Pregabalin-teva

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Pregabalin-teva

Composizione:

principio attivo: pregabalin;

1 capsula contiene 75 o 150 mg di pregabalin;

eccipienti: mannite (E 421), amido pregelatinizzato di mais, talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172) (capsule da 75 mg), ossido di ferro giallo (E 172) (capsule da 75 mg e 150 mg), gelatina.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule da 75 mg – capsule opache con cappuccio di colore rosa e corpo di colore avorio, con stampa nera "75";

capsule da 150 mg – capsule opache di colore avorio con stampa nera "150" sul corpo.

Gruppo farmacoterapeutico. Antiepilettici, altri antiepilettici.

Codice ATC N03A X16.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Sostanza attiva – pregabalin, analogo dell’acido gamma-amminobutirrico [(S)-3-(amino metil)-5-metilesanoico].

Meccanismo d’azione.

Il pregabalin si lega alla subunità accessoria (proteina α2-δ) dei canali del calcio dipendenti dal potenziale nel sistema nervoso centrale (SNC).

Efficacia clinica e sicurezza.

• Dolore neuropatico.

Durante gli studi è stata dimostrata l’efficacia del pregabalin nel trattamento della neuropatia diabetica, della nevralgia post-erpetica e delle lesioni del midollo spinale. L’efficacia del farmaco in altri tipi di dolore neuropatico non è stata studiata.

Il pregabalin è stato studiato in 10 studi clinici controllati della durata fino a 13 settimane con regime di somministrazione due volte al giorno e in studi della durata fino a 8 settimane con regime di somministrazione tre volte al giorno. In generale, i profili di sicurezza ed efficacia per i regimi di somministrazione due e tre volte al giorno sono risultati simili.

Negli studi clinici della durata fino a 12 settimane, in cui il medicinale è stato utilizzato per il trattamento del dolore neuropatico, la riduzione del dolore di origine periferica e centrale è stata osservata già dalla prima settimana e si è mantenuta per tutta la durata del trattamento.

Negli studi clinici controllati sul dolore neuropatico periferico, un miglioramento del 50% sulla scala di valutazione del dolore è stato osservato nel 35% dei pazienti che assumevano pregabalin e nel 18% dei pazienti che assumevano placebo. Tra i pazienti che non hanno manifestato sonnolenza, tale miglioramento è stato osservato nel 33% dei pazienti che assumevano pregabalin e nel 18% dei pazienti del gruppo placebo. Tra i pazienti che hanno manifestato sonnolenza, la percentuale di pazienti che hanno risposto alla terapia è stata del 48% nel gruppo pregabalin e del 16% nel gruppo placebo.

In uno studio clinico controllato sul dolore neuropatico di origine centrale, un miglioramento del 50% sulla scala di valutazione del dolore è stato osservato nel 22% dei pazienti che assumevano pregabalin e nel 7% dei pazienti che assumevano placebo.

• Epilessia.

Terapia aggiuntiva. Il pregabalin è stato studiato in 3 studi clinici controllati della durata di 12 settimane con regime di somministrazione due o tre volte al giorno. In generale, i profili di sicurezza ed efficacia per i regimi di somministrazione due e tre volte al giorno sono risultati simili.

Una riduzione della frequenza delle crisi è stata osservata già dalla prima settimana.

Bambini. L’efficacia e la sicurezza del pregabalin come terapia aggiuntiva nell’epilessia nei bambini di età inferiore ai 12 anni e negli adolescenti non sono state stabilite. Le reazioni avverse osservate nello studio sulla farmacocinetica e tollerabilità, a cui hanno partecipato pazienti di età compresa tra 3 mesi e 16 anni (n=65) con crisi parziali, sono state simili a quelle osservate negli adulti. I risultati di uno studio controllato con placebo della durata di 12 settimane con la partecipazione di 295 bambini di età compresa tra 4 e 16 anni e di uno studio controllato con placebo della durata di 14 giorni con la partecipazione di 175 bambini di età compresa tra 1 mese e < 4 anni, finalizzati alla valutazione dell’efficacia e della sicurezza del pregabalin come terapia aggiuntiva per crisi parziali, e di due studi aperti sulla sicurezza della durata di 1 anno con la partecipazione di 54 e 431 bambini rispettivamente, di età compresa tra 3 mesi e 16 anni con epilessia, indicano che reazioni avverse come piressia e infezioni delle vie respiratorie superiori si verificano più frequentemente nei bambini rispetto agli adulti con epilessia (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Nello studio controllato con placebo della durata di 12 settimane, ai bambini (di età compresa tra 4 e 16 anni) è stato somministrato pregabalin a 2,5 mg/kg/die (massimo 150 mg/die), pregabalin a 10 mg/kg/die (massimo 600 mg/die) o placebo. Una riduzione delle crisi parziali di almeno il 50% rispetto al livello basale è stata osservata nel 40,6% dei pazienti che assumevano pregabalin alla dose di 10 mg/kg/die (p=0,0068 rispetto al placebo), nel 29,1% dei pazienti che assumevano pregabalin alla dose di 2,5 mg/kg/die (p=0,2600 rispetto al placebo) e nel 22,6% di quelli che assumevano placebo.

Nello studio controllato con placebo della durata di 14 giorni, ai bambini (di età compresa tra 1 mese e < 4 anni) è stato somministrato pregabalin a 7 mg/kg/die, pregabalin a 14 mg/kg/die o placebo. La frequenza media giornaliera delle crisi al basale e alla visita finale è stata rispettivamente di 4,7 e 3,8 per pregabalin alla dose di 7 mg/kg/die, 5,4 e 1,4 per pregabalin alla dose di 14 mg/kg/die e 2,9 e 2,3 per placebo. Pregabalin alla dose di 14 mg/kg/die ha ridotto significativamente la frequenza trasformata in logaritmo delle crisi parziali rispetto al placebo (p=0,0223); pregabalin alla dose di 7 mg/kg/die non ha mostrato miglioramenti rispetto al placebo.

In uno studio controllato con placebo della durata di 12 settimane, a 219 pazienti con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (CTCP) di età compresa tra 5 e 65 anni (di cui 66 di età compresa tra 5 e 16 anni) è stato somministrato pregabalin alla dose di 5 mg/kg/die (massimo 300 mg/die) o 10 mg/kg/die (massimo 600 mg/die) o placebo come terapia aggiuntiva. Una riduzione delle crisi CTCP di almeno il 50% è stata osservata rispettivamente nel 41,3%, 38,9% e 41,7% dei pazienti che assumevano pregabalin alla dose di 5 mg/kg/die, pregabalin alla dose di 10 mg/kg/die e placebo.

Monoterapia (in pazienti con diagnosi recente). Il pregabalin è stato studiato in 1 studio clinico controllato della durata di 56 settimane con regime di somministrazione due volte al giorno. Con l’uso del pregabalin non è stato raggiunto un livello di efficacia paragonabile a quello della lamotrigina, secondo la valutazione a 6 mesi del punto finale – assenza di crisi. Il pregabalin e la lamotrigina sono risultati ugualmente sicuri e ben tollerati.

• Disturbo d’ansia generalizzato.

Il pregabalin è stato studiato in 6 studi controllati della durata di 4–6 settimane, in uno studio della durata di 8 settimane con partecipazione di pazienti anziani e in uno studio a lungo termine sulla prevenzione delle ricadute con una fase di prevenzione delle ricadute in doppio cieco della durata di 6 mesi. Una riduzione dei sintomi del disturbo d’ansia generalizzato secondo la scala di Hamilton per l’ansia (HAM-A) è stata osservata già alla settimana 1.

Negli studi clinici controllati (della durata di 4–8 settimane), un miglioramento di almeno il 50% rispetto al valore basale al punto finale nel punteggio totale della scala HAM-A è stato osservato nel 52% dei pazienti che assumevano pregabalin e nel 38% dei pazienti del gruppo placebo.

Durante gli studi controllati, la vista offuscata si è verificata più frequentemente nei pazienti che assumevano pregabalin rispetto a quelli che assumevano placebo. Nella maggior parte dei casi questo fenomeno è scomparso continuando la terapia. L’esame oculistico (inclusa la verifica dell’acuità visiva, la verifica formale del campo visivo e l’esame del fondo oculare con pupilla dilatata) è stato effettuato nel corso degli studi clinici controllati su oltre 3600 pazienti. Tra questi pazienti, l’acuità visiva è peggiorata nel 6,5% dei pazienti nel gruppo pregabalin e nel 4,8% dei pazienti nel gruppo placebo. Alterazioni del campo visivo sono state riscontrate nel 12,4% dei pazienti che assumevano pregabalin e nell’11,7% dei pazienti del gruppo placebo. Alterazioni del fondo oculare sono state riscontrate nell’1,7% dei pazienti che assumevano pregabalin e nel 2,1% dei pazienti del gruppo placebo.

• Fibromialgia.

L’efficacia del pregabalin è stata stabilita in uno studio multicentrico in doppio cieco controllato con placebo della durata di 14 settimane (F1) e in uno studio randomizzato di interruzione della durata di 6 settimane (F2). A questi studi sono stati arruolati pazienti con diagnosi di fibromialgia in base ai criteri dell’American College of Rheumatology (dolore diffuso per almeno 3 mesi e dolore presente in 11 o più punti dolorosi specifici su 18). Gli studi hanno dimostrato una riduzione del dolore secondo la scala visiva analogica. Un ulteriore miglioramento è stato dimostrato secondo la valutazione generale del paziente e il questionario sull’impatto della fibromialgia.

Bambini. È stato condotto uno studio controllato con placebo della durata di 15 settimane con la partecipazione di 107 bambini di età compresa tra 12 e 17 anni con fibromialgia, che assumevano pregabalin alla dose di 75–450 mg/die. Secondo i risultati della valutazione del punto finale primario di efficacia (cambiamento nell’intensità totale del dolore dal livello basale alla settimana 15; calcolato mediante una scala di valutazione a 11 punti), è stato osservato un miglioramento numericamente maggiore nei pazienti che assumevano pregabalin rispetto ai pazienti che assumevano placebo, ma questo miglioramento non ha raggiunto la significatività statistica. Le reazioni avverse più comuni osservate negli studi clinici sono state vertigini, nausea, cefalea, aumento di peso e affaticamento. Il profilo generale di sicurezza negli adolescenti è stato simile a quello degli adulti con fibromialgia.

Farmacocinetica.

I parametri farmacocinetici del pregabalin allo stato stazionario sono risultati simili in volontari sani, pazienti con epilessia che assumono farmaci antiepilettici e pazienti con dolore cronico.

Assorbimento. Il pregabalin viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale a digiuno e raggiunge le concentrazioni massime nel plasma entro 1 ora dopo somministrazione singola e ripetuta. La biodisponibilità calcolata del pregabalin dopo somministrazione orale è ≥ 90% e non dipende dalla dose. Dopo somministrazione ripetuta, lo stato stazionario viene raggiunto entro 24–48 ore. Il grado di assorbimento del pregabalin diminuisce con l’assunzione contemporanea di cibo, determinando una riduzione della concentrazione massima (Cmax) di circa il 25–30% e un prolungamento dei valori di tmax di circa 2,5 ore. Tuttavia, l’assunzione di pregabalin contemporaneamente al cibo non ha avuto un impatto clinicamente significativo sul grado di assorbimento.

Distribuzione. Il pregabalin attraversa la barriera emato-encefalica negli animali, così come la placenta e il latte negli animali durante l’allattamento. Nell’uomo, il volume di distribuzione apparente del pregabalin dopo somministrazione orale è di circa 0,56 l/kg. Il pregabalin non si lega alle proteine plasmatiche.

Metabolismo. Nell’uomo il pregabalin subisce un metabolismo trascurabile. Dopo somministrazione di una dose di pregabalin marcatore radioattivo, circa il 98% della radioattività viene escreto nelle urine sotto forma di pregabalin inalterato. Il derivato N-metilato del pregabalin (metabolita principale del pregabalin rilevabile nelle urine) costituisce lo 0,9% della dose somministrata. Durante gli studi preclinici non si è verificata racemizzazione dell’enantiomero S del pregabalin nell’enantiomero R.

Eliminazione. Il pregabalin viene eliminato dalla circolazione sistemica principalmente attraverso escrezione renale in forma inalterata. Il periodo medio di emivita del pregabalin è di 6,3 ore. La clearance plasmatica e renale del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina. È necessario aggiustare la dose del farmaco nei pazienti con compromissione della funzione renale o in emodialisi.

Linearità/non linearità. La farmacocinetica del pregabalin è lineare per l’intera gamma di dosi raccomandata. La variabilità farmacocinetica interindividuale per il pregabalin è bassa (< 20%). La farmacocinetica delle dosi ripetute è prevedibile sulla base dei dati di somministrazione singola. Pertanto, non è necessario un monitoraggio regolare delle concentrazioni di pregabalin nel plasma.

Farmacocinetica in gruppi specifici di pazienti.

Sesso. Non vi è un impatto clinicamente significativo del sesso sulle concentrazioni plasmatiche di pregabalin.

Compromissione della funzione renale. La clearance del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina. Inoltre, il pregabalin viene efficacemente rimosso dal plasma durante emodialisi (dopo 4 ore di emodialisi, le concentrazioni plasmatiche di pregabalin diminuiscono di circa il 50%). Poiché l’escrezione renale è la via principale di eliminazione del farmaco, è necessario ridurre la dose nei pazienti con compromissione della funzione renale e somministrare una dose aggiuntiva dopo emodialisi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia», tabella).

Compromissione della funzione epatica. Non sono stati condotti studi farmacocinetici specifici su pazienti con compromissione della funzione epatica. Poiché il pregabalin non subisce un metabolismo significativo ed è escreto principalmente in forma inalterata nelle urine, è improbabile che la compromissione della funzione epatica possa influenzare le concentrazioni plasmatiche di pregabalin.

Bambini. La farmacocinetica del pregabalin è stata valutata in bambini con epilessia (gruppi d’età: da 1 a 23 mesi, da 2 a 6 anni, da 7 a 11 anni e da 12 a 16 anni) con dosi di 2,5 mg/kg/die, 5 mg/kg/die, 10 mg/kg/die e 15 mg/kg/die nello studio sulla farmacocinetica e tollerabilità. Dopo somministrazione orale di pregabalin a digiuno, il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma è stato generalmente simile in tutti i gruppi d’età e compreso tra 0,5 e 2 ore dopo l’assunzione. I valori di Cmax e dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del pregabalin sono aumentati linearmente con l’aumentare della dose in ciascun gruppo d’età. Nei bambini con peso corporeo inferiore a 30 kg, i valori di AUC erano inferiori del 30%, a causa di un aumento del 43% della clearance corretta per il peso corporeo in questi pazienti rispetto ai pazienti con peso corporeo ≥ 30 kg.

Il periodo finale di emivita del pregabalin è stato mediamente di circa 3–4 ore nei bambini di età inferiore ai 6 anni e di 4–6 ore nei bambini di età superiore ai 7 anni.

Nell’analisi farmacocinetica di popolazione è stato dimostrato che la clearance della creatinina è una covariata significativa per la clearance orale del pregabalin e che il peso corporeo è una covariata significativa per il volume di distribuzione apparente orale del pregabalin, e questa relazione è stata simile in bambini e adulti.

La farmacocinetica del pregabalin nei pazienti di età inferiore a 3 mesi non è stata studiata (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia», «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»).

Pazienti anziani. La clearance del pregabalin tende a diminuire con l’età. Questa riduzione della clearance del pregabalin dopo somministrazione orale è in accordo con la riduzione della clearance della creatinina associata all’aumento dell’età. Potrebbe essere necessario ridurre la dose di pregabalin nei pazienti con compromissione della funzione renale legata all’età (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia», tabella 1).

Allattamento al seno. La farmacocinetica del pregabalin con somministrazione di 150 mg ogni 12 ore (dose giornaliera 300 mg) è stata valutata in 10 donne che allattavano al seno, almeno 12 settimane dopo il parto. L’allattamento al seno non ha avuto effetto o ha avuto un effetto trascurabile sulla farmacocinetica del pregabalin. Il pregabalin è passato nel latte materno, con concentrazioni medie allo stato stazionario pari a circa il 76% delle concentrazioni nel plasma materno. La dose calcolata assunta dal neonato attraverso il latte materno (con consumo medio di latte di 150 ml/kg/die) da una donna che assume pregabalin alla dose di 300 mg/die o alla dose massima di 600 mg/die è di 0,31 o 0,62 mg/kg/die rispettivamente. Queste dosi calcolate corrispondono a circa il 7% della dose giornaliera totale assunta dalla madre, espressa in mg/kg.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Neuropatia dolorosa.

Il medicinale Pregabalin-teva è indicato per il trattamento del dolore neuropatico di origine periferica o centrale negli adulti.

Epilessia.

Il medicinale Pregabalin-teva è indicato negli adulti come terapia aggiuntiva per le crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria.

Disturbo d'ansia generalizzato.

Il medicinale Pregabalin-teva è indicato per il trattamento del disturbo d'ansia generalizzato negli adulti.

Fibromialgia.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Poiché la pregabalina viene principalmente escreta invariata nelle urine, subisce un metabolismo trascurabile nell’organismo umano (meno del 2% della dose viene escreto nelle urine come metaboliti), non inibisce in vitro il metabolismo di altri farmaci e non si lega alle proteine plasmatiche, è poco probabile che la pregabalina possa causare interazioni farmacocinetiche o essere oggetto di tali interazioni.

Studi in vivo e analisi farmacocinetica di popolazione.

Di conseguenza, negli studi in vivo non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra pregabalina e fenitoina, carbamazepina, acido valproico, lamotrigina, gabapentina, lorazepam, ossicodone o etanolo. L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che gli antidiabetici orali, i diuretici, l’insulina, il fenobarbital, la tiagabina e il topiramato non hanno avuto un impatto clinicamente rilevante sulla clearance della pregabalina.

Contraccettivi orali, noretisterone e/o etinilestradiolo.

La somministrazione concomitante di pregabalina con contraccettivi orali contenenti noretisterone e/o etinilestradiolo non influenza la farmacocinetica di regime stazionario di ciascun farmaco.

Medicinali che influenzano il SNC.

La pregabalina può potenziare l’effetto dell’etanolo e del lorazepam. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di insufficienza respiratoria, coma e morte in pazienti che assumevano contemporaneamente pregabalina con oppioidi e/o altri depressori del SNC. La pregabalina probabilmente ha potenziato il deterioramento delle funzioni cognitive e motorie provocato dall’ossicodone.

Interazioni nei pazienti anziani.

Non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni farmacodinamiche in volontari anziani. Gli studi sulle interazioni tra farmaci sono stati effettuati solo in pazienti adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Pazienti con diabete mellito.

Secondo la pratica clinica corrente, alcuni pazienti con diabete mellito che hanno avuto un aumento di peso durante il trattamento con pregabalin potrebbero necessitare di un aggiustamento della dose di farmaci ipoglicemizzanti.

Reazioni di ipersensibilità.

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, compresi casi di angioedema. In caso di comparsa di sintomi di angioedema, come gonfiore del viso, della zona periorale o delle vie respiratorie superiori, l'uso di pregabalin deve essere immediatamente interrotto.

Reazioni avverse cutanee gravi.

Durante il trattamento con pregabalin sono state segnalate raramente gravi reazioni cutanee, compreso il sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN), che possono essere potenzialmente letali o fatali. Ai pazienti deve essere comunicato di prestare attenzione ai segni e sintomi di tali reazioni e deve essere effettuato un attento monitoraggio delle reazioni cutanee. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di queste reazioni, il pregabalin deve essere immediatamente sospeso e deve essere presa in considerazione una terapia alternativa (se necessario).

Vertigini, sonnolenza, perdita di coscienza, confusione mentale e disturbi psichici.

L'uso di pregabalin è stato associato a episodi di vertigini e sonnolenza, che possono aumentare il rischio di incidenti e traumi (cadute) nei pazienti anziani. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di perdita di coscienza, confusione mentale e disturbi psichici. Pertanto, si raccomanda ai pazienti di prestare cautela finché non si conoscono gli effetti potenziali di questo medicinale.

Disturbi della vista.

Negli studi controllati sono stati riportati più frequentemente casi di visione offuscata nei pazienti trattati con pregabalin rispetto a quelli trattati con placebo. Nella maggior parte dei casi questi effetti si sono risolti continuando il trattamento. Negli studi clinici in cui è stata effettuata un'indagine oftalmologica, la frequenza di riduzione dell'acuità visiva e di alterazioni del campo visivo è risultata maggiore nei pazienti trattati con pregabalin rispetto al gruppo placebo; la frequenza di alterazioni del fondo oculare è risultata invece maggiore nel gruppo placebo.

Nel periodo post-marketing sono state riportate reazioni avverse a carico dell'organo della vista, in particolare perdita della vista, visione offuscata o altre alterazioni dell'acuità visiva, la maggior parte delle quali transitorie. Dopo l'interruzione del pregabalin, questi sintomi a carico dell'occhio possono risolversi o migliorare.

Insufficienza renale.

Sono stati riportati casi di insufficienza renale. Talvolta questo effetto si è dimostrato reversibile dopo l'interruzione del pregabalin.

Sospensione di farmaci antiepilettici concomitanti.

Attualmente non sono disponibili dati sufficienti per stabilire se sia possibile sospendere i farmaci antiepilettici concomitanti dopo aver ottenuto un controllo delle crisi aggiungendo pregabalin alla terapia, al fine di passare a una monoterapia con pregabalin.

Sintomi da sospensione.

Dopo l'interruzione del trattamento a breve e a lungo termine con pregabalin sono stati osservati sintomi da sospensione del farmaco. Sono stati riportati fenomeni come insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome simil-influenzale, irrequietezza, depressione, pensieri suicidi, dolore, convulsioni, iperidrosi e vertigini. L'insorgenza di sintomi da sospensione dopo l'interruzione del pregabalin può indicare una dipendenza da farmaco (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Queste informazioni devono essere comunicate al paziente prima dell'inizio del trattamento. Se è necessario interrompere il trattamento con pregabalin, si raccomanda di farlo gradualmente per un periodo di almeno 1 settimana, indipendentemente dall'indicazione (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Convulsioni, in particolare stato epilettico e crisi tonico-cloniche generalizzate, possono verificarsi durante il trattamento con pregabalin o poco dopo la sua interruzione.

Per quanto riguarda l'interruzione del trattamento a lungo termine con pregabalin, i dati disponibili suggeriscono che la frequenza e la gravità dei sintomi da sospensione possono essere dose-dipendenti.

Insufficienza cardiaca congestizia.

Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca congestizia in alcuni pazienti in trattamento con pregabalin. Tale reazione si è sviluppata principalmente durante il trattamento del dolore neuropatico con pregabalin in pazienti anziani con preesistenti patologie cardiovascolari. Il pregabalin deve essere usato con cautela in questi pazienti. L'interruzione del pregabalin può portare alla risoluzione di questo fenomeno.

Trattamento del dolore neuropatico di origine centrale conseguente a lesione del midollo spinale.

Nel trattamento del dolore neuropatico di origine centrale causato da lesione del midollo spinale, la frequenza delle reazioni avverse in generale, quelle a carico del sistema nervoso centrale e in particolare la sonnolenza, è risultata più elevata. Ciò può essere spiegato dall'effetto additivo di altri farmaci (ad esempio antispastici) necessari per il trattamento di questa condizione. Questo aspetto deve essere considerato quando si prescrive pregabalin a tali pazienti.

Pensieri e comportamenti suicidi.

In pazienti trattati con farmaci antiepilettici per specifiche indicazioni sono stati riportati casi di pensieri e comportamenti suicidi. Un'analisi metanalitica dei dati provenienti da studi randomizzati controllati con placebo ha evidenziato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi con i farmaci antiepilettici. Il meccanismo di questo rischio non è noto. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti trattati con pregabalin (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Uno studio epidemiologico con disegno di autocontrollo (confronto tra periodi di trattamento e periodi senza trattamento nello stesso paziente) ha dimostrato un aumento del rischio di nuovi episodi di comportamento suicida e di morte per suicidio nei pazienti trattati con pregabalin.

Ai pazienti (e alle persone che si prendono cura di loro) deve essere raccomandato di cercare assistenza medica in caso di comparsa di segni di pensieri o comportamenti suicidi. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di pensieri e comportamenti suicidi e deve essere valutata l'opportunità di un trattamento appropriato. In caso di pensieri o comportamenti suicidi, deve essere presa in considerazione la possibilità di interrompere il trattamento con pregabalin.

Peggioramento della funzione dei segmenti inferiori del tratto gastrointestinale.

Nel periodo post-marketing sono stati riportati eventi correlati al peggioramento della funzione dei segmenti inferiori del tratto gastrointestinale (in particolare ostruzione intestinale, ostruzione intestinale paralitica, stitichezza) con l'uso di pregabalin in associazione con farmaci che possono causare stitichezza, come gli analgesici oppioidi. Quando si somministra pregabalin in associazione con oppioidi, si raccomandano misure preventive per la stitichezza (in particolare nelle donne e nei pazienti anziani).

Uso concomitante con oppioidi.

Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di pregabalin con oppioidi a causa del rischio di depressione del sistema nervoso centrale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In uno studio caso-controllo su soggetti che usano oppioidi, un aumento del rischio di mortalità correlata agli oppioidi è stato osservato nei pazienti che assumevano pregabalin contemporaneamente a un oppioide, rispetto a quelli che assumevano solo oppioidi (odds ratio aggiustato [aOR], 1,68 [95% CI, 1,19–2,36]). Tale aumento del rischio è stato osservato anche con basse dosi di pregabalin (≤ 300 mg, aOR 1,52 [95% CI, 1,04–2,22]), con una tendenza all'aumento del rischio a dosi più elevate di pregabalin (> 300 mg, aOR 2,55 [95% CI 1,24–5,06]).

Uso improprio, abuso o dipendenza.

Il pregabalin può causare dipendenza da farmaco, che può verificarsi anche alle dosi terapeutiche. Sono stati riportati casi di uso improprio e abuso. I pazienti con anamnesi di abuso di sostanze psicoattive possono avere un rischio maggiore di uso improprio, abuso e dipendenza da pregabalin; pertanto, il pregabalin deve essere usato con cautela in questi pazienti. Prima di prescrivere pregabalin, si raccomanda di valutare attentamente il rischio di uso improprio, abuso o dipendenza.

I pazienti in trattamento con pregabalin devono essere attentamente monitorati per rilevare sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza, come sviluppo di tolleranza, superamento della dose prescritta e comportamenti finalizzati all'ottenimento del farmaco.

Encefalopatia.

Sono stati riportati casi di encefalopatia, che si sono verificati principalmente in pazienti con patologie concomitanti che possono causare encefalopatia.

Depressione respiratoria.

Sono stati riportati casi di grave depressione respiratoria associata all'uso di pregabalin. I pazienti con alterazioni della funzione respiratoria, malattie respiratorie o neurologiche, insufficienza renale, uso concomitante di farmaci depressori del sistema nervoso centrale e i pazienti anziani possono avere un rischio maggiore di questa grave reazione avversa. In questi pazienti potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Donne in età fertile/contraccezione.

L'uso di pregabalin nel primo trimestre di gravidanza può causare gravi malformazioni congenite nel feto. Il pregabalin non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre non superi chiaramente il potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento (vedi sezione «Gravidanza e allattamento»).

Gravidanza e allattamento.

Donne in età fertile/metodi contraccettivi per donne e uomini.

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Gravidanza.

Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva. È stato dimostrato che il pregabalin attraversa la placenta nei ratti (vedi sezione «Farmacocinetica»). Il pregabalin può attraversare la placenta nell'uomo.

Malformazioni congenite significative

Dati da uno studio osservazionale condotto nei paesi scandinavi, che ha seguito oltre 2700 gravidanze, hanno mostrato una maggiore prevalenza di malformazioni congenite significative (MCS) nella popolazione pediatrica (nati vivi o morti) esposta a pregabalin nel primo trimestre rispetto alla popolazione non esposta (5,9% contro 4,1%).

Il rischio di MCS nei bambini le cui madri hanno assunto pregabalin nel primo trimestre di gravidanza è risultato leggermente più elevato rispetto ai bambini non esposti in utero (rapporto di prevalenza aggiustato e intervallo di confidenza al 95%: 1,14 (0,96–1,35)) e rispetto ai bambini esposti a lamotrigina (1,29 (1,01–1,65)) o duloxetina (1,39 (1,07–1,82)).

L'analisi delle singole malformazioni ha mostrato un rischio più elevato di malformazioni del sistema nervoso, degli occhi, delle fessurazioni orofacciali, delle vie urinarie e degli organi genitali, ma il numero di tali malformazioni è stato ridotto e le stime imprecise.

Il pregabalin non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario (quando il beneficio per la madre supera chiaramente il possibile rischio per il feto).

Allattamento.

Piccole quantità di pregabalin sono state riscontrate nel latte materno. Le donne devono essere informate che l'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con pregabalin.

Fertilità.

Non sono disponibili dati clinici sull'effetto del pregabalin sulla fertilità femminile.

In uno studio clinico sull'effetto del pregabalin sulla motilità degli spermatozoi, volontari sani di sesso maschile hanno assunto pregabalin alla dose di 600 mg/giorno. Dopo 3 mesi di trattamento con pregabalin, non è stato osservato alcun effetto sulla motilità degli spermatozoi.

In uno studio sulla fertilità è stato dimostrato un effetto negativo sulla funzione riproduttiva delle femmine di ratto e un effetto negativo sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo dei maschi di ratto. L'importanza clinica di questi risultati non è nota.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Il pregabalin può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Il pregabalin può causare vertigini e sonnolenza e può influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Pertanto, si raccomanda ai pazienti di astenersi dalla guida di veicoli, dall'uso di macchinari complessi e da altre attività potenzialmente pericolose finché non si conosce l'effetto di questo medicinale sulla loro capacità di svolgere tali attività.

Modalità e posologia.

Il medicinale va somministrato in una dose da 150 a 600 mg al giorno, suddivisa in 2 o 3 somministrazioni. Il pregabalin può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo. Il medicinale è destinato esclusivamente all’uso orale.

Dolore neuropatico.

La dose iniziale di pregabalin è di 150 mg al giorno, suddivisa in 2 o 3 somministrazioni. A seconda della risposta individuale del paziente e della tollerabilità del farmaco, la dose può essere aumentata dopo 3-7 giorni fino a 300 mg al giorno e, se necessario, ulteriormente aumentata fino alla dose massima di 600 mg al giorno dopo ulteriori 7 giorni.

Fibromialgia.

La dose raccomandata del medicinale per la maggior parte dei pazienti è di 300-450 mg al giorno. Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 75 mg due volte al giorno (150 mg/giorno), che può essere aumentata, in base all’efficacia e alla tollerabilità, a 150 mg due volte al giorno (300 mg/giorno) entro una settimana. Nei pazienti per i quali la dose di 300 mg/giorno non risulti sufficientemente efficace, la dose può essere aumentata a 225 mg due volte al giorno (450 mg/giorno). Sebbene esistano studi sull’uso della dose di 600 mg al giorno, non vi sono prove che il suo utilizzo offra un vantaggio aggiuntivo. Inoltre, tale dose ha mostrato una minore tollerabilità. Considerando le reazioni avverse dipendenti dalla dose, l’uso di dosi superiori a 450 mg al giorno non è raccomandato. Poiché il pregabalin viene principalmente eliminato attraverso i reni, la dose deve essere adeguata nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Epilessia.

La dose iniziale di pregabalin è di 150 mg al giorno, suddivisa in 2 o 3 somministrazioni. A seconda della risposta individuale del paziente e della tollerabilità del farmaco, la dose può essere aumentata a 300 mg al giorno dopo una settimana. Dopo un’ulteriore settimana, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 600 mg al giorno.

Disturbi d’ansia generalizzati.

La dose giornaliera varia da 150 a 600 mg, suddivisa in 2 o 3 somministrazioni. La necessità di trattamento con pregabalin deve essere regolarmente rivalutata.

Il trattamento con pregabalin può essere iniziato con una dose di 150 mg al giorno. A seconda della risposta individuale e della tollerabilità del farmaco, la dose può essere aumentata a 300 mg al giorno dopo la prima settimana di trattamento. Durante la settimana successiva, la dose può essere aumentata a 450 mg al giorno. Dopo un’ulteriore settimana, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 600 mg al giorno.

Sospensione del pregabalin.

Secondo le attuali linee guida cliniche, se il pregabalin deve essere sospeso, si raccomanda di interrompere gradualmente il trattamento per un periodo di almeno una settimana, indipendentemente dall’indicazione.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Il pregabalin viene eliminato dalla circolazione sistemica in forma invariata principalmente attraverso i reni. Poiché il clearance del pregabalin è direttamente proporzionale al clearance della creatinina, la riduzione della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale deve essere effettuata individualmente in base al clearance della creatinina (CLcr), come indicato nella tabella sottostante e calcolato secondo la formula:

Il pregabalin viene efficacemente rimosso dal plasma mediante emodialisi (50% del farmaco entro 4 ore). Nei pazienti sottoposti a emodialisi, la dose giornaliera di pregabalin deve essere adeguata in base alla funzionalità renale. Oltre alla dose giornaliera, deve essere somministrata una dose aggiuntiva immediatamente dopo ogni procedura di emodialisi della durata di 4 ore (vedere tabella).

Clearance della creatinina (CLcr) (ml/min)	Dose totale giornaliera di pregabalin-teva*		Schemi di somministrazione
	Dose iniziale (mg al giorno)	Dose massima (mg al giorno)
≥ 60	150	600	2 o 3 volte al giorno
≥ 30−< 60	75	300	2 o 3 volte al giorno
≥ 15−< 30	25‒50	150	1 o 2 volte al giorno
< 15	25	75	1 volta al giorno
Dose aggiuntiva dopo emodialisi (mg)
	25	100	Dose singola+

* La dose giornaliera totale (mg/giorno) deve essere divisa per il numero di assunzioni per ottenere la quantità di milligrammi per dose.

• Una dose aggiuntiva è una singola dose supplementare.

Pazienti con compromissione della funzione epatica.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzione epatica.

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani può essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin a causa del deterioramento della funzione renale.

Pediatria.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di pregabalin nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. Le informazioni attualmente disponibili sono riportate nella sezione «Effetti indesiderati», nonché nelle sezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»; tuttavia, sulla base di tali informazioni, non è possibile fornire raccomandazioni relative alla posologia per questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

Dopo l'immissione in commercio, sono state riportate come reazioni avverse più comuni in caso di sovradosaggio di pregabalin sonnolenza, confusione mentale, agitazione e irrequietezza. Sono state inoltre riportate convulsioni.

Raramente sono stati riportati casi di coma.

Il trattamento del sovradosaggio di pregabalin consiste in misure di supporto generale e, se necessario, può includere emodialisi (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia», tabella).

Effetti indesiderati.

Nel programma clinico di studio della pregabalina, oltre 8900 pazienti hanno ricevuto il farmaco, di cui 5600 partecipanti a studi doppi ciechi controllati con placebo. Le reazioni avverse più frequentemente segnalate sono state vertigini e sonnolenza. Gli effetti indesiderati erano generalmente di grado lieve o moderato. In tutti gli studi controllati, l’incidenza di interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati è stata del 12% nei pazienti che assumevano pregabalina e del 5% nei pazienti che assumevano placebo. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento nel gruppo pregabalina sono state vertigini e sonnolenza.

Di seguito sono riportati tutti gli effetti indesiderati che si sono verificati con maggiore frequenza rispetto al placebo e in più di un paziente; tali effetti indesiderati sono elencati per sistemi organi e per frequenza: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10000 a <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni categoria per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Durante il trattamento del dolore neuropatico di origine centrale dovuto a lesione del midollo spinale, si è osservato un aumento della frequenza complessiva degli effetti indesiderati, degli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale e in particolare della sonnolenza.

Gli effetti indesiderati indicati di seguito possono essere correlati alla malattia di base e/o all’uso concomitante di altri medicinali.

Gli effetti indesiderati aggiuntivi segnalati nel periodo post-marketing sono indicati in corsivo nell’elenco seguente.

Infezioni e infestazioni: comune – rinite faringea.

Sistema immunitario: non comune – ipersensibilità; raro – angioedema, reazioni allergiche, reazioni anafilattoidi.

Sangue e sistema linfatico: non comune – neutropenia.

Metabolismo e nutrizione: comune – aumento dell’appetito; non comune – anoressia, ipoglicemia.

Patologie del sistema psichiatrico: comune – stato d’animo euforico, confusione mentale, irritabilità, disorientamento, insonnia, riduzione del libido; non comune – allucinazioni, attacchi di panico, irrequietezza, eccitazione, depressione, umore depresso, umore elevato, aggressività, alterazioni dell’umore, depersonalizzazione, difficoltà di scelta delle parole, sogni patologici, aumento del libido, anorgasmia, apatia; raro – disinibizione, comportamento suicidario, ideazione suicidaria; frequenza non nota – dipendenza da farmaci.

Sistema nervoso: molto comune – vertigini, sonnolenza, cefalea; comune – atassia, disturbi della coordinazione, tremore, disartria, amnesia, peggioramento della memoria, disturbi dell’attenzione, parestesia, ipoestesia, sedazione, alterazioni dell’equilibrio, letargia; non comune – sincope, stordimento, perdita di coscienza, iperattività psicomotoria, discinesia, vertigini posturali, tremore intenzionale, nistagmo, alterazioni delle funzioni cognitive, disturbi psichici, disturbi del linguaggio, iporeflessia, iperestesia, sensazione di bruciore, ageusia, malessere, apatia, parestesia periorale, mioclonia; raro – convulsioni, parosmia, ipocinesia, disgrafia, ipalgesia, dipendenza, sindrome cerebellare, sindrome del ruota dentata, coma, delirio, encefalopatia, sindrome extrapiramidale, sindrome di Guillain-Barré, ipertensione intracranica, reazioni maniacali, reazioni paranoiche, disturbi del sonno, parkinsonismo.

Patologie dell’occhio: comune – vista offuscata, diplopia, congiuntivite; non comune – perdita del campo visivo periferico, disturbi visivi, edema oculare, difetto del campo visivo, riduzione dell’acuità visiva, dolore oculare, astenopia, fotopsia, secchezza oculare, lacrimazione eccessiva, irritazione oculare, blefarite, disturbi dell’accomodazione, emorragia congiuntivale, fotofobia, edema retinico; raro – perdita della vista, cheratite, oscilopsia, alterazione della percezione visiva della profondità, midriasi, strabismo, brillantezza visiva, anisocoria, ulcere corneali, esoftalmia, paralisi del muscolo oculare, irite, cheratocongiuntivite, miosi, emeralopia, oftalmoplegia, atrofia del nervo ottico, edema della papilla ottica, ptosi, uveite.

Patologie dell’orecchio e del labirinto: comune – vertigini; non comune – iperacusia.

Sistema cardiaco: non comune – tachicardia, blocco atrioventricolare di primo grado, bradicardia sinusale, insufficienza cardiaca congestizia, ipotensione arteriosa, ipertensione, vampate, iperemia, sensazione di freddo agli arti; raro – prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia sinusale, aritmia sinusale.

Sistema respiratorio, toracico e mediastinico: comune – dolore faringo-laringeo; non comune – dispnea, epistassi, tosse, congestione nasale, rinite, russamento, secchezza della mucosa nasale; raro – edema polmonare, sensazione di costrizione alla gola, laringospasmo, apnea, atelettasia, bronchiolite, singhiozzo, fibrosi polmonare, sbadiglio; frequenza non nota – depressione respiratoria.

Patologie gastrointestinali: comune – vomito, nausea, costipazione, diarrea, meteorismo, distensione addominale, bocca secca, gastroenterite; non comune – malattia da reflusso gastroesofageo, ipersalivazione, ipoestesia orale, colecistite, calcolosi biliare, colite, emorragia gastrointestinale, melena, edema della lingua, emorragia rettale; raro – ascite, pancreatite, edema della lingua, disfagia, stomatite aftosa, ulcera esofagea, ascesso parodontale.

Sistema epatobiliare: non comune – aumento dei livelli degli enzimi epatici*; raro – ittero; molto raro – insufficienza epatica, epatite.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: comune – piaghe da decubito; non comune – eruzione papulosa, orticaria, iperidrosi, prurito, alopecia, secchezza cutanea, eczema, irsutismo, ulcere cutanee, eruzione vescicolobollosa; raro – sindrome di Stevens-Johnson, sudore freddo, necrolisi epidermica tossica, dermatite esfoliativa, dermatite lichenoide, melanosi, alterazioni ungueali, eruzione petecchiale, porpora, eruzione pustolosa, atrofia cutanea, necrosi cutanea, noduli cutanei e sottocutanei.

Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune – crampi muscolari, artralgia, dolore alla schiena, dolore agli arti, spasmi al collo; non comune – gonfiore articolare, mialgia, scatti muscolari, dolore al collo, rigidità muscolare; raro – rabdomiolisi.

Patologie renali e urinarie: non comune – incontinenza urinaria, disuria, albuminuria, ematuria, formazione di calcoli renali, nefrite; raro – insufficienza renale, oliguria, ritenzione urinaria, insufficienza renale acuta, glomerulonefrite, pielonefrite.

Sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: comune – disfunzione erettile, impotenza; non comune – disfunzione sessuale, ritardo nell’eiaculazione, dismenorrea, dolore alle ghiandole mammarie, leucorrea, menorragia, metrorragia; raro – amenorrea, secrezione mammaria, aumento delle ghiandole mammarie, ginecomastia, cervicite, balanite, epididimite.

Patologie generali e condizioni in seguito alla somministrazione: comune – edema periferico, edema, disturbi della deambulazione, cadute, sensazione di ebbrezza, sensazioni insolite, affaticamento aumentato; non comune – edema generalizzato, edema facciale, sensazione di costrizione al torace, dolore, aumento della temperatura corporea, sete, brividi, astenia, debolezza generale, sensazione di malessere, ascesso, cellulite, reazioni di fotosensibilità; raro – granuloma, autolesionismo, fibrosi retroperitoneale, shock.

Esami di laboratorio: comune – aumento di peso; non comune – aumento della creatinfosfocinasi nel sangue, aumento della glicemia, riduzione del numero di piastrine, aumento della creatinina nel sangue, riduzione del potassio nel sangue, perdita di peso; raro – riduzione del numero di leucociti nel sangue.

* Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST).

Dopo l’interruzione del trattamento a breve e a lungo termine con pregabalina sono stati osservati sintomi da astinenza. Sono state segnalate reazioni come: insonnia, cefalea, nausea, diarrea, sindrome simil-influenzale, nervosismo, depressione, pensieri suicidi, dolore, ansia, convulsioni, iperidrosi e vertigini. Questi sintomi possono indicare una dipendenza da farmaci. Il paziente deve essere informato di ciò all’inizio della terapia.

Per quanto riguarda la sospensione della pregabalina dopo un trattamento prolungato, i dati indicano che la frequenza e la gravità dei sintomi da astinenza possono essere dipendenti dalla dose (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Popolazione pediatrica. Il profilo di sicurezza della pregabalina, stabilito in cinque studi condotti su pazienti pediatrici con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria (uno studio di 12 settimane sulla efficacia e sicurezza in pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, n=295; uno studio di 14 giorni su efficacia e sicurezza in pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, n=175; uno studio di farmacocinetica e tollerabilità, uno studio di farmacocinetica e tollerabilità, n=65 e due studi aperti sulla sicurezza della durata di 1 anno, n=54 e n=431), è risultato simile a quello osservato negli studi condotti su adulti con epilessia. Gli effetti indesiderati più comuni osservati nello studio di 12 settimane con pregabalina sono stati sonnolenza, piressia, infezioni delle vie respiratorie superiori, aumento dell’appetito, aumento di peso e rinite faringea. Gli effetti indesiderati più comuni osservati nello studio di 14 giorni con pregabalina sono stati sonnolenza, infezioni delle vie respiratorie superiori e piressia (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»).

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

14 capsule in un blister. 1, 2 o 4 blister in una scatola.

Categoria di vendita. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. PLIVA Hrvatska d.o.o.

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Prilaz baruna Filipovića 25, 10000 Zagabria, Croazia.