Ramipril

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE RAMIPRIL (RAMIPRIL)

Composizione:

Principio attivo: ramipril;

1 compressa da 2,5 mg contiene 2,5 mg di ramipril;

Eccipienti: idrossipropilcellulosa (Klucel EF), cellulosa microcristallina 101, amido di mais, mannite (E 421), amido di mais pregelatinizzato, ossido di ferro giallo (E 172), stearilfumarato di sodio;

1 compressa da 5 mg contiene 5 mg di ramipril;

Eccipienti: idrossipropilcellulosa (Klucel EF), cellulosa microcristallina 101, amido di mais, mannite (E 421), amido di mais pregelatinizzato, ossido di ferro rosso (E 172), stearilfumarato di sodio;

1 compressa da 10 mg contiene 10 mg di ramipril;

Eccipienti: idrossipropilcellulosa (Klucel EF), cellulosa microcristallina 101, amido di mais, mannite (E 421), amido di mais pregelatinizzato, stearilfumarato di sodio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Compresse da 2,5 mg: compresse giallastre o gialle, rotonde, biconvesse, con inclusioni;

Compresse da 5 mg: compresse rosa, rotonde, biconvesse, con inclusioni;

Compresse da 10 mg: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, biconvesse.

Categoria farmacoterapeutica. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). Inibitori ACE monocomponente. Ramipril. Codice ATC C09A A05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Il ramiprilato, metabolita attivo dei profarmaci – ramipril – è un inibitore dell'enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima convertitore dell'angiotensina; chinasi II). Nel plasma e nei tessuti, questo enzima catalizza la trasformazione dell'angiotensina I in angiotensina II (una sostanza vasocostrittrice attiva) e la scissione del vasodilatatore attivo bradichinina. La riduzione della formazione di angiotensina II e l'inibizione della scissione della bradichinina portano ad un'espansione dei vasi sanguigni. Poiché l'angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato determina una riduzione della secrezione di aldosterone. La risposta alla monoterapia con inibitori dell'ACE è mediamente meno marcata nei pazienti di razza non caucasica (di origine afro-caraibica) con ipertensione arteriosa (popolazione caratterizzata da bassi livelli di renina nell'ipertensione arteriosa), rispetto ai pazienti appartenenti ad altre razze.

Proprietà antipertensive. L'assunzione di ramipril determina una significativa riduzione della resistenza arteriosa periferica. Di norma, non si verificano significative variazioni nel flusso plasmatico renale o nella velocità di filtrazione glomerulare. La somministrazione di ramipril a pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che ortostatica, senza accompagnarsi ad un aumento compensatorio della frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, l'effetto antipertensivo insorge entro 1-2 ore dall'assunzione orale di una dose singola del farmaco. L'effetto massimo dopo l'assunzione orale di una dose singola si verifica generalmente entro 3-6 ore. L'effetto antipertensivo dopo una dose singola generalmente persiste per 24 ore.

Nel trattamento prolungato con ramipril, l'effetto antipertensivo massimo si sviluppa entro 3-4 settimane. È stato dimostrato che, con terapia a lungo termine, l'effetto antipertensivo persiste per almeno 2 anni.

L'interruzione improvvisa dell'assunzione di ramipril non provoca un rapido ed eccessivo aumento della pressione arteriosa (fenomeno del rimbalzo).

Scompenso cardiaco. È stato dimostrato che il ramipril, utilizzato come terapia aggiuntiva alla terapia tradizionale con diuretici e, se necessario, con glicosidi cardiaci, è efficace nei pazienti con scompenso cardiaco di classe II-IV secondo la classificazione NYHA. Il farmaco esercita un effetto favorevole sull'emodinamica cardiaca (riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro, della resistenza vascolare periferica totale, aumento della gittata cardiaca e miglioramento dell'indice cardiaco). Riduce inoltre l'attivazione neuroendocrina.

Efficacia clinica e sicurezza.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari/protezione nefropatica.

È stato condotto uno studio preventivo controllato con placebo (studio HOPE) che ha coinvolto oltre 9.200 pazienti, i quali assumevano ramipril in aggiunta alla terapia standard. In questo studio sono stati inclusi pazienti con alto rischio di sviluppare malattie cardiovascolari dopo un evento cardiovascolare aterotrombotico (presenza anamnestica di cardiopatia ischemica, ictus o malattia vascolare periferica) oppure pazienti con diabete mellito che presentavano almeno un ulteriore fattore di rischio (microalbuminuria documentata, ipertensione arteriosa, aumento del colesterolo totale, del colesterolo delle lipoproteine a bassa densità o fumo).

Questo studio ha dimostrato che il ramipril riduce in modo statisticamente significativo l'incidenza di infarto del miocardio, morte cardiovascolare e ictus, sia presi singolarmente che in combinazione (endpoint primario combinato).

Studio HOPE: risultati principali Tabella 1.

Indicatore	Ramipril	Placebo	Rischio relativo (intervallo di confidenza 95%)	Valore p
	%	%
Tutti i pazienti	n=4.645	N=4.652
Punto finale combinato primario	14	17,8	0,78 (0,7−0,86)	<0,001
Infarto miocardico	9,9	12,3	0,80 (0,7−0,9)	<0,001
Morte cardiovascolare	6,1	8,1	0,74 (0,64−0,87)	<0,001
Ictus	3,4	4,9	0,68 (0,56−0,84)	<0,001
Punti finali secondari
Esito fatale per qualsiasi causa	10,4	12,2	0,84 (0,75−0,95)	0,005
Necessità di rivascolarizzazione	16,0	18,3	0,85 (0,77−0,94)	0,002
Ricovero per angina instabile	12,1	12,3	0,98 (0,87−1,1)	non significativo
Ricovero per scompenso cardiaco	3,2	3,5	0,88 (0,7−1,1)	0,25
Complicanze correlate al diabete	6,4	7,6	0,84 (0,72−0,98)	0,03

Nello studio MICRO-HOPE, pianificato inizialmente come studio complementare dello studio HOPE, è stato valutato l'effetto dell'aggiunta di ramipril alla dose di 10 mg al regime terapeutico esistente rispetto al placebo in 3577 pazienti di età pari o superiore a 55 anni (non vi era limite superiore di età) con pressione arteriosa normale o elevata, la maggior parte dei quali affetti da diabete mellito di tipo II (e con almeno un fattore di rischio cardiovascolare).

I risultati dell'analisi primaria hanno dimostrato che una nefropatia conclamata si è sviluppata nell'11,7% (6,5%) dei partecipanti che assumevano ramipril e nel 14,9% (8,4%) di quelli che assumevano placebo, corrispondente a una riduzione relativa del rischio del 24%; IC 95% [3-40], p = 0,027.

Lo studio REIN, uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in gruppi paralleli, è stato condotto per valutare l'effetto del trattamento con ramipril sulla velocità di riduzione della velocità di filtrazione glomerulare (VFG) in 352 pazienti con pressione arteriosa normale o elevata (età compresa tra 18 e 70 anni) che presentavano proteinuria lieve (escrezione urinaria media di proteine > 1 e < 3 g/giorno) o grave (≥ 3 g/giorno) dovuta a nefropatia cronica non diabetica. Entrambe le sottopopolazioni sono state stratificate in modo prospettico.

I risultati dell'analisi principale nei pazienti con proteinuria più grave (sottogruppo che ha interrotto prematuramente lo studio poiché è stato dimostrato un beneficio del trattamento nel gruppo ramipril) hanno mostrato che la velocità media di riduzione della VFG è stata inferiore con ramipril rispetto al placebo: -0,54 (0,66) rispetto a -0,88 (1,03) ml/min/mese, p = 0,038. La differenza tra i gruppi è stata quindi di 0,34 [0,03-0,65] ml/min/mese, pari a circa 4 ml/min/anno; il 23,1% dei pazienti nel gruppo ramipril ha raggiunto l'endpoint secondario combinato – raddoppio della concentrazione plasmatica di creatinina e/o insufficienza renale terminale (necessità di emodialisi o trapianto renale) – rispetto al 45,5% nel gruppo placebo (p = 0,02).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). In due ampi studi randomizzati controllati [ONTARGET (studio sull'effetto di telmisartan come monoterapia e in combinazione con ramipril su un endpoint primario globale) e VA NEPHRON-D (studio sulla nefropatia diabetica nei veterani)] è stata valutata l'associazione di un inibitore dell'ACE con un antagonista del recettore dell'angiotensina II.

Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con malattie cardiovascolari o cerebrovascolari anamnestiche o con diabete mellito di tipo II e segni concomitanti di danno d'organo. Lo studio VA NEPHRON-D ha coinvolto pazienti con diabete mellito di tipo II e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno mostrato vantaggi significativi della terapia combinata rispetto alla monoterapia in termini di esiti renali e/o cardiovascolari e mortalità, ma hanno evidenziato un aumento del rischio di iperkaliemia, insufficienza renale acuta e/o ipotensione arteriosa. Considerate le simili caratteristiche farmacodinamiche di questi farmaci, questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell'ACE e antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

Pertanto, inibitori dell'ACE e antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Lo studio ALTITUDE (studio sull'effetto di aliskiren in pazienti con diabete mellito di tipo II con endpoint cardiovascolari e renali) ha valutato i benefici dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con un inibitore dell'ACE o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo II e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Questo studio è stato interrotto precocemente a causa dell'aumentato rischio di eventi avversi clinici. Nel gruppo aliskiren, rispetto al gruppo placebo, si è osservata una maggiore incidenza di morte per cause cardiovascolari e ictus, nonché un aumento degli eventi avversi gravi di particolare interesse (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e disfunzione renale).

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto. Nello studio AIRE hanno partecipato oltre 2000 pazienti con sintomi di scompenso cardiaco transitori o persistenti dopo infarto miocardico. Il trattamento con ramipril è stato iniziato 3-10 giorni dopo l'insorgenza dell'infarto miocardico acuto. Questo studio ha dimostrato che, al termine di un periodo di osservazione medio di 15 mesi, la mortalità nel gruppo che assumeva ramipril era del 16,9% rispetto al 22,6% nel gruppo placebo. Ciò corrisponde a una riduzione assoluta della mortalità del 5,7% e a una riduzione relativa del rischio del 27% (IC 95% [11-40%]).

Popolazione pediatrica. In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 244 pazienti pediatrici con ipertensione arteriosa (nel 73% dei quali l'ipertensione era primaria), di età compresa tra 6 e 16 anni, i partecipanti hanno ricevuto dosi basse, medie o alte di ramipril al fine di raggiungere concentrazioni plasmatiche di ramiprilato corrispondenti alle dosi per adulti di 1,25 mg; 5 mg e 20 mg, calcolate in base al peso corporeo. Al termine del periodo di 4 settimane, ramipril si è dimostrato inefficace rispetto all'endpoint primario di riduzione della pressione arteriosa sistolica, ma ha ridotto la pressione diastolica alla dose più alta del range studiato. È stato dimostrato che sia le dosi medie che quelle alte di ramipril riducono in modo statisticamente significativo la pressione arteriosa sistolica e diastolica nei bambini con ipertensione arteriosa confermata.

Questo effetto non è stato osservato in uno studio randomizzato in doppio cieco della durata di 4 settimane con aumento progressivo della dose, che valutava l'effetto della sospensione del farmaco e al quale hanno partecipato 218 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 16 anni (nel 75% dei quali l'ipertensione era primaria). In questo studio, dopo la sospensione del farmaco, si è osservato un moderato rimbalzo dell'aumento sia della pressione diastolica che sistolica, ma non è stato statisticamente significativo per il ritorno della pressione al livello iniziale in tutti i gruppi di dose del range studiato di ramipril [basse dosi (0,625 mg – 2,5 mg), dosi medie (2,5 mg – 10 mg) o alte dosi (5 mg – 20 mg)] calcolate in base al peso corporeo. Nella popolazione pediatrica studiata, ramipril non ha mostrato un effetto dose-dipendente lineare.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, ramipril viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 1 ora. Sulla base della quantità di sostanza ritrovata nell'urina, il grado di assorbimento è almeno del 56% e non è significativamente influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato dopo somministrazione orale di ramipril alle dosi di 2,5 mg e 5 mg è del 45%.

La concentrazione massima nel plasma di ramiprilato, l'unico metabolita attivo di ramipril, viene raggiunta 2-4 ore dopo l'assunzione di ramipril. Dopo somministrazione delle dosi abituali di ramipril una volta al giorno, la concentrazione plasmatica di ramiprilato allo stato stazionario viene raggiunta approssimativamente al quarto giorno di trattamento.

Distribuzione. Il legame di ramipril alle proteine plasmatiche è di circa il 73%, mentre quello di ramiprilato è del 56%.

Metabolismo. Ramipril viene quasi completamente metabolizzato a ramiprilato, etere dicaliciopiperazinico, acido dicaliciopiperazinico e glucuronidi di ramipril e ramiprilato.

Eliminazione. L'eliminazione dei metaboliti avviene principalmente per escrezione renale. L'eliminazione della concentrazione plasmatica di ramiprilato è multifasica. A causa del forte legame di saturazione all'ACE e della lenta dissociazione dall'enzima, ramiprilato presenta una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse.

Dopo somministrazione ripetuta di ramipril una volta al giorno, la semivita effettiva è di 13-17 ore per dosi di 5-10 mg e superiore per dosi più basse (1,25-2,5 mg). Tale differenza è dovuta al fatto che la capacità di legame dell'enzima a ramiprilato è di tipo di saturazione.

Dopo somministrazione orale di una dose singola del farmaco, né ramipril né i suoi metaboliti sono stati rilevati nel latte materno. Tuttavia, l'effetto dopo somministrazione ripetuta non è noto.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, l'escrezione renale di ramiprilato è ridotta e la clearance renale di ramiprilato è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina un aumento della concentrazione plasmatica di ramiprilato che si riduce più lentamente rispetto a soggetti con funzionalità renale normale.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, il metabolismo di ramipril a ramiprilato è rallentato a causa della ridotta attività delle esterasi epatiche e i livelli plasmatici di ramipril in questi pazienti sono aumentati. Tuttavia, le concentrazioni massime di ramiprilato in questi pazienti non differiscono da quelle osservate in soggetti con funzionalità epatica normale.

Allattamento al seno. Dopo somministrazione orale di una dose singola di ramipril, i livelli nel latte materno sono risultati inferiori al limite di rilevamento. Tuttavia, l'effetto dopo somministrazione ripetuta non è noto.

Popolazione pediatrica. Il profilo farmacocinetico di ramipril è stato studiato in 30 pazienti pediatrici con ipertensione arteriosa di età compresa tra 2 e 16 anni e con peso corporeo >10 kg. Dopo somministrazione di dosi comprese tra 0,05 e 0,2 mg/kg, ramipril è stato rapidamente e ampiamente metabolizzato a ramiprilato. La concentrazione massima di ramiprilato nel plasma è stata raggiunta entro 2-3 ore. La clearance di ramiprilato è significativamente correlata al logaritmo del peso corporeo (p<0,01) e alla dose del farmaco (p<0,001). Clearance e volume di distribuzione aumentavano proporzionalmente all'età dei bambini in ciascun gruppo di dosaggio. Con una dose di 0,05 mg/kg nei bambini, sono stati raggiunti livelli di esposizione paragonabili a quelli osservati negli adulti con una dose di 5 mg di ramipril. Con una dose di 0,2 mg/kg nei bambini, sono stati raggiunti livelli di esposizione superiori a quelli ottenuti con la dose massima raccomandata di 10 mg al giorno negli adulti.

Dati preclinici di sicurezza. Dopo somministrazione orale a roditori e cani, ramipril non ha mostrato effetti tossici acuti. Studi di somministrazione orale prolungata sono stati condotti su ratti, cani e scimmie. In tutti e tre i tipi di animali sono state osservate alterazioni dell'equilibrio elettrolitico e del profilo ematico. Nei cani e nelle scimmie che hanno ricevuto il farmaco alla dose di 250 mg/kg/die è stato osservato un marcato aumento dell'apparato iuxtaglomerulare, un effetto farmacodinamico di ramipril. Ratti, cani e scimmie hanno tollerato dosi giornaliere del farmaco pari rispettivamente a 2; 2,5 e 8 mg/kg/die senza effetti avversi.

Studi di tossicità riproduttiva condotti su ratti, conigli e scimmie non hanno evidenziato proprietà teratogene del farmaco. Nessun effetto negativo sulla fertilità è stato osservato né nei maschi né nelle femmine di ratto.

L'amministrazione di ramipril a femmine di ratto durante la gravidanza e l'allattamento ha causato danni renali irreversibili (dilatazione della pelvi renale) nella prole alla dose di 50 mg/kg/die e superiore.

Numerosi test di mutagenesi condotti con diverse metodologie non hanno evidenziato proprietà mutagene o genotossiche di ramipril.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari: riduzione dell'incidenza e della mortalità cardiovascolare nei pazienti con:

• malattia cardiovascolare aterotrombotica conclamata (anamnesi positiva per malattia coronarica, ictus o malattia vascolare periferica);
• diabete con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Trattamento delle malattie renali:

• nefropatia diabetica glomerulare iniziale, caratterizzata da microalbuminuria;
• nefropatia diabetica glomerulare avanzata, caratterizzata da macroproteinuria, nei pazienti con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»);
• nefropatia non diabetica glomerulare avanzata, caratterizzata da macroproteinuria ≥ 3 g/giorno (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Trattamento dell'insufficienza cardiaca sintomatica.

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto: riduzione della mortalità nella fase acuta dell'infarto miocardico nei pazienti con segni clinici di insufficienza cardiaca, a condizione che il trattamento inizi dopo più di 48 ore dall'insorgenza dell'infarto miocardico acuto.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente contenuto nel medicinale o ad altri inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) (vedere il paragrafo «Composizione»).

Anamnesi di angioedema (ereditario, idiopatico o precedentemente verificatosi in seguito all'uso di inibitori dell'ACE o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II).

Somministrazione concomitante con sacubitril/valsartan (vedere i paragrafi «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Significativo restringimento bilaterale delle arterie renali o restringimento dell'arteria renale in presenza di un unico rene funzionante.

Gravidanza e progettazione della gravidanza (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza e allattamento»).

Ramipril non deve essere somministrato ai pazienti con ipotensione arteriosa o con condizioni emodinamicamente instabili.

La somministrazione concomitante di Ramipril con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o disfunzione renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

È necessario evitare la somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE e metodi terapeutici extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Dati provenienti da studi clinici hanno dimostrato che la doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ottenuta mediante associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren, è associata a un aumento dell'incidenza di eventi avversi come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo agente che agisce sul RAAS (vedere i paragrafi «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Farmacodinamica»).

Combinazioni controindicate.

La somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di sviluppare angioedema (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). Il trattamento con ramipril deve essere iniziato solo dopo 36 ore dall'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato solo dopo 36 ore dall'assunzione dell'ultima dose di ramipril.

Metodi di terapia extracorporea che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come la dialisi o l'emofiltrazione con l'uso di specifiche membrane ad alto flusso (ad esempio membrane di poliacrilonitrile) e l'aferesi delle lipoproteine a bassa densità con l'uso di dextrano solfato, a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Se tale trattamento è necessario, si deve prendere in considerazione l'uso di una membrana dialitica diversa o di un altro gruppo di farmaci antipertensivi.

Combinazioni che richiedono precauzioni.

Salicati di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altre sostanze attive che aumentano il livello plasmatico di potassio (inclusi gli antagonisti dell'angiotensina II, trimetoprim e le sue associazioni fisse con sulfametossazolo, tacrolimus, ciclosporina). Può verificarsi iperkaliemia; pertanto è necessario monitorare attentamente il livello plasmatico di potassio.

Farmaci antipertensivi (ad esempio diuretici) e altre sostanze in grado di ridurre la pressione arteriosa (ad esempio nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, alcol, baclofen, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina). È da prevedersi un aumento del rischio di ipotensione arteriosa (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» relativo ai diuretici).

Simpatomimetici vasopressori e altre sostanze (ad esempio isoproterenolo, dobutamina, dopamina, adrenalina) che possono ridurre l'effetto antipertensivo di Ramipril. Si raccomanda un attento monitoraggio della pressione arteriosa.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altre sostanze che possono indurre alterazioni ematiche. Maggiore probabilità di reazioni ematologiche (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Salicati di litio. Gli inibitori dell'ACE possono ridurre l'escrezione del litio, con conseguente aumento della tossicità del litio. È necessario monitorare attentamente i livelli ematici di litio.

Farmaci antidiabetici, inclusa l'insulina. Possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e acido acetilsalicilico. È prevedibile una riduzione dell'effetto antipertensivo di Ramipril. Inoltre, la somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE e FANS può essere associata a un rischio aumentato di peggioramento della funzionalità renale e di aumento dei livelli ematici di potassio.

Sale. Un consumo eccessivo di sale può ridurre l'effetto ipotensivo del medicinale.

Immunoterapia specifica. A causa dell'inibizione dell'ACE, aumenta la probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno d'insetto. Si ritiene che tale effetto possa verificarsi anche con altri allergeni.

Inibitori della mTOR (mammalian target of rapamycin) o vildagliptin. Possibile aumento del rischio di sviluppare angioedema nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori della mTOR (ad esempio temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin. La terapia deve essere iniziata con cautela (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Racecadotril. Sono stati segnalati un potenziale aumento del rischio di angioedema con l'associazione di inibitori dell'ACE e inibitori della NEP (neutrale endopeptidasi), ad esempio racecadotril (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Sacubitril/valsartan. La somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di sviluppare angioedema.

Caratteristiche d'uso.

Gruppi di pazienti particolari

Gravidanza. Il trattamento con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II non deve essere iniziato durante la gravidanza. Tranne nei casi in cui la prosecuzione del trattamento con inibitori dell'ACE/antagonisti dei recettori dell'angiotensina II sia assolutamente necessaria, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad un altro farmaco antipertensivo il cui utilizzo durante la gravidanza sia considerato sicuro. Non appena viene diagnosticata la gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE/antagonisti dei recettori dell'angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento alternativo (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA). Esistono dati dimostrativi che indicano come l'uso contemporaneo di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (incluso lo sviluppo di insufficienza renale acuta). Per questo motivo, il blocco doppio del SRAA mediante l'associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Se una terapia che comporti tale doppio blocco fosse considerata assolutamente necessaria, può essere utilizzata solo sotto la supervisione di uno specialista e con un controllo frequente e accurato della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell'ACE e gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Pazienti con particolare rischio di ipotensione arteriosa.

Pazienti con marcato aumento dell'attività del SRAA. Nei pazienti con marcato aumento dell'attività del SRAA esiste il rischio di un rapido e significativo abbassamento della pressione arteriosa e di un peggioramento della funzionalità renale in seguito all'inibizione dell'ACE, specialmente se l'inibitore dell'ACE o un diuretico concomitante viene somministrato per la prima volta o se la dose viene aumentata per la prima volta. Un significativo aumento dell'attività del SRAA, che richiede monitoraggio medico, inclusa la sorveglianza continua della pressione arteriosa, può essere previsto, ad esempio, nei pazienti:

• con grave ipertensione arteriosa;
• con insufficienza cardiaca congestizia scompensata;
• con ostruzione emodinamicamente significativa al flusso in entrata o in uscita dal ventricolo sinistro (ad esempio stenosi della valvola aortica o mitralica);
• con stenosi dell'arteria renale monolaterale in presenza di un secondo rene funzionante;
• con ipovolemia o carenza di elettroliti (inclusi pazienti in trattamento con diuretici);
• con cirrosi epatica e/o ascite;
• sottoposti a interventi chirurgici maggiori o anestesia con farmaci che possono causare ipotensione arteriosa.

In generale, si raccomanda di correggere eventuali stati di disidratazione, ipovolemia o carenza di elettroliti prima di iniziare il trattamento (tuttavia, nei pazienti con insufficienza cardiaca, tali interventi correttivi devono essere attentamente valutati rispetto al rischio di sovraccarico di volume).

Insufficienza cardiaca transitoria o persistente dopo infarto miocardico.

Pazienti con rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione arteriosa acuta. Nella fase iniziale del trattamento è necessario un particolare monitoraggio medico.

Pazienti anziani. Vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Intervento chirurgico. Se possibile, il trattamento con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina, come il ramipril, deve essere interrotto un giorno prima dell'intervento chirurgico.

Controllo della funzionalità renale. La funzionalità renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata, specialmente nelle prime settimane di terapia. È necessario un controllo particolarmente accurato nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Esiste il rischio di peggioramento della funzione renale, specialmente nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto renale, nonché in caso di coinvolgimento dei vasi renali, inclusi pazienti con stenosi monolaterale emodinamicamente significativa dell'arteria renale.

Edema angioneurotico. Nei pazienti trattati con inibitori dell'ACE, inclusi il ramipril, è stato osservato edema angioneurotico (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Questo rischio (ad esempio, edema delle vie respiratorie o della lingua, con o senza difficoltà respiratorie) aumenta nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci come gli inibitori della mTOR (ad esempio temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin o racecadotril.

La combinazione di ramipril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di sviluppare edema angioneurotico (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di sviluppo di edema angioneurotico, l'assunzione del medicinale Ramipril deve essere interrotta. È necessario iniziare immediatamente un trattamento d'emergenza. Il paziente deve rimanere sotto controllo medico per almeno 12-24 ore e può essere dimesso solo dopo la completa scomparsa dei sintomi.

Nei pazienti trattati con inibitori dell'ACE, inclusi Ramipril, sono stati riportati casi di edema angioneurotico intestinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Questi pazienti hanno riferito dolore addominale (con o senza nausea/vomito).

Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione. L'uso di inibitori dell'ACE aumenta la probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche e anafilattoidi alla puntura di insetti e ad altri allergeni. Prima di effettuare una desensibilizzazione, l'assunzione del medicinale Ramipril deve essere temporaneamente sospesa.

Controllo dell'equilibrio elettrolitico. Iperkaliemia. In alcuni pazienti trattati con inibitori dell'ACE, inclusi il medicinale Ramipril, è stata osservata iperkaliemia. I pazienti a rischio di iperkaliemia includono quelli con insufficienza renale, pazienti di età superiore ai 70 anni, pazienti con diabete mellito non controllato, pazienti che assumono sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, altri principi attivi che aumentano la concentrazione plasmatica di potassio o pazienti in condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica. Se l'uso concomitante di questi farmaci è considerato appropriato, si raccomanda un controllo regolare dei livelli plasmatici di potassio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Controllo dell'equilibrio elettrolitico. Iponatriemia. In alcuni pazienti trattati con ramipril è stato osservato il sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico con conseguente sviluppo di iponatriemia. Si raccomanda un controllo regolare dei livelli sierici di sodio nei pazienti anziani e in altri pazienti a rischio di sviluppare iponatriemia.

Neutropenia/agranulocitosi. Casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia sono stati osservati raramente. Sono stati segnalati anche casi di soppressione del midollo osseo. Al fine di rilevare una possibile leucopenia, si raccomanda il controllo del numero di leucociti nel sangue. Un controllo più frequente è auspicabile all'inizio del trattamento e nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, collageneosi concomitante (ad esempio lupus eritematoso sistemico o sclerodermia) o che assumono altri medicinali che possono causare alterazioni ematiche (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Differenze etniche. Gli inibitori dell'ACE provocano più frequentemente edema angioneurotico nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze. Come per altri inibitori dell'ACE, l'effetto ipotensivo del ramipril può essere meno marcato nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze. Ciò può essere dovuto al fatto che nei pazienti di razza nera con ipertensione arteriosa si osserva più frequentemente un'ipertensione con bassa attività renina.

Tosse. Con l'uso di inibitori dell'ACE è stata riportata tosse. Caratteristica è una tosse non produttiva, persistente, che scompare dopo l'interruzione della terapia. Nella diagnosi differenziale della tosse si deve considerare la possibilità che essa sia causata dall'uso di inibitori dell'ACE.

Uso in gravidanza o durante l'allattamento.

Gravidanza. Il medicinale è controindicato nelle donne in gravidanza o che pianificano una gravidanza. Se viene diagnosticata una gravidanza durante il trattamento, l'assunzione del medicinale deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, sostituita con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Allattamento. A causa della mancanza di informazioni sull'uso del ramipril durante l'allattamento (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»), non si raccomanda di somministrare questo medicinale alle donne che allattano al seno e si preferisce l'uso di altri medicinali il cui impiego durante la lattazione sia più sicuro, specialmente nel caso di neonati o lattanti prematuri.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Alcuni effetti indesiderati (ad esempio sintomi da abbassamento della pressione arteriosa, come vertigini) possono alterare la capacità del paziente di concentrazione e ridurre la velocità di reazione, con conseguente rischio in situazioni in cui tali capacità sono particolarmente importanti (ad esempio alla guida di veicoli o nell'uso di macchinari).

Questo è generalmente possibile all'inizio del trattamento o nel passaggio da un altro trattamento al medicinale Ramipril. Dopo l'assunzione della prima dose o di un ulteriore aumento della dose, non è consigliabile guidare veicoli o lavorare con macchinari per alcune ore.

Modalità e dosi di somministrazione.

Farmaco per somministrazione orale.

Si raccomanda di assumere Ramipril ogni giorno alla stessa ora. Il farmaco può essere assunto prima, durante o dopo i pasti, poiché l’assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del farmaco. Le compresse di Ramipril devono essere inghiottite intere, accompagnate da acqua. Non devono essere masticate né frantumate.

In caso di impossibilità di assumere la dose prescritta, si deve assumere ramipril in una concentrazione corrispondente.

Adulti.

Pazienti che assumono diuretici. All’inizio del trattamento con Ramipril può verificarsi ipotensione arteriosa, evento più probabile nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici. In tali casi si raccomanda cautela, poiché in questi pazienti è possibile una riduzione del volume plasmatico e/o della quantità di elettroliti.

Se possibile, si consiglia di sospendere l’assunzione del diuretico 2-3 giorni prima di iniziare il trattamento con Ramipril (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Nei pazienti con ipertensione arteriosa ai quali non è possibile sospendere il diuretico, il trattamento con Ramipril deve essere iniziato con una dose di 1,25 mg (assumere ramipril in una concentrazione corrispondente). È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e i livelli ematici di potassio. La successiva titolazione della dose di Ramipril deve essere effettuata in base al livello obiettivo di pressione arteriosa.

Ipertensione arteriosa.

La dose deve essere adattata individualmente in base alle caratteristiche del paziente (vedi sezione «Avvertenze speciali») e ai risultati dei controlli della pressione arteriosa. Ramipril può essere utilizzato come monoterapia o in combinazione con altri farmaci antipertensivi di diverse classi (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Dose iniziale. Il trattamento con Ramipril deve essere avviato gradualmente, a partire dalla dose iniziale raccomandata di 2,5 mg (assumere ramipril in una concentrazione corrispondente) una volta al giorno.

Nei pazienti con una marcata attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), dopo l’assunzione della dose iniziale può verificarsi una significativa riduzione della pressione arteriosa. Per questi pazienti la dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg (assumere ramipril in una concentrazione corrispondente), e il trattamento deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Titolazione della dose e dose di mantenimento. La dose può essere raddoppiata ogni 2-4 settimane fino al raggiungimento del livello obiettivo di pressione arteriosa; la dose massima di Ramipril è di 10 mg al giorno. Generalmente, il farmaco deve essere assunto una volta al giorno.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di Ramipril è di 2,5 mg (assumere ramipril in una concentrazione corrispondente) una volta al giorno.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del farmaco, la dose deve essere aumentata gradualmente. Si raccomanda di raddoppiare la dose dopo 1-2 settimane di trattamento, quindi di aumentarla nuovamente dopo altre 2-3 settimane fino alla dose di mantenimento obiettivo di 10 mg una volta al giorno.

Trattamento delle malattie renali.

Pazienti con diabete e microalbuminuria.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di Ramipril è di 1,25 mg (assumere ramipril in una concentrazione corrispondente) una volta al giorno.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del farmaco, la dose deve essere aumentata durante il proseguimento del trattamento. Dopo 2 settimane di trattamento, la dose giornaliera singola deve essere raddoppiata a 2,5 mg (assumere ramipril in una concentrazione corrispondente), quindi dopo altre 2 settimane a 5 mg.

Pazienti con diabete e almeno un fattore di rischio cardiovascolare.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di Ramipril è di 2,5 mg (assumere ramipril in una concentrazione corrispondente) una volta al giorno.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del farmaco, la dose deve essere aumentata durante il proseguimento del trattamento. Dopo 1-2 settimane di trattamento, la dose giornaliera di Ramipril deve essere raddoppiata a 5 mg, quindi dopo altre 2-3 settimane a 10 mg. La dose giornaliera obiettivo è di 10 mg.

Pazienti con nefropatia non diabetica, caratterizzata da proteinuria massiva ≥ 3 g/giorno.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di Ramipril è di 1,25 mg (assumere ramipril in una concentrazione corrispondente) una volta al giorno.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del paziente, la dose deve essere aumentata durante il proseguimento del trattamento. Dopo 2 settimane di trattamento, la dose giornaliera singola deve essere raddoppiata a 2,5 mg (assumere ramipril in una concentrazione corrispondente), quindi dopo altre 2 settimane a 5 mg.

Insufficienza cardiaca con manifestazioni cliniche.

Dose iniziale. Nei pazienti il cui stato è stabilizzato dopo trattamento con diuretici, la dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg (assumere ramipril in una concentrazione corrispondente) al giorno.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. La dose di Ramipril deve essere titolata raddoppiandola ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento della dose massima giornaliera di 10 mg. Si raccomanda di suddividere la dose in due somministrazioni.

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto in presenza di insufficienza cardiaca.

Dose iniziale. Quarantotto ore dopo l’insorgenza dell’infarto miocardico, ai pazienti il cui stato è clinicamente e emodinamicamente stabile deve essere somministrata una dose iniziale di 2,5 mg (assumere ramipril in una concentrazione corrispondente) due volte al giorno per 3 giorni. Se la dose iniziale di 2,5 mg (assumere ramipril in una concentrazione corrispondente) non viene tollerata, si deve somministrare 1,25 mg (assumere ramipril in una concentrazione corrispondente) due volte al giorno per 2 giorni, quindi aumentare progressivamente a 2,5 mg (assumere ramipril in una concentrazione corrispondente) e a 5 mg due volte al giorno. Se non è possibile aumentare la dose a 2,5 mg (assumere ramipril in una concentrazione corrispondente) due volte al giorno, il trattamento deve essere interrotto.

Titolazione della dose e dose di mantenimento. Successivamente, la dose giornaliera deve essere aumentata raddoppiandola ogni 1-3 giorni fino al raggiungimento della dose di mantenimento obiettivo di 5 mg due volte al giorno.

Quando possibile, la dose giornaliera di mantenimento deve essere suddivisa in due somministrazioni.

Se non è possibile aumentare la dose a 2,5 mg (assumere ramipril in una concentrazione corrispondente) due volte al giorno, il trattamento deve essere interrotto. L’esperienza nel trattamento dei pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe funzionale IV secondo la classificazione NYHA) immediatamente dopo infarto miocardico è ancora insufficiente. Tuttavia, qualora si decida di trattare tali pazienti con questo farmaco, si raccomanda di iniziare la terapia con una dose di 1,25 mg (assumere ramipril in una concentrazione corrispondente) una volta al giorno e di aumentare la dose con estrema cautela.

Categorie speciali di pazienti.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale. La dose giornaliera nei pazienti con compromissione della funzionalità renale dipende dal valore del clearance della creatinina (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»):

• se il clearance della creatinina è ≥ 60 ml/min, non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale (2,5 mg/giorno (assumere ramipril in una concentrazione corrispondente)), e la dose massima giornaliera è di 10 mg;
• se il clearance della creatinina è compreso tra 30 e 60 ml/min, non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale (2,5 mg/giorno (assumere ramipril in una concentrazione corrispondente)), e la dose massima giornaliera è di 5 mg;
• se il clearance della creatinina è compreso tra 10 e 30 ml/min, la dose giornaliera iniziale è di 1,25 mg/giorno (assumere ramipril in una concentrazione corrispondente), e la dose massima giornaliera è di 5 mg;
• pazienti con ipertensione arteriosa in emodialisi: durante l’emodialisi, ramipril viene eliminato in misura trascurabile; la dose iniziale è di 1,25 mg (assumere ramipril in una concentrazione corrispondente), e la dose massima giornaliera è di 5 mg; il farmaco deve essere assunto alcune ore dopo la sessione di emodialisi.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Il trattamento con Ramipril nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica, e la dose massima giornaliera in questi casi non deve superare i 2,5 mg (assumere ramipril in una concentrazione corrispondente).

Pazienti anziani. La dose iniziale deve essere inferiore e la successiva titolazione della dose deve essere effettuata più gradualmente, a causa della maggiore probabilità di effetti indesiderati, specialmente nei pazienti molto anziani e debilitati. In tali casi, si deve prescrivere una dose iniziale più bassa, pari a 1,25 mg di ramipril (assumere ramipril in una concentrazione corrispondente).

Vedere anche le informazioni sopra riportate relative alla dose nei pazienti che assumono diuretici.

Bambini. Ramipril non è raccomandato per i bambini (sotto i 18 anni), poiché i dati sull’efficacia e la sicurezza di questo farmaco in tale popolazione sono insufficienti.

Sovradosaggio.

I sintomi associati al sovradosaggio di inibitori dell’ACE possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con ipotensione arteriosa marcata, shock), bradicardia, squilibrio elettrolitico e insufficienza renale. Il paziente deve essere attentamente monitorato e deve essere praticata una terapia sintomatica e di supporto. Tra le misure terapeutiche proposte vi sono la detossificazione primaria (lavanda gastrica, somministrazione di agenti adsorbenti) e interventi volti a ripristinare una emodinamica stabile, inclusa la somministrazione di agonisti α-1 adrenergici o angiotensina II (angiotensinamide). Il ramiprilato, metabolita attivo del ramipril, viene scarsamente eliminato dal circolo sistemico mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Il profilo di sicurezza del medicinale Ramipril comprende dati riguardanti tosse persistente e reazioni causate da ipotensione arteriosa. Tra gli effetti indesiderati gravi figurano angioedema, iperkaliemia, alterazioni della funzionalità epatica o renale, pancreatite, reazioni gravi a carico della cute e neutropenia/agranulocitosi.

La frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non noto (non può essere calcolato sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascun gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità:

Tabella 2.

Classe del sistema di organi	Reazioni avverse per frequenza
	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Sconosciuto
Disturbi cardiaci		Ischemia miocardica, inclusa angina o infarto miocardico; tachicardia; aritmia; sensazione di battito cardiaco accelerato; edemi periferici
Ematologici e del sistema linfatico		Eosinofilia	Diminuzione del numero di leucociti (inclusa neutropenia o agranulocitosi), riduzione del numero di eritrociti, riduzione dei livelli di emoglobina, riduzione del numero di piastrine		Insufficienza del midollo osseo, pancitopenia, anemia emolitica
Disturbi del sistema nervoso	Cefalea, capogiro	Vertigini, parestesia, ageusia, disgeusia	Tremore, alterazione dell'equilibrio		Ischemia cerebrale, inclusi ictus ischemico e attacco ischemico transitorio; alterazioni delle funzioni psicomotorie; sensazione di bruciore; parosmia
Disturbi visivi		Alterazioni della vista, inclusa visione offuscata	Congiuntivite
Disturbi dell'orecchio e del labirinto			Alterazioni dell'udito, ronzio/accordo nell'orecchio
Disturbi respiratori, toracici e mediastinici	Tosse non produttiva e irritante, bronchite, sinusite, dispnea	Broncospasmo, inclusa esacerbazione dell'asma; congestione nasale
Disturbi gastrointestinali	Infiammazione del tratto gastrointestinale, disturbi digestivi, disagio addominale, dispepsia, diarrea, nausea, vomito	Pancreatite (in singoli casi sono stati riportati esiti letali, esclusivamente con l'uso di inibitori dell'ACE), aumento dei livelli degli enzimi pancreatici, angioedema dell'intestino tenue, dolore nella parte superiore dell'addome, anche associato a gastrite, stitichezza, secchezza della bocca	Glossite		Stomatite aftosa
Disturbi renali e delle vie urinarie		Alterazione della funzione renale, inclusa insufficienza renale acuta; aumento della diuresi, peggioramento della proteinuria di base, aumento dell'urea nel sangue; aumento della creatinina nel sangue
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea, in particolare maculo-papulosa	Angioedema; in casi molto rari – ostruzione delle vie respiratorie dovuta ad angioedema, che può avere esito letale; prurito, iperidrosi	Dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi	Reazione di fotosensibilità	Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pemfigo, esacerbazione del decorso del psoriasi, dermatite psoriasica, esantema pemfigoide o lichenoide o enantema, alopecia
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Spasmi muscolari, mialgia	Artralgia
Disturbi endocrini					Sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH)
Disturbi metabolici e nutrizionali	Aumento del potassio nel sangue	Anoressia, riduzione dell'appetito			Diminuzione del sodio nel sangue
Disturbi vascolari	Ipotensione arteriosa, ipotensione ortostatica, sincope	Flush	Stenosi vascolare, ipoperfusione, vasculite		Fenomeno di Raynaud
Alterazioni dello stato generale	Dolore toracico, affaticamento	Pirosi	Astenia
Disturbi del sistema immunitario					Reazioni anafilattiche e anafilattoidi, aumento dei livelli di anticorpi antinucleari
Disturbi epatobiliari		Aumento dei livelli degli enzimi epatici e/o della bilirubina coniugata	Ittero colestatico, danno epatocellulare		Insufficienza epatica acuta, epatite colestatica o citolitica (in casi molto rari con esito letale)
Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie		Erezione transitoria, riduzione della libido			Ginecomastia
Disturbi psichici		Abbassamento dell'umore, ansia, agitazione, irrequietezza, disturbi del sonno, inclusa sonnolenza	Stato di confusione mentale		Alterazioni dell'attenzione

Popolazione pediatrica. La sicurezza dell'uso di Ramipril è stata studiata in 325 bambini e adolescenti di età compresa tra i 2 e i 16 anni in due studi clinici. Secondo i risultati, la natura e la gravità delle reazioni avverse nei bambini erano simili a quelle osservate negli adulti, ma la frequenza di alcune reazioni nei bambini era maggiore rispetto agli adulti, in particolare:

tachicardia, congestione nasale e rinite: frequente (cioè da ≥ 1/100 a < 1/10) nella popolazione pediatrica e non frequente (cioè da ≥ 1/1000 a < 1/100) nei pazienti adulti.

congiuntivite: frequente (cioè da ≥ 1/100 a < 1/10) nella popolazione pediatrica e rara (cioè da ≥ 1/10 000 a < 1/1000) nei pazienti adulti.

tremore ed eruzione cutanea da orticaria: non frequente (cioè da ≥ 1/1000 a < 1/100) nella popolazione pediatrica e rara (cioè da ≥ 1/10 000 a < 1/1000) nei pazienti adulti.

Il profilo generale di sicurezza del Ramipril nei bambini e negli adulti non differisce in modo significativo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'immissione in commercio del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale.

I professionisti sanitari devono segnalare eventuali reazioni avverse attraverso il sistema di farmacovigilanza dell'Ucraina.

Periodo di validità.

2 anni (per le dosi da 2,5 mg e 5 mg).

3 anni (per la dose da 10 mg).

Condizioni di conservazione. Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 ºC. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister, 3, 6 o 9 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

ANTIBIOTICE SA

ANTIBIOTICE SA

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Strada Valea Lupului 1, Iasi 707410, Romania

1, Valea Lupului Street, 707410, Iasi, Romania