerenone rispetto al gruppo placebo. L'incidenza di iperkaliemia è stata del 3,4% nel gruppo eplerenone e del 2% nel gruppo placebo. L'incidenza di ipokaliemia è stata dello 0,5% nel gruppo eplerenone e dell'1,5% nel gruppo placebo.

Nell'esame di 147 volontari sani per rilevare eventuali modifiche dell'ECG durante studi farmacocinetici, non è stato osservato alcun effetto sostenuto dell'eplerenone sulla frequenza cardiaca, sulla durata del complesso QRS o sugli intervalli PR e QT.

Nello studio EMPHASIS-HF (Efficacy and Mortality Evaluation of Eplerenone in patients with Heart Failure and mild Symptoms), è stata valutata l'efficacia dell'aggiunta di eplerenone alla terapia standard sui risultati clinici nei pazienti con insufficienza cardiaca sistolica e sintomi lievi (classe funzionale II secondo NYHA). L'endpoint primario (mortalità per cause cardiovascolari o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca) si è verificato in 249 pazienti (18,3%) del gruppo eplerenone e in 356 pazienti (25,9%) del gruppo placebo. L'effetto dell'eplerenone sull'endpoint primario è stato costante in tutti i sottogruppi predefiniti. L'endpoint secondario (mortalità totale) si è verificato in 171 pazienti (12,5%) del gruppo eplerenone e in 213 pazienti (15,5%) del gruppo placebo. La mortalità per cause cardiovascolari è stata registrata in 147 pazienti (10,8%) del gruppo eplerenone e in 185 pazienti (13,5%) del gruppo placebo. Durante lo studio, l'iperkaliemia (livello di potassio nel siero > 5,5 mmol/l) si è verificata in 158 pazienti (11,8%) del gruppo eplerenone e in 96 pazienti (7,2%) del gruppo placebo. L'ipokaliemia (livello di potassio nel siero < 4 mmol/l) si è verificata con frequenza statisticamente significativa inferiore nel gruppo eplerenone rispetto al gruppo placebo (38,9% nel gruppo eplerenone e 48,4% nel gruppo placebo).

Pediatrici

L'uso di eplerenone nei bambini con insufficienza cardiaca non è stato studiato.

In uno studio di 10 settimane su bambini con ipertensione (età 4-16 anni, n=304), l'uso di eplerenone alle dosi di 25-100 mg al giorno, che ha determinato un'esposizione simile a quella negli adulti, non ha dimostrato un'efficace riduzione della pressione arteriosa. In questo studio e in uno studio di sicurezza di 1 anno con 149 bambini di età compresa tra 5 e 17 anni, il profilo di sicurezza è risultato simile a quello osservato negli adulti. L'uso di eplerenone nei bambini di età inferiore ai 4 anni con ipertensione non è stato studiato, poiché gli studi nei bambini di età superiore hanno dimostrato l'assenza di efficacia (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Non sono stati condotti studi sull'eventuale effetto (a lungo termine) sullo stato ormonale nei bambini.

Farmacocinetica

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta dell'eplerenone dopo somministrazione orale di una dose di 100 mg è del 69%.

La concentrazione massima di eplerenone nel plasma viene raggiunta circa dopo 1,5-2 ore. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) e l'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) variano in modo proporzionale alla dose nell'intervallo 10-100 mg e meno che proporzionalmente per dosi superiori a 100 mg. Lo stato di equilibrio viene raggiunto entro 2 giorni dall'inizio del trattamento. Il cibo non influenza l'assorbimento dell'eplerenone.

Distribuzione

L'eplerenone si lega alle proteine plasmatiche per circa il 50% ed è principalmente legato alle glicoproteine acide α-1. Il volume di distribuzione apparente dell'eplerenone allo stato stazionario è stimato tra 42 e 90 l. L'eplerenone non ha tendenza a legarsi ai globuli rossi.

Biotrasformazione

Il metabolismo dell'eplerenone avviene principalmente tramite l'enzima CYP3A4. Nel plasma umano non sono stati rilevati metaboliti attivi dell'eplerenone.

Eliminazione

Meno del 5% della dose di eplerenone viene eliminato nelle urine e nelle feci in forma invariata. Dopo somministrazione orale di una dose singola di eplerenone marcato radioattivamente, circa il 32% della dose è stato eliminato con le feci e circa il 67% con le urine. L'emivita di eliminazione dell'eplerenone è di circa 3-6 ore. Il clearance plasmatico apparente è di circa 10 l/ora.

Popolazioni specifiche

Età, sesso e razza

Studi di farmacocinetica dell'eplerenone alla dose di 100 mg una volta al giorno sono stati condotti su categorie di soggetti comprendenti pazienti anziani (età ≥ 65 anni), pazienti di sesso maschile, pazienti di sesso femminile e pazienti di razza non nera. Non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica dell'eplerenone in base al sesso. Nei pazienti anziani, allo stato stazionario, si è osservato un aumento dei livelli di Cmax (22%) e AUC (45%) rispetto ai pazienti più giovani (18-45 anni). Nei pazienti di razza non nera, allo stato stazionario, la Cmax era inferiore del 19% e l'AUC del 26% (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pediatria

Mediante un modello farmacocinetico di popolazione basato su concentrazioni di eplerenone in due studi con 51 pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, si è stabilito che il peso corporeo del paziente ha un effetto statisticamente significativo sul volume di distribuzione dell'eplerenone, ma non sull'eliminazione. Si prevede che il volume di distribuzione e l'esposizione di picco nei bambini con peso corporeo maggiore siano simili a quelli osservati negli adulti con peso corporeo simile. Nei pazienti con peso corporeo di 45 kg, il volume di distribuzione è circa il 40% inferiore e si prevede che l'esposizione di picco sarà maggiore rispetto a quella osservata negli adulti. Ai bambini è stata somministrata una dose iniziale di eplerenone di 25 mg una volta al giorno; dopo 2 settimane la dose è stata aumentata a 25 mg due volte al giorno e, se clinicamente necessario, a 50 mg due volte al giorno. Con queste dosi, le concentrazioni massime di eplerenone nei bambini non sono risultate significativamente superiori a quelle osservate negli adulti con una dose iniziale di 50 mg una volta al giorno.

Pazienti con compromissione renale

La farmacocinetica dell'eplerenone è stata valutata in pazienti con diversi gradi di compromissione renale e in pazienti sottoposti a emodialisi. Nei pazienti con insufficienza renale grave, AUC e Cmax allo stato stazionario sono risultati aumentati rispettivamente del 38% e del 24% rispetto al gruppo di controllo. Nei pazienti sottoposti a emodialisi, questi parametri sono risultati ridotti rispettivamente del 26% e del 3% rispetto al gruppo di controllo. Non è stata osservata alcuna correlazione tra il clearance plasmatico dell'eplerenone e il clearance della creatinina. L'eplerenone non viene eliminato mediante emodialisi (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Pazienti con compromissione epatica

La farmacocinetica dell'eplerenone alla dose di 400 mg è stata studiata in pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) e i risultati sono stati confrontati con quelli di pazienti senza alterazioni della funzione epatica. Cmax e AUC di eplerenone allo stato stazionario sono risultati aumentati rispettivamente del 3,6% e del 42% (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Poiché non sono stati condotti studi sull'uso di eplerenone nei pazienti con gravi alterazioni della funzione epatica, la somministrazione di eplerenone a tali pazienti è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con insufficienza cardiaca

In pazienti con insufficienza cardiaca (classi II-IV secondo NYHA) è stato condotto uno studio di farmacocinetica con eplerenone alla dose di 50 mg. I valori di Cmax e AUC allo stato stazionario nei pazienti con insufficienza cardiaca erano rispettivamente del 38% e del 30% superiori rispetto a quelli di volontari sani di età, peso corporeo e sesso corrispondenti. In base a questi risultati, l'analisi di popolazione della farmacocinetica dell'eplerenone condotta su un sottogruppo di pazienti dello studio EPHESUS indica che il clearance dell'eplerenone nei pazienti con insufficienza cardiaca non differisce da quello del farmaco in volontari sani anziani.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terapia aggiuntiva alla terapia standard con β-bloccanti per ridurre il rischio di morbilità e mortalità associata a malattie cardiovascolari in pazienti stabili con disfunzione del ventricolo sinistro (frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 40%) e segni clinici di scompenso cardiaco dopo un recente infarto miocardico.

Terapia aggiuntiva alla terapia ottimale standard per ridurre il rischio di morbilità e mortalità associata a malattie cardiovascolari in adulti con scompenso cardiaco di classe II (cronico) secondo la classificazione NYHA e disfunzione del ventricolo sinistro (frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 30%) (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• pazienti con livelli sierici di potassio > 5 mmol/l al momento dell'inizio del trattamento;
• pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare stimata < 30 ml/min/1,73 m²);
• pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione Child-Pugh);
• pazienti che assumono diuretici risparmiatori di potassio o potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• somministrazione contemporanea di eplerenone in combinazione tripla con un inibitore dell’ACE e un antagonista dei recettori dell’angiotensina.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche

Diuretici risparmiatori di potassio e integratori di potassio

L’eplerenone non deve essere somministrato a pazienti che assumono altri diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio a causa del rischio aumentato di sviluppare iperkaliemia (vedi sezione «Controindicazioni»). L’effetto di diuretici risparmiatori di potassio può anche potenziare l’azione di farmaci antipertensivi e altri diuretici.

Inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina

Quando l’eplerenone viene utilizzato in combinazione con un inibitore dell’ACE e/o un antagonista dei recettori dell’angiotensina, il rischio di iperkaliemia può aumentare. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di potassio e della funzionalità renale, specialmente nei pazienti a rischio di alterazioni della funzione renale, come gli anziani. L’eplerenone non deve essere utilizzato contemporaneamente in combinazione tripla con un inibitore dell’ACE e un antagonista dei recettori dell’angiotensina (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Litio

Non sono stati condotti studi sull’interazione tra eplerenone e litio. Tuttavia, sono stati riportati casi di tossicità da litio in pazienti che assumevano litio contemporaneamente a inibitori dell’ACE e diuretici (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). L’associazione contemporanea di eplerenone e farmaci a base di litio deve essere evitata. Se non è possibile evitare l’uso di questa combinazione, è necessario monitorare i livelli plasmatici di litio (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Ciclosporina, tacrolimus

La ciclosporina e il tacrolimus possono causare alterazioni della funzionalità renale e aumentare il rischio di iperkaliemia. Si deve evitare l’assunzione contemporanea di eplerenone con ciclosporina o tacrolimus. Se necessario prescrivere ciclosporina o tacrolimus durante il trattamento con eplerenone, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di potassio (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS)

Il trattamento con FANS può causare insufficienza renale acuta a causa dell’effetto diretto sulla filtrazione glomerulare, specialmente nei pazienti a rischio (età avanzata e/o disidratazione, pazienti che assumono diuretici, persone con alterata funzionalità renale), a causa della riduzione della filtrazione glomerulare (inibizione dei prostaglandini vasodilatatori da parte dei FANS). Questo effetto è generalmente reversibile. Inoltre, è possibile una riduzione dell’effetto antipertensivo. Ai pazienti che assumono eplerenone e FANS, prima dell’inizio del trattamento, si deve garantire un adeguato stato di idratazione e monitorare la funzionalità renale all’inizio del trattamento e regolarmente durante la terapia combinata (vedi sezioni «Modalità e posologia» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Trimetoprim

La somministrazione contemporanea di trimetoprim ed eplerenone aumenta il rischio di sviluppare iperkaliemia. Si raccomanda di monitorare i livelli sierici di potassio e la funzionalità renale, specialmente nei pazienti anziani e in quelli con alterata funzionalità renale.

α1-bloccanti (ad esempio prazosina, alfuzosina)

Quando si associano α1-bloccanti ed eplerenone, esiste la possibilità di un potenziamento dell’effetto ipotensivo e/o dello sviluppo di ipotensione ortostatica. Durante l’uso contemporaneo di α1-bloccanti, si raccomanda di monitorare lo stato clinico dei pazienti per rilevare segni di ipotensione ortostatica.

Antidepressivi triciclici, neurolettici, amifostina, baclofene

L’uso contemporaneo di questi medicinali con eplerenone può potenzialmente potenziare l’effetto ipotensivo e aumentare il rischio di ipotensione ortostatica.

Glucocorticoidi, tetracosattide

Quando questi medicinali vengono somministrati contemporaneamente all’eplerenone, è possibile un’attenuazione dell’effetto ipotensivo dovuta alla ritenzione di liquidi e sodio.

Interazioni farmacocinetiche

Studi in vitro indicano che l’eplerenone non è un inibitore degli isoenzimi CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4. L’eplerenone non è né un substrato né un inibitore della glicoproteina-P.

Digossina

L’esposizione sistemica (AUC) della digossina aumenta del 16% (IC 90% 4–30%) quando somministrata contemporaneamente all’eplerenone. Si raccomanda cautela quando si prescrive digossina a dosi prossime al limite superiore del range terapeutico.

Warfarin

Non sono state descritte interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti con warfarin. Si raccomanda cautela quando si prescrive warfarin a dosi prossime al limite superiore del range terapeutico.

Substrati del CYP3A4

I risultati degli studi farmacocinetici con substrati modello del CYP3A4 (ad esempio midazolam e cisapride) non hanno evidenziato segni di interazioni farmacocinetiche significative quando questi farmaci sono somministrati contemporaneamente all’eplerenone.

Inibitori del CYP3A4:

• Potenti inibitori del CYP3A4

Quando l’eplerenone viene somministrato contemporaneamente a farmaci che inibiscono l’attività dell’enzima CYP3A4, è possibile lo sviluppo di interazioni farmacocinetiche significative. Sotto l’effetto di un potente inibitore del CYP3A4 (ketoconazolo 200 mg due volte al giorno), l’AUC dell’eplerenone aumentava del 441% (vedi sezione «Controindicazioni»). La somministrazione contemporanea di eplerenone con potenti inibitori del CYP3A4 (ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina e nefazodone) è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

• Inibitori deboli e moderati del CYP3A4

L’uso contemporaneo con eritromicina, saquinavir, amiodarone, diltiazem, verapamil o fluconazolo ha causato interazioni farmacocinetiche significative con un aumento dell’AUC compreso tra il 98% e il 187%. Pertanto, quando eplerenone viene somministrato contemporaneamente a inibitori deboli o moderati del CYP3A4, la dose di eplerenone non deve superare i 25 mg al giorno (vedi sezione «Modalità e posologia»).

Induttori del CYP3A4

La somministrazione contemporanea di eplerenone con iperico (potente induttore del CYP3A4) ha determinato una riduzione dell’AUC dell’eplerenone del 30%. L’uso di induttori più potenti del CYP3A4 (ad esempio rifampicina) può causare una riduzione più marcata dell’AUC dell’eplerenone. A causa del rischio di riduzione dell’efficacia dell’eplerenone, non è raccomandato l’uso contemporaneo con potenti induttori del CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, iperico) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Antiacidanti

Sulla base dei risultati di uno studio clinico farmacocinetico, non ci si attende interazioni significative quando eplerenone viene somministrato contemporaneamente ad antiacidi.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Ipokaliemia

Durante il trattamento con eplerenone, a causa del suo meccanismo d'azione, può svilupparsi ipokaliemia. In tutti i pazienti, all'inizio del trattamento e durante le modifiche della dose del farmaco, si raccomanda il monitoraggio dei livelli di potassio nel siero. Successivamente, si raccomanda un controllo periodico, specialmente nei pazienti appartenenti ai gruppi a rischio di sviluppare ipokaliemia (come i pazienti anziani, quelli con insufficienza renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi») e diabete). Dopo l'inizio del trattamento con eplerenone, non è raccomandato l'uso di integratori contenenti potassio a causa del rischio aumentato di sviluppare ipokaliemia. È stato dimostrato che la riduzione della dose di eplerenone determina una diminuzione della concentrazione di potassio nel siero. In uno studio è stato dimostrato che la somministrazione aggiuntiva di idroclorotiazide durante il trattamento con eplerenone ha compensato l'aumento della concentrazione di potassio nel siero.

Quando eplerenone viene utilizzato in combinazione con un inibitore dell'ACE e/o un bloccante dei recettori dell'angiotensina, il rischio di ipokaliemia può aumentare. Eplerenone non deve essere somministrato contemporaneamente a un inibitore dell'ACE e a un bloccante dei recettori dell'angiotensina (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (inclusa microalbuminuria diabetica) si raccomanda un monitoraggio regolare del livello di potassio. Il deterioramento della funzionalità renale è associato a un aumento del rischio di ipokaliemia. Sebbene i risultati dello studio EPHESUS, condotto su pazienti con diabete di tipo 2 e microalbuminuria, siano limitati, in questi pazienti si è osservata una maggiore frequenza di ipokaliemia. Pertanto, il trattamento di tali pazienti deve essere effettuato con cautela.

Eplerenone è controindicato nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità renale (vedi sezione «Controindicazioni»). Eplerenone non viene eliminato mediante emodialisi.

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con alterazioni epatiche lievi e moderate (classi A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) non si è verificato un aumento del livello di potassio nel siero superiore a 5,5 mmol/l. Tali pazienti richiedono comunque il monitoraggio degli elettroliti.

Non sono stati condotti studi sull'uso di eplerenone nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica; pertanto, eplerenone è controindicato in questi pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»).

Induttori del CYP3A4

Non è raccomandata la somministrazione contemporanea di eplerenone e potenti induttori del CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Litio, ciclosporina, tacrolimus

L'uso di litio, ciclosporina e tacrolimus deve essere evitato durante il trattamento con eplerenone (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Sostanze ausiliarie

Il medicinale Renotor contiene lattosio; pertanto, non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, carenza di lattasi di tipo Lapp o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non esistono dati adeguati sull'uso di eplerenone in donne in gravidanza. Le informazioni ottenute dagli studi sugli animali non indicano effetti sfavorevoli diretti o indiretti sul corso della gravidanza, lo sviluppo dell'embrione e del feto, il parto e lo sviluppo postnatale. Eplerenone deve essere somministrato a donne in gravidanza con cautela.

Allattamento

Non è noto se eplerenone passi nel latte materno umano dopo somministrazione orale. Tuttavia, i dati degli studi preclinici indicano la presenza di eplerenone e/o dei suoi metaboliti nel latte dei ratti e uno sviluppo normale della prole esposta in questo modo. Poiché il potenziale rischio di effetti indesiderati nei neonati allattati al seno non è stato studiato, si dovrà decidere se interrompere l’allattamento o il trattamento con eplerenone, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili informazioni sull'effetto di eplerenone sulla fertilità umana.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di eplerenone sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari. Eplerenone non provoca sonnolenza né alterazioni delle funzioni cognitive, ma durante la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari si deve tenere in considerazione la possibilità di sviluppare capogiri in seguito all'uso del farmaco.

Modalità e posologia di somministrazione.

Adulti

Il medicinale Renotor è disponibile in compresse da 25 mg e da 50 mg per consentire un'adeguata titolazione della dose. La dose massima giornaliera del medicinale Renotor è di 50 mg al giorno.

Il medicinale può essere assunto con o senza cibo (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti con scompenso cardiaco dopo infarto miocardico

La dose giornaliera raccomandata di eplerenone è di 50 mg una volta al giorno. Il trattamento deve essere iniziato alla dose di 25 mg una volta al giorno e aumentato gradualmente fino alla dose di mantenimento di 50 mg una volta al giorno. Si raccomanda di raggiungere questa dose entro 4 settimane, tenendo conto dei livelli sierici di potassio (vedere Tabella 1).

Il trattamento con eplerenone deve generalmente essere iniziato tra 3 e 14 giorni dopo un infarto miocardico acuto.

Pazienti con scompenso cardiaco di classe II (cronico) secondo la classificazione NYHA

Il trattamento dei pazienti con scompenso cardiaco cronico di classe II secondo la classificazione NYHA deve essere iniziato alla dose di 25 mg una volta al giorno e aumentato gradualmente fino alla dose di mantenimento di 50 mg una volta al giorno. Si raccomanda di raggiungere questa dose entro 4 settimane, tenendo conto dei livelli sierici di potassio (vedere Tabella 1 e paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Non si deve iniziare il trattamento con eplerenone nei pazienti con livelli sierici di potassio superiori a 5 mmol/l (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

I livelli sierici di potassio devono essere misurati prima di iniziare il trattamento con eplerenone, durante la prima settimana di trattamento e un mese dopo l'inizio del trattamento o un aggiustamento della dose. Se necessario, i livelli sierici di potassio devono essere monitorati periodicamente durante il trattamento.

Dopo l'inizio del trattamento, la dose del medicinale deve essere aggiustata in base alla concentrazione di potassio nel siero, come indicato nella Tabella 1 riportata di seguito.

Adeguamento della dose dopo l'inizio del trattamento

Tabella 1

Concentrazione di potassio nel plasma (mmol/l)	Azione	Correzione della dose
< 5,0	Aumentare	Da 25 mg una volta ogni 2 giorni a 25 mg una volta al giorno Da 25 mg una volta al giorno a 50 mg una volta al giorno
5,0–5,4	Senza modifiche	Non modificare la dose
5,5–5,9	Ridurre	Da 50 mg una volta al giorno a 25 mg una volta al giorno Da 25 mg una volta al giorno a 25 mg una volta ogni 2 giorni Da 25 mg una volta ogni 2 giorni alla sospensione temporanea
≥ 6,0	Sospensione temporanea

Dopo la sospensione temporanea di eplerenone a causa di un aumento del livello di potassio a ≥ 6 mmol/l, la ripresa del trattamento è possibile alla dose di 25 mg una volta ogni 2 giorni dopo che la concentrazione di potassio è scesa al di sotto di 5 mmol/l.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale di eplerenone. A causa della ridotta funzionalità renale correlata all'età, il rischio di sviluppare iperkaliemia nei pazienti anziani è aumentato. Tale rischio può ulteriormente aumentare in caso di malattie concomitanti che comportano un aumento dell'esposizione sistemica al farmaco, come alterazioni della funzionalità epatica di grado lieve o moderato. Si raccomanda un controllo periodico del livello di potassio nel siero (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Alterazioni della funzionalità renale

I pazienti con alterazione lieve della funzionalità renale non richiedono alcuna correzione della dose iniziale. Si raccomanda un controllo periodico del livello di potassio nel siero e un’eventuale aggiustamento della dose del farmaco in base alla Tabella 1.

Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale di grado moderato (clearance della creatinina 30–60 ml/min) il trattamento deve essere iniziato alla dose di 25 mg una volta ogni 2 giorni, con aggiustamento della dose in base alla concentrazione di potassio (vedi Tabella 1). Si raccomanda un controllo periodico del livello di potassio nel siero (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Non esistono dati sull’uso del farmaco nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min e insufficienza cardiaca post-infarto miocardico. L’uso di eplerenone in questi pazienti deve essere effettuato con cautela. L’uso di dosi superiori a 25 mg al giorno nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min non è stato studiato.

Eplerenone è controindicato nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedi sezione «Controindicazioni»). Eplerenone non viene eliminato dall’organismo mediante dialisi.

Alterazioni della funzionalità epatica

I pazienti con alterazione epatica lieve o moderata non richiedono alcuna correzione della dose iniziale. A causa dell’aumento dell’esposizione sistemica a eplerenone in questa categoria di pazienti, e in particolare nei pazienti anziani, si raccomanda un controllo frequente e regolare della concentrazione di potassio nel siero (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Non sono stati condotti studi sull’uso di eplerenone nei pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica; pertanto, eplerenone è controindicato in questi pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»).

Uso combinato

Quando eplerenone viene usato in associazione con inibitori deboli o moderati del CYP3A4 (ad esempio amiodarone, diltiazem e verapamil), il trattamento può essere iniziato con la dose iniziale di 25 mg una volta al giorno. La dose del farmaco non deve superare i 25 mg una volta al giorno (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pediatria

Sicurezza ed efficacia di eplerenone nei bambini non sono state stabilite. Le informazioni attualmente disponibili sono riportate nella sezione «Proprietà farmacologiche».

Sovradosaggio

Non sono stati riportati effetti indesiderati associati al sovradosaggio di eplerenone nell’uomo. Si prevede che i sintomi più probabili di sovradosaggio nell’uomo siano ipotensione arteriosa o iperkaliemia. Eplerenone non può essere eliminato dall’organismo mediante emodialisi. È stato dimostrato che eplerenone si lega efficacemente al carbone attivo. In caso di sviluppo di ipotensione arteriosa, si deve iniziare un trattamento di supporto. In caso di iperkaliemia, si deve iniziare il trattamento secondo le norme standard.

Effetti indesiderati

Nei due studi (EPHESUS ed EMPHASIS-HF) è stato dimostrato che la frequenza complessiva di reazioni avverse durante il trattamento con eplerenone era simile a quella osservata con placebo.

Di seguito sono riportate le reazioni avverse che potrebbero essere correlate all’uso di eplerenone e che si sono verificate più frequentemente durante il trattamento rispetto al placebo, oppure gravi reazioni avverse osservate più frequentemente rispetto al placebo, o descritte durante la sorveglianza post-marketing.

Le reazioni avverse sono classificate secondo il dizionario standardizzato di terminologia medica MedDRA per sistemi e organi, con la seguente frequenza: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100, < 1/10), non frequente (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base delle informazioni disponibili).

Infezioni e infestazioni: non frequente – pielonefrite, infezioni, faringite.

Patologie del sistema emolinfopoietico: non frequente – eosinofilia.

Patologie del sistema endocrino: non frequente – ipotiroidismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: frequente – iperkaliemia (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»), ipercolesterolemia; non frequente – iponatriemia, disidratazione, ipertrigliceridemia.

Patologie del sistema nervoso: frequente – insonnia.

Patologie del sistema nervoso: frequente – sincope, capogiri, cefalea; non frequente – ipoestesia.

Patologie cardiache: frequente – insufficienza ventricolare sinistra, fibrillazione atriale; non frequente – tachicardia.

Patologie vascolari: frequente – ipotensione; non frequente – trombosi arteriosa degli arti, ipotensione ortostatica.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: frequente – tosse.

Patologie gastrointestinali: frequente – diarrea, nausea, stitichezza, vomito; non frequente – meteorismo.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: frequente – eruzioni cutanee, prurito; non frequente – angioedema, iperidrosi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: frequente – crampi muscolari, dolore alla schiena; non frequente – dolore muscoloscheletrico.

Patologie renali e urinarie: frequente – alterazione della funzione renale (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Patologie epatobiliari: non frequente – colecistite.

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: non frequente – ginecomastia.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: frequente – astenia; non frequente – malessere.

Esami di laboratorio: frequente – aumento dell’azotemia, aumento della creatininemia; non frequente – riduzione del numero di recettori del fattore di crescita epidermico, aumento della glicemia.

Nello studio EPHESUS è stato osservato un numero numericamente maggiore di ictus nel gruppo di pazienti di età ≥ 75 anni. Tuttavia, non è stata riscontrata una differenza statisticamente significativa nella frequenza di ictus tra il gruppo trattato con eplerenone (30) e quello con placebo (22). Nello studio EMPHASIS-HF, il numero di ictus nei pazienti di età ≥ 75 anni è stato di 9 nel gruppo trattato con eplerenone e di 8 nel gruppo placebo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta in conformità con i requisiti locali.

Durata della validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nella confezione originale.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister, 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata NVF «MIKROKHIM»

(attività produttive)

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 93400, Regione di Lugansk, citta di Severodonetsk, via Promyslova, 24-v.