Pregalica

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE PREGALICA (PREGALICA)

Composizione:

Principio attivo: pregabalin;

1 capsula contiene 75 mg o 150 mg o 300 mg di pregabalin;

Eccipienti: amido pregelatinizzato, mannite (E 421), talco.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali proprietà fisico-chimiche:

• capsule da 75 mg: polvere bianca contenuta in capsula rigida di gelatina con corpo bianco e cappuccio rosso-arancione, con impresso «75» sul corpo;
• capsule da 150 mg: polvere bianca contenuta in capsula rigida di gelatina con corpo bianco e cappuccio bianco, con impresso «150» sul corpo;
• capsule da 300 mg: polvere bianca contenuta in capsula rigida di gelatina con corpo bianco e cappuccio rosso-arancione, con impresso «300» sul corpo.

Categoria farmacoterapeutica. Antiepilettici. Altri antiepilettici. Codice ATC N03A X16.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il principio attivo è il pregabalin, un analogo dell'acido gamma-amminobutirrico [(S)-3-(aminometil)-5-metilesanoico].

Meccanismo d'azione.

Il pregabalin si lega alla subunità accessoria (proteina α2–δ) dei canali del calcio dipendenti dal potenziale nel sistema nervoso centrale (SNC).

Efficacia e sicurezza clinica.

• Dolore neuropatico.

Durante gli studi è stata dimostrata l'efficacia del medicinale nel trattamento della neuropatia diabetica, della nevralgia post-erpetica e delle lesioni del midollo spinale. L'efficacia del farmaco in altri tipi di dolore neuropatico non è stata studiata.

Il pregabalin è stato studiato in 10 studi clinici controllati della durata fino a 13 settimane con uno schema di somministrazione due volte al giorno e in studi della durata fino a 8 settimane con uno schema di somministrazione tre volte al giorno. Nel complesso, i profili di sicurezza ed efficacia per gli schemi di somministrazione due volte e tre volte al giorno sono risultati simili.

Negli studi clinici controllati della durata fino a 12 settimane, in cui il medicinale è stato utilizzato per il trattamento del dolore neuropatico, la riduzione del dolore di origine periferica e centrale è stata osservata già dalla prima settimana e si è mantenuta per tutta la durata del trattamento.

Negli studi clinici controllati sul dolore neuropatico periferico, un miglioramento del 50% sulla scala di valutazione del dolore è stato osservato nel 35% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 18% dei pazienti trattati con placebo. Tra i pazienti che non hanno manifestato sonnolenza, tale miglioramento è stato osservato nel 33% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 18% dei pazienti del gruppo placebo. Tra i pazienti che hanno manifestato sonnolenza, la percentuale di pazienti che hanno risposto alla terapia è stata del 48% nel gruppo pregabalin e del 16% nel gruppo placebo.

In uno studio clinico controllato sul dolore neuropatico di origine centrale, un miglioramento del 50% sulla scala di valutazione del dolore è stato osservato nel 22% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 7% dei pazienti trattati con placebo.

• Epilessia.

Terapia aggiuntiva. Il pregabalin è stato studiato in tre studi clinici controllati della durata di 12 settimane con uno schema di somministrazione due o tre volte al giorno. Nel complesso, i profili di sicurezza ed efficacia per gli schemi di somministrazione due e tre volte al giorno sono risultati simili. La riduzione della frequenza delle crisi è stata osservata già dalla prima settimana.

Bambini. L'efficacia e la sicurezza del pregabalin come terapia aggiuntiva nell'epilessia nei bambini di età inferiore ai 12 anni e negli adolescenti non sono state stabilite. Le reazioni avverse osservate nello studio di farmacocinetica e tollerabilità, a cui hanno partecipato pazienti di età compresa tra 3 mesi e 16 anni (n=65) con crisi parziali, sono state simili a quelle osservate negli adulti. I risultati di uno studio placebo-controllato della durata di 12 settimane che ha coinvolto 295 bambini di età compresa tra 4 e 16 anni, finalizzato a valutare l'efficacia e la sicurezza del pregabalin come terapia aggiuntiva per crisi parziali, e di uno studio aperto sulla sicurezza della durata di 1 anno che ha coinvolto 54 bambini di età compresa tra 3 mesi e 16 anni con epilessia, indicano che reazioni avverse come piressia e infezioni delle vie respiratorie superiori si verificano più frequentemente nei bambini rispetto agli adulti con epilessia (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Reazioni avverse» e «Farmacocinetica»). Nello studio placebo-controllato della durata di 12 settimane, ai bambini è stato somministrato pregabalin a dosi di 2,5 mg/kg/die (massimo 150 mg/die), pregabalin a 10 mg/kg/die (massimo 600 mg/die) o placebo. Una riduzione di almeno il 50% delle crisi parziali rispetto al livello basale è stata osservata nel 40,6% dei pazienti trattati con pregabalin alla dose di 10 mg/kg/die (p=0,0068 rispetto al placebo), nel 29,1% dei pazienti trattati con pregabalin alla dose di 2,5 mg/kg/die (p=0,2600 rispetto al placebo) e nel 22,6% di quelli trattati con placebo.

Monoterapia (in pazienti con diagnosi recente). Il pregabalin è stato studiato in uno studio clinico controllato della durata di 56 settimane con uno schema di somministrazione due volte al giorno. L'uso del pregabalin non ha raggiunto un livello di efficacia paragonabile a quello del lamotrigina, valutato a 6 mesi in base all'endpoint di assenza di crisi. Il pregabalin e il lamotrigina si sono dimostrati ugualmente sicuri e ben tollerati.

• Disturbo d'ansia generalizzato.

Il pregabalin è stato studiato in 6 studi controllati della durata di 4–6 settimane, in uno studio della durata di 8 settimane con partecipanti anziani e in uno studio a lungo termine sulla prevenzione delle ricadute con una fase di prevenzione delle ricadute in doppio cieco della durata di 6 mesi.

Una riduzione dei sintomi del disturbo d'ansia generalizzato, secondo la scala di Hamilton per l'ansia (HAM-A), è stata osservata già alla settimana 1. Negli studi clinici controllati (della durata di 4–8 settimane), un miglioramento di almeno il 50% rispetto al valore basale nel punteggio totale della scala HAM-A è stato osservato nel 52% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 38% dei pazienti del gruppo placebo.

Durante gli studi controllati, l'offuscamento della vista si è verificato più frequentemente nei pazienti trattati con pregabalin rispetto a quelli trattati con placebo. Nella maggior parte dei casi, questo fenomeno è scomparso continuando la terapia. È stato effettuato un esame oftalmologico (inclusa la verifica dell'acuità visiva, il test formale del campo visivo e l'esame del fondo oculare con pupilla dilatata) nell'ambito di studi clinici controllati su oltre 3600 pazienti. Tra questi pazienti, l'acuità visiva è peggiorata nel 6,5% dei pazienti nel gruppo pregabalin e nel 4,8% dei pazienti nel gruppo placebo. Alterazioni del campo visivo sono state riscontrate nel 12,4% dei pazienti trattati con pregabalin e nell'11,7% dei pazienti del gruppo placebo. Alterazioni del fondo oculare sono state riscontrate nell'1,7% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 2,1% dei pazienti del gruppo placebo.

• Fibromialgia.

L'efficacia del pregabalin è stata dimostrata in uno studio multicentrico in doppio cieco placebo-controllato della durata di 14 settimane (F1) e in uno studio randomizzato di sospensione della durata di 6 settimane (F2). In questi studi sono stati arruolati pazienti con diagnosi di fibromialgia basata sui criteri dell'American College of Rheumatology (dolore diffuso per almeno 3 mesi anamnestici e dolore presente in 11 o più punti dolorosi specifici su 18). Gli studi hanno dimostrato una riduzione del dolore secondo la scala analogica visiva. Miglioramenti aggiuntivi sono stati dimostrati tramite la valutazione generale del paziente e il questionario sull'impatto della fibromialgia.

Bambini. È stato condotto uno studio placebo-controllato della durata di 15 settimane su 107 bambini di età compresa tra 12 e 17 anni con fibromialgia, ai quali è stato somministrato pregabalin in dosi da 75 a 450 mg al giorno. I risultati della valutazione del punto finale primario di efficacia (cambiamento nell'intensità totale del dolore dal livello basale alla settimana 15; calcolato tramite una scala numerica da 0 a 10) hanno mostrato un miglioramento numericamente maggiore nei pazienti trattati con pregabalin rispetto a quelli trattati con placebo, ma questo miglioramento non ha raggiunto la significatività statistica. Le reazioni avverse più comuni osservate negli studi clinici sono state vertigini, nausea, cefalea, aumento di peso e affaticamento. Il profilo generale di sicurezza negli adolescenti è stato simile a quello degli adulti con fibromialgia.

Farmacocinetica.

I parametri farmacocinetici del pregabalin allo stato stazionario sono risultati simili in volontari sani, pazienti con epilessia in trattamento con farmaci antiepilettici e pazienti con dolore cronico.

Assorbimento.

Il pregabalin viene rapidamente assorbito per via orale a digiuno e raggiunge le concentrazioni massime nel plasma entro 1 ora dopo una singola o multipla somministrazione. La biodisponibilità calcolata del pregabalin per via orale è ≥ 90% e non dipende dalla dose. In caso di somministrazione ripetuta, lo stato stazionario viene raggiunto entro 24–48 ore. La velocità di assorbimento del pregabalin diminuisce quando assunto insieme al cibo, determinando una riduzione della concentrazione massima (Cmax) di circa il 25–30% e un prolungamento del tmax a circa 2,5 ore. Tuttavia, l'assunzione di pregabalin con il cibo non ha avuto un impatto clinicamente significativo sul grado di assorbimento.

Distribuzione.

Negli studi preclinici è stato dimostrato che il pregabalin attraversa la barriera emato-encefalica nei topi, nei ratti e nelle scimmie. È stato stabilito che il pregabalin attraversa la placenta nei ratti e passa nel latte dei ratti durante l'allattamento. Nell'uomo, il volume di distribuzione del pregabalin dopo somministrazione orale è di circa 0,56 l/kg. Il pregabalin non si lega alle proteine plasmatiche.

Metabolismo.

Nell'uomo il pregabalin subisce un metabolismo trascurabile. Dopo la somministrazione di una dose di pregabalin marcatore radioattivo, circa il 98% della sostanza radioattiva è stata escreta nelle urine come pregabalin inalterato. La frazione del metabolita principale, la derivata N-metilata del pregabalin, riscontrata nelle urine, è pari allo 0,9% della dose somministrata. Negli studi preclinici non si è verificata racemizzazione dell'enantiomero S del pregabalin nell'enantiomero R.

Eliminazione.

Il pregabalin viene eliminato dal circolo sistemico in forma inalterata principalmente attraverso i reni. Il periodo di emieliminazione medio del pregabalin è di 6,3 ore. La clearance plasmatica e renale del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina (vedi sezione «Farmacocinetica. Insufficienza renale»).

Nei pazienti con compromissione della funzione renale o in emodialisi è necessaria una correzione della dose del medicinale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi», tabella).

Linearità/non linearità.

La farmacocinetica del pregabalin è lineare nell'intero intervallo di dosi raccomandato. La variabilità della farmacocinetica del pregabalin tra i pazienti è bassa (<20%). La farmacocinetica dopo somministrazione ripetuta è prevedibile sulla base dei dati ottenuti dopo una singola dose. Pertanto, non è necessario un monitoraggio programmato delle concentrazioni plasmatiche di pregabalin.

Sesso.

I risultati degli studi clinici indicano l'assenza di un impatto clinicamente significativo del sesso sulle concentrazioni plasmatiche di pregabalin.

Insufficienza renale.

La clearance del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina. Inoltre, il pregabalin viene efficacemente rimosso dal plasma mediante emodialisi (dopo 4 ore di emodialisi, la concentrazione plasmatica di pregabalin diminuisce di circa il 50%). Poiché il farmaco viene eliminato principalmente attraverso i reni, nei pazienti con insufficienza renale è necessaria una riduzione della dose, e dopo emodialisi deve essere somministrata una dose aggiuntiva (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi», tabella).

Insufficienza epatica.

Non sono stati condotti studi farmacocinetici specifici in pazienti con insufficienza epatica. Poiché il pregabalin non subisce un significativo metabolismo ed è eliminato nelle urine principalmente in forma inalterata, è improbabile che un'alterazione della funzione epatica abbia un impatto clinicamente significativo sulle concentrazioni plasmatiche di pregabalin.

Bambini.

La farmacocinetica del pregabalin è stata valutata in bambini con epilessia (gruppi d'età: da 1 a 23 mesi, da 2 a 6 anni, da 7 a 11 anni e da 12 a 16 anni) con dosi di 2,5 mg/kg/die, 5 mg/kg/die, 10 mg/kg/die e 15 mg/kg/die nello studio di farmacocinetica e tollerabilità.

Dopo somministrazione orale a digiuno, il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma nei bambini è stato in generale analogo in tutti i gruppi d'età, compreso tra 0,5 e 2 ore dopo l'assunzione.

I valori di Cmax e dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del pregabalin sono aumentati linearmente con l'aumentare della dose in ciascun gruppo d'età. Nei bambini con peso corporeo inferiore a 30 kg, i valori di AUC erano del 30% inferiori, a causa di un aumento del 43% della clearance corretta per il peso corporeo in questi pazienti rispetto ai pazienti con peso corporeo ≥30 kg. Il periodo finale di emieliminazione del pregabalin è stato mediamente di circa 3–4 ore nei bambini di età inferiore ai 6 anni e di 4–6 ore nei bambini di età superiore ai 7 anni.

Nell'analisi farmacocinetica di popolazione è stato dimostrato che la clearance della creatinina è una covariata significativa per la clearance orale del pregabalin e che il peso corporeo è una covariata significativa per il volume apparente di distribuzione orale del pregabalin, con una relazione analoga nei bambini e negli adulti.

La farmacocinetica del pregabalin nei pazienti di età inferiore ai 3 mesi non è stata studiata (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Reazioni avverse» e «Farmacodinamica»).

Pazienti anziani.

La clearance del pregabalin tende a diminuire con l'età. Tale riduzione della clearance del pregabalin per via orale è in accordo con la riduzione della clearance della creatinina associata all'aumento dell'età. Nei pazienti con compromissione della funzione renale legata all'età potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi», tabella 1).

Allattamento.

La farmacocinetica del pregabalin somministrato a una dose di 150 mg ogni 12 ore (dose giornaliera di 300 mg) è stata valutata in 10 donne che allattavano, almeno 12 settimane dopo il parto. L'allattamento non ha avuto effetto o ha avuto un effetto trascurabile sulla farmacocinetica del pregabalin. Il pregabalin è passato nel latte materno, con concentrazioni medie allo stato stazionario pari a circa il 76% delle concentrazioni nel plasma materno. La dose calcolata assunta dal neonato attraverso il latte materno (con un consumo medio di latte di 150 ml/kg/die) da una donna che assume pregabalin a una dose di 300 mg/die o alla dose massima di 600 mg/die è rispettivamente di 0,31 o 0,62 mg/kg/die. Queste dosi calcolate corrispondono a circa il 7% della dose giornaliera totale materna, espressa in mg/kg.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Dolore neuropatico.

Trattamento del dolore neuropatico di origine periferica o centrale negli adulti. Epilessia.

Come terapia aggiuntiva nei crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria.

Disturbo d'ansia generalizzato.

Trattamento del disturbo d'ansia generalizzato negli adulti.

Fibromialgia.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Poiché il pregabalin viene escreto principalmente immodificato nelle urine, subisce un metabolismo trascurabile nell'organismo umano (≤2% della dose viene escreta nelle urine sotto forma di metaboliti), non inibisce il metabolismo di altri farmaci in vitro e non si lega alle proteine plasmatiche, è improbabile che il pregabalin possa causare un'interazione farmacocinetica o essere oggetto di tale interazione.

Studi in vivo e analisi farmacocinetica di popolazione.

Pertanto, negli studi in vivo non è stata osservata un'interazione farmacocinetica clinicamente significativa tra pregabalin e fenitoina, carbamazepina, acido valproico, lamotrigina, gabapentin, lorazepam, ossicodone o etanolo. L'analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che i farmaci antidiabetici orali, i diuretici, l'insulina, il fenobarbital, la tiagabina e il topiramato non hanno un effetto clinicamente significativo sul clearance del pregabalin.

Contraccettivi orali, noretisterone e (o) etinilestradiolo.

L'assunzione contemporanea di pregabalin con contraccettivi orali, noretisterone e (o) etinilestradiolo non influenza la farmacocinetica allo stato stazionario di nessuno di questi medicinali.

Medicinali che influenzano il SNC.

Il pregabalin può potenziare gli effetti dell'etanolo e del lorazepam. Negli studi clinici controllati, l'assunzione orale ripetuta e contemporanea di pregabalin con ossicodone, lorazepam o etanolo non ha causato effetti clinicamente significativi sulla funzione respiratoria. Esistono dati disponibili su casi di insufficienza respiratoria, coma e esito letale in pazienti che assumevano pregabalin insieme ad oppioidi e ad altri medicinali che deprimono la funzione del SNC, in particolare in pazienti che abusano di tali sostanze. Il pregabalin probabilmente amplifica il deterioramento delle funzioni cognitive e motorie di base causato dall'ossicodone.

Interazioni nei pazienti anziani.

Non sono stati condotti studi specifici sull'interazione farmacodinamica con partecipanti anziani. Gli studi sull'interazione tra farmaci sono stati condotti solo su pazienti adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Pazienti con diabete mellito.

Secondo la pratica clinica corrente, alcuni pazienti con diabete mellito il cui peso corporeo è aumentato durante la terapia con pregabalina potrebbero richiedere un aggiustamento della dose di farmaci ipoglicemizzanti.

Reazioni di ipersensibilità.

Sono disponibili dati riguardo lo sviluppo di reazioni di ipersensibilità, inclusa angioedema, in seguito all'uso di pregabalina. In caso di comparsa di sintomi di angioedema come gonfiore del viso, gonfiore periorale o gonfiore delle vie aeree superiori, l'uso di pregabalina deve essere interrotto immediatamente.

Reazioni cutanee gravi.

Raramente sono state riportate reazioni avverse cutanee gravi associate al trattamento con pregabalina, inclusi il sindromo di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, che possono essere potenzialmente letali o avere esito fatale.

Durante la prescrizione del medicinale, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di tali reazioni e deve essere effettuato un attento monitoraggio delle reazioni cutanee. In caso di comparsa di segni o sintomi indicativi di queste reazioni, l'uso di pregabalina deve essere immediatamente interrotto e deve essere presa in considerazione una terapia alternativa (se necessario).

Vertigini, sonnolenza, perdita di coscienza, confusione mentale e disturbi psichici.

L'uso di pregabalina è stato associato a vertigini e sonnolenza, che possono aumentare il rischio di eventi traumatici (cadute) nei pazienti anziani. Sono disponibili dati riguardo episodi di perdita di coscienza, confusione mentale e disturbi psichici in seguito all'uso di pregabalina. Per questo motivo, ai pazienti si raccomanda di essere cauti finché non si conoscono gli effetti potenziali di questo medicinale.

Disturbi della vista.

Negli studi controllati, la vista offuscata si è verificata più frequentemente nei pazienti che assumevano pregabalina rispetto a quelli che assumevano placebo. Nella maggior parte dei casi, questo fenomeno è scomparso continuando la terapia. Negli studi clinici in cui è stata effettuata un'esame oftalmologico, la frequenza di casi di peggioramento dell'acuità visiva e di alterazioni del campo visivo è risultata maggiore nei pazienti trattati con pregabalina rispetto ai pazienti del gruppo placebo; la frequenza di alterazioni del fondo oculare è risultata maggiore nel gruppo placebo (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Sono disponibili dati riguardo reazioni avverse a carico degli organi visivi in seguito all'uso di pregabalina, inclusa perdita della vista, vista offuscata o altre alterazioni dell'acuità visiva, molte delle quali sono state transitorie. Dopo l'interruzione di pregabalina, questi sintomi a carico degli organi visivi possono scomparire o ridursi.

Insufficienza renale.

Sono stati riportati casi di insufficienza renale, talvolta reversibile dopo l'interruzione di pregabalina.

Sospensione di farmaci antiepilettici concomitanti.

Attualmente i dati disponibili non sono sufficienti per stabilire se sia possibile sospendere i farmaci antiepilettici concomitanti dopo aver ottenuto il controllo delle crisi aggiungendo pregabalina alla terapia, al fine di passare a una monoterapia con pregabalina.

Sintomi da sospensione.

In alcuni pazienti sono stati osservati sintomi da sospensione dopo l'interruzione di una terapia a breve o lungo termine con pregabalina. Sono stati riportati fenomeni come insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome simil-influenzale, irrequietezza, depressione, dolore, crampi, iperidrosi, vertigini, pensieri suicidi, indicativi di dipendenza fisica. Queste informazioni devono essere comunicate al paziente prima dell'inizio della terapia.

Le convulsioni, in particolare lo stato epilettico e le crisi tonico-cloniche generalizzate, possono verificarsi durante la terapia con pregabalina o poco dopo la sua sospensione.

I dati riguardo la sospensione di pregabalina dopo un uso prolungato indicano che la frequenza e la gravità dei sintomi da sospensione possono dipendere dalla dose.

Scompenso cardiaco congestizio.

Sono disponibili dati riguardo lo scompenso cardiaco congestizio in alcuni pazienti che assumevano pregabalina. Questa reazione si è verificata principalmente durante il trattamento del dolore neuropatico con pregabalina in pazienti anziani con disturbi cardiovascolari preesistenti. In questi pazienti pregabalina deve essere usata con cautela. Alla sospensione di pregabalina, questo fenomeno può risolversi.

Trattamento del dolore neuropatico di origine centrale conseguente a lesione del midollo spinale.

Durante il trattamento del dolore neuropatico di origine centrale causato da lesione del midollo spinale, si è osservato un aumento della frequenza delle reazioni avverse in generale, nonché delle reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale e in particolare della sonnolenza. Questo può essere legato all'effetto additivo di farmaci concomitanti (ad esempio farmaci antispastici) necessari per il trattamento di questa condizione. Tale aspetto deve essere preso in considerazione quando si prescrive pregabalina per questa patologia.

Depressione respiratoria.

Sono stati riportati casi di grave depressione respiratoria in seguito all'uso di pregabalina. I pazienti con alterazione della funzione respiratoria, malattie respiratorie o neurologiche, alterazione della funzione renale, uso concomitante di depressivi del SNC e le persone anziane possono avere un rischio maggiore di questa grave reazione avversa. A questi pazienti potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose.

Ideazione e comportamento suicidario.

Sono stati riportati casi di ideazione e comportamento suicidario in pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. I risultati di un'analisi metanalitica dei dati provenienti da studi randomizzati controllati con placebo con farmaci antiepilettici hanno mostrato un lieve aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidario. Il meccanismo di questo rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio con l'uso di pregabalina. Sono stati riportati casi di ideazione e comportamento suicidario in pazienti trattati con pregabalina (vedi sezione «Reazioni avverse»). Uno studio epidemiologico basato su un disegno di autocontrollo (confronto tra periodi di trattamento e periodi senza trattamento nello stesso paziente) ha dimostrato un aumento del rischio di nuovi episodi di comportamento suicidario e di decessi per suicidio nei pazienti in trattamento con pregabalina.

Per questo motivo, è necessario un attento monitoraggio dei pazienti per rilevare segni di ideazione e comportamento suicidario e valutare l'opportunità di un trattamento appropriato. In caso di comparsa di segni di ideazione o comportamento suicidario, i pazienti (e le persone che li assistono) devono rivolgersi immediatamente a un medico. In caso di ideazione o comportamento suicidario, deve essere presa in considerazione la possibilità di interrompere il trattamento con pregabalina.

Peggioramento della funzionalità del tratto gastrointestinale inferiore.

Sono disponibili dati riguardo fenomeni associati al peggioramento della funzionalità del tratto gastrointestinale inferiore (come ostruzione intestinale, ileo paralitico, stitichezza) in seguito all'uso di pregabalina in associazione con farmaci che possono causare stitichezza, ad esempio analgesici oppioidi. Quando si somministra pregabalina contemporaneamente a oppioidi, si devono adottare misure per prevenire la stitichezza (in particolare nelle donne e nei pazienti anziani).

Uso concomitante con oppioidi.

Si raccomanda di prescrivere pregabalina con cautela in associazione con oppioidi a causa del rischio di depressione del SNC. In uno studio controllato, nei consumatori di oppioidi, in particolare nei pazienti che assumevano pregabalina contemporaneamente a un oppioide, si è osservato un aumento del rischio di morte correlata agli oppioidi rispetto all'uso di oppioidi da soli. Questo aumento del rischio è stato osservato con basse dosi di pregabalina (≤ 300 mg, aOR 1,52 [95 % CI, 1,04 - 2,22]) e si è osservata una tendenza verso un rischio maggiore con dosi elevate di pregabalina (> 300 mg, aOR 2,51 [95 % CI 1,24 - 5,06]).

Uso improprio, abuso o dipendenza.

Sono stati riportati casi di uso improprio, abuso e dipendenza. Il medicinale deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di abuso di sostanze; è necessario monitorare il paziente per rilevare sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza da pregabalina (sono stati riportati casi di sviluppo di tolleranza, superamento della dose prescritta, comportamenti finalizzati all'ottenimento del medicinale).

Encefalopatia.

Sono stati riportati casi di encefalopatia, che si sono verificati principalmente in pazienti con patologie concomitanti che possono provocare encefalopatia.

Sostanze ausiliarie.

Il medicinale Pregalica contiene mannitolo, che può avere un effetto lassativo lieve.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile/metodi contraccettivi per donne e uomini.

Poiché il rischio potenziale per l’essere umano non è noto, le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci.

Gravidanza.

Non sono disponibili dati adeguati sull'uso di pregabalina in donne in gravidanza.

Negli studi sugli animali è stata dimostrata una tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale per l’essere umano non è noto.

Il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario (quando il beneficio per la madre supera chiaramente il rischio potenziale per il feto).

Allattamento.

La pregabalina viene escreta nel latte materno. L'effetto della pregabalina sui neonati/lattanti non è noto. È necessario prendere una decisione riguardo all'interruzione dell’allattamento al seno o all’interruzione della terapia con pregabalina, tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la donna.

Fertilità.

Non sono disponibili dati clinici sull'effetto della pregabalina sulla fertilità femminile. In uno studio clinico sull'effetto della pregabalina sulla motilità degli spermatozoi, volontari maschi sani hanno assunto pregabalina alla dose di 600 mg/giorno. Dopo l'assunzione del medicinale per 3 mesi, non è stato osservato alcun effetto sulla motilità degli spermatozoi.

Negli studi sulla fertilità nei ratti femmine è stato osservato un effetto indesiderato sulla funzione riproduttiva. Negli studi sulla fertilità nei ratti maschi è stato osservato un effetto indesiderato sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo. L'importanza clinica di questi risultati non è nota.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari.

Il medicinale Pregalica può influire in modo lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Pregalica può causare vertigini e sonnolenza e pertanto influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Per questo motivo, ai pazienti si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli, dal lavoro con macchinari complessi e da altre attività potenzialmente pericolose finché non si conosce l'effetto di questo medicinale sulla loro capacità di svolgere tali attività.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale Pregalica deve essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo. Il medicinale è destinato esclusivamente per somministrazione orale.

Posologia.

Il dosaggio del medicinale può variare nell’intervallo da 150 a 600 mg al giorno. La dose giornaliera deve essere suddivisa in 2 o 3 somministrazioni.

Dolore neuropatico.

La terapia con pregabalin può essere iniziata con una dose di 150 mg al giorno, suddivisa in 2 o 3 somministrazioni. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del medicinale da parte del paziente, la dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno dopo 3-7 giorni e, se necessario, fino alla dose massima di 600 mg al giorno dopo ulteriori 7 giorni.

Epilessia.

La terapia con pregabalin può essere iniziata con una dose di 150 mg al giorno, suddivisa in 2 o 3 somministrazioni. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del medicinale da parte del paziente, la dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno dopo la prima settimana di trattamento. Dopo un’ulteriore settimana, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 600 mg al giorno.

Disturbo d’ansia generalizzato.

La dose, da suddividere in 2 o 3 somministrazioni, può variare nell’intervallo da 150 a 600 mg al giorno. È necessario rivedere periodicamente la necessità di proseguire la terapia.

La terapia con pregabalin può essere iniziata con una dose di 150 mg al giorno. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del medicinale da parte del paziente, la dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno dopo la prima settimana di trattamento. Dopo un’ulteriore settimana di assunzione, la dose può essere aumentata fino a 450 mg al giorno. Dopo un’ulteriore settimana, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 600 mg al giorno.

Fibromialgia.

La dose raccomandata per il trattamento della fibromialgia è compresa tra 300 e 450 mg al giorno. Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 75 mg due volte al giorno (150 mg al giorno). In base all’efficacia e alla tollerabilità, la dose può essere aumentata fino a 150 mg due volte al giorno (300 mg al giorno) entro una settimana. Per i pazienti nei quali la dose di 300 mg al giorno non risulti sufficientemente efficace, la dose può essere aumentata fino a 225 mg due volte al giorno (450 mg al giorno). Sebbene esista uno studio sull’uso della dose di 600 mg al giorno, non vi sono evidenze che tale dose offra un vantaggio aggiuntivo; inoltre, questa dose ha mostrato una minore tollerabilità. Considerando le reazioni avverse dipendenti dalla dose, l’uso di dosi superiori a 450 mg al giorno non è raccomandato. Poiché Pregalica viene eliminato principalmente attraverso i reni, è necessario adeguare la dose del medicinale nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Sospensione del pregabalin.

Secondo le attuali linee guida cliniche, si raccomanda di interrompere la terapia con pregabalin gradualmente, per un periodo di almeno una settimana, indipendentemente dall’indicazione (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati»).

Compromissione renale.

Il pregabalin viene eliminato dal circolo sistemico in forma invariata principalmente attraverso i reni. Poiché la clearance del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina (vedere la sezione «Farmacocinetica»), la dose deve essere ridotta individualmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, come indicato nella tabella seguente, in base alla clearance della creatinina (CLcr), calcolata mediante la formula:

CLcr (ml/min) =[	1,23 × (140 – età (anni) × massa corporea (kg))	] (× 0,85 per le donne)
	livello di creatinina nel plasma sanguigno (mmol/l)

Il pregabalin viene efficacemente rimosso dal plasma sanguigno mediante emodialisi (50% del farmaco entro 4 ore). Nei pazienti sottoposti ad emodialisi, la dose giornaliera di pregabalin deve essere aggiustata in base alla funzionalità renale. Oltre alla dose giornaliera, è necessario somministrare una dose aggiuntiva del farmaco immediatamente dopo ogni sessione di emodialisi della durata di 4 ore (vedere la tabella).

Adeguamento della dose di pregabalin in base alla funzionalità renale.

Clearance della creatinina (CLcr) (ml/min)	Dosaggio giornaliero totale di pregabalina*		Regime di somministrazione
	Dosaggio iniziale (mg/giorno)	Dosaggio massimo (mg/giorno)
≥ 60	150	600	Due o tre volte al giorno
≥ 30 – < 60	75	300	Due o tre volte al giorno
≥ 15 – < 30	25–50	150	Una o due volte al giorno
< 15	25	75	Una volta al giorno
Dose aggiuntiva dopo emodialisi (mg)
	25	100	Dose singola+

* La dose giornaliera totale (mg/giorno) deve essere suddivisa in più somministrazioni secondo lo schema posologico, al fine di ottenere la dose per singola assunzione (mg/dose).

• Dose aggiuntiva: è una dose singola supplementare.

Insufficienza epatica.

Nei pazienti con compromissione della funzione epatica non è necessaria alcuna correzione posologica (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani può essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin a causa del peggioramento della funzione renale (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Pediatria.

La sicurezza e l'efficacia di pregabalin nei bambini (di età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. Le informazioni attualmente disponibili sono riportate nel paragrafo «Effetti indesiderati», nonché nei paragrafi «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»; tuttavia, sulla base di tali dati non è possibile fornire raccomandazioni posologiche per questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

Sintomi. Attualmente, le reazioni avverse più comuni in caso di sovradosaggio di pregabalin sono sonnolenza, confusione mentale, agitazione e irrequietezza. Sono state segnalate anche convulsioni. Raramente sono stati riportati casi di coma.

Trattamento. Il trattamento del sovradosaggio da pregabalin consiste in misure di supporto generali e, se necessario, può includere emodialisi (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia», tabella).

Effetti indesiderati.

Nel programma clinico di studio della pregabalina, oltre 8900 pazienti hanno ricevuto il farmaco, di cui 5600 partecipanti a studi controllati in doppio cieco con placebo. Le reazioni avverse più comuni osservate sono state vertigini e sonnolenza. Gli effetti indesiderati erano generalmente di lieve o moderata intensità. In tutti gli studi controllati, la percentuale di interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati è stata del 12% nei pazienti che assumevano pregabalina e del 5% in quelli che ricevevano placebo. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all’interruzione del farmaco nel gruppo pregabalina sono state vertigini e sonnolenza.

Di seguito sono riportati tutti gli effetti indesiderati che si sono verificati più frequentemente rispetto al placebo e in più di un paziente; questi effetti indesiderati sono elencati per sistemi organici e per frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Gli effetti indesiderati indicati possono essere anche correlati all’andamento della malattia di base e/o all’uso concomitante di altri farmaci.

Durante il trattamento del dolore neuropatico di origine centrale causato da lesione del midollo spinale, si è osservato un aumento della frequenza complessiva degli effetti indesiderati, in particolare quelli a carico del sistema nervoso centrale e soprattutto la sonnolenza (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Ulteriori effetti indesiderati riportati durante la sorveglianza post-commercializzazione sono indicati di seguito in corsivo.

Infezioni e infestazioni.

Comune: nasofaringite.

Patologie del sistema emolinfopoietico.

Non comune: neutropenia.

Patologie del sistema immunitario.

Non comune: ipersensibilità.

Raro: angioedema, reazioni allergiche, reazioni anafilattoidi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Comune: aumento dell’appetito.

Non comune: perdita dell’appetito, ipoglicemia.

Patologie del sistema nervoso.

Molto comune: vertigini, sonnolenza, cefalea.

Comune: atassia, disturbi della coordinazione, tremore, disartria, amnesia, peggioramento della memoria, disturbi dell’attenzione, parestesia, ipoestesia, effetto sedativo, alterazione dell’equilibrio, letargia.

Non comune: sincope, stordimento, mioclonia, perdita di coscienza, iperattività psicomotoria, discinesia, vertigini posturali, tremore d’intenzione, nistagmo, disturbi cognitivi, alterazioni psichiche, disturbi del linguaggio, iporeflessia, iperestesia, sensazione di bruciore, ageusia, malessere generale, apatia, parestesia periorale, mioclonus.

Raro: convulsioni, parosmia, ipocinesia, disfagia, ipalgesia, dipendenza, sindrome cerebellare, sindrome del rubinetto dentato, coma, delirio, encefalopatia, sindrome extrapiramidale, sindrome di Guillain-Barré, ipertensione intracranica, reazioni maniacali, reazioni paranoiche, disturbi del sonno.

Patologie dell’occhio.

Comune: vista offuscata, diplopia, congiuntivite.

Non comune: perdita della vista periferica, disturbi visivi, edema oculare, deficit del campo visivo, riduzione dell’acuità visiva, dolore oculare, astenopia, fotopsie, secchezza oculare, lacrimazione aumentata, irritazione oculare, blefarite, disturbi dell’accomodazione, emorragia oculare, fotofobia, edema della retina.

Raro: perdita della vista, cheratite, oscillopsia, alterazione della percezione visiva della profondità, midriasi, strabismo, ipermetropia visiva, anisocoria, ulcere corneali, esoftalmo, paralisi del muscolo oculare, irite, cheratocongiuntivite, miosi, emeralopia, oftalmoplegia, atrofia del nervo ottico, edema del disco ottico, ptosi, uveite.

Patologie dell’orecchio e del labirinto.

Comune: vertigini.

Non comune: iperacusia.

Patologie cardiache.

Non comune: tachicardia, blocco atrioventricolare di primo grado, bradicardia sinusale, insufficienza cardiaca congestizia.

Raro: prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia sinusale, aritmia sinusale.

Patologie vascolari.

Non comune: ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, vampate, iperemia, sensazione di freddo agli arti.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche.

Comune: dolore faringo-laringeo.

Non comune: dispnea, epistassi, tosse, congestione nasale, rinite, russamento, secchezza della mucosa nasale.

Raro: edema polmonare, sensazione di costrizione alla gola, laringospasmo, apnea, atelettasia, bronchiolite, singhiozzo, fibrosi polmonare, starnuti.

Patologie gastrointestinali.

Comune: vomito, nausea, stitichezza, diarrea, meteorismo, gonfiore addominale, secchezza orale, gastroenterite.

Non comune: malattia da reflusso gastroesofageo, ipersalivazione, ipoestesia della cavità orale, colecistite, calcolosi biliare, colite, emorragia gastrointestinale, melena, edema della lingua, emorragia rettale.

Raro: ascite, pancreatite, edema della lingua, disfagia, stomatite aftosa, ulcera esofagea, ascesso parodontale.

Patologie epatobiliari.

Non comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici*.

Raro: ittero.

Molto raro: insufficienza epatica, epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo.

Comune: lesioni da decubito.

Non comune: eruzione papulosa, orticaria, iperidrosi, prurito, alopecia, cute secca, eczema, irsutismo, lesioni cutanee, eruzione vescicolare-bollosa.

Raro: sindrome di Stevens-Johnson, sudorazione fredda, dermatite esfoliativa, dermatite lichenoide, melanosi, alterazioni ungueali, eruzione petecchiale, porpora, eruzione pustolosa, atrofia cutanea, necrosi cutanea, noduli cutanei e sottocutanei, necrolisi epidermica tossica.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.

Comune: crampi muscolari, artralgia, dolore alla schiena, dolore agli arti, spasmi muscolari del collo.

Non comune: edema articolare, mialgia, scatti muscolari, dolore al collo, rigidità muscolare.

Raro: rabdomiolisi.

Patologie renali e urinarie.

Non comune: incontinenza urinaria, disuria, albuminuria, ematuria, formazione di calcoli renali, nefrite.

Raro: insufficienza renale, oliguria, ritenzione urinaria, insufficienza renale acuta, glomerulonefrite, pielonefrite.

Patologie del sistema riproduttivo e della mammella.

Comune: disfunzione erettile, impotenza.

Non comune: disfunzione sessuale, ritardo nell’eiaculazione, dismenorrea, dolore alle mammelle, leucorrea, menorragia, metrorragia.

Raro: amenorrea, secrezione mammaria, aumento delle mammelle, ginecomastia, cervicite, balanite, epididimite.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione.

Comune: edema periferico, edema, disturbi della deambulazione, cadute, sensazione di ebbrezza, sensazioni insolite, affaticamento aumentato.

Non comune: edema generalizzato, edema facciale, rigidità toracica, dolore, calore, sete, brividi, debolezza generale, malessere, ascesso, infiammazione del tessuto adiposo, reazioni di fotosensibilità.

Raro: granuloma, autolesionismo, fibrosi retroperitoneale, shock.

Esami di laboratorio.

Comune: aumento di peso.

Non comune: aumento della creatinfosfocinasi nel sangue, aumento della glicemia, riduzione del numero di piastrine, aumento della creatinina nel sangue, riduzione del potassio nel sangue, riduzione del peso corporeo.

Raro: riduzione dei leucociti nel sangue.

* Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST).

In alcuni pazienti, dopo l’interruzione di una terapia a breve o lungo termine con pregabalina, sono stati osservati sintomi di astinenza. Sono state riportate reazioni quali: insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome simil-influenzale, convulsioni, irrequietezza, depressione, dolore, iperidrosi e vertigini, che indicano una dipendenza fisica. Queste informazioni devono essere comunicate al paziente prima dell’inizio della terapia.

I dati sull’interruzione della pregabalina dopo un uso prolungato indicano che la frequenza e la gravità dei sintomi di astinenza possono essere dose-dipendenti. Popolazione pediatrica. Il profilo di sicurezza della pregabalina, stabilito durante tre studi condotti su pazienti pediatrici con crisi epilettiche parziali con o senza generalizzazione secondaria (uno studio di 12 settimane sulla efficacia e sicurezza in pazienti con crisi parziali, n=295; uno studio sulla farmacocinetica e tollerabilità del farmaco, n=65; e uno studio aperto sulla sicurezza di un anno, n=54), è risultato simile a quello osservato negli studi su adulti con epilessia. Gli effetti indesiderati più comuni osservati nello studio di 12 settimane con pregabalina sono stati sonnolenza, piressia, infezioni delle vie respiratorie superiori, aumento dell’appetito, aumento di peso e nasofaringite (vedi sezioni «Modalità e dosi di somministrazione», «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del farmaco è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nella confezione originale per proteggere dal contatto con l’umidità. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 capsule in un blister; 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

FARMATEN INTERNATIONAL SA

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Industrial Park Sapes Prefecture Rodopi, Block № 5, Rodopi, 69300, Grecia.