Pramilet®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO PRAMILET® (PRAMILET®)

Composizione:

Principi attivi: amlodipina (amlodipine), lisinopril (lisinopril);

Compresse da 5 mg/10 mg: ogni compressa contiene amlodipina besilato corrispondente a 5 mg di amlodipina e lisinopril diidrato corrispondente a 10 mg di lisinopril;

Compresse da 5 mg/20 mg: ogni compressa contiene amlodipina besilato corrispondente a 5 mg di amlodipina e lisinopril diidrato corrispondente a 20 mg di lisinopril;

Compresse da 10 mg/20 mg: ogni compressa contiene amlodipina besilato corrispondente a 10 mg di amlodipina e lisinopril diidrato corrispondente a 20 mg di lisinopril;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, sodio carbossimetilamido di tipo A, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Per la titolazione da 5 mg/10 mg: compresse di colore bianco o quasi bianco, rotonde, piatte, con incisione «K» su un lato e liscie sull'altro lato;

Per la titolazione da 5 mg/20 mg: compresse di colore bianco o quasi bianco, rotonde, piatte, con incisione «5» e «20» separate da una linea su un lato e liscie sull'altro lato;

Per la titolazione da 10 mg/20 mg: compresse di colore bianco o quasi bianco, rotonde, piatte, con incisione «10» e «20» separate da una linea su un lato e liscie sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati combinati di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). Inibitori dell'ACE in associazione con antagonisti del calcio. Lisinopril e amlodipina. Codice ATC C09B B03.

Proprietà farmacologiche

Pramilet® è un medicinale combinato con una combinazione a dose fissa di principi attivi – lisinopril e amlodipina.

Lisinopril

Il lisinopril è un inibitore dell'enzima peptidildipeptidasi. Inibisce l'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), che catalizza la trasformazione dell'angiotensina I nel peptide vasocostrittore angiotensina II. L'angiotensina II stimola anche la secrezione di aldosterone dalla corticale del surrene. L'inibizione dell'ACE porta a una riduzione delle concentrazioni di angiotensina II, con conseguente diminuzione dell'attività vasopressoria e riduzione della secrezione di aldosterone. Quest'ultima riduzione può portare ad un aumento della concentrazione di potassio nel siero ematico.

Poiché il meccanismo alla base della riduzione della pressione arteriosa indotta dal lisinopril è l'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il lisinopril riduce la pressione arteriosa anche nei pazienti con ipertensione arteriosa a basso livello di renina. L'ACE è identico alla chininasi II, enzima responsabile della degradazione della bradichinina. Non è ancora chiaro se l'aumento delle concentrazioni di bradichinina, un potente peptide vasodilatatore, giochi un ruolo negli effetti terapeutici del lisinopril.

Amlodipina

L'amlodipina è un inibitore del canale del calcio di tipo diidropiridinico (bloccante dei canali del calcio lenti o antagonista del calcio), che blocca l'ingresso degli ioni calcio attraverso le membrane nelle cellule muscolari lisce del miocardio e dei vasi sanguigni.

Il meccanismo d'azione ipotensivo dell'amlodipina è dovuto all'effetto diretto di rilassamento delle muscolature lisce vascolari.

La riduzione del carico ischemico totale avviene grazie a due meccanismi d'azione:

• L'amlodipina induce dilatazione delle arteriole periferiche e, in tal modo, riduce la resistenza vascolare periferica totale (post-carico). Poiché la frequenza cardiaca rimane stabile, la riduzione del carico sul cuore porta a una diminuzione del consumo energetico e del fabbisogno miocardico di ossigeno.
• Il meccanismo d'azione dell'amlodipina potrebbe includere anche la dilatazione delle arterie e arteriole coronariche nelle zone miocardiche normali e ischemiche. Ciò determina un aumento dell'apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con angina vasospastica (angina di Prinzmetal o angina variante).

L'assunzione quotidiana di amlodipina una volta al giorno determina una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione arteriosa sia in posizione eretta che supina, per un periodo di 24 ore. A causa dell'inizio d'azione lento, non si verifica un rapido effetto ipotensivo.

Nei pazienti con angina pectoris, una dose giornaliera di amlodipina aumenta la tolleranza allo sforzo fisico, prolunga il tempo fino all'insorgenza dell'angina, ritarda lo sviluppo della depressione del segmento ST (di 1 mm) e riduce la frequenza degli episodi anginosi e l'uso di nitroglicerina.

L'amlodipina non ha alcun effetto negativo sul metabolismo o sui livelli plasmatici dei lipidi ed è utilizzabile nel trattamento di pazienti con asma bronchiale, diabete mellito di tipo II e gotta.

Farmacocinetica.

Lisinopril

Il lisinopril è un inibitore dell'ACE per somministrazione orale, privo di gruppo sulfidrilico.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la concentrazione plasmatica del farmaco raggiunge il massimo dopo 7 ore, anche se nei pazienti con infarto miocardico acuto si è osservata una tendenza a un lieve ritardo nel raggiungimento della concentrazione massima nel siero ematico. Sulla base dei dati di escrezione urinaria, il grado medio di assorbimento del lisinopril è approssimativamente del 25%, con una variabilità tra i pazienti dal 6% al 60% nell'intervallo di dosi studiato (da 5 a 80 mg). Nei pazienti con insufficienza cardiaca, la biodisponibilità assoluta del lisinopril si riduce a circa il 16%. L'assorbimento del lisinopril non dipende dall'assunzione di cibo.

Distribuzione

Il lisinopril non si lega alle proteine del siero ematico, eccetto all'ACE circolante. Studi preclinici hanno dimostrato che la penetrazione del lisinopril attraverso la barriera emato-encefalica è trascurabile.

Eliminazione

Il lisinopril non viene metabolizzato nell'organismo ed è escreto immodificato nelle urine. Con l'assunzione ripetuta, il periodo di dimezzamento efficace del lisinopril è di 12,6 ore. Il clearance renale del lisinopril nei volontari sani è di circa 50 ml/min. La concentrazione plasmatica del lisinopril diminuisce con un lungo periodo terminale di dimezzamento, che non favorisce l'accumulo della sostanza attiva nell'organismo. Probabilmente, questo periodo terminale di dimezzamento rappresenta un legame saturabile con l'ACE e non è di tipo dose-dipendente.

Caratteristiche farmacocinetiche in gruppi particolari di pazienti

Insufficienza epatica

La compromissione della funzionalità epatica nei pazienti con cirrosi epatica ha portato a una riduzione dell'assorbimento del lisinopril (circa il 30% in base ai dati di escrezione urinaria), ma l'effetto del farmaco è aumentato (circa del 50%) rispetto a quello osservato nei volontari sani a causa della riduzione del clearance.

Insufficienza renale

La compromissione della funzionalità renale riduce l'eliminazione del lisinopril, che viene escreto dai reni, ma questa riduzione diventa clinicamente significativa solo quando la velocità di filtrazione glomerulare è inferiore a 30 ml/min. Nell'insufficienza renale lieve e moderata (clearance della creatinina da 30 a 80 ml/min), il valore medio dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumenta solo del 13%, mentre nell'insufficienza renale grave (clearance della creatinina da 5 a 30 ml/min) si osserva un aumento medio dell'AUC di 4,5 volte. Il lisinopril può essere rimosso dall'organismo mediante emodialisi. Dopo 4 ore di emodialisi, la concentrazione plasmatica del lisinopril diminuisce mediamente del 60% e il clearance dialitico è compreso tra 40 e 55 ml/min.

Insufficienza cardiaca

Nei pazienti con insufficienza cardiaca si osserva una concentrazione plasmatica di lisinopril più elevata rispetto ai volontari sani (aumento medio dell'AUC del 125%), ma in base ai dati di escrezione urinaria l'assorbimento del lisinopril è ridotto di circa il 16% rispetto ai soggetti sani.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani si osservano concentrazioni ematiche di lisinopril più elevate e valori di AUC più alti (circa il 60% in più) rispetto ai pazienti giovani.

Amlodipina

Assorbimento, distribuzione, legame alle proteine plasmatiche

Dopo somministrazione di dosi terapeutiche, l'amlodipina viene ben assorbita, raggiungendo la concentrazione massima nel plasma ematico entro 6-12 ore dall'assunzione. La biodisponibilità assoluta è stimata tra il 64% e l'80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno mostrato che circa il 97,5% dell'amlodipina circolante è legato alle proteine plasmatiche.

L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell'amlodipina.

Biotrasformazione ed eliminazione

Il periodo terminale di dimezzamento dal plasma ematico è di circa 35-50 ore, compatibile con un'assunzione giornaliera. L'amlodipina viene ampiamente metabolizzata nel fegato a metaboliti inattivi; solo il 10% della sostanza iniziale e il 60% dei metaboliti vengono escreti nelle urine.

Caratteristiche farmacocinetiche in gruppi particolari di pazienti

Insufficienza epatica

I dati clinici sull'uso di amlodipina nei pazienti con insufficienza epatica sono molto limitati. Nei pazienti con insufficienza epatica, il clearance dell'amlodipina è ridotto, con conseguente aumento del periodo di dimezzamento e dell'AUC di circa il 40-60%.

Pazienti anziani

Il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma ematico è praticamente uguale nei pazienti anziani e nei pazienti più giovani. Nei pazienti anziani si osserva una tendenza alla riduzione del clearance dell'amlodipina, con conseguente aumento dell'AUC e del periodo di dimezzamento.

L'aumento dell'AUC e del periodo di dimezzamento nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia corrisponde a quanto atteso per questa fascia d'età.

Medicinale combinato a dose fissa

Non sono state descritte interazioni farmacocinetiche tra i componenti attivi del medicinale Pramilet®, compresse. I parametri farmacocinetici (AUC, Cmax, tmax, t1/2) non differiscono da quelli osservati dopo la somministrazione dei singoli componenti attivi separatamente.

L'assunzione di cibo non influenza l'assorbimento del medicinale Pramilet®, compresse, nel tratto gastrointestinale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa essenziale negli adulti.

Pramilet® è indicato nei pazienti in cui la pressione arteriosa è adeguatamente controllata con la somministrazione concomitante di lisinopril e amlodipina in dosi appropriate.

Controindicazioni.

Associate al lisinopril:

• ipersensibilità al lisinopril o ad altri inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE);
• angioedema associato a precedente terapia con inibitori dell’ACE;
• angioedema ereditario o idiopatico;
• gravidanza, pianificazione della gravidanza o allattamento al seno (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza e allattamento»);
• l’associazione di Pramilet® con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• associazione con sacubitril/valsartan; non è raccomandato iniziare il trattamento con Pramilet® prima di 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Precauzioni particolari di impiego»).

Associate all’amlodipina:

• ipersensibilità all’amlodipina o ad altri derivati delle diidropiridine;
• grave ipotensione arteriosa;
• shock (in particolare di origine cardiogenica);
• ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (stenosi aortica grave);
• insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.

Associate al medicinale Pramilet®:

• tutte le controindicazioni sopra elencate relative ai singoli componenti si applicano anche al medicinale combinato Pramilet®;
• ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti di Pramilet® (vedere il paragrafo «Composizione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni legate al lisinopril

Farmaci ipotensivi

La somministrazione concomitante di lisinopril con altri farmaci ipotensivi (ad esempio nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori) può portare a un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

È noto che il blocco doppio del sistema RAAS con l’associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARA II) o aliskiren è associato a un rischio aumentato di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto alla monoterapia (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Precauzioni particolari di impiego»).

Farmaci che possono aumentare il rischio di angioedema

L’associazione di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa dell’aumentato rischio di angioedema (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Precauzioni particolari di impiego»).

La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE con inibitori della mTOR (come temsirolimus, sirolimus, everolimus), inibitori della neprilisina (in particolare con racecadotril), attivatori del plasminogeno tissutale o vildagliptin può aumentare il rischio di angioedema (vedere il paragrafo «Precauzioni particolari di impiego»).

Diuretici

L’aggiunta di un diuretico alla terapia con lisinopril generalmente potenzia l’effetto antipertensivo. Nei pazienti già in trattamento con diuretici, e in particolare in quelli recentemente iniziati con diuretici, l’aggiunta di lisinopril può raramente causare un abbassamento eccessivo della pressione arteriosa. Il rischio di ipotensione sintomatica con lisinopril può essere minimizzato sospendendo il diuretico prima di iniziare il trattamento con lisinopril (vedere i paragrafi «Precauzioni particolari di impiego» e «Modalità di somministrazione»).

Integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio e altri medicinali che possono aumentare i livelli sierici di potassio

Sebbene i livelli sierici di potassio rimangano generalmente entro i limiti normali durante il trattamento con lisinopril, in alcuni pazienti può verificarsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori alimentari o i sostituti del sale contenenti potassio possono causare un aumento significativo dei livelli sierici di potassio, specialmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. La somministrazione concomitante di lisinopril con altri farmaci che aumentano i livelli sierici di potassio, come trimetoprim e co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), richiede cautela, poiché l’azione del trimetoprim è simile a quella dei diuretici risparmiatori di potassio come l’amiloride. Pertanto, l’associazione di lisinopril con i medicinali sopra elencati non è raccomandata. Se necessario, questi medicinali devono essere somministrati con cautela e con monitoraggio periodico dei livelli sierici di potassio (vedere il paragrafo «Precauzioni particolari di impiego»).

Ciclosporina

La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e ciclosporina può causare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di potassio.

Eparina

La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE ed eparina può causare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di potassio.

Quando il lisinopril viene somministrato contemporaneamente a un diuretico risparmiatore di potassio, l’ipokaliemia indotta dal diuretico può essere attenuata.

Farmaci a base di litio

Durante la somministrazione concomitante di farmaci a base di litio e inibitori dell’ACE, sono stati osservati aumenti reversibili della concentrazione sierica di litio e tossicità. L’associazione con diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità da litio e aggravare la tossicità già presente in seguito all’uso di inibitori dell’ACE. L’associazione di lisinopril con farmaci a base di litio non è raccomandata, ma in caso di effettiva necessità di tale combinazione, è necessario monitorare attentamente i livelli sierici di litio (vedere il paragrafo «Precauzioni particolari di impiego»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (NSAID), inclusa l’acido acetilsalicilico ≥ 3 g/giorno

La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE con NSAID (acido acetilsalicilico a dosi antiinfiammatorie, inibitori della cicloossigenasi-2 (COX-2) e NSAID non selettivi) può ridurre l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE. L’associazione di inibitori dell’ACE con NSAID può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa l’insufficienza renale acuta, e di aumento dei livelli sierici di potassio, specialmente nei pazienti con funzionalità renale ridotta. Questi effetti sono reversibili. Si raccomanda cautela nell’uso di questa terapia combinata, specialmente negli anziani. I pazienti devono ricevere un’adeguata idratazione e si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale all’inizio e durante il trattamento.

Oro

Reazioni di tipo nitritoide (sintomi di vasodilatazione, inclusi iperemia, nausea, capogiri e ipotensione arteriosa, che possono essere molto gravi) dopo somministrazione di farmaci iniettabili contenenti oro (ad esempio tiomalato di sodio) si verificano più frequentemente nei pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE.

Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici

La somministrazione concomitante di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici con inibitori dell’ACE può causare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa (vedere il paragrafo «Precauzioni particolari di impiego»).

Simpatomimetici

I simpaticomimetici possono ridurre l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE.

Farmaci ipoglicemizzanti

È noto che la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e farmaci ipoglicemizzanti (insulina, ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno si verifica più frequentemente nelle prime settimane di terapia combinata e in presenza di insufficienza renale.

Farmaci che inibiscono la funzione del midollo osseo (immunosoppressori, allopurinolo, procainamide)

La somministrazione concomitante con lisinopril aumenta il rischio di neutropenia e/o agranulocitosi (vedere il paragrafo «Precauzioni particolari di impiego»).

Acido acetilsalicilico, trombolitici, beta-bloccanti, nitrati

Il lisinopril può essere somministrato contemporaneamente ad acido acetilsalicilico (a dosi cardiologiche), trombolitici, beta-bloccanti e/o nitrati.

Interazioni legate all’amlodipina

Effetto di altri medicinali sull’amlodipina

Inibitori dell’isoenzima CYP3A4

La somministrazione concomitante di amlodipina con inibitori forti o moderati del CYP3A4 (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può portare a un aumento significativo della concentrazione di amlodipina, aumentando il rischio di ipotensione arteriosa. Gli effetti clinici di queste variazioni farmacocinetiche possono essere più marcati negli anziani. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio medico e, se necessario, l’aggiustamento della dose di amlodipina.

La claritromicina è un inibitore del CYP3A4. Esiste un rischio aumentato di ipotensione nei pazienti che assumono claritromicina con amlodipina. Nella somministrazione concomitante di amlodipina e claritromicina si raccomanda un rigoroso monitoraggio medico.

Induttori dell’isoenzima CYP3A4

La somministrazione concomitante con noti induttori del CYP3A4 può alterare la concentrazione ematica di amlodipina. Pertanto, è necessario monitorare la pressione arteriosa e, se necessario, aggiustare le dosi durante e dopo il trattamento combinato, specialmente con potenti induttori del CYP3A4 (come la rifampicina, Hypericum perforatum).

Non è raccomandato assumere amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo, poiché in alcuni pazienti ciò può aumentare la biodisponibilità di amlodipina, potenziandone l’effetto ipotensivo.

Dantrolene (infusione)

Negli studi sugli animali, dopo somministrazione di verapamil e infusione endovenosa di dantrolene, si sono osservati fibrillazione ventricolare, insufficienza cardiovascolare con iperkaliemia connessa e esito fatale. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio, come amlodipina, nei pazienti predisposti all’ipertermia maligna o per il trattamento dell’ipertermia maligna.

Effetto dell’amlodipina su altri medicinali

L’effetto ipotensivo dell’amlodipina potenzia l’effetto di altri medicinali con proprietà antipertensive.

Tacrolimus

La somministrazione concomitante di tacrolimus e amlodipina può aumentare la concentrazione ematica di tacrolimus; il meccanismo di questa interazione non è completamente chiaro. Per evitare effetti tossici da tacrolimus, si raccomanda di monitorare la concentrazione ematica di tacrolimus durante la terapia con amlodipina e, se necessario, di aggiustarne la dose.

Inibitori della mTOR (mammalian target of rapamycin)

Inibitori della mTOR come sirolimus, temsirolimus ed everolimus sono substrati del CYP3A. L’amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. La somministrazione concomitante di amlodipina con inibitori della mTOR può potenziarne l’effetto.

Ciclosporina

Non sono stati condotti studi sull’interazione tra ciclosporina e amlodipina in volontari sani o in altre popolazioni, ad eccezione dei pazienti sottoposti a trapianto renale, nei quali è stata osservata un aumento delle concentrazioni ematiche di ciclosporina (in media da 0 a 40%). Per questo motivo, in questi pazienti si raccomanda il monitoraggio della concentrazione ematica di ciclosporina durante la terapia con amlodipina e, se necessario, la riduzione della dose di ciclosporina.

Simvastatina

La somministrazione concomitante di dosi ripetute di 10 mg di amlodipina e 80 mg di simvastatina ha causato un aumento della concentrazione di simvastatina del 77% rispetto alla monoterapia con simvastatina. La dose di simvastatina nei pazienti che assumono amlodipina deve essere limitata a 20 mg al giorno.

È noto che negli studi clinici di interazione, l’amlodipina non ha influenzato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin.

Caratteristiche particolari di impiego.

Tutte le caratteristiche di impiego indicate di seguito, relative ai singoli componenti, si applicano anche al medicinale combinato Pramilet®.

Caratteristiche particolari di impiego relative al lisinopril

Ipertensione arteriosa sintomatica

L’ipotensione arteriosa sintomatica è raramente osservata nei pazienti con ipertensione arteriosa non complicata.

Una significativa riduzione della pressione arteriosa può verificarsi nei pazienti con ridotto volume circolante dovuto all’uso di diuretici, dieta rigorosamente priva di sale, dialisi, diarrea o vomito, nonché nei pazienti con ipertensione arteriosa dipendente dal sistema renina-angiotensina (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Sono stati riportati casi di ipotensione sintomatica in pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale. Tali casi sono più probabili nei pazienti con insufficienza cardiaca più grave, in seguito all’assunzione di alte dosi di diuretici dell’ansa, iponatriemia o insufficienza renale funzionale. Nei pazienti con un elevato rischio di ipotensione arteriosa sintomatica, si raccomanda un monitoraggio dei parametri dell’effetto ipotensivo dopo la dose iniziale. Queste raccomandazioni si applicano anche ai pazienti con malattia coronarica o patologie cerebrovascolari, nei quali un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa potrebbe portare a infarto miocardico o ictus. In caso di ipotensione arteriosa, si raccomanda di mettere il paziente in posizione supina con gli arti inferiori sollevati e, se necessario, di ripristinare il volume ematico (somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica). L’ipotensione transitoria non rappresenta una controindicazione all’uso del medicinale e, di solito, non causa problemi successivi dopo il ripristino della pressione arteriosa mediante aumento del volume circolante.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca e pressione arteriosa normale o ridotta, il lisinopril può causare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica. Questo è un effetto noto e generalmente non costituisce motivo per interrompere la terapia. Se l’ipotensione arteriosa diventa sintomatica, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento con lisinopril.

Ipertensione arteriosa nell’infarto miocardico acuto

Il trattamento con lisinopril non deve essere iniziato in pazienti con infarto miocardico acuto che siano a rischio di ulteriore peggioramento emodinamico dopo il trattamento con vasodilatatori. Questi pazienti presentano una pressione arteriosa sistolica di 100 mmHg o inferiore o shock cardiogeno. Nei primi 3 giorni dopo l’infarto miocardico, la dose deve essere ridotta se la pressione arteriosa sistolica è pari o inferiore a 120 mmHg. La dose di mantenimento deve essere ridotta a 5 mg o temporaneamente a 2,5 mg se la pressione arteriosa sistolica è pari o inferiore a 100 mmHg. In caso di persistenza dell’ipotensione arteriosa (pressione arteriosa sistolica inferiore a 90 mmHg per più di 1 ora), il lisinopril deve essere sospeso.

Stenosi delle valvole aortica e mitralica/ipertrofia cardiomiopatia

Come tutti gli inibitori dell’ACE, il lisinopril deve essere somministrato con cautela ai pazienti con stenosi mitralica o ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro, come stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica.

Insufficienza renale

In caso di compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 80 ml/min), la dose iniziale di lisinopril deve essere aggiustata in base al valore della clearance della creatinina del paziente e successivamente in base alla risposta al trattamento. Il monitoraggio routinario del potassio ematico e della concentrazione di creatinina è parte della pratica medica standard per questi pazienti.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, l’ipotensione arteriosa dopo l’inizio del trattamento con inibitori dell’ACE può portare a un ulteriore peggioramento della funzionalità renale. In tali casi, sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta, generalmente reversibile.

In alcuni pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico, in trattamento con inibitori dell’ACE, si può osservare un aumento dell’azotemia e della creatininemia, generalmente reversibile dopo l’interruzione del farmaco. Ciò è particolarmente probabile nei pazienti con insufficienza renale.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa renovascolare concomitante, esiste un rischio aumentato di sviluppare grave ipotensione arteriosa e insufficienza renale. Il trattamento di tali pazienti deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica, con dosi basse e titolazione graduale. Poiché il trattamento con diuretici può favorire lo sviluppo di queste condizioni, il loro uso deve essere sospeso e la funzionalità renale deve essere monitorata nelle prime settimane di terapia con lisinopril.

In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa senza pregressa ipertensione renovascolare significativa, è stato osservato un aumento dell’azotemia e della creatininemia, generalmente lieve e transitorio, specialmente quando il lisinopril è stato somministrato contemporaneamente a un diuretico. Ciò è particolarmente probabile nei pazienti con pregressa insufficienza renale. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose e/o l’interruzione del diuretico e/o del lisinopril.

Nel post-infarto miocardico acuto, il trattamento con lisinopril non deve essere iniziato in pazienti con segni di insufficienza renale, definiti come concentrazione di creatinina nel siero superiore a 177 µmol/l e/o proteinuria superiore a 500 mg/24 ore. In caso di alterazione della funzionalità renale durante il trattamento con lisinopril (concentrazione di creatinina nel siero superiore a 265 µmol/l o doppia rispetto al valore basale), il medico deve valutare l’opportunità di interrompere il lisinopril.

Proteinuria

Sono stati riportati rari casi di proteinuria in pazienti, specialmente in caso di ridotta funzionalità renale o dopo alte dosi di lisinopril. In caso di proteinuria clinicamente significativa (oltre 1 g/24 ore), il medicinale deve essere somministrato solo dopo una valutazione del beneficio terapeutico rispetto al rischio potenziale e sotto costante monitoraggio clinico e biochimico del paziente.

Sensibilità aumentata, angioedema

Sono stati riportati casi isolati di angioedema del volto, delle mani e dei piedi, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe in pazienti che assumevano inibitori dell’ACE, incluso il lisinopril. L’angioedema può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, il lisinopril deve essere immediatamente sospeso, deve essere iniziato un trattamento appropriato e deve essere garantita un’osservazione medica fino alla completa scomparsa dei sintomi prima della dimissione del paziente. Anche nei casi di edema della lingua senza insufficienza respiratoria, i pazienti potrebbero richiedere un’osservazione prolungata, poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.

Molto raramente sono stati riportati casi di morte dovuti ad angioedema associato a edema della laringe o della lingua. Nei pazienti con interessamento della lingua, della glottide o della laringe, può verificarsi un’ostruzione delle vie aeree, specialmente in pazienti precedentemente sottoposti a interventi sulle vie aeree. In tali casi, è necessario un immediato intervento medico, che può includere la somministrazione di adrenalina e/o il supporto della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve rimanere sotto stretta supervisione medica fino alla scomparsa completa e stabile dei sintomi.

Gli inibitori dell’ACE causano angioedema più frequentemente nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze.

I pazienti che hanno precedentemente avuto angioedema non correlato al trattamento con inibitori dell’ACE possono essere più suscettibili allo sviluppo di angioedema durante il trattamento con un inibitore dell’ACE (vedere la sezione «Controindicazioni»).

L’associazione di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa dell’aumentato rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’ultima dose di lisinopril. Il trattamento con lisinopril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’associazione di inibitori dell’ACE con racecadotril, inibitori mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di angioedema (ad esempio edema delle vie aeree o della lingua con o senza insufficienza respiratoria) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Nei pazienti già in trattamento con inibitori dell’ACE, l’inizio del trattamento con racecadotril, inibitori mTOR e vildagliptin deve essere effettuato con cautela.

Reazioni anafilattoidi nei pazienti in emodialisi

Sono state riportate reazioni anafilattoidi in pazienti sottoposti a dialisi con membrane dialitiche ad alto flusso e ad alta permeabilità (ad esempio AN 69) e contemporaneamente in trattamento con un inibitore dell’ACE. Si raccomanda di valutare l’opportunità di utilizzare un tipo diverso di membrana dialitica o un agente ipotensivo di un’altra classe per questi pazienti.

Reazioni anafilattoidi durante l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

In rari casi, in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE durante l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con dextrano solfato, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con inibitori dell’ACE prima di ogni sessione di aferesi.

Desensibilizzazione

In pazienti sottoposti a desensibilizzazione con veleno di insetti imenotteri (ad esempio Hymenoptera venom), durante il trattamento con inibitori dell’ACE si sono verificate reazioni anafilattoidi persistenti. In tali pazienti, tali reazioni sono state evitate temporaneamente sospendendo gli inibitori dell’ACE, ma sono ricomparse dopo un successivo uso accidentale del farmaco.

Insufficienza epatica

In rari casi, l’assunzione di inibitori dell’ACE è stata associata a un quadro clinico iniziato con ittero colestatico, progredito a necrosi fulminante e talvolta terminato con esito fatale. Il meccanismo di sviluppo di questo quadro non è chiaro. Nei pazienti che assumono lisinopril e nei quali si sviluppa ittero o un significativo aumento dell’attività degli enzimi epatici, si raccomanda di interrompere il trattamento con lisinopril e di sottoporre il paziente a un’appropriata supervisione medica.

Neutropenia/agranulocitosi

Sono state riportate neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti trattati con inibitori dell’ACE. Nei pazienti con normale funzionalità renale e senza altri fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente. Neutropenia e agranulocitosi sono reversibili e scompaiono dopo l’interruzione dell’inibitore dell’ACE.

Il lisinopril deve essere somministrato con particolare cautela ai pazienti con malattie sistemiche del tessuto connettivo, in trattamento con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide o in presenza di una combinazione di questi fattori di rischio, specialmente in caso di preesistente alterazione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si sono sviluppate gravi infezioni, in alcuni casi refrattarie alla terapia antibiotica intensiva. In questi pazienti, durante il trattamento con lisinopril, si raccomanda di effettuare periodicamente esami ematici (analisi del sangue con formula leucocitaria) e di avvertirli di segnalare tempestivamente i primi segni di infezione.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

L’associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARA II) o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Per questo motivo, il blocco doppio del RAAS mediante associazione di inibitori dell’ACE, ARA II o aliskiren non è raccomandato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se il blocco doppio del RAAS è strettamente indicato, è necessario un rigoroso monitoraggio da parte di un professionista sanitario e un controllo obbligatorio della funzionalità renale, dell’equilibrio idro-elettrolitico e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell’ACE e gli ARA II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Razza

Nei pazienti di razza nera, gli inibitori dell’ACE causano angioedema più frequentemente rispetto ai pazienti di altre razze. Come per altri inibitori dell’ACE, nei pazienti di razza nera il lisinopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa della maggiore frequenza di condizioni con bassi livelli di renina nei pazienti di razza nera affetti da ipertensione arteriosa.

Tosse

È stata riportata tosse durante il trattamento con inibitori dell’ACE. La tosse è generalmente non produttiva, persistente e scompare dopo l’interruzione del farmaco. La tosse indotta dagli inibitori dell’ACE deve essere considerata nel diagnosi differenziale della tosse.

Intervento chirurgico/anestesia

In pazienti sottoposti a interventi chirurgici maggiori o durante anestesia generale con agenti che causano ipotensione arteriosa, il lisinopril può inibire la formazione di angiotensina II dopo il rilascio compensatorio di renina. Se si sviluppa ipotensione arteriosa, probabilmente a causa del meccanismo sopra descritto, la correzione può essere ottenuta aumentando il volume circolante.

Iperkaliemia

Gli inibitori dell’ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Questo effetto è generalmente clinicamente irrilevante nei pazienti con normale funzionalità renale. Tuttavia, nei pazienti con alterata funzionalità renale, diabete mellito di tipo II e/o nei pazienti che assumono integratori alimentari contenenti potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), nonché nei pazienti che assumono altri farmaci che possono aumentare il potassio ematico (ad esempio eparina, trimetoprim o il medicinale combinato co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametossazolo)), e specialmente antagonisti dell’aldosterone o antagonisti del recettore dell’angiotensina, può svilupparsi iperkaliemia. Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio e antagonisti del recettore dell’angiotensina nei pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE. In caso di necessità di associazione con questi farmaci, si raccomanda un controllo regolare del potassio ematico e della funzionalità renale (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti con diabete mellito

Nei pazienti con diabete mellito che assumono ipoglicemizzanti orali o insulina, è necessario un rigoroso monitoraggio della glicemia durante il primo mese di trattamento con un inibitore dell’ACE (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Farmaci a base di litio

Non è raccomandata la combinazione di farmaci a base di litio e lisinopril (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Caratteristiche particolari di impiego relative all’amlodipina

L’efficacia e la sicurezza dell’amlodipina nell’emergenza ipertensiva non sono state stabilite.

Insufficienza cardiaca

L’amlodipina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con insufficienza cardiaca. In uno studio a lungo termine controllato con placebo su pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe III-IV secondo la classificazione NYHA), l’edema polmonare è stato osservato più frequentemente nel gruppo trattato con amlodipina rispetto al gruppo placebo.

I bloccanti dei canali del calcio, in particolare l’amlodipina, devono essere somministrati con cautela ai pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché aumentano il rischio di eventi cardiovascolari e mortalità futura.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica si osserva un prolungamento della semivita di eliminazione dell’amlodipina e un aumento dell’AUC, ma non sono state definite raccomandazioni specifiche per il dosaggio. Pertanto, il trattamento con amlodipina deve essere iniziato con la dose minima nell’intervallo terapeutico. L’inizio del trattamento e l’aumento della dose devono essere effettuati con cautela. Nei pazienti con grave insufficienza epatica, potrebbe essere necessaria una titolazione lenta della dose e un monitoraggio rigoroso.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani, l’aumento della dose deve essere effettuato con cautela (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza renale

Questi pazienti possono assumere amlodipina alle dosi abituali. Le concentrazioni plasmatiche di amlodipina non correlano con il grado di insufficienza renale. L’amlodipina non viene eliminata mediante dialisi.

Caratteristiche particolari di impiego relative al medicinale Pramilet®

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

Gravidanza

Il medicinale Pramilet® è controindicato in gravidanza e nelle donne che pianificano una gravidanza (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Non esistono dati adeguati da studi clinici controllati sull’uso di lisinopril e amlodipina in donne in gravidanza. Tuttavia, l’uso di entrambe le sostanze attive non è raccomandato o è controindicato (vedere informazioni sulle sostanze attive nella sezione «Composizione»).

Se durante il trattamento con Pramilet® viene confermata una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza (vedere la sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

L’uso del medicinale Pramilet® non deve essere iniziato durante la gravidanza. Se il trattamento con Pramilet® è necessario, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad alternative ipotensive con un profilo di sicurezza noto durante la gravidanza.

Uso del lisinopril

I dati epidemiologici sul rischio di teratogenicità associato all’uso di inibitori dell’ACE durante il primo trimestre di gravidanza non sono conclusivi, ma un certo aumento del rischio non può essere escluso. Se il trattamento con un inibitore dell’ACE è considerato necessario, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad alternative ipotensive con un profilo di sicurezza noto durante la gravidanza. Alla conferma della gravidanza, il trattamento con inibitore dell’ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, iniziato un trattamento alternativo.

È noto che l’uso di inibitori dell’ACE durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione delle ossa craniche) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia). Se un inibitore dell’ACE è stato usato a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un’ecografia per valutare la funzionalità renale e cranica fetale. Ai neonati e ai lattanti nati da madri che hanno assunto inibitori dell’ACE si raccomanda un rigoroso monitoraggio per rilevare tempestivamente l’ipotensione arteriosa (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Uso dell’amlodipina

La sicurezza dell’uso di amlodipina in donne in gravidanza non è stata stabilita.

È noto che negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva con dosi elevate. L’uso durante la gravidanza è possibile solo in assenza di un trattamento alternativo più sicuro e nei casi in cui la malattia stessa comporta un alto rischio per madre e feto.

Allattamento al seno

Non esistono informazioni sull’uso di lisinopril durante l’allattamento al seno. L’amlodipina è escreta nel latte materno. La quantità di amlodipina assunta dal neonato attraverso il latte materno è stimata con un intervallo interquartile del 3-7%, con un massimo del 15%. L’impatto dell’amlodipina sul neonato non è stato valutato.

Il medicinale Pramilet® è controindicato durante l’allattamento al seno; si devono utilizzare farmaci alternativi con un profilo di sicurezza stabilito, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Fertilità

Non esistono dati da studi clinici controllati adeguati sull’impatto di lisinopril e amlodipina sulla fertilità.

Uso dell’amlodipina

Sono stati riportati cambiamenti biochimici reversibili nelle teste degli spermatozoi in alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio. I dati clinici sull’eventuale impatto dell’amlodipina sulla fertilità sono insufficienti.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Relativa al lisinopril

Nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari, si deve considerare la possibile insorgenza di capogiri o affaticamento.

Relativa all’amlodipina

L’amlodipina può causare un lieve o moderato impatto sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Nei pazienti che avvertono capogiri, cefalea, affaticamento o nausea, la capacità di reazione può essere compromessa. Si raccomanda cautela, specialmente all’inizio del trattamento.

In base a quanto sopra indicato, il medicinale Pramilet® può influenzare la capacità di guidare veicoli o usare macchinari (specialmente all’inizio del trattamento).

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosi

La dose raccomandata è di 1 compressa al giorno. La dose massima giornaliera è di 1 compressa.

Di norma, i medicinali combinati con dosi fisse non sono adatti per la terapia iniziale.

La scelta del medicinale Pramilet® (vedere la tabella seguente) dipende dalle dosi di mantenimento ottimali precedentemente stabilite di lisinopril e amlodipina.

Pazienti con insufficienza renale

Per determinare la dose iniziale ottimale e la dose di mantenimento nei pazienti con insufficienza renale, la titolazione della dose deve essere effettuata individualmente, utilizzando i singoli componenti del medicinale – lisinopril e amlodipina.

Durante la terapia con il medicinale Pramilet**®** è necessario monitorare la funzionalità renale e i livelli di potassio e sodio nel siero. In caso di peggioramento della funzionalità renale, il trattamento con il medicinale Pramilet**®** deve essere interrotto e sostituito con i singoli componenti, la cui dose è stata adeguatamente selezionata. L’amlodipina non viene eliminata mediante dialisi.

Pazienti con insufficienza epatica

Non sono state ancora stabilite raccomandazioni specifiche per il dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata; pertanto, la scelta della dose in questi pazienti deve essere effettuata con cautela, iniziando dalla dose minima nell’intervallo di dosaggio (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Indicazioni particolari per l’uso»). Per determinare la dose iniziale ottimale e la dose di mantenimento nei pazienti con insufficienza epatica, la titolazione della dose deve essere effettuata individualmente, utilizzando lisinopril e amlodipina sotto forma di compresse singole.

La farmacocinetica dell’amlodipina nell’insufficienza epatica grave non è stata studiata. L’uso di amlodipina nei pazienti con insufficienza epatica grave deve iniziare con la dose più bassa, e la titolazione della dose deve essere effettuata lentamente.

Pazienti anziani (dai 65 anni)

Il medicinale deve essere somministrato ai pazienti anziani con cautela.

È noto che negli studi clinici non è stato osservato alcun cambiamento nel profilo di efficacia e sicurezza dell’amlodipina o del lisinopril in relazione all’età del paziente. Per determinare la dose di mantenimento ottimale nei pazienti anziani, la titolazione della dose deve essere effettuata individualmente, utilizzando lisinopril e amlodipina sotto forma di compresse singole.

Modalità di somministrazione

Per via orale. Poiché il cibo non influenza l’assorbimento del medicinale, Pramilet**®** può essere assunto indipendentemente dai pasti, cioè prima, durante o dopo i pasti.

Bambini

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell’uso del medicinale Pramilet**®** nei bambini (di età inferiore ai 18 anni).

Sovradosaggio

Non ci sono dati riguardo al sovradosaggio del medicinale Pramilet**®** nell’uomo.

Sovradosaggio di lisinopril

I dati sul sovradosaggio nell’uomo sono limitati. I sintomi associati al sovradosaggio di inibitori dell’ACE possono includere ipotensione arteriosa, shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. In caso di sovradosaggio si raccomanda la somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica. In caso di sviluppo di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione orizzontale, supino. Si può anche prendere in considerazione l’opportunità di somministrare angiotensina II per infusione e/o catecolammine endovenose.

Se l’assunzione del medicinale è avvenuta di recente, è necessario adottare misure per rimuovere il lisinopril (ad esempio provocare il vomito, lavanda gastrica, somministrazione di assorbenti e solfato di sodio). Il lisinopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedere la sezione «Indicazioni particolari per l’uso»). In caso di bradicardia resistente alla terapia farmacologica, è indicato l’impianto di un pacemaker artificiale. È necessario un monitoraggio continuo dei parametri vitali fondamentali, dei livelli elettrolitici e della concentrazione di creatinina nel siero.

Sovradosaggio di amlodipina

I dati sul sovradosaggio intenzionale nell’uomo sono limitati.

Sintomi

Il sovradosaggio può causare una vasodilatazione periferica eccessiva con tachicardia riflessa. È stata segnalata anche una marcata e prolungata ipotensione arteriosa sistemica, fino allo shock con esito letale.

È stato raramente riportato lo sviluppo di edema polmonare non cardiogeno come conseguenza del sovradosaggio di amlodipina, che può manifestarsi con un inizio ritardato (dopo 24–48 ore dall’assunzione) e richiedere ventilazione meccanica. I fattori predisponenti all’edema polmonare non cardiogeno possono includere le prime misure di rianimazione (compreso il sovraccarico di liquidi) per sostenere la perfusione e la gittata cardiaca.

Trattamento

In caso di ipotensione arteriosa clinicamente significativa dovuta al sovradosaggio di amlodipina, è necessario adottare misure attive per sostenere la funzionalità cardiovascolare, compreso un frequente monitoraggio dei parametri cardiovascolari e respiratori, posizionare il paziente supino con gli arti inferiori sollevati (più in alto della testa) e monitorare il volume ematico circolante e la diuresi.

Potrebbe essere necessaria la somministrazione di vasopressori per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, se non ci sono controindicazioni al loro utilizzo. La somministrazione endovenosa di gluconato di calcio può avere un effetto positivo nel reversibilizzare gli effetti indotti dal blocco dei canali del calcio.

In alcuni casi può essere efficace la lavanda gastrica. È noto che negli studi condotti su volontari sani, l’assunzione di carbone attivo entro 2 ore dall’assunzione di 10 mg di amlodipina ha ridotto la velocità di assorbimento dell’amlodipina.

Poiché l’amlodipina si lega in larga misura alle proteine plasmatiche, la dialisi non è efficace.

Il sovradosaggio del medicinale Pramilet**®** può causare una vasodilatazione periferica eccessiva con marcata ipotensione arteriosa e insufficienza vascolare acuta, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. Si raccomanda un trattamento sintomatico (posizionare il paziente supino, osservare e, se necessario, sostenere le funzioni cardiovascolari e respiratorie, monitorare la pressione arteriosa, il volume ematico circolante e l’equilibrio elettrolitico, nonché la concentrazione di creatinina nel siero). In caso di marcata ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto supino con gli arti inferiori sollevati a un livello superiore rispetto alla testa. Se la somministrazione di liquidi non produce un risultato sufficiente, potrebbe essere necessaria una terapia di supporto mediante somministrazione di vasopressori periferici, se non ci sono controindicazioni al loro utilizzo. Si può anche prendere in considerazione l’opportunità di infusione di angiotensina II. La somministrazione endovenosa di gluconato di calcio può esercitare un effetto positivo nel reversibilizzare gli effetti indotti dal blocco dei canali del calcio.

Il lisinopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi. L’uso di membrane poliacrilonitriliche ad alto flusso durante la dialisi non è raccomandato.

Effetti indesiderati.

La frequenza è definita nel seguente modo: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Effetti indesiderati osservati e registrati durante il trattamento con lisinopril e amlodipina somministrati singolarmente:

Lisinopril

Dal punto di vista del sangue e del sistema linfatico: non comune – riduzione dei livelli di emoglobina, riduzione dell’ematocrito; raro – soppressione della funzione ematopoietica del midollo osseo, anemia, agranulocitosi (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia emolitica, linfadenopatia.

Dal punto di vista del sistema immunitario: raro – disturbi autoimmuni; frequenza non nota – reazione anafilattica/anafilattoide.

Dal punto di vista del sistema endocrino: non comune – sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH).

Dal punto di vista del metabolismo e della nutrizione: raro – ipoglicemia.

Dal punto di vista psichico: non comune – alterazioni dell’umore, disturbi del sonno, allucinazioni; non comune – confusione mentale; frequenza non nota – depressione.

Dal punto di vista del sistema nervoso: comune – capogiri, cefalea; non comune – vertigini, pararestesia, disgeusia; non comune – alterazioni dell’olfatto; frequenza non nota – sincope.

Dal punto di vista del cuore: non comune – infarto miocardico, probabilmente in seguito ad eccessiva riduzione della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), tachicardia, palpitazioni.

Dal punto di vista del sistema vascolare: comune – effetti ortostatici (inclusa ipotensione ortostatica); non comune – ictus cerebrale acuto, probabilmente in seguito ad eccessiva riduzione della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), tachicardia, sindrome di Raynaud.

Dal punto di vista del sistema respiratorio, degli organi del torace e del mediastino: comune – tosse; non comune – rinite; raro – broncospasmo, alveolite allergica / polmonite eosinofila, sinusite.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale: comune – diarrea, vomito; non comune – dolore addominale, nausea, dispepsia; non comune – secchezza orale; raro – pancreatite, angioedema intestinale.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare: raro – insufficienza epatica, epatite – epatocellulare o colestasica, ittero (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Dal punto di vista della pelle e dei tessuti sottocutanei: non comune – eruzioni cutanee, prurito; non comune – psoriasi, orticaria, alopecia, ipersensibilità / angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); raro – necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, bolle, sudorazione, linfadenosi cutanea benigna*.

Dal punto di vista dei reni e delle vie urinarie: comune – alterazione della funzionalità renale; non comune – insufficienza renale acuta, uremia; raro – oliguria/anuria.

Dal punto di vista del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: non comune – impotenza; non comune – ginecomastia.

Disturbi generali e alterazioni nel sito di somministrazione: non comune – affaticamento, astenia.

Esami di laboratorio: non comune – aumento della concentrazione di urea e creatinina nel siero, iperkaliemia, aumento dell’attività degli enzimi epatici; non comune – aumento della bilirubina nel siero, iponatriemia.

Amlodipina.

Dal punto di vista del sangue e del sistema linfatico: raro – trombocitopenia, leucopenia.

Dal punto di vista del sistema immunitario: raro – reazioni allergiche.

Dal punto di vista del metabolismo e della nutrizione: raro – iperglicemia.

Dal punto di vista psichico: non comune – insonnia, alterazioni dell’umore (inclusa l’irrequietezza), depressione; non comune – confusione mentale.

Dal punto di vista del sistema nervoso: comune – sonnolenza, capogiri, cefalea (soprattutto all’inizio del trattamento); non comune – sincope, tremore, disgeusia, ipoestesia, pararestesia; raro – ipertono, neuropatia periferica; frequenza non nota – disturbi extrapiramidali.

Dal punto di vista degli organi della vista: comune – disturbi della vista (inclusa la diplopia).

Dal punto di vista degli organi dell’udito e dell’equilibrio: non comune – acufene.

Dal punto di vista del cuore: comune – palpitazioni; non comune – aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale); raro – infarto miocardico.

Dal punto di vista del sistema vascolare: comune – iperemia cutanea; non comune – ipotensione arteriosa; raro – vasculite.

Dal punto di vista del sistema respiratorio, degli organi del torace e del mediastino: comune – dispnea; non comune – tosse, rinite.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale: comune – dolore addominale, nausea, dispepsia, alterazioni della defecazione (diarrea e stipsi); non comune – vomito, secchezza orale; raro – pancreatite, gastrite, iperplasia gengivale.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare: raro – epatite, ittero, aumento dei livelli degli enzimi epatici**.

Dal punto di vista della pelle e dei tessuti sottocutanei: non comune – alopecia, purpura, alterazione del colore della pelle, iperidrosi, prurito, eruzioni cutanee, esantema, orticaria; raro – angioedema di Quincke, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, angioedema, fotosensibilità; frequenza non nota – necrolisi epidermica tossica.

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune – gonfiore delle caviglie (articolazione tibio-tarsica), crampi muscolari; non comune – artralgia, mialgia, dolore alla schiena.

Dal punto di vista dei reni e delle vie urinarie: non comune – disturbi della minzione, nicturia, aumento della frequenza urinaria.

Dal punto di vista del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: non comune – impotenza, ginecomastia.

Disturbi generali e alterazioni nel sito di somministrazione: molto comune – gonfiore; comune – affaticamento, astenia; non comune – dolore al torace, dolore, malessere.

Esami di laboratorio: non comune – aumento del peso corporeo, diminuzione del peso corporeo.

*È stato riportato un complesso sintomatologico che può includere uno o più dei seguenti sintomi: febbre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, reazione positiva agli anticorpi antinucleari (ANA), aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES), eosinofilia e leucocitosi, eruzioni cutanee, fotosensibilizzazione o altre alterazioni della pelle.

**Nella maggior parte dei casi associato a colestasi.

I dati degli studi clinici sulla sicurezza consentono di ritenere che il lisinopril è generalmente ben tollerato nei bambini e negli adolescenti con ipertensione arteriosa e che il profilo di sicurezza in questa fascia d’età è paragonabile a quello degli adulti.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospetti effetti indesiderati e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in blister. 3 o 9 blister in confezione cartonata.

Categoria di dispensazione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

S.R.L. «KUSUM PHARM».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

40020, Ucraina, regione di Sumy, città di Sumy, via Skryabina, 54.

oppure

Produttore.

S.R.L. «GLEDPHARM LTD».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

40020, Ucraina, regione di Sumy, città di Sumy, via Davydovskoho Hryhoriya, 54.