ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE PODAFEB (PODAFEB)

Composizione:

sostanza attiva: febuxostat;

1 compressa contiene febuxostat 80 mg o 120 mg;

sostanze ausiliarie: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; idrossipropilcellulosa; croscarmellosa sodica; biossido di silicio colloidale anidro; stearato di magnesio; rivestimento: miscela per rivestimento filmogeno Opadry II Yellow (85F42129): alcool polivinilico; biossido di titanio (E 171); glicole polietilenico (macrogol); talco; ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 80 mg: compresse di forma rotonda, a facce biconvesse, rivestite con film di colore giallo chiaro fino al giallo;

compresse da 120 mg: compresse di forma ovale, a facce biconvesse, rivestite con film di colore giallo chiaro fino al giallo.

Gruppo farmacoterapeutico. Medicinali per il trattamento della gotta. Medicinali che inibiscono la formazione dell'acido urico. Codice ATC M04A A03.

Proprietà farmacodinamiche.

Mecanismo d'azione.

L'acido urico è il prodotto finale del metabolismo delle purine nell'uomo e si forma attraverso la seguente reazione: ipoxantina → xantina → acido urico. La xantina ossidasi catalizza entrambi i passaggi di questa reazione. Febuxostat è un derivato del 2-ariltiazolo il cui effetto terapeutico è correlato alla riduzione della concentrazione plasmatica di acido urico mediante l'inibizione selettiva della xantina ossidasi. Febuxostat è un potente e selettivo inibitore non purinico della xantina ossidasi (NP-SIXO), con una Ki (costante di inibizione) in vitro inferiore a 1 nanomole. È stato dimostrato che febuxostat inibisce in misura significativa l'attività sia della forma ossidata che di quella ridotta della xantina ossidasi. A concentrazioni terapeutiche, febuxostat non inibisce altri enzimi coinvolti nel metabolismo delle purine o delle pirimidine, come guanina deaminasi, ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi, orotato fosforibosiltransferasi, orotidina monofosfato decarbossilasi o purina nucleoside fosforilasi.

Efficacia clinica e sicurezza.

Gotta

L'efficacia di febuxostat è stata confermata in tre studi principali di fase 3 (due studi principali APEX e FACT e uno studio aggiuntivo CONFIRMS, descritti di seguito), che hanno coinvolto complessivamente 4101 pazienti con iperuricemia e gotta. In ciascuno di questi studi principali di fase 3, febuxostat ha dimostrato una maggiore efficacia nel ridurre e mantenere i livelli plasmatici di acido urico rispetto all'allopurinolo. Il criterio primario di efficacia negli studi APEX e FACT è stata la percentuale di pazienti con concentrazione plasmatica di acido urico inferiore a 6,0 mg/dl (357 µmol/l) durante gli ultimi tre mesi dello studio. Nello studio aggiuntivo di fase 3 CONFIRMS, i cui risultati sono stati resi disponibili dopo la prima registrazione di febuxostat, il criterio primario di efficacia è stata la percentuale di pazienti con concentrazione plasmatica di acido urico inferiore a 6,0 mg/dl al momento dell'ultimo controllo. In questi studi non sono stati inclusi pazienti sottoposti a trapianto d'organo (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Studio APEX: lo studio di efficacia di febuxostat controllato con placebo e allopurinolo di fase 3 (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) era uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico della durata di 28 settimane. Sono stati randomizzati complessivamente 1072 pazienti: placebo (n=134), febuxostat 80 mg una volta al giorno (n=267), febuxostat 120 mg una volta al giorno (n=269), febuxostat 240 mg una volta al giorno (n=134) oppure allopurinolo 300 mg una volta al giorno (n=258) per i pazienti con concentrazione plasmatica iniziale di creatinina ≤ 1,5 mg/dl oppure 100 mg una volta al giorno (n=10) per i pazienti con concentrazione plasmatica iniziale di creatinina > 1,5 mg/dl e ≤ 2,0 mg/dl. Per la valutazione della sicurezza, febuxostat è stato somministrato alla dose di 240 mg (due volte superiore alla dose massima raccomandata).

Lo studio APEX ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo di entrambi i regimi terapeutici – febuxostat 80 mg una volta al giorno e febuxostat 120 mg una volta al giorno – rispetto all'allopurinolo alla dose abituale di 300 mg (n=258)/100 mg (n=10) nel ridurre la concentrazione plasmatica di acido urico al di sotto di 6 mg/dl (357 µmol/l) (vedere tab. 1).

Studio FACT: lo studio di efficacia di febuxostat controllato con allopurinolo (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) di fase 3 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico della durata di 52 settimane. Sono stati randomizzati complessivamente 760 pazienti: febuxostat 80 mg una volta al giorno (n=256), febuxostat 120 mg una volta al giorno (n=251) e allopurinolo 300 mg una volta al giorno (n=253).

Lo studio FACT ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo di entrambi i regimi – febuxostat 80 mg una volta al giorno e febuxostat 120 mg una volta al giorno – rispetto all'allopurinolo alla dose abituale di 300 mg nel ridurre e mantenere la concentrazione plasmatica di acido urico al di sotto di 6 mg/dl (357 µmol/l).

Nella tab. 1 sono riportati i risultati della valutazione del criterio primario di efficacia.

Percentuale di pazienti con concentrazione di acido urico nel plasma < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) durante le ultime tre visite mensili

Tabella 1

La capacità del febuxostat di ridurre rapidamente la concentrazione plasmatica dell'acido urico è stata rapida e duratura. La riduzione della concentrazione di acido urico nel siero è stata osservata già dalla seconda settimana dello studio e si è mantenuta durante il trattamento.

Studio CONFIRMS: lo studio CONFIRMS è stato uno studio randomizzato, controllato di fase 3 della durata di 26 settimane, condotto per valutare la sicurezza e l'efficacia del febuxostat alle dosi di 40 mg e 80 mg rispetto all'allopurinolo alle dosi di 300 mg e 200 mg in pazienti con gotta e iperuricemia. Sono stati randomizzati complessivamente 2269 pazienti: febuxostat 40 mg una volta al giorno (n=757), febuxostat 80 mg una volta al giorno (n=756) e allopurinolo 300/200 mg una volta al giorno (n=756). Almeno il 65 % dei pazienti presentava un danno renale da lieve a moderato (con clearance della creatinina da 30 a 89 ml/min). La profilassi delle crisi di gotta era obbligatoria per tutta la durata di 26 settimane.

La percentuale di pazienti con concentrazione di acido urico nel siero < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) all'ultimo controllo è stata del 45 % per il febuxostat 40 mg, del 67 % per il febuxostat 80 mg e del 42 % per l'allopurinolo 300/200 mg, rispettivamente.

Endpoint primario nel sottogruppo di pazienti con compromissione renale

Nello studio APEX è stata valutata l'efficacia del farmaco in 40 pazienti con compromissione renale (cioè con concentrazione sierica iniziale di creatinina > 1,5 mg/dl e ≤ 2,0 mg/dl). Ai pazienti randomizzati nel gruppo allopurinolo la dose del farmaco è stata ridotta a 100 mg una volta al giorno. L'endpoint primario di efficacia è stato raggiunto nei gruppi che assumevano febuxostat nel 44 % dei pazienti (80 mg una volta al giorno), nel 45 % (120 mg una volta al giorno) e nel 60 % (240 mg una volta al giorno), rispetto allo 0 % nei gruppi allopurinolo 100 mg una volta al giorno e placebo.

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella riduzione della concentrazione sierica di acido urico in percentuale nei volontari sani, indipendentemente dallo stato funzionale renale (58 % nel gruppo con funzione renale normale e 55 % nel gruppo con grave compromissione renale).

Un'analisi prospettica condotta su pazienti con gotta e compromissione renale mediante lo studio CONFIRMS ha dimostrato che il febuxostat è stato significativamente più efficace: il livello di acido urico nel siero è stato ridotto a un valore < 6,0 mg/dl rispetto all'allopurinolo 300 mg/200 mg in pazienti con gotta e compromissione renale da lieve a moderata (65 % dei soggetti).

Endpoint primario nel sottogruppo di pazienti con concentrazione sierica di acido urico ≥ 10 mg/dl

Una concentrazione sierica iniziale di acido urico ≥ 10 mg/dl è stata osservata in circa il 40 % dei pazienti (studi combinati APEX e FACT). Tra questi pazienti, l'endpoint primario di efficacia (concentrazione sierica di acido urico < 6,0 mg/dl negli ultimi 3 controlli) è stato raggiunto nei sottogruppi di febuxostat nel 41 % dei pazienti (80 mg una volta al giorno), nel 48 % dei pazienti (120 mg una volta al giorno) e nel 66 % dei pazienti (240 mg una volta al giorno), rispetto al 9 % nel gruppo allopurinolo 300 mg/100 mg una volta al giorno e allo 0 % nel gruppo placebo.

Secondo i dati dello studio CONFIRMS, la percentuale di pazienti che hanno raggiunto l'endpoint primario di efficacia (concentrazione sierica di acido urico < 6,0 mg/dl all'ultimo controllo) nel gruppo di pazienti con concentrazione sierica iniziale di acido urico ≥ 10 mg/dl che assumevano febuxostat 40 mg una volta al giorno è stata rispettivamente del 27 % (66/249), febuxostat 80 mg una volta al giorno del 49 % (125/254) e allopurinolo 300 mg/200 mg una volta al giorno del 31 % (72/230).

Risultati clinici: percentuale di pazienti che richiedono terapia per le crisi di gotta

Studio APEX: durante il periodo di profilassi di 8 settimane, i pazienti del gruppo terapeutico febuxostat 120 mg (36 %) che hanno richiesto terapia per le crisi di gotta sono stati confrontati con quelli che assumevano febuxostat 80 mg (28 %), allopurinolo 300 mg (23 %) e placebo (20 %). La frequenza delle crisi è aumentata dopo il periodo di profilassi e successivamente si è ridotta gradualmente. Dal 46 % al 55 % dei pazienti ha ricevuto trattamento per le crisi di gotta tra la 8ª e la 28ª settimana. Le crisi di gotta verificatesi durante le ultime 4 settimane dello studio (24-28 settimane) sono state osservate nel 15 % dei pazienti (febuxostat 80, 120 mg), nel 14 % dei pazienti (allopurinolo 300 mg) e nel 20 % dei pazienti (placebo).

Studio FACT: durante il periodo di profilassi di 8 settimane, i pazienti del gruppo terapeutico febuxostat 120 mg (36 %) che hanno richiesto terapia per le crisi di gotta sono stati confrontati con quelli dei due gruppi terapeutici che assumevano febuxostat 80 mg (22 %) e allopurinolo 300 mg (21 %). Dopo il periodo di profilassi di 8 settimane, la frequenza delle crisi è aumentata e successivamente si è ridotta gradualmente (64 % e 70 % dei pazienti che hanno ricevuto trattamento per le crisi di gotta dalla 8ª alla 52ª settimana). Le crisi di gotta durante le ultime 4 settimane dello studio (49-52 settimane) sono state osservate nel 6-8 % dei pazienti (febuxostat 80 mg, 120 mg) e nell'11 % dei pazienti (allopurinolo 300 mg).

La percentuale di pazienti che hanno richiesto trattamento per le riacutizzazioni della gotta (studi APEX e FACT) è stata inferiore nei gruppi in cui la concentrazione media di acido urico nel siero dopo il trattamento si è ridotta a < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl o < 4,0 mg/dl rispetto ai gruppi in cui il livello medio di acido urico era ≥ 6,0 mg/dl negli ultimi 32 settimane di trattamento (dalla 20ª alla 24ª settimana e dalla 49ª alla 52ª settimana).

Durante lo studio CONFIRMS, la percentuale di pazienti che hanno richiesto trattamento per le crisi di gotta (1 giorno ogni 6 mesi) è stata del 31 % e del 25 % nei gruppi che assumevano rispettivamente febuxostat 80 mg e allopurinolo. Non sono state osservate differenze nella proporzione di pazienti che hanno richiesto trattamento per le crisi di gotta tra i gruppi che assumevano febuxostat 80 mg e 40 mg.

Studi di estensione aperti a lungo termine

Studio EXCEL (C02-021): lo studio EXCEL è stato uno studio di sicurezza di fase 3, aperto, multicentrico, randomizzato, controllato con allopurinolo, di estensione e della durata di tre anni, condotto per valutare la sicurezza in pazienti che avevano completato gli studi principali di fase 3 (APEX o FACT). Complessivamente, 1086 pazienti sono stati inclusi nello studio e hanno assunto: febuxostat 80 mg una volta al giorno (n=649), febuxostat 120 mg una volta al giorno (n=292) e allopurinolo 300/100 mg una volta al giorno (n=145). Per circa il 69 % dei pazienti non è stata necessaria alcuna modifica terapeutica per raggiungere un trattamento stabile finale. I pazienti con livelli di concentrazione sierica di acido urico > 6,0 mg/dl in tre misurazioni consecutive sono stati esclusi dallo studio.

I livelli di concentrazione sierica di acido urico non sono cambiati nel tempo (ad esempio, nel 91 % e nel 93 % dei pazienti che inizialmente assumevano febuxostat alle dosi di 80 mg e 120 mg rispettivamente, i livelli di concentrazione sierica di acido urico erano < 6,0 mg/dl al 36° mese).

Secondo i dati di osservazione triennale, in meno del 4 % dei pazienti che richiedevano trattamento è stata osservata una riduzione della frequenza delle crisi di gotta al 16-24° mese e al 30-36° mese (cioè in più del 96 % dei pazienti non è stato necessario alcun trattamento per le crisi).

Nel 46 % e nel 38 % dei pazienti che assumevano un trattamento stabile finale con febuxostat alle dosi di 80 mg o 120 mg una volta al giorno rispettivamente, è stata osservata la completa scomparsa del tofo palpabile primario dall'inizio all'ultimo controllo.

Lo studio FOCUS (TMX-01-005) è stato uno studio di sicurezza di fase 2, aperto, multicentrico, di estensione della durata di cinque anni, condotto in pazienti che avevano completato un periodo di 4 settimane di trattamento con febuxostat in doppio cieco nello studio TMX-00-004. Lo studio ha incluso 116 pazienti che inizialmente assumevano febuxostat 80 mg una volta al giorno. Per il 62 % dei pazienti non è stata necessaria alcuna modifica della dose per mantenere il livello di concentrazione sierica di acido urico inferiore a 6,0 mg/dl, mentre il 38 % dei pazienti ha richiesto una modifica della dose per raggiungere una concentrazione stabile finale.

La percentuale di pazienti con livello di concentrazione sierica di acido urico inferiore a 6,0 mg/dl (357 µmol/l) all'ultimo controllo è stata superiore all'80 % (81-100 %) per ciascun gruppo di dosaggio di febuxostat.

Negli studi clinici di fase 3, nei pazienti che assumevano febuxostat sono state osservate lievi alterazioni degli indici epatici (5,0 %). La frequenza di tali alterazioni è stata simile a quella osservata con l'allopurinolo (4,2 %) (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»). Negli studi di estensione aperti a lungo termine, nei pazienti che assumevano febuxostat (5,5 %) o allopurinolo (5,8 %) per un lungo periodo, è stato osservato un aumento del livello di TSH (> 5,5 µU/ml) (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Studi post-registrazione a lungo termine

Lo studio CARES è stato uno studio in cieco, randomizzato, multicentrico, di non inferiorità, volto a confrontare gli esiti delle malattie cardiovascolari con febuxostat e allopurinolo in pazienti con gotta e con anamnesi di malattie cardiovascolari principali, inclusi infarto miocardico, ospedalizzazione per angina instabile, procedure di rivascolarizzazione coronarica o cerebrale, ictus, ospedalizzazione per attacco ischemico transitorio, malattia vascolare periferica o diabete mellito con segni di microangiopatia o macroangiopatia. Per raggiungere un livello di sUA < 6 mg/dl, la dose di febuxostat è stata titolata da 40 mg a 80 mg (indipendentemente dalla funzione renale), mentre la dose di allopurinolo è stata titolata con incrementi di 100 mg da 300 a 600 mg per pazienti con funzione renale normale e con insufficienza renale lieve, e da 200 a 400 mg per pazienti con insufficienza renale moderata.

L'endpoint primario nello studio CARES è stato il tempo al primo evento MACE (eventi avversi cardiovascolari maggiori), composto da infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, morte per cause cardiovascolari e angina instabile con rivascolarizzazione coronarica urgente.

Gli endpoint (primari e secondari) sono stati analizzati secondo l'analisi per intento di trattamento (ITT), includendo tutti i soggetti che sono stati randomizzati e hanno ricevuto almeno una dose del farmaco durante lo studio in doppio cieco.

Nel complesso, il 56,6 % dei pazienti ha interrotto prematuramente il trattamento sperimentale e il 45 % dei pazienti non ha completato tutti i controlli dello studio.

Complessivamente, 6190 pazienti sono stati seguiti per 32 mesi, con una durata media dell'esposizione di 728 giorni per i pazienti del gruppo febuxostat (n=3098) e di 719 giorni per i pazienti del gruppo allopurinolo (n=3092).

L'endpoint primario MACE si è verificato con frequenze simili nei gruppi trattati con febuxostat e allopurinolo (10,8 % contro 10,4 % dei pazienti rispettivamente; rapporto di rischio [HR] 1,03; intervallo di confidenza [IC] 95 % bilaterale 0,89–1,21).

Nell'analisi dei singoli componenti di MACE, la frequenza di mortalità per cause cardiovascolari è stata più alta nel gruppo febuxostat rispetto al gruppo allopurinolo (4,3 % contro 3,2 % dei pazienti; HR 1,34; IC 95 % 1,03–1,73). La frequenza degli altri eventi MACE è stata simile nei gruppi febuxostat e allopurinolo, cioè infarto miocardico non fatale (3,6 % contro 3,8 % dei pazienti; HR 0,93; IC 95 % 0,72–1,21), ictus non fatale (2,3 % contro 2,3 % dei pazienti; HR 1,01; IC 95 % 0,73–1,41) e rivascolarizzazione urgente per angina instabile (1,6 % contro 1,8 % dei pazienti; HR 0,86; IC 95 % 0,59–1,26).

La frequenza di mortalità per tutte le cause è stata anch'essa più alta nel gruppo febuxostat rispetto al gruppo allopurinolo (7,8 % contro 6,4 % dei pazienti; HR 1,22; IC 95 % 1,01–1,47), principalmente dovuta a un livello più elevato di mortalità per cause cardiovascolari in questo gruppo (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

I tassi di ricovero ospedaliero per scompenso cardiaco, ricovero ospedaliero per aritmia non ischemica, eventi tromboembolici venosi e ricovero ospedaliero per attacchi ischemici transitori sono stati comparabili tra febuxostat e allopurinolo.

Lo studio FAST è stato uno studio prospettico, randomizzato, aperto con mascheramento dell'endpoint, volto a confrontare il profilo di sicurezza cardiovascolare di febuxostat e allopurinolo in pazienti con iperuricemia cronica (in condizioni in cui il deposito di urati si è già verificato) e fattori di rischio per malattie cardiovascolari (CVD) (cioè pazienti di età ≥ 60 anni e con almeno un altro fattore di rischio per CVD). I pazienti che soddisfacevano i criteri di inclusione nello studio hanno ricevuto trattamento con allopurinolo prima della randomizzazione e, se necessario, la dose è stata modificata in base alla valutazione clinica, alle raccomandazioni della European League Against Rheumatism (EULAR) e allo schema di dosaggio approvato. Alla fine della fase preparatoria con allopurinolo, i pazienti con livello di concentrazione sierica di acido urico (sUA) < 0,36 mmol/l (< 6 mg/dl) o i pazienti che ricevevano la dose massima tollerata o la dose massima consentita di allopurinolo sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere trattamento con febuxostat o allopurinolo. L'endpoint primario dello studio FAST è stato il tempo al primo evento di un endpoint composito del gruppo collaborativo Antiplatelet Trialists’ (APTC), incluso:

• ricovero ospedaliero per infarto miocardico (IM) non fatale / sindrome coronarica acuta (ACS) con biomarcatori positivi;
• ictus non fatale;
• morte per complicazioni cardiovascolari.

L'analisi primaria si è basata su un approccio che ha considerato i dati dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento.

Nel complesso, sono stati randomizzati 6128 pazienti, di cui 3063 hanno ricevuto febuxostat e 3065 hanno ricevuto allopurinolo.

Nell'analisi primaria dei dati dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento, febuxostat non è risultato inferiore ad allopurinolo per quanto riguarda la frequenza dell'endpoint primario, che si è verificato in 172 pazienti (1,72 per 100 pazienti-anno) nel gruppo febuxostat rispetto a 241 pazienti (2,05 per 100 pazienti-anno) nel gruppo allopurinolo, con un rapporto di rischio aggiustato [HR] 0,85 (IC 95 %: 0,70, 1,03), p < 0,001. L'analisi dei dati dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento per l'endpoint primario nel sottogruppo di pazienti con anamnesi di IM, ictus o ACS non ha mostrato differenze significative tra i gruppi di trattamento: 65 (9,5 %) pazienti con eventi nel gruppo febuxostat e 83 (11,8 %) pazienti con eventi nel gruppo allopurinolo; rapporto di rischio aggiustato [HR] 1,02 (IC 95 %: 0,74–1,42); p = 0,202.

Il trattamento con febuxostat non è stato associato a un aumento della mortalità per cause cardiovascolari o per altre cause, né nel complesso né nel sottogruppo di pazienti con anamnesi di IM, ictus o ACS. Nel complesso, nel gruppo febuxostat si sono verificate meno morti (62 morti per cause cardiovascolari e 108 morti per altre cause) rispetto al gruppo allopurinolo (82 morti per cause cardiovascolari e 174 morti per altre cause).

Con il trattamento con febuxostat è stato osservato un maggiore abbattimento del livello di acido urico rispetto al trattamento con allopurinolo.

Sindrome da lisi tumorale (SLT)

L'efficacia e la sicurezza dell'uso di febuxostat per la prevenzione e il trattamento della SLT sono stati valutati nello studio FLORENCE (FLO-01). Febuxostat ha dimostrato un'azione migliore e più rapida nel ridurre i livelli di urati rispetto all'allopurinolo.

FLORENCE è stato uno studio di fase III, randomizzato (1:1), in doppio cieco, controllato, condotto per confrontare febuxostat alla dose di 120 mg una volta al giorno con allopurinolo alla dose di 200–600 mg al giorno (dose giornaliera media di allopurinolo ± deviazione standard: 349,7 ± 112,90 mg) in condizioni di controllo della concentrazione di acido urico nel siero. I pazienti selezionati dovevano essere candidati al trattamento con allopurinolo o non avere accesso alla rasburicasi. Gli endpoint primari erano l'area sotto la curva della concentrazione di acido urico nel siero (AUC sUA1-8) e il cambiamento del livello di creatinina nel siero (sC), dal primo all'ottavo giorno ciascuno.

Nello studio sono stati inclusi 346 pazienti con neoplasie ematologiche maligne che ricevevano chemioterapia e avevano un rischio medio/alto di sviluppare SLT. Il valore medio di AUC sUA1-8 (mg × h/dl) è stato significativamente più basso con febuxostat (514,0 ± 225,71 rispetto a 708,0 ± 234,42; media dei quadrati minimi per la differenza: -196,794 [IC 95 %: -238,600; -154,988]; p < 0,0001). Inoltre, il livello medio sierico di acido urico è stato significativamente più basso con febuxostat a partire dalle prime 24 ore di trattamento e in qualsiasi momento successivo. Non sono state osservate differenze statisticamente significative per quanto riguarda il contenuto medio di creatinina sierica (%) tra febuxostat e allopurinolo (-0,83 ± 26,98 rispetto a -4,92 ± 16,70 rispettivamente; media dei quadrati minimi per la differenza: 4,0970 [IC 95 %: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903). Considerando gli endpoint secondari, non sono state osservate differenze statisticamente significative per quanto riguarda la frequenza di sviluppo di SLT confermata in laboratorio (8,1 % e 9,2 % per febuxostat e allopurinolo rispettivamente; rischio relativo: 0,875 [IC 95 %: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) e di SLT clinica (1,7 % e 1,2 % per febuxostat e allopurinolo rispettivamente; rischio relativo: 0,994 [IC 95 %: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). La frequenza di tutti gli eventi avversi e reazioni avverse durante il trattamento è stata del 67,6 % rispetto al 64,7 % e del 6,4 % rispetto al 6,4 % per febuxostat e allopurinolo rispettivamente. Nello studio FLORENCE, febuxostat ha dimostrato un'azione migliore e più rapida nel ridurre il livello di acido urico nel siero rispetto all'allopurinolo. Attualmente non sono disponibili dati per il confronto tra febuxostat e rasburicasi. L'efficacia e la sicurezza di febuxostat non sono state stabilite per pazienti con SLT acuta grave, ad esempio pazienti in cui altri tipi di terapia per ridurre gli urati non sono efficaci.

Farmacocinetica.

In volontari sani, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) e l'area sotto la curva (AUC) aumentavano proporzionalmente alla dose dopo somministrazione singola e multipla di febuxostat alle dosi da 10 mg a 120 mg. Alle dosi da 120 mg a 300 mg, l'aumento di AUC è stato maggiore rispetto alla proporzione della dose. Dopo somministrazione di dosi da 10 a 240 mg ogni 24 ore, non è stato osservato accumulo di febuxostat. L'emivita terminale media prevista (t1/2) di febuxostat è stata di circa 5-8 ore. È stato condotto un'analisi farmacocinetica/farmacodinamica di popolazione con dati ottenuti da pazienti con iperuricemia e gotta che assumevano febuxostat alle dosi da 40 a 240 mg una volta al giorno. Nel complesso, i parametri farmacocinetici ottenuti corrispondono a quelli osservati in volontari sani, che rappresentano quindi un buon modello per la valutazione della farmacocinetica/farmacodinamica del farmaco in pazienti con gotta.

Assorbimento

Febuxostat viene rapidamente (tmax (tempo per raggiungere la concentrazione massima) 1,0–1,5 ore) e bene (almeno l'84 %) assorbito. Dopo somministrazione singola e multipla di febuxostat per via orale alle dosi di 80 mg o 120 mg una volta al giorno, la Cmax è rispettivamente di 2,8–3,2 µg/ml e 5,0–5,3 µg/ml. La biodisponibilità assoluta delle compresse di febuxostat non è stata analizzata. Dopo somministrazione multipla alla dose di 80 mg una volta al giorno o dopo somministrazione singola alla dose di 120 mg in associazione con un pasto grasso, la Cmax è diminuita rispettivamente del 49 % e del 38 %, e l'AUC del 18 % e del 16 %. Tuttavia, ciò non è stato associato a cambiamenti clinicamente significativi nel grado di riduzione del livello di acido urico nel siero (dopo somministrazione multipla alla dose di 80 mg). Pertanto, il medicinale può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione previsto a stato stazionario (Vss/F) per febuxostat varia da 29 a 75 l dopo somministrazione orale alle dosi da 10 a 300 mg. Il grado di legame di febuxostat con le proteine plasmatiche (principalmente albumina) è del 99,2 % e non cambia con l'aumento della dose da 80 mg a 120 mg. Per i metaboliti attivi di febuxostat, il grado di legame con le proteine plasmatiche varia dall'82 % al 91 %.

Metabolismo

Febuxostat è attivamente metabolizzato attraverso coniugazione con uridina difosfato-glucuronil transferasi (UGT) e ossidazione con enzimi del sistema citocromo P450 (CYP). Sono stati identificati complessivamente 4 metaboliti idrossilici farmacologicamente attivi di febuxostat; 3 di questi sono stati rilevati nel plasma umano. Studi in vitro su microsomi epatici umani hanno dimostrato che questi metaboliti ossidati si formano principalmente sotto l'azione di CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 o CYP2C9, mentre il glucuronide di febuxostat si forma principalmente sotto l'azione di UGT1A1, 1A8 e 1A9.

Eliminazione

Febuxostat viene eliminato attraverso fegato e reni. Dopo somministrazione orale di 14C-febuxostat alla dose di 80 mg, circa il 49 % è stato eliminato nelle urine come febuxostat invariato (3 %), acilglucuronide della sostanza attiva (30 %), metaboliti ossidati noti e loro coniugati (13 %) e altri metaboliti sconosciuti (3 %). Oltre all'escrezione renale, circa il 45 % della dose è stato eliminato nelle feci come febuxostat invariato (12 %), acilglucuronide della sostanza attiva (1 %), metaboliti ossidati noti e loro coniugati (25 %) e altri metaboliti sconosciuti (7 %).

Gruppi particolari di pazienti

Insufficienza renale. Dopo somministrazione multipla di febuxostat alla dose di 80 mg, non sono state osservate variazioni della Cmax di febuxostat in pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave rispetto ai pazienti con funzione renale normale. L'AUC totale media di febuxostat è aumentata di circa 1,8 volte: da 7,5 µg × ora/ml in pazienti con funzione renale normale a 13,2 µg × ora/ml in pazienti con grave insufficienza renale. La Cmax e l'AUC dei metaboliti attivi sono aumentate rispettivamente di 2 e 4 volte. Tuttavia, nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata non è necessaria alcuna modifica della dose del medicinale.

Insufficienza epatica. Dopo somministrazione multipla di febuxostat alla dose di 80 mg, non sono state osservate variazioni significative della Cmax e dell'AUC di febuxostat e dei suoi metaboliti in pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A secondo Child-Pugh) e moderata (classe B secondo Child-Pugh) rispetto ai pazienti con funzione epatica normale. Lo studio del medicinale in pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo Child-Pugh) non è stato condotto.

Età. Dopo somministrazione orale multipla di febuxostat, non sono state osservate variazioni significative dell'AUC di febuxostat e dei suoi metaboliti in pazienti anziani rispetto ai giovani volontari sani.

Sesso. Dopo somministrazione orale multipla di febuxostat, la Cmax e l'AUC di febuxostat nelle donne sono state rispettivamente del 24 % e del 12 % più alte rispetto agli uomini. Tuttavia, la Cmax e l'AUC corretti per il peso corporeo sono risultati simili per entrambi i gruppi, pertanto non è necessaria alcuna modifica della dose di febuxostat in base al sesso.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Dosaggio da 80 mg e 120 mg

Trattamento dell'iperuricemia cronica nelle patologie associate a deposito di cristalli di urati, compresi i casi con tofi e/o artrite gottaosa attuale o anamnestica.

Dosaggio da 120 mg

Trattamento e prevenzione dell'iperuricemia in adulti sottoposti a chemioterapia per neoplasie ematologiche maligne con rischio moderato o elevato di sindrome da lisi tumorale (SLT).

Il medicinale è indicato per pazienti adulti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Mercazopurina/azatioprina

A causa del suo meccanismo d'azione, febuxostat inibisce la xantina ossidasi; pertanto l'uso concomitante non è raccomandato. L'inibizione della xantina ossidasi può aumentare la concentrazione plasmatica di entrambi i farmaci, con possibile rischio di reazioni mielotossiche. In caso di somministrazione contemporanea di febuxostat, la dose di mercapzopurina/azatioprina deve essere ridotta al 20 % o meno della dose precedentemente prescritta (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»).

L'adeguatezza della riduzione della dose, basata su modellizzazione e analisi simulata di dati preclinici ottenuti su ratti, è stata confermata da uno studio clinico sull'interazione tra farmaci in volontari sani che hanno ricevuto azatioprina 100 mg da sola e una dose ridotta di azatioprina (25 mg) in combinazione con febuxostat (40 o 120 mg).

Non sono stati condotti studi di interazione tra febuxostat e altri trattamenti chemioterapici citotossici. Tuttavia, in uno studio clinico su pazienti con SLT, febuxostat alla dose di 120 mg è stato somministrato con diversi regimi chemioterapici, inclusi anticorpi monoclonali. In tale studio, tuttavia, non sono state valutate specifiche interazioni farmaco-farmaco o farmaco-malattia. Pertanto, non si può escludere la possibilità di interazioni con qualsiasi farmaco citotossico co-somministrato.

Rosiglitazone/sostanze substrato del CYP2C8

Febuxostat è un inibitore debole del CYP2C8 in vitro. In studi condotti su volontari sani, la somministrazione concomitante di febuxostat 120 mg una volta al giorno e di una dose singola orale di rosiglitazone 4 mg non ha influenzato la farmacocinetica del rosiglitazone né del suo metabolita N-desmetil-rosiglitazone, dimostrando che febuxostat non inibisce il CYP2C8 in vivo. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose quando febuxostat viene somministrato contemporaneamente a rosiglitazone o ad altri substrati del CYP2C8.

Teofillina

È stato condotto uno studio di interazione tra febuxostat e teofillina su volontari sani, per valutare l'eventuale aumento dei livelli plasmatici di teofillina dovuto all'inibizione della xantina ossidasi, fenomeno osservato con altri inibitori di questo enzima. I risultati hanno mostrato che la somministrazione concomitante di febuxostat 80 mg e teofillina 400 mg non ha causato alcuna interazione farmacocinetica né effetti negativi sulla sicurezza della teofillina. Pertanto, febuxostat alla dose di 80 mg può essere somministrato contemporaneamente alla teofillina senza particolari precauzioni. Non sono disponibili dati relativi alla dose di febuxostat da 120 mg.

Naprossene e altri inibitori della glucuronidazione

Il metabolismo di febuxostat dipende dall'attività dell'enzima UDP-glucuroniltransferasi. Farmaci che inibiscono la glucuronidazione, come i FANS e il probenecide, potrebbero teoricamente influenzare l'eliminazione di febuxostat. In volontari sani, la co-somministrazione di febuxostat e naprossene 250 mg due volte al giorno ha determinato un aumento dell'esposizione a febuxostat (Cmax +28%, AUC +41%, t1/2 +26%). Tuttavia, negli studi clinici, l'uso concomitante di naprossene e di altri FANS/inibitori della COX-2 non ha causato un aumento clinicamente significativo di reazioni avverse.

Febuxostat può essere somministrato contemporaneamente al naprossene senza modificare le dosi dei due farmaci.

Induttori della glucuronidazione

Potenti induttori dell'enzima UDP-glucuroniltransferasi possono aumentare il metabolismo e ridurre l'efficacia di febuxostat. Nei pazienti che assumono potenti induttori della glucuronidazione, si raccomanda di monitorare il livello di acido urico nel plasma dopo 1-2 settimane di terapia concomitante. La sospensione dell'induttore potrebbe determinare un aumento dei livelli plasmatici di febuxostat.

Colchicina/indometacina/idroclorotiazide/varfarina

Febuxostat può essere somministrato contemporaneamente a colchicina o indometacina senza modificare le dosi dei farmaci.

Non è necessario modificare la dose di febuxostat quando somministrato concomitante con idroclorotiazide.

La somministrazione concomitante di febuxostat con varfarina non richiede alcun aggiustamento della dose di quest'ultimo. Negli studi su volontari sani, la somministrazione di febuxostat (80 mg o 120 mg una volta al giorno) con varfarina non ha influenzato la farmacocinetica di quest'ultimo né il rapporto internazionale normalizzato (INR) o l'attività del fattore VII.

Desipramina/sostanze substrato del CYP2D6

Dati in vitro indicano che febuxostat è un inibitore debole del CYP2D6. In uno studio su volontari sani che assumevano febuxostat 120 mg una volta al giorno, è stato osservato un aumento del 22% dell'AUC della desipramina (substrato del CYP2D6), indicando un debole effetto inibitorio di febuxostat su questo enzima in vivo.

Pertanto, non è necessario modificare la dose di farmaci substrato del CYP2D6 quando somministrati contemporaneamente a febuxostat.

Farmaci antiacidi

La co-somministrazione con antiacidi contenenti idrossido di magnesio e idrossido di alluminio determina un ritardo nell'assorbimento di febuxostat (circa 1 ora) e una riduzione della Cmax del 32%. Tuttavia, l'AUC di febuxostat non subisce variazioni clinicamente significative; pertanto, febuxostat può essere somministrato insieme a farmaci antiacidi.

Caratteristiche particolari di impiego.

Malattie cardiovascolari

Trattamento dell'iperuricemia cronica

Durante lo sviluppo del medicinale e in uno studio post-commercializzazione (CARES), nei pazienti con preesistenti gravi malattie cardiovascolari (ad esempio: infarto del miocardio, ictus o angina instabile) è stata osservata una maggiore incidenza di complicanze cardiovascolari letali con febuxostat rispetto all'allopurinolo.

Tuttavia, in uno studio post-commercializzazione successivo (FAST), il febuxostat non ha mostrato differenze significative rispetto all'allopurinolo riguardo alla frequenza di eventi cardiovascolari sia letali che non letali.

Il trattamento di questo gruppo di pazienti deve essere effettuato con cautela e con un monitoraggio regolare.

Per maggiori informazioni sulla sicurezza del febuxostat per il sistema cardiovascolare, si rimanda alle sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica».

Prevenzione e trattamento dell'iperuricemia in pazienti a rischio di SLS

I pazienti sottoposti a chemioterapia per neoplasie ematologiche con rischio moderato o alto di SLS e che assumono febuxostat devono essere monitorati dal cardiologo in presenza di indicazioni cliniche.

Allergia/ipersensibilità ai farmaci

Nel contesto della sorveglianza post-marketing, sono stati segnalati raramente gravi reazioni allergiche/reazioni di ipersensibilità, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson potenzialmente letale, la necrolisi epidermica tossica e reazioni anafilattiche acute/shock. Nella maggior parte dei casi, tali reazioni si sono verificate entro il primo mese di trattamento con febuxostat. In alcuni, ma non in tutti i pazienti, erano presenti alterazioni della funzionalità renale e/o anamnesi di ipersensibilità all'allopurinolo. Gravi reazioni di ipersensibilità, comprese quelle associate ad eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), in alcuni casi si sono associate a febbre, insufficienza ematologica, renale o epatica.

I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di ipersensibilità/allergia e devono essere monitorati per la comparsa di tali reazioni. In caso di gravi reazioni allergiche/reazioni di ipersensibilità, compreso il sindrome di Stevens-Johnson, l'assunzione di febuxostat deve essere immediatamente interrotta, poiché una sospensione precoce migliora la prognosi. Se un paziente sviluppa una reazione allergica/ipersensibilità, compreso il sindrome di Stevens-Johnson o reazioni anafilattiche acute/shock, la riassunzione di febuxostat è controindicata.

Acute della gotta

Il trattamento con febuxostat deve essere iniziato solo nel periodo successivo a un episodio acuto. Il febuxostat può indurre un attacco di gotta all'inizio del trattamento a causa del cambiamento del livello di acido urico nel siero, dovuto al rilascio degli urati dai depositi. All'inizio del trattamento con febuxostat, si raccomanda di somministrare farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) o colchicina per un periodo non inferiore a 6 mesi per prevenire gli attacchi di gotta.

Nel caso in cui si verifichi un attacco di gotta durante il trattamento con febuxostat, il trattamento deve essere continuato. Contemporaneamente, deve essere effettuata una terapia specifica per il controllo dell'attacco acuto di gotta. Con il trattamento prolungato con febuxostat, la frequenza e la gravità degli attacchi di gotta tendono a diminuire.

Deposito di xantine

Nei pazienti con una rapida produzione di urati (ad esempio, in seguito a neoplasie maligne e al loro trattamento o nel sindrome di Lesch-Nyhan), può verificarsi un significativo aumento della concentrazione assoluta di xantine nelle urine, che in rari casi può essere associato al loro deposito nelle vie urinarie. Tale evento non è stato osservato negli studi clinici di riferimento con febuxostat nel trattamento della SLS. A causa della limitata esperienza, febuxostat non è indicato nei pazienti con sindrome di Lesch-Nyhan.

Mercazopurina/azatioprina

Il febuxostat non è raccomandato nei pazienti che assumono contemporaneamente mercazopurina/azatioprina, poiché l'inibizione della xantina ossidasi da parte del febuxostat può causare un aumento della concentrazione plasmatica di mercazopurina/azatioprina, con rischio di tossicità grave.

Se non è possibile evitare la combinazione, si raccomanda di ridurre la dose di mercazopurina/azatioprina al 20% o meno della dose precedentemente prescritta, al fine di prevenire effetti ematologici (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). I pazienti devono essere monitorati attentamente e la dose di mercazopurina/azatioprina deve essere aggiustata in base alla risposta terapeutica e alla comparsa di effetti tossici.

Pazienti sottoposti a trapianto d'organo

Non esiste esperienza sull'uso di febuxostat in questa categoria di pazienti; pertanto, l'uso del medicinale non è raccomandato.

Teofillina

L'assunzione singola concomitante di febuxostat alla dose di 80 mg e teofillina alla dose di 400 mg non ha evidenziato interazioni farmacocinetiche. Il febuxostat alla dose di 80 mg può essere assunto contemporaneamente alla teofillina senza rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di teofillina. Non sono disponibili dati relativi alla dose di febuxostat di 120 mg.

Malattie epatiche

Nel corso degli studi clinici di fase 3 combinati, il 5,0% dei pazienti trattati con febuxostat ha mostrato alterazioni minime degli indici epatici; pertanto, si raccomanda di valutare i parametri epatici funzionali prima dell'inizio del trattamento con febuxostat e durante il trattamento, se indicato.

Malattie della tiroide

Nel 5,5% dei pazienti che hanno ricevuto febuxostat per un periodo prolungato, si è osservato un aumento del valore di TSH (> 5,5 mU/ml) durante studi aperti a lungo termine. Pertanto, il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità tiroidea.

Lattosio

Il medicinale contiene lattosio; pertanto, non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento da glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

L'esperienza limitata sull'uso di febuxostat durante la gravidanza non indica effetti avversi sul decorso della gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti avversi diretti o indiretti sul decorso della gravidanza, sullo sviluppo dell'embrione/feto o sul parto. Il rischio potenziale nell'uomo non è noto. Febuxostat non deve essere usato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se febuxostat passi nel latte materno umano. Studi sugli animali hanno dimostrato che febuxostat passa nel latte materno ed esercita effetti negativi sullo sviluppo dei neonati allattati. Non può essere escluso il rischio di passaggio del farmaco nel latte materno. Febuxostat non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità

Studi sulla fertilità negli animali, con dosi fino a 48 mg/kg/die, non hanno evidenziato effetti dose-dipendenti. L'effetto di febuxostat sulla funzione riproduttiva nell'uomo non è noto.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Sono state segnalate sonnolenza, capogiri, parestesie e disturbi della vista durante il trattamento con febuxostat. Pertanto, si raccomanda ai pazienti in trattamento con febuxostat di prestare cautela nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari fino a quando non si sia certi dell'assenza di tali effetti indesiderati.

Modalità e posologia di somministrazione.

Posologia

Gotta.

La dose raccomandata è di 80 mg una volta al giorno per via orale, indipendentemente dall'assunzione di cibo. Se dopo 2-4 settimane di trattamento la concentrazione di acido urico nel siero supera i 6 mg/dl (357 µmol/l), si deve considerare un aumento della dose di febuxostat a 120 mg una volta al giorno. L'effetto del medicinale si manifesta abbastanza rapidamente, consentendo una nuova determinazione della concentrazione di acido urico già dopo 2 settimane. L'obiettivo del trattamento è ridurre la concentrazione di acido urico nel siero e mantenerla al di sotto di 6 mg/dl (357 µmol/l).

La durata della profilassi delle crisi di gotta è raccomandata per un periodo non inferiore a 6 mesi.

Sindrome da lisi tumorale (SLT).

La dose raccomandata è di 120 mg una volta al giorno per via orale, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Il trattamento con il medicinale Podafab deve essere iniziato due giorni prima dell'inizio della terapia citotossica e deve proseguire per almeno 7 giorni; tuttavia, la durata del trattamento può essere prolungata fino a 9 giorni in base alla durata della chemioterapia e alla valutazione clinica.

Pazienti anziani.

Per questa categoria di pazienti non è necessaria alcuna correzione della dose.

Insufficienza renale.

L'efficacia e la sicurezza del medicinale non sono state adeguatamente studiate nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). Nei pazienti con compromissione renale di grado lieve o moderato non è necessaria alcuna correzione della dose.

Insufficienza epatica.

Non sono stati condotti studi sull'efficacia e la sicurezza del febuxostat nei pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh).

• Gotta. In caso di compromissione epatica di grado lieve, la dose raccomandata è di 80 mg. L'esperienza d'uso del medicinale in caso di compromissione epatica di grado moderato è limitata.
• Sindrome da lisi tumorale (SLT). Nello studio di riferimento sono stati esclusi solo i soggetti con insufficienza epatica grave. Per i pazienti inclusi nello studio, non è necessaria alcuna correzione della dose in relazione allo stato della funzionalità epatica.

Modalità di somministrazione

Somministrare per via orale, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l'efficacia del febuxostat nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati sull'uso.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, è indicata una terapia sintomatica e di supporto.

Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni osservate negli studi clinici (4072 pazienti trattati con dosi da 10 mg a 300 mg), negli studi post-registrazione sulla sicurezza (studio FAST: 3001 partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose da 80 mg a 120 mg) e durante la sorveglianza post-marketing nei pazienti con gotta sono state: riacutizzazioni (attacchi) della gotta, alterazioni della funzionalità epatica, diarrea, nausea, cefalea, capogiri, dispnea, eruzioni cutanee, prurito, dolore articolare, dolore muscolare, dolore agli arti, edemi e affaticamento. Tali reazioni avverse erano nella maggior parte dei casi di grado lieve o moderato. Durante la sorveglianza post-marketing sono stati segnalati casi rari di gravi reazioni di ipersensibilità a febuxostat, alcune delle quali associate a reazioni sistemiche, e casi rari di morte cardiaca improvvisa.

Nella tabella seguente sono riportate le reazioni avverse osservate con febuxostat, classificate come: comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comuni (da ≥ 1/1000 a < 1/100) e rare (da ≥ 1/10000 a < 1/1000). La frequenza si basa su dati provenienti da studi clinici e dall’esperienza post-marketing in pazienti con gotta.

All’interno di ogni gruppo per frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2. Reazioni avverse osservate negli studi di Fase 3 combinati a lungo termine, negli studi post-registrazione sulla sicurezza e durante il periodo di sorveglianza post-marketing in pazienti con gotta.

* Reazioni avverse osservate durante la sorveglianza post-marketing.

** Diarrea e alterazioni dei test di funzionalità epatica che richiedevano terapia, osservate negli studi di Fase 3, si sono verificate più frequentemente nei pazienti che ricevevano terapia concomitante con colchicina.

*** Vedere la sezione «Farmacodinamica» per la frequenza delle riacutizzazioni (attacchi) della gotta osservate negli studi randomizzati controllati di Fase 3.

Reazioni avverse segnalate durante gli studi di sicurezza post-registrazione.

Descrizione di singole reazioni avverse.

Nel corso della sorveglianza post-marketing sono state segnalate rare forme di gravi reazioni di ipersensibilità al febuxostat, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e reazioni anafilattiche/shock. Il sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica si caratterizzano per un'eruzione cutanea progressiva con lesioni bollose della cute o delle mucose e irritazione della mucosa oculare. Le reazioni di ipersensibilità al febuxostat possono manifestarsi con sintomi quali reazioni cutanee caratterizzate da eruzioni maculopapulari infiltrative, eruzioni generalizzate o esfoliative, lesioni cutanee, gonfiore del viso, febbre, alterazioni ematologiche come trombocitopenia ed eosinofilia, e coinvolgimento di organi singoli o multipli (fegato e reni, incluso nefrite tubulo-interstiziale).

Le riacutizzazioni (attacchi) della gotta si verificano generalmente poco dopo l'inizio del trattamento e nei primi mesi di terapia. La frequenza degli attacchi di gotta diminuisce nel tempo. Si raccomanda la profilassi degli attacchi acuti di gotta durante l'uso del febuxostat.

Sindrome da lisi tumorale (SLT)

Riassunto del profilo di sicurezza.

Durante uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato di Fase 3, FLORENCE (FLO-01), in cui si confrontavano febuxostat e allopurinolo (346 pazienti sottoposti a chemioterapia per neoplasie ematologiche con rischio moderato o alto di SLT), sono state osservate reazioni avverse solo in 22 (6,4%) pazienti, precisamente in 11 (6,4%) pazienti in ciascun gruppo di trattamento. La maggior parte delle reazioni avverse era di grado lieve o moderato.

Nel complesso, durante lo studio FLORENCE non sono emerse ulteriori preoccupazioni relative alla sicurezza dell'uso del febuxostat nei pazienti con gotta, ad eccezione delle tre reazioni avverse indicate di seguito (vedi tab. 2).

Disturbi del sistema cardiaco.

Non comuni: blocco di branca sinistra del fascio di His, tachicardia sinusale.

Disturbi del sistema vascolare.

Non comuni: emorragie.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 3 blister in una confezione.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore. A.T. «FABBRICA VITAMINE KYIV».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

04073, Ucraina, città di Kiev, via Kopilivska, 38.

Sito web: www.vitamin.com.ua