Prenelea®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE PRENELEA® (PRENELIA)

Composizione:

Principio attivo: perindopril;

1 compressa di Prenelea®, 4 mg, contiene perindopril terz-butilammina 4,0 mg, corrispondente a 3,338 mg di perindopril;

1 compressa di Prenelea®, 8 mg, contiene perindopril terz-butilammina 8,0 mg, corrispondente a 6,676 mg di perindopril;

Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; biossido di silicio colloidale anidro; magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Prenelea®, 4 mg: compresse di colore bianco o quasi bianco, forma capsulare, con superficie biconvessa, con linea di rottura su entrambi i lati;

Prenelea®, 8 mg: compresse di colore bianco o quasi bianco, forma rotonda, con superficie biconvessa.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), a base di singolo componente. Perindopril. Codice ATC C09A A04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Perindopril è un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina I in angiotensina II (ACE). L’enzima convertitore o chinasi è un’esopeptidasi che permette la trasformazione dell’angiotensina I nell’angiotensina II, un potente vasocostrittore, e provoca anche la degradazione del vasodilatatore bradichinina in un eptapeptide inattivo. L’inibizione dell’ACE determina una riduzione della concentrazione di angiotensina II nel plasma, con conseguente aumento dell’attività reninica plasmatica (per feedback negativo) e riduzione della secrezione di aldosterone. Poiché l’ACE inattiva la bradichinina, l’inibizione dell’ACE determina anche un aumento dell’attività del sistema callicreina-chinina circolante e locale (e quindi anche un’attivazione del sistema dei prostaglandini). Questo meccanismo potrebbe contribuire alla riduzione della pressione arteriosa indotta dagli inibitori dell’ACE e in parte spiegare l’insorgenza di alcuni effetti collaterali (ad esempio la tosse).

Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Altri metaboliti non mostrano attività nell’inibizione dell’ACE in vitro.

Efficacia e sicurezza clinica

Ipertensione arteriosa

Il perindopril riduce efficacemente la pressione arteriosa in tutti i gradi di ipertensione arteriosa: lieve, moderata e grave. La riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica si osserva sia in posizione supina che in posizione eretta.

Il perindopril riduce la resistenza vascolare periferica, determinando una riduzione della pressione arteriosa. Di conseguenza, aumenta il flusso ematico periferico senza influire sulla frequenza cardiaca.

Solitamente aumenta anche il flusso ematico renale, mentre la velocità di filtrazione glomerulare (VFG) generalmente non cambia.

L’effetto antiipertensivo massimo si sviluppa entro 4-6 ore dopo una singola dose e persiste per almeno 24 ore: il rapporto T/R (efficacia minima/efficacia massima nel corso della giornata) del perindopril è compreso tra l’87 e il 100%.

La riduzione della pressione arteriosa avviene rapidamente. Nei pazienti che rispondono al trattamento, la normalizzazione della pressione arteriosa si verifica entro un mese e si mantiene senza tachifilassi.

All’interruzione del trattamento con perindopril non si osserva effetto di rimbalzo.

Il perindopril riduce l’ipertrofia del ventricolo sinistro.

Studi clinici hanno dimostrato che il perindopril possiede proprietà vasodilatatorie. Migliora l’elasticità delle arterie di grosso calibro e riduce il rapporto tra spessore della parete e lume nei piccoli vasi.

Una terapia aggiuntiva con un diuretico tiazidico produce un effetto sinergico additivo. La combinazione di un inibitore dell’ACE con un diuretico tiazidico riduce inoltre il rischio di ipokaliemia indotta dal diuretico.

Scompenso cardiaco

Il perindopril riduce il carico di lavoro del cuore diminuendo il pre- e post-carico cardiaco.

Studi condotti su pazienti con scompenso cardiaco hanno dimostrato:

• riduzione della pressione di riempimento del ventricolo destro e sinistro;
• riduzione della resistenza vascolare sistemica periferica;
• aumento dell’indice cardiaco e miglioramento della gittata cardiaca;
• aumento del flusso ematico regionale nei muscoli del miocardio.

In studi comparativi, l’inizio del trattamento con 2 mg di perindopril in pazienti con scompenso cardiaco di grado lieve o moderato non ha determinato una riduzione statisticamente significativa della pressione arteriosa rispetto al placebo.

Pazienti con anamnesi di patologie cerebrovascolari

Lo studio multicentrico internazionale, in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo PROGRESS ha dimostrato i vantaggi di un trattamento di 4 anni con perindopril (come monoterapia o in combinazione con indapamide) nella prevenzione dell’ictus ricorrente in pazienti con anamnesi di patologie cerebrovascolari.

È stato inoltre osservato un riduzione statisticamente significativa del rischio di:

• ictus fatale o invalidante;
• numero totale di eventi cardiovascolari maggiori, costituiti da morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale;
• demenza post-ictus e gravi disturbi cognitivi conseguenti a ictus;
• eventi coronarici maggiori, compreso infarto miocardico non fatale o esito fatale dovuto a cardiopatia ischemica (CIS).

Questi benefici terapeutici sono stati osservati nei pazienti indipendentemente dalla presenza/assenza di ipertensione arteriosa, dall’età, dal sesso, dal tipo di ictus o dalla presenza di diabete mellito. I risultati dello studio PROGRESS hanno mostrato che dopo 5 anni di trattamento si può prevenire un ictus ogni 23 pazienti trattati e una complicanza cardiovascolare maggiore ogni 18 pazienti.

Pazienti con cardiopatia ischemica stabile (CIS)

È stato riportato lo studio clinico internazionale multicentrico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo EUROPA, della durata di 4 anni. Hanno partecipato pazienti con CIS confermata e senza sintomi clinici di scompenso cardiaco. Nel complesso, il 90% dei pazienti aveva avuto in anamnesi un infarto miocardico e/o un intervento di rivascolarizzazione. La maggior parte dei pazienti assumeva perindopril in aggiunta alla terapia standard: antiaggreganti, farmaci ipolipemizzanti e β-bloccanti.

Il criterio primario di efficacia era una valutazione composta dell’insorgenza di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e/o arresto cardiaco con successiva rianimazione. Il trattamento con perindopril alla dose di 8 mg una volta al giorno ha determinato una riduzione assoluta statisticamente significativa dell’endpoint primario dello studio del 1,9% (riduzione del rischio relativo del 20%, IC 95% [9,4; 28,6] – p < 0,001).

Nei pazienti con anamnesi di infarto miocardico e/o rivascolarizzazione è stata osservata una riduzione assoluta dell’endpoint primario del 2,2%, corrispondente a una riduzione del rischio relativo del 22,4% (IC 95% [12,0; 31,6] – p < 0,001) rispetto al placebo.

Uso nei bambini

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di perindopril nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il perindopril viene rapidamente assorbito; la concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta entro 1 ora. Il tempo di dimezzamento del perindopril dal plasma è di 1 ora.

Il perindopril è un farmaco proattivo. Il 27% della dose totale assunta di perindopril viene rilevato nel sangue sotto forma del suo metabolita attivo, il perindoprilato. Oltre al metabolita attivo perindoprilato, il farmaco forma 5 metaboliti inattivi. La Cmax di perindoprilato nel plasma viene raggiunta 3-4 ore dopo l’assunzione.

L’assunzione di cibo riduce la conversione del perindopril in perindoprilato, riducendone quindi la biodisponibilità. Pertanto, la dose giornaliera di perindopril terbutilammina deve essere assunta una volta al giorno al mattino, a digiuno.

È stata osservata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione nel plasma.

Distribuzione

Il volume di distribuzione della frazione non legata di perindoprilato è di circa 0,2 l/kg. Il legame di perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente con l’ACE, ma questo valore è dipendente dalla dose.

Eliminazione

Il perindoprilato viene eliminato attraverso le urine. Il tempo di dimezzamento finale della frazione non legata è di circa 17 ore. La concentrazione plasmatica allo stato stazionario si raggiunge entro 4 giorni dall’inizio del trattamento.

Gruppi di pazienti particolari

L’eliminazione di perindoprilato è rallentata nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza cardiaca o renale. Si raccomanda un’adeguata scelta della dose nei pazienti con insufficienza renale, in base al grado di compromissione (clearance della creatinina).

Il clearnace dialitico di perindoprilato è di 70 ml/min.

La cinetica del perindopril è alterata nei pazienti con cirrosi epatica: il clearance epatico del perindopril è ridotto della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formata non diminuisce. Pertanto, in questi pazienti non è necessario modificare la dose (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

• Ipertensione arteriosa.
• Insufficienza cardiaca.
• Prevenzione del rischio di ictus ricorrente nei pazienti con patologie cerebrovascolari.
• Prevenzione delle complicanze cardiovascolari nei pazienti con cardiopatia ischemica stabile documentata.

Un trattamento a lungo termine riduce il rischio di infarto del miocardio e di insufficienza cardiaca (secondo i risultati dello studio EUROPA).

Controindicazioni

• Ipersensibilità al perindopril, a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale o a qualsiasi altro inibitore dell’ACE;
• angioedema anamnestico correlato a un precedente trattamento con un inibitore dell’ACE (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
• angioedema idiopatico o ereditario;
• gravidanza o donne che pianificano una gravidanza (vedere il paragrafo «Uso durante la gravidanza e l’allattamento»);
• associazione con farmaci contenenti la sostanza attiva aliskiren, nei pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale (FDR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
• associazione con sacubitril/valsartan; l’uso di Prenelea® non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
• trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• stenosi renale bilaterale significativa o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

I dati degli studi clinici indicano che la doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ottenuta con l’associazione contemporanea di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associata a una maggiore frequenza di reazioni avverse, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo farmaco che agisce sul RAAS (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Farmaci che aumentano il rischio di angioedema

L’associazione di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). L’assunzione di sacubitril/valsartan deve essere iniziata non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

L’associazione di inibitori dell’ACE con racecadotril, inibitori di mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di angioedema (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Farmaci che causano iperkaliemia

Il livello sierico di potassio di solito rimane entro i limiti normali, ma in alcuni pazienti trattati con Prenelea® può verificarsi iperkaliemia. Alcuni medicinali o classi terapeutiche possono indurre iperkaliemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio, spironolattone, triamterene o amiloride), inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), eparina, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio, simile all’amiloride. L’assunzione contemporanea di questi farmaci aumenta il rischio di iperkaliemia. Pertanto, l’associazione di Prenelea® con i medicinali sopra elencati non è raccomandata. Se l’associazione è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con un monitoraggio frequente del livello sierico di potassio.

Associazione controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»)

Aliskiren: nei pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale, il rischio di iperkaliemia, alterazione della funzionalità renale e di malattia cardiovascolare e mortalità aumenta.

Trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come membrane ad alto flusso per dialisi o emofiltrazione (ad esempio, membrane in poliacrilato) e per aferesi delle lipoproteine a bassa densità con dextran solfato, che possono aumentare il rischio di reazioni anafilattoidi gravi (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). In caso di necessità di tale trattamento, si deve considerare la possibilità di utilizzare una membrana dialitica di tipo diverso o un altro gruppo di farmaci antipertensivi.

Associazione non raccomandata (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)

Aliskiren: in tutti gli altri pazienti, come nei pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale, il rischio di iperkaliemia, alterazione della funzionalità renale e di malattia cardiovascolare e mortalità aumenta.

Associazione di un inibitore dell’ACE con un bloccante del recettore dell’angiotensina

Dati letterari indicano che nei pazienti con aterosclerosi documentata, insufficienza cardiaca o diabete mellito con danno d’organo, l’associazione di inibitori dell’ACE e bloccanti del recettore dell’angiotensina è associata a una maggiore frequenza di ipotensione arteriosa, svenimento, iperkaliemia e alterazione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia con farmaci che agiscono sul RAAS. L’uso di una doppia inibizione (cioè la combinazione di un inibitore dell’ACE con antagonisti del recettore dell’angiotensina II) è possibile solo in casi particolari e con rigoroso controllo della funzionalità renale, del livello di potassio e della pressione arteriosa.

Estromustina: aumento del rischio di reazioni avverse, come angioedema (angioedema).

Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio, triamterene, amiloride), sali di potassio: rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale), soprattutto nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (effetto iperkaliemizzante additivo). Questi farmaci non sono raccomandati per l’associazione con perindopril (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Tuttavia, se l’associazione è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con un controllo frequente del potassio sierico. Per quanto riguarda l’uso di spironolattone nell’insufficienza cardiaca, vedere il paragrafo «Associazione che richiede particolare attenzione».

Litio. Con l’uso di inibitori dell’ACE in associazione con farmaci al litio, sono stati riportati aumenti reversibili della concentrazione sierica di litio e tossicità. Non si raccomanda l’associazione di perindopril con farmaci al litio. In caso di necessità dimostrata di tale associazione, è obbligatorio un rigoroso controllo del livello sierico di litio (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Associazione che richiede particolare attenzione

Agenti antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali)

I risultati degli studi epidemiologici indicano che l’associazione di inibitori dell’ACE con agenti antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Tale fenomeno è più probabile nelle prime settimane di trattamento combinato e nei pazienti con insufficienza renale.

Baclofene potenzia l’effetto antipertensivo. È necessario controllare la pressione arteriosa e, se necessario, correggere la dose dell’antipertensivo.

Diuretici. Nei pazienti in trattamento con diuretici, specialmente in quelli con alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico, è possibile un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa all’inizio del trattamento con un inibitore dell’ACE. La probabilità di un effetto ipotensivo può essere ridotta sospendendo il diuretico, aumentando il volume ematico circolante o assumendo sale prima di iniziare il trattamento con perindopril, che deve essere avviato con una dose bassa e aumentata gradualmente.

Nell’ipertensione arteriosa, quando un diuretico precedentemente prescritto potrebbe aver causato carenza di acqua/elettroliti, deve essere sospeso prima di iniziare il trattamento con un inibitore dell’ACE (in tali casi, l’assunzione del diuretico può essere ripresa in seguito) oppure si deve iniziare l’inibitore dell’ACE con una dose bassa, aumentandola gradualmente.

Nell’insufficienza cardiaca congestizia in corso di trattamento con diuretico, l’inizio del trattamento con un inibitore dell’ACE deve avvenire con la dose minima, eventualmente dopo una riduzione della dose del diuretico. In ogni caso, è necessario monitorare la funzionalità renale (livello di creatinina) durante le prime settimane di trattamento con un inibitore dell’ACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone). Nell’associazione di eplerenone o spironolattone (in dosi da 12,5 a 50 mg al giorno) con basse dosi di inibitori dell’ACE in pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV NYHA e frazione di eiezione < 40%, precedentemente trattati con inibitori dell’ACE e diuretici dell’ansa, esiste un rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente se non si seguono le raccomandazioni per la prescrizione di tale combinazione. Prima di iniziare tale combinazione, si deve verificare l’assenza di iperkaliemia e alterazione della funzionalità renale. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio della kaliemia e della creatininemia settimanale durante il primo mese di trattamento e mensile successivamente.

Antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusa acido acetilsalicilico ≥3 g/giorno. Può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo con l’associazione di inibitori dell’ACE e FANS, come acido acetilsalicilico in dosi antinfiammatorie, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi. L’associazione di inibitori dell’ACE e FANS può aumentare il rischio di alterazione della funzionalità renale, inclusa l’insufficienza renale acuta, e un aumento del livello sierico di potassio, specialmente nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale anamnestiche. Tale combinazione deve essere prescritta con cautela, in particolare negli anziani. È necessario ripristinare l’equilibrio idrico e monitorare la funzionalità renale all’inizio della terapia combinata e durante il trattamento successivo.

Associazione che richiede attenzione

Agenti antipertensivi e vasodilatatori: l’associazione di agenti antipertensivi può aumentare l’effetto ipotensivo del perindopril. L’associazione con nitroglicerina e altri nitrati o con altri vasodilatatori può favorire un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

L’associazione di alcuni antidepressivi triciclici o agenti antipsicotropi o anestetici con inibitori dell’ACE può portare a un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Simplicitomimetici possono attenuare l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE.

Oro: reazioni simili a quelle dei nitrati (sintomi: arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione arteriosa) sono state raramente osservate in pazienti che assumevano contemporaneamente inibitori dell’ACE, incluso perindopril, e farmaci iniettabili a base di oro (sodio aurotiomalato).

Caratteristiche particolari di impiego

Malattia coronarica stabile. Se durante il primo mese di trattamento con perindopril si verifica un episodio di angina instabile (di qualsiasi gravità), è necessario valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di decidere se proseguire la terapia.

Ipotensione arteriosa. L'assunzione di inibitori dell'ACE può causare un abbassamento della pressione arteriosa. L'ipotensione sintomatica si verifica raramente nei pazienti con ipertensione arteriosa non complicata ed è più probabile nei pazienti con ipovolemia, in quelli che assumono diuretici, seguono una dieta povera di sale, nei pazienti in dialisi, nei pazienti con diarrea o vomito, o nei pazienti con ipertensione arteriosa renina-dipendente grave (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). L'ipotensione sintomatica è stata osservata nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, con o senza insufficienza renale concomitante. L'insorgenza di ipotensione sintomatica è più probabile nei pazienti con insufficienza cardiaca più grave, che assumono alte dosi di diuretici dell'ansa, con iponatriemia o insufficienza renale funzionale. I pazienti con un rischio elevato di ipotensione arteriosa sintomatica devono essere attentamente monitorati dal medico all'inizio della terapia e durante la fase di aggiustamento della dose (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»). Le stesse precauzioni si applicano ai pazienti con malattia coronarica o patologie cerebrovascolari, nei quali un abbassamento eccessivo della pressione arteriosa può causare infarto miocardico o ictus.

In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrato per via endovenosa una soluzione di sodio cloruro 0,9 % (9 mg/ml). Un'ipotensione transitoria non costituisce una controindicazione all'ulteriore utilizzo del medicinale, che di solito può essere ripreso senza problemi dopo il ripristino del volume ematico e il ripristino della pressione arteriosa.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca congestizia e pressione arteriosa normale o ridotta, il perindopril tert-butilammina può causare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa sistemica. Questo effetto è prevedibile e di solito non richiede l'interruzione del medicinale. Se l'ipotensione arteriosa diventa sintomatica, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose o l'interruzione del medicinale.

Stenosi delle valvole aortica e mitralica/ipertrofia cardiomiopatia. Come per altri inibitori dell'ACE, il perindopril tert-butilammina deve essere somministrato con cautela ai pazienti con stenosi mitralica o ostruzione dell'efflusso del ventricolo sinistro (stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica).

Funzione renale alterata

In caso di insufficienza renale (clearance della creatinina < 60 ml/min), la dose iniziale di perindopril deve essere adattata in base al valore della clearance della creatinina del paziente (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), e successivamente in base alla risposta del paziente al trattamento. Il monitoraggio regolare dei livelli di potassio e creatinina rientra nella pratica medica abituale per questi pazienti (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, l'ipotensione arteriosa che si verifica all'inizio del trattamento con inibitori dell'ACE può portare a un deterioramento della funzione renale, in alcuni casi con insorgenza di insufficienza renale acuta, generalmente reversibile.

In alcuni pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico, durante il trattamento con inibitori dell'ACE si è osservato un aumento dell'azotemia e della creatininemia, che di solito si normalizzano dopo l'interruzione del trattamento. Ciò riguarda in particolare i pazienti con insufficienza renale. In presenza di ipertensione renovascolare concomitante, il rischio di ipotensione arteriosa grave e di insufficienza renale aumenta. Per questi pazienti, il trattamento deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica con dosi basse e titolazione cautelativa. Considerando quanto sopra, il trattamento con diuretici può indurre ipotensione arteriosa; pertanto, i diuretici devono essere sospesi e deve essere effettuato un monitoraggio della funzione renale nelle prime settimane di trattamento con perindopril tert-butilammina.

In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa, nei quali prima dell'inizio del trattamento non erano state riscontrate patologie renovascolari, si è osservato un aumento dell'azotemia e della creatininemia, generalmente lieve e transitorio, soprattutto quando il perindopril tert-butilammina veniva somministrato contemporaneamente a un diuretico. Tuttavia, ciò è più comune nei pazienti con insufficienza renale preesistente. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose e/o l'interruzione del diuretico e/o del perindopril tert-butilammina.

Pazienti in emodialisi. Sono stati segnalati casi di reazioni anafilattoidi in pazienti che assumevano inibitori dell'ACE durante emodialisi con membrane ad alto flusso. A questi pazienti si raccomanda di utilizzare un tipo diverso di membrane dialitiche o di assumere un'altra classe di farmaci antipertensivi.

Pazienti dopo trapianto renale. Non esistono esperienze sull'uso del perindopril tert-butilammina in pazienti dopo trapianto renale recente.

Ipertensione renovascolare

Nel caso di somministrazione di inibitori dell'ACE a pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene funzionante unico, aumenta il rischio di ipotensione arteriosa e insufficienza renale (vedi sezione «Controindicazioni»). Un fattore favorente può essere il trattamento con diuretici. La perdita di funzione renale può manifestarsi con minimi cambiamenti nei livelli di creatininemia anche nei pazienti con stenosi dell'arteria di un rene.

Ipersensibilità/angioedema

Sono stati segnalati rari casi di angioedema del viso, degli arti, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe in pazienti durante il trattamento con inibitori dell'ACE, incluso il perindopril tert-butilammina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, il medicinale deve essere immediatamente sospeso e deve essere istituito un appropriato monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi. Nei singoli casi in cui l'edema si limita al viso e alle labbra, lo stato del paziente di solito migliora senza trattamento. L'assunzione di antistaminici può essere utile per ridurre i sintomi.

L'angioedema associato a edema della laringe può portare a esito fatale. Nei casi in cui l'edema si estende alla lingua, alla glottide o alla laringe, causando ostruzione delle vie aeree, è necessario un trattamento urgente, che può includere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve rimanere sotto stretto controllo medico fino alla completa scomparsa dei sintomi e alla stabilizzazione dello stato clinico. I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all'assunzione di inibitori dell'ACE appartengono a un gruppo a rischio elevato di sviluppare angioedema durante il trattamento con inibitori dell'ACE (vedi sezione «Controindicazioni»).

Sono stati segnalati rari casi di angioedema intestinale in pazienti durante il trattamento con inibitori dell'ACE. In questi pazienti si è osservato dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non si era verificato precedentemente angioedema del viso e il livello di esterasi C-1 era normale. La diagnosi di angioedema intestinale è stata stabilita mediante tomografia computerizzata addominale, ecografia o intervento chirurgico. Dopo la sospensione dell'inibitore dell'ACE, i sintomi di angioedema sono scomparsi. L'angioedema intestinale deve essere considerato nel processo diagnostico differenziale nei pazienti con dolore addominale che assumono inibitori dell'ACE.

L'uso concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di angioedema (vedi sezione «Controindicazioni»). L'inizio del trattamento con sacubitril/valsartan non deve avvenire prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, il trattamento con perindopril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio, con racécadotril), inibitori mTOR (ad esempio, con sirolimus, everolimus, temsirolimus) e inibitori della DPP-4 (ad esempio, con linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di angioedema (ad esempio, edema delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione della funzione respiratoria) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda cautela nell'iniziare il trattamento con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) e inibitori della DPP-4 (ad esempio, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) in pazienti già in trattamento con inibitori dell'ACE.

Reazioni anafilattoidi durante plasmaferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL). Raramente, in pazienti che assumono inibitori dell'ACE durante plasmaferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con dextran solfato, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Lo sviluppo di reazioni anafilattoidi può essere evitato sospendendo temporaneamente il trattamento con inibitori dell'ACE prima di ogni plasmaferesi.

Reazioni anafilattoidi durante terapia desensibilizzante. In pazienti che assumono inibitori dell'ACE durante terapia desensibilizzante (ad esempio, con preparati contenenti veleno d'ape), possono verificarsi reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'assunzione di inibitori dell'ACE, ma possono ripresentarsi se si effettuano prove di provocazione in modo non cauto.

Insufficienza epatica. Raramente, l'uso di inibitori dell'ACE è stato associato allo sviluppo di una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce a necrosi epatica fulminante, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di questa sindrome non è chiaro. Nei pazienti che sviluppano ittero o un aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con inibitori dell'ACE, si deve interrompere l'assunzione dell'inibitore dell'ACE e garantire un'adeguata valutazione medica e terapia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia

Sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti che assumono inibitori dell'ACE. Nei pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente. Il perindopril deve essere somministrato con estrema cautela ai pazienti con collaghenopatie, durante terapia con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide, o in presenza di combinazioni di questi fattori di rischio, specialmente se vi è compromissione della funzione renale. In alcuni di questi pazienti si sono sviluppate infezioni gravi, che in alcuni casi non hanno risposto a terapia antibiotica intensiva. Nei pazienti trattati con perindopril, si raccomanda un controllo periodico del numero di leucociti nel sangue. Inoltre, i pazienti devono essere informati che devono segnalare qualsiasi sintomo di infezione (dolore alla gola, febbre).

Caratteristiche razziali. Gli inibitori dell'ACE causano più frequentemente angioedema nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze. Il perindopril, come altri inibitori dell'ACE, riduce meno efficacemente la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali. Ciò potrebbe essere spiegato dal basso livello di renina nel sangue di questi pazienti ipertesi.

Tosse. È stata segnalata tosse durante il trattamento con inibitori dell'ACE. La tosse è non produttiva, persistente e cessa dopo l'interruzione del medicinale. La tosse indotta dagli inibitori dell'ACE deve essere considerata nel processo diagnostico differenziale della tosse.

Durante interventi chirurgici o anestesia con agenti che causano ipotensione arteriosa, il perindopril può inibire la formazione secondaria di angiotensina II in risposta al rilascio compensatorio di renina. Il medicinale deve essere sospeso un giorno prima dell'intervento chirurgico. Se si sviluppa ipotensione arteriosa e si ritiene che sia causata da questo meccanismo, lo stato del paziente può essere normalizzato aumentando il volume ematico circolante.

Iperkaliemia. In alcuni pazienti che assumono inibitori dell'ACE, incluso il perindopril, è stato osservato un aumento della concentrazione di potassio nel siero. Gli inibitori dell'ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Nei pazienti con funzione renale normale, questo effetto è generalmente lieve. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono insufficienza renale, compromissione della funzione renale, età (oltre i 70 anni), diabete mellito, condizioni intercorrenti come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio, spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale a base di potassio; o l'assunzione di altri farmaci che aumentano la concentrazione di potassio nel siero (ad esempio, eparina, co-trimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo), in particolare antagonisti dell'aldosterone o bloccanti dei recettori dell'angiotensina. L'uso di integratori alimentari contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale a base di potassio, specialmente nei pazienti con compromissione della funzione renale, può portare a un aumento significativo della concentrazione di potassio nel siero. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Ai pazienti che assumono inibitori dell'ACE, si deve prescrivere con cautela diuretici risparmiatori di potassio e bloccanti dei recettori dell'angiotensina e deve essere effettuato un rigoroso monitoraggio della concentrazione di potassio nel siero e della funzione renale. Se si ritiene appropriato l'uso concomitante di perindopril e di una delle sostanze sopra elencate, esse devono essere utilizzate con cautela e con frequente monitoraggio della concentrazione di potassio nel siero (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti con diabete mellito che assumono ipoglicemizzanti orali o insulina devono essere attentamente monitorati per quanto riguarda i livelli glicemici durante il primo mese di trattamento con inibitori dell'ACE (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Litio. L'assunzione concomitante di litio e perindopril generalmente non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso concomitante di perindopril con diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale a base di potassio non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Blocco duplice del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Esistono dati che indicano che l'assunzione contemporanea di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco duplice del RAAS mediante assunzione contemporanea di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se il trattamento con due bloccanti del RAAS è considerato assolutamente necessario, deve avvenire solo sotto supervisione di uno specialista e con monitoraggio frequente e rigoroso della funzione renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. Gli inibitori dell'ACE e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Altoaldosteronismo primario. I pazienti con iperaldostronismo primario di solito non rispondono al trattamento con farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, non si raccomanda l'uso di questo medicinale in tali pazienti.

Eccipienti. Il medicinale contiene lattosio; pertanto, non si raccomanda l'assunzione di perindopril tert-butilammina a pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o carenza totale di lattasi.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza. L'uso di inibitori dell'ACE è controindicato durante la gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»). Il medicinale è controindicato in donne in gravidanza o che pianificano una gravidanza. Se si conferma una gravidanza durante il trattamento con questo medicinale, l'assunzione deve essere immediatamente interrotta e sostituita con un altro medicinale consentito in gravidanza.

I dati epidemiologici sul rischio di effetto teratogeno dovuto all'assunzione di inibitori dell'ACE durante il I trimestre di gravidanza non sono conclusivi, pertanto non si può escludere un lieve aumento del rischio. È noto che l'assunzione di inibitori dell'ACE durante il II e III trimestre di gravidanza provoca tossicità fetale e tossicità neonatale.

Se una donna ha assunto un inibitore dell'ACE durante il II trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzione renale e le ossa craniche del feto. I neonati nati da madri che hanno assunto inibitori dell'ACE durante la gravidanza devono essere attentamente monitorati per il possibile sviluppo di ipotensione arteriosa.

Allattamento. Non si raccomanda l'uso del perindopril tert-butilammina durante l'allattamento a causa della mancanza di dati sulla sua escrezione nel latte materno. Durante l'allattamento, è preferibile prescrivere un trattamento alternativo con un profilo di sicurezza meglio studiato, specialmente durante l'allattamento di un neonato o di un lattante prematuro.

Fertilità. Non sono stati osservati effetti sulla capacità riproduttiva o sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari

Il perindopril tert-butilammina non ha un effetto diretto sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Tuttavia, in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali legate all'abbassamento della pressione arteriosa, specialmente all'inizio del trattamento o con l'uso concomitante di altri farmaci antipertensivi. Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o usare macchinari può essere compromessa.

Modalità e dosaggio

Per uso orale.

Le compresse di Prenelea®, 4 mg, sono divisibili (presentano un solco di divisione).

Le compresse di Prenelea®, 8 mg, non sono divisibili.

Si raccomanda di assumere le compresse una volta al giorno, al mattino, prima dei pasti.

La dose deve essere stabilita individualmente in base al profilo del paziente, ai valori della pressione arteriosa e alla risposta al trattamento (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Ipertensione arteriosa

Il perindopril tert-butilammina può essere somministrato come monoterapia o in combinazione con farmaci di altre classi di agenti antipertensivi.

La dose iniziale raccomandata è di 4 mg, da assumere una volta al giorno, al mattino.

I pazienti con elevata attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), in particolare pazienti con ipertensione renovascolare, squilibrio idroelettrolitico, scompenso cardiaco o ipertensione arteriosa grave, possono manifestare una riduzione eccessiva della pressione arteriosa dopo l’assunzione della prima dose. Per questi pazienti si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose di 2 mg (½ compressa di Prenelea®, 4 mg) e di iniziare la terapia sotto controllo medico.

La dose può essere aumentata a 8 mg una volta al giorno dopo un mese di trattamento.

All’inizio del trattamento con perindopril tert-butilammina può verificarsi ipotensione sintomatica, fenomeno più probabile nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici. In questi pazienti il trattamento con perindopril deve essere iniziato con cautela, poiché potrebbe esservi carenza di acqua e/o di sali.

Se possibile, si raccomanda di interrompere il trattamento con diuretici 2-3 giorni prima di iniziare la terapia con perindopril tert-butilammina (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Nei pazienti ipertesi a cui non è possibile interrompere il trattamento con diuretici, il trattamento deve essere iniziato con una dose di 2 mg. In questi pazienti è necessario monitorare la funzionalità renale e il livello sierico di potassio. L’aumento successivo della dose di perindopril tert-butilammina deve essere effettuato in base ai valori della pressione arteriosa.

Se necessario, la terapia con diuretici può essere ripresa.

Nei pazienti anziani il trattamento deve essere iniziato con una dose di 2 mg, che può essere aumentata a 4 mg dopo un mese di trattamento e, se necessario, successivamente a 8 mg, tenendo conto dello stato della funzionalità renale (vedere la tabella 1).

Scompenso cardiaco sintomatico

Nei pazienti con scompenso cardiaco, il perindopril tert-butilammina viene solitamente somministrato contemporaneamente a un diuretico espulsore di potassio e/o digossina e/o un beta-bloccante. Si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose iniziale di 2 mg, da assumere al mattino, sotto stretto controllo medico. Dopo 2 settimane, in caso di buona tollerabilità, la dose può essere aumentata a 4 mg una volta al giorno. Successivamente la dose deve essere adattata individualmente in base alla risposta clinica del paziente al trattamento.

Nei pazienti con scompenso cardiaco grave e in altri pazienti ad alto rischio (pazienti con alterazioni della funzionalità renale e tendenza a squilibri elettrolitici, pazienti in terapia concomitante con diuretici e/o vasodilatatori), il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Nei pazienti ad alto rischio di ipotensione arteriosa sintomatica, in particolare in presenza di deficit elettrolitico, con o senza iponatriemia, ipovolemia o trattamento intensivo con diuretici, si raccomanda, se possibile, di correggere tali condizioni prima di iniziare il trattamento. La pressione arteriosa, la funzionalità renale e il livello sierico di potassio devono essere attentamente monitorati sia prima che durante il trattamento (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Prevenzione del rischio di ictus ricorrente nei pazienti con patologie cerebrovascolari

La dose iniziale raccomandata è di 2 mg (½ compressa di Prenelea®, 4 mg) una volta al giorno, al mattino. Dopo 2 settimane di trattamento, la dose viene aumentata a 4 mg (1 compressa di Prenelea®, 4 mg) una volta al giorno, al mattino.

Se dopo 2 settimane di trattamento con Prenelea®, 4 mg, il paziente necessita di un ulteriore controllo della pressione arteriosa, può essere prescritto indapamide alla dose di 1 compressa al giorno. Il trattamento può essere iniziato in qualsiasi momento, da 2 settimane a diversi anni dopo l’ictus iniziale.

Prevenzione delle complicanze cardiovascolari nei pazienti con cardiopatia ischemica documentata clinicamente

Un trattamento prolungato con Prenelea®, 8 mg (1 compressa al giorno), riduce il rischio di infarto miocardico e scompenso cardiaco (secondo i risultati dello studio clinico EUROPA della durata di 4 anni).

Il trattamento deve essere iniziato con Prenelea®, 4 mg (1 compressa al giorno, al mattino). Dopo 2 settimane, in caso di buona tollerabilità e tenendo conto della funzionalità renale, la dose può essere aumentata a 8 mg per un trattamento prolungato con Prenelea®, 8 mg, 1 compressa al giorno, al mattino.

Nei pazienti anziani con cardiopatia ischemica documentata, il trattamento deve essere iniziato con una dose di 2 mg (½ compressa di Prenelea®, 4 mg) una volta al giorno, al mattino; dopo una settimana la dose viene aumentata a 4 mg (1 compressa di Prenelea®, 4 mg); dopo 2 settimane, tenendo conto della funzionalità renale, la dose viene aumentata a 8 mg (Prenelea®, 8 mg, 1 compressa al giorno) (vedere la tabella 1) per un trattamento prolungato. L’aumento della dose è possibile solo in caso di buona tollerabilità della dose precedente.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti con insufficienza renale

La posologia nei pazienti con insufficienza renale deve essere basata sul clearance della creatinina, come indicato nella tabella 1.

Tabella 1

Scelta della dose nell’insufficienza renale

Clearance della creatinina (ml/min)	Dosaggio raccomandato
ClCR ≥ 60	4 mg al giorno
30 < ClCR < 60	2 mg al giorno
15 < ClCR < 30	2 mg ogni due giorni
Pazienti sottoposti a emodialisi*
ClCR < 15	2 mg nel giorno in cui si esegue la dialisi

٭Il clearance dialitico del perindoprilato è di 70 ml/min. Nei pazienti sottoposti a emodialisi, la dose deve essere somministrata dopo la procedura di emodialisi.

Pazienti con insufficienza epatica

I pazienti con insufficienza epatica non richiedono aggiustamenti posologici (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Bambini

L’efficacia e la sicurezza del medicinale nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Pertanto, il perindopril terbutilammina non è raccomandato per l’uso nei bambini.

Sovradosaggio

Non vi sono informazioni sufficienti riguardo al sovradosaggio di perindopril. I sintomi associati al sovradosaggio con inibitori dell’ACE possono includere: ipotensione arteriosa, shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia, tosse.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda la somministrazione endovenosa di soluzione di sodio cloruro 0,9 % (9 mg/ml). In caso di ipotensione arteriosa, al paziente deve essere data una posizione orizzontale con la testa leggermente abbassata. Se possibile, si deve provvedere all’infusione di angiotensina II e/o alla somministrazione endovenosa di catecolammine. Il perindopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). In caso di bradicardia resistente al trattamento, è indicato l’uso di un pacemaker artificiale. È necessario istituire un monitoraggio continuo dei parametri vitali principali, nonché della concentrazione di elettroliti e creatinina nel siero.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza del perindopril corrisponde al profilo di sicurezza degli inibitori dell'ACE. Le reazioni avverse più frequenti riportate durante gli studi clinici con perindopril sono: capogiri, cefalea, parestesie, vertigini, disturbi della vista, acufene, ipotensione arteriosa, tosse, dispnea, dolore addominale, costipazione, diarrea, alterazione del gusto (disgeusia), dispepsia, nausea, vomito, prurito, eruzioni cutanee, eruzioni maculopapulari, crampi muscolari e astenia.

Durante gli studi clinici e nell'impiego post-marketing del perindopril sono state osservate le seguenti reazioni avverse, con frequenza di insorgenza classificata come: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100, < 1/10); non frequente (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza sconosciuta (non può essere determinata sulla base delle informazioni disponibili), come indicato nella Tabella 2.

Tabella 2

Sistemi organi secondo la classificazione MedDRA	Reazioni avverse	Frequenza
Apparato emolinfopoietico	eosinofilia	non comune*
	agranulocitosi o pancitopenia	molto raro
	riduzione dei livelli di emoglobina e ematocrito	molto raro
	leucopenia/neutropenia	molto raro
	anemia emolitica in pazienti con deficit congenito di glucosio-6-fosfato deidrogenasi	molto raro
	trombocitopenia	molto raro
Sistema endocrino	sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)	raro
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	ipoglicemia	non comune*
	iperkaliemia, reversibile dopo l’interruzione del farmaco	non comune*
	iponatriemia	non comune*
Psichiatrici	depressione	non comune*
	disturbi dell’umore	non comune
	disturbi del sonno	non comune
Sistema nervoso	capogiri	comune
	cefalea	comune
	parestesia	comune
	vertigini	comune
	sonnolenza	non comune*
	svenimento	non comune*
	confusione mentale	molto raro
Organi della vista	disturbi della vista	comune
Orecchio e labirinto	acufene	comune
Apparato cardiaco	palpitazioni	non comune*
	tachicardia	non comune*
	angina pectoris	molto raro
	aritmia	molto raro
	infarto miocardico, può verificarsi a causa di un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio	molto raro
Vascolare	ipotensione arteriosa (e sintomi correlati)	comune
	vasculite	non comune*
	afflussi di calore	raro*
	ictus, può verificarsi a causa di un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio	molto raro
	fenomeno di Raynaud	frequenza sconosciuta
Apparato respiratorio, torace e mediastino	tosse	comune
	dispnea	comune
	broncospasmo	non comune
	polmonite eosinofila	molto raro
	rinite	molto raro
Apparato gastrointestinale	dolore addominale	comune
	costipazione	comune
	diarrea	comune
	alterazione del gusto (disgeusia)	comune
	dispepsia	comune
	nausea	comune
	vomito	comune
	secchezza orale	non comune
	pancreatite	molto raro
Apparato epatobiliare	epatite citolitica o colostatica	molto raro
Pelle e annessi cutanei	prurito	comune
	eruzione cutanea	comune
	orticaria	non comune
	angioedema del viso, arti, labbra, membrane mucose, lingua, fessura glottidea e/o laringe	non comune
	reazioni di fotosensibilità	non comune*
	pemfigoide	non comune*
	iperidrosi	non comune
	peggioramento dei sintomi di psoriasi	raro
	eritema multiforme	molto raro
Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo	crampi muscolari	comune
	artralgia	non comune*
	mialgia	non comune*
Renale e urinario	insufficienza renale	non comune
	insufficienza renale acuta	raro
	anuria/oliguria	raro*
Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie	dismotilità erettile	non comune
Condizioni generali	astenia	comune
	dolore toracico	non comune*
	malessere	non comune*
	edemi periferici	non comune*
	ipertermia	non comune*
Esami diagnostici	aumento dell’azotemia	non comune*
	aumento della creatininemia	non comune*
	aumento della bilirubinemia	raro
	aumento degli enzimi epatici	raro
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da somministrazione	caduta	non comune*

*Frequenza di reazioni avverse identificate tramite segnalazioni spontanee, calcolata sui dati degli studi clinici.

Studi clinici

Durante il periodo di randomizzazione dello studio EUROPA, sono stati raccolti dati solo sui casi gravi di reazioni avverse. Un numero ridotto di pazienti ha manifestato reazioni avverse gravi: 16 (0,3 %) su 6122 pazienti nel gruppo trattato con perindopril e 12 (0,2 %) su 6107 pazienti nel gruppo placebo. Nei pazienti trattati con perindopril, ipotensione arteriosa è stata osservata in 6 pazienti, angioedema in 3 pazienti e arresto cardiaco improvviso in 1 paziente. Il 6,0 % (n = 366) dei pazienti che hanno interrotto lo studio ha riportato tosse, ipotensione arteriosa o qualsiasi altra intolleranza al perindopril, rispetto al 2,1 % (n = 129) dei pazienti che assumevano placebo.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione di reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’eventuale mancanza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità

2 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister, 3 blister in una confezione.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore. PAТ "Kievmedpreparat".

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività

Ucraina, 01032, Kiev, via Saksaganskogo, 139.