Pregamma

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale PREGAMMA

Composizione:

principio attivo: pregabalina (pregabalin);

1 capsula rigida contiene 25 mg, oppure 50 mg, oppure 75 mg, oppure 150 mg di pregabalina;

sostanze eccipienti: amido pregelatinizzato, magnesio stearato, capsula rigida di gelatina (gelatina, acqua purificata, biossido di titanio (E 171), laurilsolfato sodico).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

capsule rigide da 25 mg: capsule rigide di gelatina di dimensione n. 4 con corpo e cappuccio di colore bianco, contenenti polvere da bianca a quasi bianca;

capsule rigide da 50 mg: capsule rigide di gelatina di dimensione n. 4 con corpo e cappuccio di colore bianco, contenenti polvere da bianca a quasi bianca;

capsule rigide da 75 mg: capsule rigide di gelatina di dimensione n. 4 con corpo e cappuccio di colore bianco, contenenti polvere da bianca a quasi bianca;

capsule rigide da 150 mg: capsule rigide di gelatina di dimensione n. 2 con cappuccio e corpo bianchi opachi, contenenti polvere da bianca a quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antiepilettici. Altri antiepilettici. Pregabalina. Codice ATC N03A X16.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il principio attivo – pregabalin – è un analogo dell’acido gamma-amminobutirrico [(S)-3-(aminometil)-5-metilesanoico].

Meccanismo d’azione

Il pregabalin si lega alla subunità accessorio (proteina α2–δ) dei canali del calcio dipendenti dal potenziale nel sistema nervoso centrale (SNC).

Efficacia clinica e sicurezza

Dolore neuropatico

Il pregabalin è efficace nei pazienti con neuropatia diabetica, nevralgia post-erpetica e lesioni del midollo spinale. L’efficacia del farmaco in altri tipi di dolore neuropatico non è stata studiata.

È stato dimostrato che i profili di sicurezza ed efficacia del trattamento con pregabalin sono simili con una durata fino a 13 settimane e un regime di somministrazione due volte al giorno, oppure con una durata fino a 8 settimane e un regime di somministrazione tre volte al giorno.

Quando il pregabalin viene utilizzato per il trattamento del dolore neuropatico per un periodo fino a 12 settimane, la riduzione del dolore di origine periferica e centrale si osserva già dalla prima settimana e si mantiene per tutta la durata del trattamento.

Epilessia

Terapia aggiuntiva

I profili di sicurezza ed efficacia del pregabalin sono risultati simili con un trattamento di 12 settimane e un regime di somministrazione due volte al giorno o tre volte al giorno. La riduzione della frequenza delle crisi è stata osservata già dalla prima settimana.

Bambini

L’efficacia e la sicurezza dell’uso del pregabalin come terapia aggiuntiva nell’epilessia nei bambini di età inferiore ai 12 anni e negli adolescenti non sono state stabilite. Le reazioni avverse osservate nei pazienti di età compresa tra 3 mesi e 16 anni con crisi parziali sono state simili a quelle osservate negli adulti. È stato osservato che febbre e infezioni delle vie respiratorie superiori si verificano più frequentemente nei bambini di età compresa tra 3 mesi e 16 anni rispetto agli adulti con epilessia (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Modalità di somministrazione e dosi» e «Reazioni avverse»).

Monoterapia (in pazienti con malattia recentemente diagnosticata)

Il pregabalin e la lamotrigina si sono dimostrati ugualmente sicuri e ben tollerati.

Disturbo d’ansia generalizzato

La riduzione dei sintomi del disturbo d’ansia generalizzato, valutata mediante la scala di Hamilton per l’ansia (HAM-A), è stata osservata già dalla prima settimana di trattamento con pregabalin.

Fibromialgia

Gli studi hanno dimostrato una riduzione del dolore secondo la scala analogica visiva. Un miglioramento aggiuntivo è stato osservato anche in base alla valutazione globale del paziente e al questionario sull’impatto della fibromialgia.

Bambini

Le reazioni avverse più comuni osservate negli studi clinici sono state vertigini, nausea, cefalea, aumento di peso e affaticamento. Il profilo generale di sicurezza negli adolescenti è risultato simile a quello degli adulti con fibromialgia.

Farmacocinetica.

I parametri farmacocinetici del pregabalin allo stato stazionario sono risultati simili in volontari sani, pazienti con epilessia in trattamento con farmaci antiepilettici e pazienti con dolore cronico.

Assorbimento

Il pregabalin viene rapidamente assorbito per via orale a digiuno, raggiungendo la concentrazione massima (Cmax) nel plasma entro 1 ora dopo somministrazione singola o ripetuta. La biodisponibilità calcolata del pregabalin per via orale è ≥ 90% ed è indipendente dalla dose. In caso di somministrazione ripetuta, lo stato stazionario viene raggiunto entro 24-48 ore. La velocità di assorbimento del pregabalin diminuisce quando assunto contemporaneamente al cibo, determinando una riduzione della Cmax di circa il 25-30% e un prolungamento del tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma (tmax) a circa 2,5 ore. Tuttavia, l’assunzione di pregabalin con il cibo non ha avuto un impatto clinicamente significativo sul grado di assorbimento.

Distribuzione

Il pregabalin attraversa la barriera emato-encefalica nei topi, nei ratti e nelle scimmie. È stato dimostrato che il pregabalin attraversa la placenta nei ratti e passa nel latte delle ratti durante l’allattamento. Nell’uomo, il volume di distribuzione del pregabalin dopo somministrazione orale è di circa 0,56 l/kg. Il pregabalin non si lega alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Nell’uomo, il pregabalin subisce un metabolismo trascurabile. Dopo somministrazione di una dose di pregabalin marcata radioattivamente, circa il 98% della sostanza radioattiva è stata escreta nelle urine sotto forma di pregabalin inalterato. La frazione del metabolita principale, la derivata N-metilata del pregabalin, rilevata nelle urine, è pari allo 0,9% della dose somministrata. Durante gli studi preclinici, non si è verificata racemizzazione dell’enantiomero S del pregabalin nell’enantiomero R.

Eliminazione

Il pregabalin viene eliminato in forma inalterata dal circolo sistemico principalmente attraverso i reni. Il periodo di dimezzamento medio del pregabalin è di 6,3 ore. La clearance plasmatica e renale del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina (vedi sezione «Farmacocinetica», «Insufficienza renale»).

I pazienti con alterazioni della funzionalità renale e quelli in emodialisi richiedono un aggiustamento della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi», tabella 1).

Linearità/non linearità

La farmacocinetica del pregabalin è lineare per l’intero intervallo di dosi raccomandato. La variabilità della farmacocinetica del pregabalin tra i pazienti è bassa (< 20%). La farmacocinetica dopo somministrazione ripetuta è prevedibile sulla base dei dati ottenuti con dose singola. Pertanto, non è necessario un monitoraggio programmato della concentrazione plasmatica di pregabalin.

Sesso

I risultati degli studi clinici indicano l’assenza di un impatto clinicamente significativo del sesso sulla concentrazione plasmatica di pregabalin.

Insufficienza renale

La clearance del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina. Inoltre, il pregabalin viene efficacemente rimosso dal plasma mediante emodialisi (dopo 4 ore di emodialisi, la concentrazione plasmatica di pregabalin diminuisce di circa il 50%). Poiché il farmaco viene eliminato principalmente attraverso i reni, nei pazienti con insufficienza renale è necessario ridurre la dose, e dopo emodialisi deve essere somministrata una dose aggiuntiva (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi», tabella 1).

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi farmacocinetici specifici nei pazienti con insufficienza epatica. Poiché il pregabalin non subisce un metabolismo significativo ed è escreto nelle urine prevalentemente in forma inalterata, è improbabile che un’alterazione della funzionalità epatica abbia un impatto clinicamente rilevante sulla concentrazione plasmatica di pregabalin.

Bambini

La farmacocinetica del pregabalin è stata studiata in bambini con epilessia. Dopo somministrazione orale a digiuno, il tmax nei bambini è stato compreso tra 0,5 e 2 ore dopo l’assunzione.

I valori di Cmax e dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del pregabalin aumentano linearmente con l’aumentare della dose. Nei bambini con peso corporeo inferiore a 30 kg, i valori di AUC erano inferiori del 30%, a causa di un aumento del 43% della clearance corretta per il peso corporeo in questi pazienti rispetto ai pazienti con peso ≥ 30 kg.

Il periodo di dimezzamento finale del pregabalin è mediamente di circa 3-4 ore nei bambini di età inferiore a 6 anni e di 4-6 ore nei bambini di età compresa tra 7 anni.

È stato dimostrato che la clearance della creatinina è una covariata significativa per la clearance orale del pregabalin, e il peso corporeo è una covariata significativa per il volume di distribuzione apparente del pregabalin per via orale, e questa relazione è risultata analoga nei bambini e negli adulti.

La farmacocinetica del pregabalin nei pazienti di età inferiore a 3 mesi non è stata studiata (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Bambini» e «Reazioni avverse»).

Pazienti anziani

La clearance del pregabalin tende a diminuire con l’età. Tale riduzione della clearance del pregabalin dopo somministrazione orale è in accordo con la riduzione della clearance della creatinina associata all’aumento dell’età. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale legate all’età, può essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi», tabella 1).

Allattamento

L’allattamento non ha avuto alcun effetto o ha avuto un effetto trascurabile sulla farmacocinetica del pregabalin somministrato alla dose di 150 mg ogni 12 ore (dose giornaliera di 300 mg). Il pregabalin attraversa nel latte materno, con una concentrazione media allo stato stazionario pari a circa il 76% di quella nel plasma materno. La dose calcolata assunta dal neonato attraverso il latte materno (con un consumo medio di latte di 150 ml/kg/giorno) da parte di una donna che assume pregabalin a una dose giornaliera di 300 mg o alla dose massima di 600 mg/giorno è rispettivamente di 0,31 mg/kg/giorno o 0,62 mg/kg/giorno. Queste dosi calcolate corrispondono a circa il 7% della dose giornaliera totale assunta dalla madre, espressa in mg/kg.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Neuropatia dolorosa

Il medicinale Pregamma è indicato per il trattamento del dolore neuropatico di origine periferica o centrale negli adulti.

Epilessia

Il medicinale Pregamma è indicato negli adulti come terapia aggiuntiva per le crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria.

Disturbo d'ansia generalizzato

Il medicinale Pregamma è indicato per il trattamento del disturbo d'ansia generalizzato negli adulti.

Fibromialgia.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Poiché il pregabalin viene escreto principalmente in forma invariata nelle urine, subisce un metabolismo trascurabile nell'organismo umano (≤ 2% della dose viene escreta nelle urine come metaboliti), non inibisce il metabolismo di altri farmaci in vitro e non si lega alle proteine plasmatiche, è poco probabile che il pregabalin possa causare interazioni farmacocinetiche o essere oggetto di tali interazioni.

Studi in vivo e analisi farmacocinetica di popolazione

Negli studi in vivo non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra pregabalin e fenitoina, carbamazepina, acido valproico, lamotrigina, gabapentin, lorazepam, ossicodone o etanolo. L'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che gli ipoglicemizzanti orali, i diuretici, l'insulina, il fenobarbital, il tiagabina e il topiramato non hanno un effetto clinicamente significativo sul clearance del pregabalin.

Contraccettivi orali, noretisterone e (o) etinilestradiolo

La somministrazione contemporanea di pregabalin con contraccettivi orali, noretisterone e (o) etinilestradiolo non influenza la farmacocinetica da stato stazionario di nessuno di questi medicinali.

Medicinali che influenzano il SNC

Il pregabalin può potenziare l'effetto dell'etanolo e del lorazepam. Sono stati segnalati casi di insufficienza respiratoria, coma ed esito letale in pazienti che assumevano pregabalin insieme ad oppioidi e/o ad altri medicinali che deprimono la funzione del SNC. Il pregabalin probabilmente potenzia il deterioramento delle funzioni cognitive e motorie di base indotto dall'ossicodone.

Interazioni nei pazienti anziani

Non sono stati condotti studi specifici sull'interazione farmacodinamica con partecipanti anziani. Gli studi sull'interazione tra farmaci sono stati condotti esclusivamente su pazienti adulti.

Caratteristiche nell'uso.

Pazienti con diabete mellito

Secondo la pratica clinica corrente, alcuni pazienti con diabete mellito il cui peso corporeo è aumentato durante la terapia con pregabalin potrebbero richiedere un aggiustamento della dose di farmaci ipoglicemizzanti.

Reazioni di ipersensibilità

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, compreso l'angioedema. In caso di comparsa di sintomi di angioedema, come gonfiore del viso, edema periorale o gonfiore delle vie aeree superiori, l'uso di pregabalin deve essere immediatamente interrotto.

Reazioni avverse cutanee gravi

Raramente, durante il trattamento con pregabalin, sono state riportate reazioni avverse cutanee gravi, inclusi il sindromo di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, che possono essere potenzialmente letali o avere esito fatale. Durante la prescrizione del medicinale Pregamma, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi e deve essere effettuato un attento monitoraggio delle reazioni cutanee. Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, l'uso di pregabalin deve essere immediatamente sospeso e deve essere valutata una terapia alternativa (se necessario).

Vertigini, sonnolenza, perdita di coscienza, confusione mentale e disturbi psichici

L'uso di pregabalin è stato associato a vertigini e sonnolenza, che possono aumentare il rischio di eventi traumatici (cadute) nei pazienti anziani. Sono stati inoltre riportati casi di perdita di coscienza, confusione mentale e disturbi psichici. Per questo motivo, ai pazienti si raccomanda di essere cauti finché non si conoscono gli effetti potenziali di questo medicinale.

Disturbi della vista

Negli studi controllati, la vista offuscata è stata osservata più frequentemente nei pazienti che assumevano pregabalin rispetto a quelli che assumevano placebo. Nella maggior parte dei casi, questo fenomeno scompariva continuando la terapia. Negli studi clinici in cui è stata effettuata una valutazione oftalmologica, la frequenza di casi di riduzione dell'acuità visiva e alterazioni del campo visivo è risultata maggiore nei pazienti che assumevano pregabalin rispetto ai pazienti del gruppo placebo; la frequenza di alterazioni del fondo oculare è risultata invece maggiore nel gruppo placebo (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Sono state inoltre riportate reazioni avverse a carico degli organi della vista, compresa perdita della vista, offuscamento della vista o altri cambiamenti nell'acuità visiva, molte delle quali transitorie. Dopo l'interruzione di pregabalin, questi sintomi a carico degli organi della vista possono scomparire o ridursi.

Insufficienza renale

Sono stati riportati casi di insufficienza renale, talvolta reversibile dopo l'interruzione di pregabalin.

Sospensione di farmaci antiepilettici concomitanti

Attualmente non ci sono dati sufficienti per stabilire se sia possibile sospendere i farmaci antiepilettici concomitanti dopo aver ottenuto il controllo delle convulsioni aggiungendo pregabalin alla terapia, al fine di passare alla monoterapia con pregabalin.

Scompenso cardiaco congestizio

È stato osservato scompenso cardiaco congestizio in alcuni pazienti che assumevano pregabalin. Tale reazione si è verificata principalmente durante il trattamento del dolore neuropatico con pregabalin in pazienti anziani con disturbi cardiovascolari preesistenti. In questi pazienti pregabalin deve essere usato con cautela. L'interruzione di pregabalin può far regredire questo fenomeno.

Trattamento del dolore neuropatico di origine centrale conseguente a lesione del midollo spinale

Durante il trattamento del dolore neuropatico di origine centrale causato da lesione del midollo spinale, si è osservato un aumento della frequenza complessiva delle reazioni avverse e in particolare di quelle a carico del sistema nervoso centrale (SNC), soprattutto sonnolenza. Ciò potrebbe essere correlato all'effetto additivo di farmaci concomitanti (ad esempio, agenti antispastici) necessari per il trattamento di questa condizione. Tale aspetto deve essere preso in considerazione quando si prescrive pregabalin per questa patologia.

Depressione respiratoria

Sono stati riportati casi di grave depressione respiratoria in relazione all'uso di pregabalin. I pazienti con alterazioni della funzione respiratoria, malattie respiratorie o neurologiche, insufficienza renale, uso concomitante di farmaci depressori del SNC e i pazienti anziani possono avere un rischio maggiore di sviluppare questa grave reazione avversa. In tali pazienti potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Rischio suicidario

Sono stati riportati casi di pensieri/comportamenti suicidari in pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. Un'analisi metanalitica dei dati provenienti da studi randomizzati controllati con placebo ha mostrato un lieve aumento del rischio suicidario. Il meccanismo di insorgenza di questo rischio è sconosciuto. Nel periodo post-marketing, in pazienti in trattamento con pregabalin, sono stati osservati casi di pensieri/comportamenti suicidari (vedi sezione «Reazioni avverse»). Uno studio epidemiologico basato su un disegno di studio autocontrollato (confronto tra periodi di trattamento e periodi senza trattamento nella stessa persona) ha dimostrato un aumento del rischio di nuovi episodi di comportamento suicidario e di morte per suicidio nei pazienti in trattamento con pregabalin.

Per questo motivo, è necessario monitorare attentamente i pazienti per rilevare segni di pensieri/comportamenti suicidari e valutare l'opportunità di un trattamento appropriato. In caso di comparsa di tali segni, i pazienti (e le persone che se ne prendono cura) devono rivolgersi immediatamente a un medico. Deve essere considerata la possibilità di interrompere il trattamento con pregabalin in caso di pensieri/comportamenti suicidari.

Disturbi della funzione del tratto gastrointestinale inferiore

Dopo l'immissione in commercio del farmaco, sono stati riportati eventi correlati a disturbi della funzione del tratto gastrointestinale inferiore (ostruzione intestinale, ostruzione intestinale paralitica, stitichezza) con l'uso di pregabalin in associazione con farmaci che possono causare stitichezza, come gli analgesici oppioidi. Quando pregabalin viene usato contemporaneamente agli oppioidi, devono essere adottate misure per prevenire la stitichezza (in particolare in donne e pazienti anziani).

Uso concomitante con oppioidi

Si raccomanda di prescrivere pregabalin con cautela in associazione con oppioidi a causa del rischio di depressione del SNC (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Uno studio retrospettivo ha dimostrato che i pazienti che assumevano pregabalin contemporaneamente agli oppioidi avevano un rischio aumentato di mortalità correlata agli oppioidi rispetto all'uso di oppioidi da soli (rapporto di odds aggiustato [aOR], 1,68 [95 % CI, 1,19–2,36]). Questo rischio aumentato è stato osservato con dosi basse di pregabalin (≤ 300 mg, aOR 1,52 [95 % CI, 1,04–2,22]), con una tendenza a un rischio ancora maggiore con dosi elevate di pregabalin (> 300 mg, aOR 2,51 [95 % CI 1,24–5,06]).

Uso improprio, abuso o dipendenza

Pregabalin può causare dipendenza da farmaci, che può svilupparsi anche con dosi terapeutiche. Sono stati riportati casi di abuso e uso improprio. I pazienti con anamnesi di abuso di sostanze possono avere un rischio maggiore di uso improprio, abuso e dipendenza con l'uso di pregabalin e pertanto questo medicinale deve essere usato con cautela in tali soggetti. Prima di prescrivere pregabalin, deve essere effettuata un'attenta valutazione del rischio di uso improprio, abuso o dipendenza.

I pazienti in trattamento con pregabalin devono essere monitorati per rilevare sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza, come sviluppo di tolleranza, aumento della dose e comportamenti finalizzati all'ottenimento del farmaco.

Sintomi da sospensione.

Dopo l'interruzione di un trattamento a breve o lungo termine con pregabalin sono stati osservati sintomi da sospensione del farmaco. Sono stati riportati sintomi quali insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome simil-influenzale, irrequietezza, depressione, pensieri suicidari, dolore, convulsioni, iperidrosi e vertigini. L'insorgenza di sintomi da sospensione dopo l'interruzione di pregabalin può indicare una dipendenza da farmaci (vedi sezione «Reazioni avverse***»*). Queste informazioni devono essere comunicate al paziente prima dell'inizio della terapia. Se è necessario interrompere pregabalin, si raccomanda di farlo gradualmente per un periodo di almeno 1 settimana, indipendentemente dall'indicazione (vedi sezione«** Posologia e modo di somministrazione»).

Convulsioni, in particolare stato epilettico e crisi tonico-cloniche generalizzate, possono verificarsi durante la terapia con pregabalin o poco dopo la sua sospensione.

I dati sull'interruzione di pregabalin dopo un uso prolungato indicano che la frequenza e la gravità dei sintomi da sospensione possono dipendere dalla dose.

Encefalopatia

Sono stati riportati casi di encefalopatia, che si sono verificati principalmente in pazienti con patologie concomitanti in grado di indurre encefalopatia.

Donne in età fertile/contraccezione

L'uso di pregabalin durante il primo trimestre di gravidanza può causare gravi malformazioni congenite (MCF) nel futuro bambino. Il medicinale Pregamma non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui il beneficio per la madre superi chiaramente il possibile rischio per il feto. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con pregabalin (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Sostanze ausiliarie

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio per dose, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o allattamento.

Donne in età fertile/contraccezione

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci.

Gravidanza

Negli studi sugli animali è stata dimostrata una tossicità riproduttiva. È stato dimostrato che pregabalin attraversa la placenta nei ratti. Pregabalin può attraversare la placenta umana.

Gravi malformazioni congenite (MCF)

I dati di uno studio osservazionale scandinavo che ha coinvolto oltre 2700 donne incinte che hanno assunto pregabalin nel primo trimestre di gravidanza hanno dimostrato una maggiore prevalenza di MCF gravi nei bambini (nati vivi o morti) esposti in utero a pregabalin rispetto alla popolazione di bambini non esposti (5,9 % contro 4,1 %).

Il rischio di sviluppare MCF gravi nei bambini esposti in utero a pregabalin nel primo trimestre di gravidanza è risultato leggermente superiore rispetto alla popolazione di bambini non esposti (rapporto di prevalenza aggiustato e IC 95 %: 1,14 (0,96-1,35)) e rispetto alla popolazione esposta a lamotrigina (1,29 (1,01–1,65)) o duloxetina (1,39 (1,07–1,82)).

L'analisi della specificità delle MCF ha mostrato un rischio più elevato di difetti orofacciali, oculari, del sistema nervoso o del sistema urinario-genitale, ma i dati erano limitati e le stime imprecise.

Il medicinale Pregamma non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario (usare solo quando il beneficio per la madre superi chiaramente il possibile rischio per il feto).

Periodo di allattamento

Pregabalin passa nel latte materno umano. L'effetto di pregabalin sui neonati/lattanti è sconosciuto. Deve essere presa una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento al seno o alla sospensione della terapia con pregabalin, tenendo conto del beneficio dell'allattamento per il bambino e del beneficio del trattamento per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sull'effetto di pregabalin sulla fertilità femminile.

In uno studio clinico sull'effetto di pregabalin sulla motilità degli spermatozoi, volontari sani di sesso maschile hanno assunto pregabalin alla dose di 600 mg al giorno. Dopo 3 mesi di trattamento, non è stato osservato alcun effetto sulla motilità degli spermatozoi.

Negli studi sulla fertilità condotti su femmine di ratto è stato osservato un effetto indesiderato sulla funzione riproduttiva. Anche negli studi sulla fertilità condotti su maschi di ratto è stato osservato un effetto indesiderato sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo. L'importanza clinica di questi risultati è sconosciuta.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Pregabalin può avere un lieve o moderato effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Pregabalin può causare vertigini e sonnolenza, influendo così sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Per questo motivo, ai pazienti si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli, dal lavoro con macchinari complessi e da altre attività potenzialmente pericolose finché non si conosce l'effetto di questo medicinale sulla loro capacità di svolgere tali attività.

Modalità e posologia

Modalità di somministrazione

Il medicinale Pregamma va assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Questo medicinale è destinato esclusivamente all’uso orale.

Posologia

La dose di Pregamma può variare nell’intervallo 150–600 mg al giorno. La dose giornaliera deve essere suddivisa in 2 o 3 somministrazioni.

Dolore neuropatico

La terapia con pregabalin può essere iniziata con una dose di 150 mg al giorno, suddivisa in 2 o 3 somministrazioni. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del medicinale, la dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno dopo 3–7 giorni e, se necessario, fino alla dose massima di 600 mg al giorno dopo ulteriori 7 giorni.

Epilessia

La terapia con pregabalin può essere iniziata con una dose di 150 mg al giorno, suddivisa in 2 o 3 somministrazioni. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del medicinale da parte del paziente, la dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno dopo la prima settimana di trattamento. Dopo un’ulteriore settimana, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 600 mg al giorno.

Disturbo d’ansia generalizzato

La dose, da suddividere in 2 o 3 somministrazioni, può variare nell’intervallo 150–600 mg al giorno. La necessità di proseguire il trattamento deve essere periodicamente rivalutata.

La terapia con pregabalin può essere iniziata con una dose di 150 mg al giorno. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del medicinale da parte del paziente, la dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno dopo la prima settimana di trattamento. Dopo un’ulteriore settimana di assunzione, la dose può essere aumentata fino a 450 mg al giorno. Dopo un’ulteriore settimana, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 600 mg al giorno.

Fibromialgia

La dose raccomandata di Pregamma per il trattamento della fibromialgia è compresa tra 300 e 450 mg al giorno. Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 75 mg due volte al giorno (150 mg al giorno). In base all’efficacia e alla tollerabilità, la dose può essere aumentata fino a 150 mg due volte al giorno (300 mg al giorno) entro una settimana. Nei pazienti per i quali la dose di 300 mg al giorno si rivela insufficientemente efficace, la dose può essere aumentata fino a 225 mg due volte al giorno (450 mg al giorno). Sebbene esista uno studio sull’uso della dose di 600 mg al giorno, non vi sono evidenze che tale dose offra un vantaggio aggiuntivo; inoltre, questa dose ha mostrato una tollerabilità peggiore. Considerando le reazioni avverse dipendenti dalla dose, non è raccomandato l’uso di dosi superiori a 450 mg al giorno. Poiché il medicinale viene eliminato principalmente attraverso i reni, la dose deve essere adeguata nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Interruzione del trattamento con pregabalin

Secondo le attuali linee guida cliniche, si raccomanda di interrompere il trattamento con pregabalin gradualmente, per un periodo di almeno una settimana, indipendentemente dall’indicazione (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego» e «Effetti indesiderati»).

Compromissione della funzionalità renale

Il pregabalin viene eliminato dalla circolazione sistemica in forma invariata principalmente attraverso i reni. Poiché la clearance del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina (vedi sezione «Farmacocinetica»), la dose deve essere ridotta individualmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, come indicato nella tabella 1, in base alla clearance della creatinina (CLcr), da calcolare mediante apposita formula.

Il pregabalin viene efficacemente rimosso dal plasma mediante emodialisi (50 % del farmaco entro 4 ore). Nei pazienti sottoposti a emodialisi, la dose giornaliera di pregabalin deve essere adeguata in base alla funzionalità renale. Oltre alla dose giornaliera, deve essere somministrata una dose aggiuntiva immediatamente dopo ogni sessione di emodialisi della durata di 4 ore (vedi tabella 1).

Correzione della dose di pregabalin in base alla funzionalità renale

Tabella 1

Clearance della creatinina (CLcr) (ml/min)	Dose giornaliera totale di pregabalin *		Regime di somministrazione
	Dose iniziale (mg/giorno)	Dose massima (mg/giorno)
≥ 60	150	600	2 o 3 volte al giorno
≥ 30 – < 60	75	300	2 o 3 volte al giorno
≥ 15 – < 30	25–50	150	1 o 2 volte al giorno
< 15	25	75	1 volta al giorno
Dose supplementare dopo emodialisi (mg)
	25	100	Dose singola+

* La dose giornaliera totale (mg/giorno) deve essere suddivisa in più somministrazioni in base al regime di dosaggio, al fine di ottenere la dose per singola assunzione (mg/dose).

+ Dose aggiuntiva – è una dose singola supplementare.

Alterazione della funzione epatica

Nei pazienti con compromissione della funzione epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani può essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin a causa di un’alterazione della funzione renale (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Bambini.

La sicurezza e l’efficacia di pregabalin nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) non sono state stabilite. Le informazioni disponibili finora sono riportate nel paragrafo «Effetti indesiderati», nonché nei paragrafi «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»; tuttavia, alla luce di tali informazioni, non è possibile fornire raccomandazioni sul dosaggio per questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

I più comuni effetti indesiderati riportati in caso di sovradosaggio di pregabalin sono stati sonnolenza, confusione mentale, agitazione e irrequietezza. Sono state inoltre segnalate convulsioni.

Raramente sono stati segnalati casi di coma.

Il trattamento del sovradosaggio di pregabalin consiste in misure di supporto generali e, se necessario, può includere emodialisi (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosaggio», tabella 1).

Effetti indesiderati

Negli studi clinici, gli effetti indesiderati più comuni sono state vertigini e sonnolenza. Gli effetti indesiderati sono stati generalmente di lieve o moderata entità.

Di seguito sono riportati tutti gli effetti indesiderati osservati con una frequenza maggiore rispetto al placebo e in più di un paziente. Tali effetti indesiderati sono elencati per sistemi/organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Gli effetti indesiderati indicati possono essere anche correlati all’evoluzione della malattia di base e/o all’uso concomitante di altri medicinali.

Durante il trattamento del dolore neuropatico di origine centrale causato da lesione del midollo spinale, si è osservato un aumento della frequenza complessiva degli effetti indesiderati e della frequenza degli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale (SNC), in particolare sonnolenza (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Infezioni e infestazioni

Comune: nasofaringite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: neutropenia.

Patologie del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità.

Raro: angioedema, reazioni allergiche, reazioni anafilattoidi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento dell’appetito.

Non comune: perdita di appetito, ipoglicemia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: stato euforico, confusione mentale, irritabilità, disorientamento, insonnia, riduzione del libido.

Non comune: allucinazioni, attacchi di panico, irrequietezza, eccitazione, depressione, umore depresso, umore elevato, aggressività, alterazioni dell’umore, depersonalizzazione, difficoltà di espressione verbale, sogni patologici, aumento del libido, anorgasmia, apatia.

Raro: disinibizione, ideazione/condotta suicidaria (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Frequenza non nota: dipendenza da farmaco.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: vertigini, sonnolenza, cefalea.

Comune: atassia, alterazione della coordinazione, tremore, disartria, amnesia, peggioramento della memoria, difficoltà di attenzione, parestesia, ipoestesia, effetto sedativo, alterazione dell’equilibrio, letargia.

Non comune: sincope, stordimento, mioclonia, perdita di coscienza, iperattività psicomotoria, discinesia, vertigini posturali, tremore intenzionale, nistagmo, alterazioni cognitive, disturbi psichici, disturbi del linguaggio, iporeflessia, iperestesia, sensazione di bruciore, ageusia, malessere generale, apatia, parestesia periorale, mioclonus.

Raro: convulsioni, parosmia, ipocinesia, disfagia, parkinsonismo, ipalgesia, dipendenza, sindrome cerebellare, segno del rubinetto dentato, coma, delirio, encefalopatia, sindrome extrapiramidale, sindrome di Guillain-Barré, ipertensione intracranica, reazioni maniacali, reazioni paranoiche, disturbi del sonno.

Patologie dell’occhio

Comune: vista offuscata, diplopia, congiuntivite.

Non comune: perdita della visione periferica, disturbi visivi, edema oculare, difetti del campo visivo, riduzione dell’acuità visiva, dolore oculare, astenopia, fotopsie, secchezza oculare, lacrimazione eccessiva, irritazione oculare, blefarite, disturbi dell’accomodazione, emorragia oculare, fotofobia, edema della retina.

Raro: perdita della vista, cheratite, oscillopsia, alterazione della percezione della profondità visiva, midriasi, strabismo, luminosità della vista, anisocoria, ulcere corneali, esoftalmia, paralisi del muscolo oculare, irite, cheratocongiuntivite, miosi, emeralopia, oftalmoplegia, atrofia del nervo ottico, edema della papilla ottica, ptosi, uveite.

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Comune: vertigini.

Non comune: iperacusia.

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia, blocco atrioventricolare di primo grado, bradicardia sinusale, scompenso cardiaco congestizio.

Raro: prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia sinusale, aritmia sinusale.

Patologie vascolari

Non comune: ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, vampate, iperemia, sensazione di freddo agli arti.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dolore faringo-laringeo.

Non comune: dispnea, epistassi, tosse, naso chiuso, rinite, russamento, secchezza della mucosa nasale.

Raro: edema polmonare, sensazione di costrizione alla gola, laringospasmo, apnea, atelettasia, bronchiolite, singhiozzo, fibrosi polmonare, starnuti.

Frequenza non nota: depressione respiratoria.

Patologie gastrointestinali

Comune: vomito, nausea, stitichezza, diarrea, meteorismo, distensione addominale, secchezza orale, gastroenterite.

Non comune: malattia da reflusso gastroesofageo, iperscissione salivare, ipoestesia della bocca, colecistite, calcolosi biliare, colite, emorragia gastrointestinale, melena, edema della lingua, emorragia rettale.

Raro: ascite, pancreatite, edema della lingua, disfagia, stomatite aftosa, ulcera esofagea, ascesso parodontale.

Patologie epatobiliari

Non comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici*.

Raro: ittero.

Molto raro: insufficienza epatica, epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: piaghe da decubito.

Non comune: eruzione papulosa, orticaria, iperidrosi, prurito, alopecia, secchezza cutanea, eczema, irsutismo, ulcere cutanee, eruzioni vescicolobollose.

Raro: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, sudore freddo, dermatite esfoliativa, dermatite lichenoide, melanosi, alterazioni ungueali, eruzione petecchiale, porpora, eruzione pustolosa, atrofia cutanea, necrosi cutanea, noduli cutanei e sottocutanei.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: crampi muscolari, artralgia, dolore alla schiena, dolore agli arti, spasmi muscolari del collo.

Non comune: edema articolare, mialgia, scatti muscolari, dolore al collo, rigidità muscolare.

Raro: rabdomiolisi.

Patologie renali e urinarie

Non comune: incontinenza urinaria, disuria, albuminuria, ematuria, calcolosi renale, nefrite.

Raro: insufficienza renale, oliguria, ritenzione urinaria, insufficienza renale acuta, glomerulonefrite, pielonefrite.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Comune: disfunzione erettile, impotenza.

Non comune: disfunzione sessuale, ritardo nell’eiaculazione, dismenorrea, dolore alle mammelle, leucorrea, menorragia, metrorragia.

Raro: amenorrea, secrezione mammaria, aumento delle mammelle, ginecomastia, cervicite, balanite, epididimite.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: edema periferico, edema, alterazione della deambulazione, cadute, sensazione di ebbrezza, sensazioni insolite, affaticamento aumentato.

Non comune: edema generalizzato, edema facciale, rigidità toracica, dolore, calore, sete, brividi, debolezza generale, malessere, ascesso, infiammazione del tessuto adiposo, reazioni di fotosensibilità.

Raro: granuloma, autolesionismo, fibrosi retroperitoneale, shock.

Esami di laboratorio

Comune: aumento di peso.

Non comune: aumento della creatinfosfocinasi ematica, aumento della glicemia, riduzione del numero di piastrine, aumento della creatininemia, riduzione del potassio ematico, perdita di peso.

Raro: riduzione del numero di leucociti ematici.

* Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST).

Dopo l’interruzione di una terapia a breve o lungo termine con pregabalin sono stati osservati sintomi di astinenza. Sono stati riportati i seguenti sintomi: insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome simil-influenzale, convulsioni, irrequietezza, depressione, ideazione suicidaria, dolore, iperidrosi e vertigini. Tali sintomi possono indicare una dipendenza da farmaco. Queste informazioni devono essere comunicate al paziente prima dell’inizio della terapia.

I dati sull’interruzione del pregabalin dopo un uso prolungato indicano che la frequenza e la gravità dei sintomi di astinenza possono essere dose-dipendenti (vedere i paragrafi «Posologia e modo di somministrazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Popolazione pediatrica. Il profilo di sicurezza del pregabalin, stabilito negli studi condotti su bambini con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria, è risultato simile a quello osservato negli studi su adulti con epilessia. Gli effetti indesiderati più comuni sono stati sonnolenza, piressia, infezioni delle vie respiratorie superiori, aumento dell’appetito, aumento di peso e nasofaringite (vedere i paragrafi «Farmacodinamica», «Farmacocinetica» e «Popolazione pediatrica»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato di Farmacovigilanza all’indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

14 capsule in un blister. 2 o 4 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria farmaceutica.

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Kusum Healthcare Pvt Ltd.

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.