Ramises®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO RAMiZES® (RAMiZES)

Composizione:

Principio attivo: ramipril;

Ogni compressa contiene ramipril 2,5 mg oppure 5 mg oppure 10 mg;

Eccipienti:

compresse da 2,5 mg: sodio idrocarbonato, lattosio monoidrato, sodio croscarmellosa, amido pregelatinizzato 1500, magnesio stearato, ossido di ferro giallo (E 172);

compresse da 5 mg: sodio idrocarbonato, lattosio monoidrato, sodio croscarmellosa, amido pregelatinizzato 1500, magnesio stearato, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172);

compresse da 10 mg: sodio idrocarbonato, lattosio monoidrato, sodio croscarmellosa, amido pregelatinizzato 1500, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 2,5 mg: compresse di forma cilindrico-piatta, di colore giallo chiaro, con biconcavità e riga di incisione, con odore leggermente specifico o senza odore. Sulla superficie delle compresse sono ammessi lievi puntinature e marmorizzazione;

compresse da 5 mg: compresse di forma cilindrico-piatta, di colore rosa chiaro, con biconcavità e riga di incisione, con odore leggermente specifico o senza odore. Sulla superficie delle compresse sono ammessi lievi puntinature e marmorizzazione;

compresse da 10 mg: compresse di forma cilindrico-piatta, di colore bianco o quasi bianco, con biconcavità e riga di incisione, con odore leggermente specifico o senza odore. Sulla superficie delle compresse è ammessa una lieve marmorizzazione.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), formulazioni monocomponenti. Ramipril. Codice ATC C09A A05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Mecanismo d'azione. Il ramiprilato, metabolita attivo dei prodrug − ramipril, è un inibitore dell'enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima convertitore dell'angiotensina; chinasi II). Nel plasma sanguigno e nei tessuti, questo enzima catalizza la trasformazione dell'angiotensina I in angiotensina II (sostanza vasocostrittrice attiva) e la scissione del vasodilatatore attivo bradichinina. La riduzione della formazione di angiotensina II e l'inibizione della scissione della bradichinina portano alla vasodilatazione. Poiché l'angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato determina una riduzione della secrezione di aldosterone. La risposta alla monoterapia con inibitori dell'ACE è stata mediamente meno pronunciata nei pazienti di razza non caucasica (origine afro-caraibica) con ipertensione arteriosa (popolazione caratterizzata da bassi livelli di renina nell'ipertensione arteriosa), rispetto ai pazienti appartenenti ad altre razze.

Proprietà antiipertensive. L'assunzione di ramipril determina una significativa riduzione della resistenza arteriosa periferica. Generalmente, non si verificano notevoli variazioni del flusso plasmatico renale o della velocità di filtrazione glomerulare. La somministrazione di ramipril a pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che ortostatica, senza accompagnarsi ad un aumento compensatorio della frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, l'effetto antiipertensivo insorge entro 1−2 ore dall'assunzione orale di una dose singola del farmaco. L'effetto massimo dopo l'assunzione orale di una dose singola si verifica generalmente entro 3−6 ore. L'effetto antiipertensivo dopo una dose singola generalmente persiste per 24 ore.

Con un trattamento prolungato con ramipril, l'effetto antiipertensivo massimo si sviluppa entro 3−4 settimane. È stato dimostrato che, con una terapia a lungo termine, l'effetto antiipertensivo persiste per 2 anni.

L'interruzione improvvisa dell'assunzione di ramipril non provoca un rapido eccessivo aumento della pressione arteriosa (fenomeno di rimbalzo).

Scompenso cardiaco. È stato dimostrato che il ramipril, somministrato come terapia aggiuntiva alla terapia tradizionale con diuretici e, se necessario, con glicosidi cardiaci, è efficace nei pazienti con scompenso cardiaco di classe funzionale II−IV secondo la NYHA. Il farmaco esercita un effetto favorevole sull'emodinamica cardiaca (riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro, della resistenza vascolare periferica totale, aumento della gittata cardiaca e miglioramento dell'indice cardiaco). Riduce anche l'attivazione neuroendocrina.

Efficacia clinica e sicurezza.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari/protezione renale.

È stato condotto uno studio preventivo controllato con placebo (studio HOPE) che ha coinvolto oltre 9200 pazienti, ai quali è stato somministrato ramipril in aggiunta alla terapia standard. In questo studio hanno partecipato pazienti con alto rischio di sviluppare malattie cardiovascolari dopo un evento cardiovascolare aterotrombotico (presenza anamnestica di cardiopatia ischemica, ictus o malattia vascolare periferica) oppure pazienti con diabete mellito che avevano almeno un ulteriore fattore di rischio (microalbuminuria documentata, ipertensione arteriosa, aumento del colesterolo totale, colesterolo LDL o fumo).

Questo studio ha dimostrato che il ramipril riduce in modo statisticamente significativo l'incidenza di infarto miocardico, mortalità cardiovascolare e ictus, sia singolarmente che in combinazione (punto finale primario combinato).

Nello studio MICRO-HOPE, pianificato in anticipo come studio complementare all'interno dello studio HOPE, è stato valutato l'effetto derivante dall'aggiunta di ramipril alla dose di 10 mg alla terapia esistente rispetto al placebo, in pazienti di età ≥ 55 anni (senza limite superiore di età), con pressione arteriosa normale o elevata, la maggior parte dei quali affetti da diabete mellito di tipo II (e con almeno un fattore di rischio cardiovascolare).

I risultati dell'analisi primaria hanno dimostrato che il 6,5 % dei partecipanti allo studio che assumevano ramipril e l'8,4 % di quelli che assumevano placebo hanno sviluppato una nefropatia conclamata, corrispondente a una riduzione relativa del rischio del 24 %; IC 95 % [3–40], p = 0,027.

Lo studio REIN, uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in gruppi paralleli, è stato condotto per valutare l'effetto del trattamento con ramipril sulla riduzione della velocità di filtrazione glomerulare (VFG) in pazienti con pressione arteriosa normale o elevata (età 18−70 anni), nei quali era presente proteinuria lieve (quantità media giornaliera di proteine urinarie > 1 e < 3 g/giorno) o grave (≥ 3 g/giorno) dovuta a nefropatia cronica non diabetica. Entrambe le sottopopolazioni sono state stratificate in modo prospettico.

I risultati dell'analisi principale nei pazienti con proteinuria più grave (sottogruppo che ha interrotto prematuramente lo studio poiché è stata dimostrata l'utilità del trattamento nel gruppo ramipril) hanno mostrato che la velocità media di riduzione della VFG al mese era inferiore con ramipril rispetto al placebo. La differenza tra i gruppi era di 0,34 [0,03−0,65] ml/min/mese, pari a circa 4 ml/min/anno; il 23,1 % dei pazienti nel gruppo ramipril ha raggiunto il punto finale secondario combinato – raddoppio della concentrazione di creatinina nel plasma e/o stadio terminale della malattia renale (necessità di emodialisi o trapianto renale) – rispetto al 45,5 % nel gruppo placebo.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). In due ampi studi randomizzati controllati [ONTARGET (studio sull'effetto del telmisartan come monoterapia e in combinazione con ramipril sul punto finale primario) e VA NEPHRON-D (studio sulla nefropatia diabetica nei veterani)] è stata valutata l'applicazione della combinazione di un inibitore dell'ACE con un antagonista dei recettori dell'angiotensina II.

Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con malattie cardiovascolari o cerebrovascolari in anamnesi o con diabete mellito di tipo II e segni concomitanti di danno d'organo. Lo studio VA NEPHRON-D ha coinvolto pazienti con diabete mellito di tipo II e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno mostrato vantaggi significativi della terapia combinata riguardo agli esiti renali e/o cardiovascolari e alla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, insufficienza renale acuta e/o ipotensione arteriosa rispetto alla monoterapia. Considerate le simili caratteristiche farmacodinamiche di questi farmaci, questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell'ACE e antagonisti dei recettori dell'angiotensina II.

Pertanto, gli inibitori dell'ACE e gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Lo studio ALTITUDE (studio sull'effetto dell'aliskiren in pazienti con diabete mellito di tipo II utilizzando punti finali cardiovascolari e renali) ha valutato i vantaggi dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitore dell'ACE o antagonista dei recettori dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo II e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe le condizioni. Questo studio è stato interrotto precocemente a causa dell'aumento del rischio di esiti clinici avversi. Nel gruppo che assumeva aliskiren, rispetto al gruppo placebo, si è osservata una maggiore incidenza di morti per cause cardiovascolari e ictus, nonché un aumento della frequenza di eventi avversi gravi di particolare interesse (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e disfunzione renale).

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto. Nello studio AIRE hanno partecipato pazienti con sintomi transitori/permanenti di scompenso cardiaco dopo un infarto miocardico. Il trattamento con ramipril è stato avviato 3–10 giorni dopo l'insorgenza di infarto miocardico acuto. Questo studio ha dimostrato che, al termine del periodo di follow-up medio di 15 mesi, la mortalità nel gruppo che assumeva ramipril era del 16,9 %, rispetto al 22,6 % nel gruppo placebo. Ciò corrisponde a una riduzione assoluta della mortalità del 5,7 % e a una riduzione relativa del rischio del 27 %.

Popolazione pediatrica. In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su pazienti pediatrici con ipertensione arteriosa (nel 73 % dei quali era presente ipertensione arteriosa primaria), di età compresa tra 6 e 16 anni, i partecipanti hanno ricevuto dosi basse, medie o elevate di ramipril al fine di raggiungere concentrazioni plasmatiche di ramiprilato corrispondenti alle dosi per adulti di 1,25 mg; 5 mg e 20 mg, calcolate in base al peso corporeo. Dopo un periodo di 4 settimane, si è rilevato che il ramipril non era efficace rispetto al punto finale di riduzione della pressione arteriosa sistolica, ma riduceva la pressione diastolica con l'applicazione della dose più elevata della gamma studiata. È stato dimostrato che sia le dosi medie che quelle elevate di ramipril riducono in modo statisticamente significativo la pressione arteriosa sistolica e diastolica nei bambini con ipertensione arteriosa confermata.

Tale effetto non è stato osservato in uno studio randomizzato in doppio cieco di 4 settimane con aumento della dose, che valutava l'effetto della sospensione del farmaco e al quale hanno partecipato pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 16 anni (nel 75 % dei quali era presente ipertensione arteriosa primaria). In questo studio, dopo la sospensione del farmaco, si è osservato un moderato aumento di rimbalzo sia della pressione diastolica che sistolica, ma non statisticamente significativo per il ritorno della pressione al livello iniziale in tutti i gruppi di dosaggio della gamma studiata di ramipril [basse dosi (0,625–2,5 mg), dosi medie (2,5–10 mg) o dosi elevate (5–20 mg)] calcolate in base al peso corporeo. Nella popolazione pediatrica studiata, il ramipril non ha mostrato un effetto dose-dipendente lineare.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il ramipril viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 1 ora. In base alla quantità di sostanza ritrovata nell'urina, il grado di assorbimento è almeno del 56 % e non è significativamente influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato dopo somministrazione orale di ramipril alle dosi di 2,5 mg e 5 mg è del 45 %.

La concentrazione massima nel plasma di ramiprilato, unico metabolita attivo del ramipril, viene raggiunta 2−4 ore dopo l'assunzione di ramipril. Dopo somministrazione di dosi abituali di ramipril una volta al giorno, la concentrazione plasmatica di ramiprilato a stato stazionario viene raggiunta approssimativamente al quarto giorno di trattamento.

Distribuzione. Il legame del ramipril alle proteine plasmatiche è di circa il 73 %, mentre quello del ramiprilato è del 56 %.

Metabolismo. Il ramipril viene quasi completamente metabolizzato a ramiprilato, etere della dicetopiperazina, acido dicetopiperazinico e glucuronidi di ramipril e ramiprilato.

Eliminazione. L'eliminazione dei metaboliti avviene principalmente per escrezione renale. L'eliminazione del ramiprilato dal plasma è multifasica. A causa del forte legame saturo all'ACE e della lenta dissociazione dal legame con l'enzima, il ramiprilato presenta una fase terminale prolungata di eliminazione a concentrazioni plasmatiche molto basse.

Dopo somministrazione ripetuta di ramipril una volta al giorno, il periodo di dimezzamento efficace è di 13−17 ore per dosi di 5−10 mg e superiore per dosi più basse (1,25−2,5 mg). Tale differenza è dovuta al fatto che la capacità dell'enzima di legarsi al ramiprilato è saturabile.

Dopo assunzione orale di una dose singola del farmaco, né il ramipril né i suoi metaboliti sono stati rilevati nel latte materno. Tuttavia, non è noto l'effetto dell'assunzione ripetuta di dosi multiple.

Pazienti con compromissione della funzione renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Nei pazienti con compromissione della funzione renale, l'escrezione renale del ramiprilato è ridotta e la clearance renale del ramiprilato è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina un aumento della concentrazione plasmatica di ramiprilato, che si riduce più lentamente rispetto a soggetti con normale funzione renale.

Pazienti con compromissione della funzione epatica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Nei pazienti con compromissione della funzione epatica, il metabolismo del ramipril con formazione di ramiprilato è rallentato a causa della ridotta attività delle esterasi epatiche, e i livelli plasmatici di ramipril in questi pazienti sono aumentati. Tuttavia, le concentrazioni massime di ramiprilato in questi pazienti non differiscono da quelle osservate in soggetti con normale funzione epatica.

Allattamento. Dopo somministrazione di una dose singola di ramipril per via orale, il suo livello nel latte materno è risultato inferiore al limite di rilevamento. Tuttavia, l'effetto dopo somministrazione ripetuta non è noto.

Popolazione pediatrica. Il profilo farmacocinetico del ramipril è stato studiato in 30 pazienti pediatrici con ipertensione arteriosa, di età compresa tra 2 e 16 anni e con peso corporeo > 10 kg. Dopo somministrazione di dosi comprese tra 0,05 e 0,2 mg/kg, il ramipril è stato rapidamente e ampiamente metabolizzato a ramiprilato. La concentrazione massima plasmatica di ramiprilato è stata raggiunta entro 2–3 ore. La clearance del ramiprilato è risultata fortemente correlata al logaritmo del peso corporeo (p < 0,01) e alla dose del farmaco (p < 0,001). La clearance e il volume di distribuzione aumentavano proporzionalmente all'età dei bambini in ciascun gruppo di dosaggio. Con una dose di 0,05 mg/kg nei bambini, si è raggiunto un livello di esposizione paragonabile a quello osservato negli adulti con una dose di 5 mg di ramipril. Con una dose di 0,2 mg/kg nei bambini, si sono raggiunti livelli di esposizione superiori a quelli ottenuti con la dose massima raccomandata di 10 mg al giorno negli adulti.

Dati preclinici di sicurezza. Dopo somministrazione orale a roditori e cani, si è dimostrato che il ramipril non provoca effetti tossici acuti. Sono stati condotti studi di somministrazione orale prolungata su ratti, cani e scimmie. In tutti e tre questi animali sono state osservate alterazioni dell'equilibrio elettrolitico e del profilo ematico. Nei cani e nelle scimmie che hanno ricevuto il farmaco alla dose di 250 mg/kg di peso corporeo al giorno, è stato osservato un marcato aumento dell'apparato iuxtaglomerulare, manifestazione dell'attività farmacodinamica del ramipril. Ratti, cani e scimmie hanno tollerato dosi giornaliere del farmaco pari a 2; 2,5 e 8 mg/kg di peso corporeo al giorno, rispettivamente, senza sviluppare effetti indesiderati.

Gli studi di tossicità riproduttiva condotti su ratti, conigli e scimmie non hanno evidenziato proprietà teratogeniche del farmaco. Nessun effetto negativo sulla fertilità è stato osservato né nei maschi né nelle femmine di ratto.

L'amministrazione di ramipril a femmine di ratto durante la gravidanza e l'allattamento ha causato danni renali irreversibili (dilatazione della pelvi renale) nella prole alla dose di 50 mg/kg di peso corporeo al giorno e superiore.

Numerosi test di mutagenesi, utilizzando diverse metodologie, non hanno evidenziato proprietà mutagene o genotossiche del ramipril.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari: riduzione della morbilità e mortalità cardiovascolare nei pazienti con:

• malattia cardiovascolare aterotrombotica conclamata (presenza anamnestica di cardiopatia ischemica, ictus o malattia vascolare periferica);
• diabete mellito e almeno un fattore di rischio cardiovascolare (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Trattamento delle malattie renali:

• nefropatia diabetica glomerulare iniziale, caratterizzata da microalbuminuria;
• nefropatia diabetica glomerulare avanzata, caratterizzata da macroproteinuria, nei pazienti con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»);
• nefropatia non diabetica glomerulare avanzata, caratterizzata da macroproteinuria ≥ 3 g/giorno (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Trattamento dell'insufficienza cardiaca sintomatica.

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto: riduzione della mortalità nella fase acuta dell'infarto miocardico nei pazienti con segni clinici di insufficienza cardiaca, a condizione che il trattamento venga iniziato più di 48 ore dopo l'insorgenza dell'infarto miocardico.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale o ad altri inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) (vedere sezione «Composizione»).

Anamnesi di angioedema (ereditario, idiopatico o precedentemente manifestatosi in seguito all'uso di inibitori dell'ACE o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II).

Associazione concomitante con sacubitril/valsartan (vedere sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Significativo restringimento bilaterale delle arterie renali o restringimento dell'arteria renale in presenza di un unico rene funzionante.

Gravidanza e progettazione della gravidanza (vedere sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Ramipril non deve essere somministrato a pazienti con ipotensione arteriosa o con condizioni emodinamicamente instabili.

L'associazione concomitante di ramipril con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o disfunzione renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

È necessario evitare l'associazione concomitante di inibitori dell'ACE con metodi terapeutici extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Dati da studi clinici hanno dimostrato che la doppia bloccata del sistema RAAS (sistema renina-angiotensina-aldosterone), ottenuta mediante l'associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren, è associata a un aumento dell'incidenza di effetti indesiderati come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo agente che agisce sul RAAS (vedere sezioni «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Farmacodinamica»).

Associazioni controindicate.

L'associazione concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). Il trattamento con ramipril deve essere iniziato solo dopo 36 ore dall'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato solo dopo 36 ore dall'assunzione dell'ultima dose di ramipril.

Metodi di terapia extracorporea che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come la dialisi o l'emofiltrazione con l'uso di specifiche membrane ad alto flusso (ad esempio membrane di poliacrilonitrile) e l'afaresi delle lipoproteine a bassa densità con l'uso di dextrano solfato, a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedere sezione «Controindicazioni»). Se tale trattamento è necessario, si deve considerare l'uso di una membrana dialitica diversa o di un altro classe di farmaci antipertensivi.

Associazioni che richiedono precauzioni.

Salts di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altre sostanze attive che aumentano il livello plasmatico di potassio (inclusi antagonisti dell'angiotensina II, trimetoprim e le sue associazioni fisse con sulfametossazolo, tacrolimus, ciclosporina). Può verificarsi iperkaliemia; pertanto è necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di potassio.

Farmaci antipertensivi (ad esempio diuretici) e altre sostanze in grado di ridurre la pressione arteriosa (ad esempio nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, alcol, baclofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin). Si deve prevedere un aumento del rischio di ipotensione arteriosa (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» riguardo ai diuretici).

Simpatomimetici vasopressori e altre sostanze (ad esempio isoproterenolo, dobutamina, dopamina, epinefrina) che possono ridurre l'effetto antipertensivo di ramipril. Si raccomanda un attento monitoraggio della pressione arteriosa.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altre sostanze che possono causare alterazioni dell'ematologia. Aumenta la probabilità di reazioni ematologiche (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Salts di litio. Gli inibitori dell'ACE possono ridurre l'escrezione di litio, aumentando il rischio di tossicità. È necessario monitorare attentamente i livelli di litio.

Farmaci antidiabetici, inclusa l'insulina. Possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e acido acetilsalicilico. Si prevede una riduzione dell'effetto antipertensivo di ramipril. Inoltre, l'associazione concomitante di inibitori dell'ACE e FANS può essere accompagnata da un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale e di aumento dei livelli ematici di potassio.

Sale. Un consumo eccessivo di sale può ridurre l'effetto ipotensivo del medicinale.

Immunoterapia specifica (iposensibilizzazione). A causa dell'inibizione dell'ACE, aumenta la probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno di insetti. Si ritiene che tale effetto possa verificarsi anche con altri allergeni.

Inibitori della mTOR (mammalian target of rapamycin) o vildagliptin. Possibile aumento del rischio di angioedema nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori della mTOR (ad esempio temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin. L'inizio di tale terapia deve avvenire con cautela (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Racecadotril. Sono stati segnalati potenziali aumenti del rischio di angioedema con l'associazione concomitante di inibitori dell'ACE e inibitori della NEP (neutrale endopeptidasi), come il racecadotril (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Caratteristiche di impiego.

Gruppi di pazienti particolari

Gravidanza. Il trattamento con inibitori dell’ACE o antagonisti del recettore dell’angiotensina II non deve essere iniziato durante la gravidanza. A meno che non sia strettamente necessario continuare il trattamento con un inibitore dell’ACE/antagonista del recettore dell’angiotensina II, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a un altro farmaco antipertensivo considerato sicuro durante la gravidanza. Non appena viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE/antagonisti del recettore dell’angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento alternativo (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Blocco doppio del SARA. Esistono dati dimostrativi che indicano come l’uso contemporaneo di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa la comparsa di insufficienza renale acuta). Per questo motivo, il blocco doppio del SARA mediante associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Se una terapia con doppio blocco del SARA è considerata assolutamente necessaria, deve essere applicata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con un controllo frequente e accurato della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell’ACE e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Pazienti con particolare rischio di ipotensione arteriosa.

Pazienti con marcato aumento dell’attività del SARA. Nei pazienti con marcato aumento dell’attività del SARA esiste il rischio di una rapida e significativa riduzione della pressione arteriosa e di un peggioramento della funzionalità renale in seguito all’inibizione dell’ACE, in particolare quando l’inibitore dell’ACE o il diuretico concomitante viene somministrato per la prima volta o la dose viene aumentata per la prima volta. Un marcato aumento dell’attività del SARA, che richiede sorveglianza medica, inclusa una costante monitorizzazione della pressione arteriosa, può essere previsto, ad esempio, nei pazienti:

• con ipertensione arteriosa grave;
• con insufficienza cardiaca congestizia scompensata;
• con ostruzione emodinamicamente significativa al flusso in entrata o in uscita dal ventricolo sinistro (ad esempio stenosi della valvola aortica o mitrale);
• con stenosi unilaterale dell’arteria renale e una seconda reni funzionante;
• con carenza di liquidi o elettroliti (inclusi coloro che assumono diuretici);
• con cirrosi epatica e/o ascite;
• sottoposti a interventi chirurgici maggiori o anestesia con farmaci che causano ipotensione arteriosa.

Generalmente, si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la carenza di elettroliti prima di iniziare il trattamento (tuttavia, nei pazienti con insufficienza cardiaca, tali misure correttive devono essere attentamente valutate rispetto al rischio di sovraccarico di volume).

Insufficienza cardiaca transitoria o persistente dopo infarto miocardico.

Pazienti con rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione arteriosa acuta. Nella fase iniziale del trattamento è necessaria una particolare sorveglianza medica.

Pazienti anziani. Vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Intervento chirurgico. Ove possibile, il trattamento con inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina, come il ramipril, deve essere interrotto un giorno prima di un intervento chirurgico.

Controllo della funzionalità renale. La funzionalità renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata, specialmente nelle prime settimane di terapia. Un controllo particolarmente accurato è necessario nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Esiste un rischio di peggioramento della funzionalità renale, in particolare nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto renale, nonché in caso di coinvolgimento vascolare renale, compresi i pazienti con stenosi unilaterale emodinamicamente significativa dell’arteria renale.

Edema angioneurotico. Nei pazienti trattati con inibitori dell’ACE, inclusi il ramipril, è stato osservato edema angioneurotico (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio aumenta nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci come inibitori della mTOR (ad esempio temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin o racecadotril.

La combinazione di ramipril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di edema angioneurotico (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di comparsa di edema angioneurotico, la somministrazione di Ramises**®** deve essere interrotta. È necessario iniziare immediatamente un trattamento di emergenza. Il paziente deve rimanere sotto controllo medico per almeno 12-24 ore e può essere dimesso solo dopo la completa scomparsa dei sintomi.

Nei pazienti trattati con inibitori dell’ACE, inclusi Ramises**®**, sono stati riportati casi di edema angioneurotico intestinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Questi pazienti hanno riferito dolore addominale (con o senza nausea/vomito).

Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione. L’uso di inibitori dell’ACE aumenta la probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno d’insetto e ad altri allergeni. Prima di effettuare una desensibilizzazione, è necessario sospendere temporaneamente la somministrazione di Ramises**®**.

Controllo dell’equilibrio elettrolitico. Iperkaliemia. In alcuni pazienti trattati con inibitori dell’ACE, inclusi Ramises**®**, si è verificata iperkaliemia. I pazienti a rischio di iperkaliemia includono quelli con insufficienza renale, pazienti di età superiore ai 70 anni, pazienti con diabete mellito non controllato, pazienti che assumono sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, altre sostanze attive che aumentano i livelli plasmatici di potassio, o pazienti con condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica. Se l’uso concomitante di questi farmaci è considerato appropriato, si raccomanda un controllo regolare dei livelli plasmatici di potassio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Controllo dell’equilibrio elettrolitico. Iponatriemia. In alcuni pazienti trattati con ramipril è stato osservato il sindrome da secrezione inadeguata di ormone antidiuretico con conseguente iponatriemia. Si raccomanda un controllo regolare dei livelli sierici di sodio negli anziani e in altri pazienti a rischio di iponatriemia.

Neutropenia/agranulocitosi. Casi di neutropenia/agranulocitosi, nonché trombocitopenia e anemia, sono stati osservati raramente. Sono stati segnalati anche casi di soppressione del midollo osseo. Per rilevare una possibile leucopenia, si raccomanda il controllo del numero di leucociti nel sangue. Un controllo più frequente è consigliato all’inizio del trattamento e nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, con collageneosi concomitante (ad esempio lupus eritematoso sistemico o sclerodermia) o che assumono altri farmaci che possono causare alterazioni ematiche (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Differenze etniche. Gli inibitori dell’ACE causano più frequentemente edema angioneurotico nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze. Come per altri inibitori dell’ACE, l’effetto ipotensivo del ramipril può essere meno marcato nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali. Questo può essere dovuto al fatto che nei pazienti di razza nera con ipertensione arteriosa si osserva più frequentemente un’ipertensione con bassa attività del renina.

Tosse. Con l’uso di inibitori dell’ACE è stata segnalata tosse. La tosse è tipicamente non produttiva, persistente e scompare dopo l’interruzione del trattamento. Nella diagnosi differenziale della tosse, si deve considerare la possibilità che essa sia causata dall’uso di inibitori dell’ACE.

Il medicinale contiene lattosio; pertanto, non deve essere utilizzato nei pazienti con galattosemia congenita, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza. Il medicinale è controindicato in gravidanza o nelle donne che pianificano una gravidanza. Se la gravidanza viene diagnosticata durante il trattamento, la somministrazione del medicinale deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, sostituita con un altro farmaco autorizzato per l’uso in gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Allattamento. A causa della mancanza di informazioni sull’uso del ramipril durante l’allattamento (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»), non è raccomandato somministrare questo medicinale alle donne che allattano. È preferibile scegliere altri farmaci il cui uso durante l’allattamento sia più sicuro, specialmente quando si allatta neonati o lattanti prematuri.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Alcuni effetti indesiderati (ad esempio sintomi di abbassamento della pressione arteriosa, come vertigini) possono compromettere la capacità di concentrazione e ridurre la velocità di reazione del paziente, con conseguente rischio in situazioni in cui tali capacità sono particolarmente importanti (ad esempio nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari).

Questo è generalmente possibile all’inizio del trattamento o nel passaggio da un altro trattamento al trattamento con Ramises**®**. Dopo l’assunzione della prima dose o di un ulteriore aumento di dose, non è consigliabile guidare veicoli o lavorare con macchinari per alcune ore.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il medicinale è per uso orale.

Il medicinale Ramises® deve essere assunto ogni giorno alla stessa ora. Ramises® può essere assunto prima, durante o dopo i pasti, poiché l’assunzione di cibo non influisce sulla sua biodisponibilità. Le compresse di Ramises® devono essere inghiottite intere con acqua. Non devono essere masticate né frantumate.

In caso di impossibilità ad assumere la dose prescritta, utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione.

Adulti.

Pazienti in trattamento con diuretici. All’inizio del trattamento con ramipril può verificarsi ipotensione arteriosa, il cui sviluppo è più probabile nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici. In tali casi si raccomanda cautela, poiché in questi pazienti è possibile una riduzione del volume ematico circolante (VEC) e/o una carenza di elettroliti.

Se possibile, si raccomanda di sospendere il diuretico 2-3 giorni prima di iniziare il trattamento con Ramises® (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni per l’uso»).

Nei pazienti con ipertensione arteriosa nei quali non è possibile sospendere il diuretico, il trattamento con ramipril deve essere iniziato con una dose di 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione). È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e i livelli ematici di potassio. La successiva titolazione del ramipril deve essere adattata in base al livello obiettivo di pressione arteriosa.

Iperensione arteriosa.

La dose deve essere stabilita individualmente, in base alle caratteristiche del paziente (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni per l’uso») e ai risultati dei controlli della pressione arteriosa. Ramises® può essere utilizzato come monoterapia o in combinazione con altri farmaci antipertensivi di diverse classi (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze particolari e precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Dose iniziale. Il trattamento con Ramises® deve essere iniziato gradualmente con la dose iniziale raccomandata di 2,5 mg al giorno.

Nei pazienti con marcata attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), dopo l’assunzione della dose iniziale può verificarsi una significativa riduzione della pressione arteriosa. Per questi pazienti la dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) e il trattamento deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni per l’uso»).

Titolarazione della dose e dose di mantenimento. La dose può essere raddoppiata ogni 2-4 settimane fino al raggiungimento del livello obiettivo di pressione arteriosa; la dose massima di Ramises® è di 10 mg al giorno. Generalmente, il farmaco deve essere assunto una volta al giorno.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di ramipril è di 2,5 mg una volta al giorno.

Titolarazione della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del farmaco, la dose deve essere aumentata gradualmente. Si raccomanda di raddoppiare la dose dopo 1-2 settimane di trattamento e successivamente aumentarla alla dose obiettivo di mantenimento di 10 mg una volta al giorno dopo ulteriori 2-3 settimane.

Trattamento delle malattie renali.

Pazienti con diabete e microalbuminuria.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di ramipril è di 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) una volta al giorno.

Titolarazione della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del farmaco, durante il proseguimento del trattamento la dose deve essere aumentata. Dopo 2 settimane di trattamento si raccomanda di raddoppiare la dose giornaliera a 2,5 mg e successivamente a 5 mg dopo ulteriori 2 settimane di trattamento.

Pazienti con diabete e almeno un fattore di rischio cardiovascolare.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di ramipril è di 2,5 mg una volta al giorno.

Titolarazione della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del farmaco, durante il proseguimento del trattamento la dose deve essere aumentata. Dopo 1-2 settimane di trattamento si raccomanda di raddoppiare la dose giornaliera di ramipril a 5 mg e successivamente a 10 mg dopo ulteriori 2-3 settimane di trattamento. La dose giornaliera obiettivo è di 10 mg.

Pazienti con nefropatia non diabetica, caratterizzata da macroproteinuria ≥ 3 g/giorno.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di ramipril è di 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) una volta al giorno.

Titolarazione della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del paziente, durante il proseguimento del trattamento la dose deve essere aumentata. Dopo 2 settimane di trattamento si raccomanda di raddoppiare la dose giornaliera a 2,5 mg e successivamente a 5 mg dopo ulteriori 2 settimane di trattamento.

Scompenso cardiaco con manifestazioni cliniche.

Dose iniziale. Nei pazienti la cui condizione è stata stabilizzata dopo trattamento con diuretici, la dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) al giorno.

Titolarazione della dose e dose di mantenimento. La dose di ramipril deve essere titolata raddoppiandola ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento della dose massima giornaliera di 10 mg. Si raccomanda di suddividere la dose in due somministrazioni.

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto in presenza di scompenso cardiaco.

Dose iniziale. A partire da 48 ore dopo l’insorgenza dell’infarto miocardico, nei pazienti clinicamente e emodinamicamente stabili, somministrare una dose iniziale di 2,5 mg due volte al giorno per 3 giorni. Se la dose iniziale di 2,5 mg non viene ben tollerata, somministrare 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) due volte al giorno per 2 giorni, per poi aumentare a 2,5 mg e successivamente a 5 mg due volte al giorno. Se non è possibile aumentare la dose a 2,5 mg due volte al giorno, il trattamento deve essere interrotto.

Titolarazione della dose e dose di mantenimento. Successivamente, la dose giornaliera deve essere aumentata raddoppiandola ogni 1-3 giorni fino al raggiungimento della dose di mantenimento obiettivo di 5 mg due volte al giorno.

Quando possibile, la dose giornaliera di mantenimento deve essere suddivisa in due somministrazioni.

Se non è possibile aumentare la dose a 2,5 mg due volte al giorno, il trattamento deve essere interrotto. L’esperienza nel trattamento di pazienti con scompenso cardiaco grave (classe funzionale IV secondo la classificazione della New York Heart Association, NYHA) immediatamente dopo infarto miocardico è ancora insufficiente. Tuttavia, se si decide di trattare tali pazienti, si raccomanda di iniziare la terapia con una dose di 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) una volta al giorno e di aumentare la dose con estrema cautela.

Categorie particolari di pazienti.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale. La dose giornaliera nei pazienti con compromissione renale dipende dal valore di clearance della creatinina (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»):

• se il clearance della creatinina è ≥ 60 ml/min, non è necessario modificare la dose iniziale (2,5 mg/giorno); la dose giornaliera massima è di 10 mg;
• se il clearance della creatinina è compreso tra 30 e 60 ml/min, non è necessario modificare la dose iniziale (2,5 mg/giorno); la dose giornaliera massima è di 5 mg;
• se il clearance della creatinina è compreso tra 10 e 30 ml/min, la dose giornaliera iniziale è di 1,25 mg/giorno (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione); la dose giornaliera massima è di 5 mg;
• pazienti ipertesi in emodialisi: durante l’emodialisi il ramipril viene eliminato in misura trascurabile; la dose iniziale è di 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione); la dose giornaliera massima è di 5 mg; il farmaco deve essere assunto alcune ore dopo la sessione di emodialisi.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Il trattamento con ramipril nei pazienti con compromissione epatica deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica e la dose giornaliera massima in questi casi deve essere di 2,5 mg.

Pazienti anziani. La dose iniziale deve essere più bassa e la successiva titolazione della dose deve essere effettuata in modo più graduale, data la maggiore probabilità di effetti indesiderati, specialmente nei pazienti molto anziani e debilitati. In tali casi si deve prescrivere una dose iniziale più bassa: 1,25 mg di ramipril (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione).

(vedi anche le informazioni sopra riportate relative alla titolazione del farmaco nei pazienti in trattamento con diuretici).

Bambini.

Ramises® non è raccomandato per i bambini (età inferiore a 18 anni), poiché i dati sull’efficacia e sulla sicurezza di questo medicinale in tale popolazione sono insufficienti.

Sovradosaggio.

I sintomi associati al sovradosaggio di inibitori dell’ACE possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con ipotensione arteriosa marcata, shock), bradicardia, squilibrio elettrolitico e insufficienza renale. Il paziente deve essere attentamente monitorato e deve essere praticata una terapia sintomatica e di supporto. Le misure terapeutiche proposte includono la detossificazione primaria (lavanda gastrica, somministrazione di agenti adsorbenti) e interventi volti a ripristinare una emodinamica stabile, compresa la somministrazione di agonisti dei recettori alfa-1 o di angiotensina II (angiotensinamide). Il ramiprilato, metabolita attivo del ramipril, viene scarsamente eliminato dal circolo sistemico mediante emodialisi.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza di ramipril comprende dati riguardanti tosse persistente e reazioni causate da ipotensione arteriosa. Tra gli effetti indesiderati seri figurano angioedema, iperkaliemia, alterazioni della funzione epatica o renale, pancreatite, gravi reazioni cutanee e neutropenia/agranulocitosi.

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non noto (non può essere calcolato con i dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Popolazione pediatrica. La sicurezza dell'uso di ramipril è stata valutata in 325 bambini e adolescenti di età compresa tra 2 e 16 anni in due studi clinici. I risultati hanno mostrato che la natura e la gravità delle reazioni avverse nei bambini erano simili a quelle osservate negli adulti, ma la frequenza di alcune reazioni era maggiore nei bambini rispetto agli adulti, in particolare:

Tachicardia, congestione nasale e rinite: frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10) nella popolazione pediatrica e non comuni (da ≥ 1/1000 a < 1/100) nei pazienti adulti.

Congiuntivite: frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10) nella popolazione pediatrica e rara (da ≥ 1/10 000 a < 1/1000) nei pazienti adulti.

Tremore e orticaria: non comuni (da ≥ 1/1000 a < 1/100) nella popolazione pediatrica e rare (da ≥ 1/10 000 a < 1/1000) nei pazienti adulti.

Il profilo generale di sicurezza del ramipril nei bambini e negli adulti non differisce in modo significativo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'immissione in commercio del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale.

I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi caso di reazione avversa attraverso il sistema di farmacovigilanza dell'Ucraina.

Durata della conservazione. 2 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 10 compresse in un blister. 1 o 3 blister in una confezione.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore. S.p.A. «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirylivska, 74.