ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE PLESTAZOL (PLESTAZOL)

Composizione:

Principio attivo: cilostazolo;

1 compressa contiene 50 mg o 100 mg di cilostazolo;

Eccipienti: amido di mais, idrossipropilmetilcellulosa, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, carmellosa di calcio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 50 mg: compresse di forma piatto-cilindrica con faccia inclinata, di colore bianco o quasi bianco;

compresse da 100 mg: compresse di forma piatto-cilindrica con faccia inclinata e rigatura, di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Antiaggreganti.

Codice ATC B01A C23.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il cilostazolo è un inibitore dell'aggregazione piastrinica. Il farmaco migliora la capacità di tollerare lo sforzo fisico, valutata in termini di distanza assoluta percorsa in caso di claudicatio intermittens (o distanza massima percorsibile (DMP)) e di distanza iniziale di claudicatio intermittens (o distanza di marcia senza dolore (DDSP)) nel test sul tapis roulant. Negli studi condotti con diversi carichi di lavoro, è stato osservato un miglioramento assoluto significativo di 42 metri nella distanza massima percorsibile (DMP) rispetto al placebo. Ciò corrisponde a un miglioramento relativo del 100% rispetto al placebo. Questo effetto è risultato leggermente inferiore nei pazienti con diabete mellito.

Il cilostazolo ha un effetto vasodilatatore, confermato dalla misurazione del flusso ematico agli arti inferiori mediante pletismografia con mercurio. Il cilostazolo inoltre inibisce la proliferazione delle cellule muscolari lisce e inibisce la reazione di rilascio delle piastrine del fattore di crescita derivato dalle piastrine e della PF-4 nelle piastrine umane.

Gli studi hanno dimostrato che il cilostazolo determina un'inibizione reversibile dell'aggregazione piastrinica. L'inibizione è efficace nei confronti di diversi aggreganti (inclusi acido arachidonico, collagene, ADP e adrenalina); nei pazienti, l'inibizione persiste fino a 12 ore e il ripristino dell'aggregazione avviene entro 48-96 ore dopo l'interruzione del cilostazolo, senza effetto rimbalzo (iperaggregazione). È stato inoltre osservato un effetto del cilostazolo sui lipidi circolanti nel plasma ematico. L'assunzione del farmaco riduce il livello dei trigliceridi e aumenta il livello di colesterolo HDL. L'uso prolungato del farmaco non ha determinato un aumento della mortalità nei pazienti rispetto al placebo.

Farmacocinetica.

Con l'assunzione regolare di cilostazolo alla dose di 100 mg due volte al giorno in pazienti con malattie vascolari periferiche, si raggiunge uno stato stazionario entro 4 giorni. Il valore di Cmax del cilostazolo e dei suoi metaboliti primari aumenta in misura meno che proporzionale all'aumentare della dose. Tuttavia, l'AUC del cilostazolo e dei suoi metaboliti aumenta approssimativamente in modo proporzionale alla dose. Il periodo di emivita apparente del cilostazolo è di 10,5 ore. Esistono due metaboliti principali – il deidrocilostazolo e il 4'-trans-idrossicilostazolo – con emivite simili. Il metabolita deidro ha un'attività antitrombotica 4-7 volte superiore rispetto al composto originale, mentre il metabolita 4'-trans-idrossi presenta un'attività pari a circa 1/5 di quella del cilostazolo. Le concentrazioni plasmatiche (valutate tramite AUC) del metabolita deidro e del 4'-trans-idrossi sono rispettivamente circa il 41% e il 12% di quella del cilostazolo.

Il cilostazolo viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo e l'escrezione successiva dei suoi metaboliti con le urine. I principali isoenzimi del citocromo P450 coinvolti nel suo metabolismo sono CYP3A4, in misura minore CYP2C19 e ancor meno CYP1A2. La via principale di eliminazione è quella urinaria (74%), con residui escreti nelle feci. Piccole quantità di cilostazolo inalterato vengono escrete nelle urine e meno del 2% della dose viene escretto come deidrocilostazolo. Circa il 30% della dose iniziale viene escreto nelle urine come metabolita 4'-trans-idrossi. La restante quota viene escreta come somma di metaboliti, nessuno dei quali supera il 5% del totale.

Il cilostazolo si lega alle proteine plasmatiche per il 95-98%, principalmente all'albumina. Il metabolita deidro e il metabolita 4'-trans-idrossi si legano alle proteine rispettivamente per il 97,4% e il 66%.

Non vi sono evidenze che il cilostazolo induca enzimi microsomiali epatici. La farmacocinetica del cilostazolo e dei suoi metaboliti non è risultata significativamente influenzata dall'età o dal sesso nei pazienti di età compresa tra 50 e 80 anni.

In soggetti con insufficienza renale grave, la frazione libera di cilostazolo è risultata superiore del 27%, mentre la Cmax e l'AUC erano rispettivamente del 29% e del 39% inferiori rispetto a soggetti con funzionalità renale normale. La Cmax e l'AUC del metabolita deidro erano rispettivamente del 41% e del 47% inferiori nei pazienti con grave compromissione renale rispetto a quelli con funzionalità renale normale. La Cmax e l'AUC del 4'-trans-idrossicilostazolo erano rispettivamente del 173% e del 209% superiori in soggetti con insufficienza renale grave. Non sono disponibili dati per pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per aumentare la distanza massima di camminata senza dolore in pazienti con claudicatio intermittens, che non presentano dolore a riposo né segni di necrosi dei tessuti periferici (malattia arteriosa periferica, stadio II secondo Fontaine).

Utilizzare come terapia di seconda linea in pazienti in cui modifiche dello stile di vita (inclusa la cessazione del fumo e programmi controllati di esercizio fisico) e altre misure appropriate non hanno portato a un significativo miglioramento dei sintomi della claudicatio intermittens.

Controindicazioni.

Ipersensibilità nota al cilostazolo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale, insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≤ 25 ml/min), insufficienza epatica moderata o grave, insufficienza cardiaca congestizia, gravidanza, qualsiasi nota tendenza al sanguinamento (ad esempio ulcera gastrica o duodenale in fase acuta, ictus emorragico recente (entro i 6 mesi), retinopatia diabetica proliferativa, ipertensione scarsamente controllata). È controindicato nei pazienti con tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o ectopia ventricolare multiforme, trattata o non trattata; pazienti con allungamento dell'intervallo QT; tachiaritmia grave; angina instabile, infarto miocardico negli ultimi 6 mesi o intervento coronarico negli ultimi 6 mesi; trattamento concomitante con due o più agenti antiaggreganti aggiuntivi o anticoagulanti (ad esempio acido acetilsalicilico, clopidogrel, eparina, warfarin, acenocumarolo, dabigatran, rivarossaban o apixaban).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Agenti antitrombotici. Il cilostazolo è un inibitore della fosfodiesterasi III con attività antiaggregante piastrinica. Il suo utilizzo in soggetti sani alla dose di 150 mg per 5 giorni non ha causato un allungamento del tempo di sanguinamento.

Acido acetilsalicilico (AAS). L'uso concomitante con AAS per un breve periodo (fino a 4 giorni) è stato associato a un aumento del 23-25% dell'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP, rispetto all'uso di solo AAS. Non sono state osservate tendenze evidenti di aumento degli effetti collaterali emorragici nei pazienti che assumevano aspirina e cilostazolo, rispetto ai pazienti che assumevano placebo e dosi equivalenti di AAS.

Clopidogrel e altri agenti antiaggreganti. L'assunzione concomitante di cilostazolo e clopidogrel non ha influenzato il numero di piastrine, il tempo di protrombina (TP) o il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). Tutti i soggetti sani coinvolti negli studi hanno mostrato un prolungamento del tempo di sanguinamento con clopidogrel in monoterapia e con l'associazione a cilostazolo, senza effetto cumulativo significativo sul tempo di sanguinamento. Tuttavia, si raccomanda cautela nell'uso combinato di cilostazolo con qualsiasi agente antitrombotico. Si raccomanda di considerare un monitoraggio periodico del tempo di sanguinamento. Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti sottoposti a terapia antitrombotica combinata.

Anticoagulanti orali (ad esempio warfarin). Dopo una singola dose non è stato osservato alcun inibizione del metabolismo del warfarin né effetto sui parametri di coagulazione (TP, aPTT, tempo di sanguinamento). Tuttavia, si raccomanda cautela nei pazienti che assumono cilostazolo con qualsiasi anticoagulante, con monitoraggio periodico al fine di minimizzare il rischio di emorragia.

Inibitori del citocromo P450 (CYP). Il cilostazolo è metabolizzato principalmente dagli enzimi CYP, in particolare CYP3A4 e CYP2C19, e in misura minore da CYP1A2. Il metabolita deidro, che ha un'attività antiaggregante 4-7 volte superiore a quella del cilostazolo, è probabilmente formato principalmente tramite CYP3A4. Il metabolita 4'-trans-idrossi, con un'attività pari a 1/5 di quella del cilostazolo, è probabilmente formato tramite CYP2C19. Pertanto, farmaci che inibiscono CYP3A4 (ad esempio alcuni macrolidi, antifungini azolici, inibitori della proteasi) o CYP2C19 (ad esempio inibitori della pompa protonica) aumentano l'attività farmacologica totale rispettivamente del 32% e del 42%, e possono aumentare gli effetti collaterali del cilostazolo. Potrebbe essere necessario ridurre la dose di cilostazolo a 50 mg due volte al giorno, in base all'efficacia e tollerabilità individuale.

L'assunzione di 100 mg di cilostazolo il settimo giorno di trattamento con eritromicina (inibitore moderato di CYP3A4) 500 mg tre volte al giorno ha portato a un aumento dell'AUC del cilostazolo fino al 74%, accompagnato da una riduzione del 24% dell'AUC del suo metabolita deidro, ma con un evidente aumento dell'AUC del metabolita 4'-trans-idrossi.

L'assunzione concomitante di una singola dose di ketoconazolo (inibitore forte di CYP3A4) 400 mg e cilostazolo 100 mg ha causato un aumento dell'AUC del cilostazolo del 117%, accompagnato da una riduzione del 15% dell'AUC del metabolita deidro e un aumento dell'AUC del metabolita 4'-trans-idrossi del 87%, con un aumento complessivo dell'attività farmacologica totale del 32% rispetto alla monoterapia con cilostazolo.

L'uso di 100 mg di cilostazolo due volte al giorno con diltiazem (inibitore di CYP3A4) 180 mg una volta al giorno ha causato un aumento dell'AUC del cilostazolo del 44%. L'assunzione concomitante non ha influenzato l'esposizione al metabolita deidro, ma ha aumentato l'AUC del metabolita 4'-trans-idrossi del 40%. Nei pazienti, l'assunzione concomitante con diltiazem ha causato un aumento dell'AUC del cilostazolo del 53%.

L'assunzione di una singola dose di 100 mg di cilostazolo con 240 ml di succo di pompelmo (inibitore intestinale di CYP3A4) non ha mostrato effetti significativi sulla farmacocinetica del cilostazolo.

L'assunzione singola di 100 mg di cilostazolo il settimo giorno di trattamento con omeprazolo (inibitore di CYP2C19) 40 mg una volta al giorno ha aumentato l'AUC del cilostazolo fino al 26%, accompagnato da un aumento del 69% dell'AUC del metabolita deidro e una riduzione del 31% dell'AUC del metabolita 4'-trans-idrossi, con un aumento complessivo dell'attività farmacologica totale del 42% rispetto alla monoterapia con cilostazolo.

Substrati del citocromo P450. È stato osservato un aumento dell'AUC di lovastatina (substrato sensibile di CYP3A4) e della sua acido β-idrossi fino al 70% indotto dal cilostazolo. Si raccomanda cautela nell'assunzione concomitante di cilostazolo con substrati di CYP3A4 con indice terapeutico stretto (ad esempio cisapride, alofantrina, pimozide, derivati della ruta). È necessaria cautela nell'assunzione concomitante con simvastatina.

Induttori del citocromo P450. L'effetto degli induttori di CYP3A4 e CYP2C19 (come carbamazepina, fenitoina, rifampicina e preparati a base di erba di San Giovanni) sulla farmacocinetica del cilostazolo non è stato studiato. Teoricamente, l'effetto antitrombotico potrebbe essere alterato; pertanto è necessario effettuare un monitoraggio in caso di assunzione concomitante di cilostazolo con induttori di P450.

Durante gli studi, il fumo di tabacco (che induce CYP1A2) ha ridotto la concentrazione plasmatica di cilostazolo del 18%.

Caratteristiche particolari di impiego.

I pazienti devono essere avvertiti della necessità di consultare il medico in caso di comparsa di emorragie o ematomi durante la terapia. In caso di emorragia oculare, l'assunzione di cilostazolo deve essere interrotta.

Poiché il medicinale è in grado di inibire l'aggregazione piastrinica, aumenta il rischio di emorragie durante interventi chirurgici (inclusi interventi minori, come l'estrazione dentale). Se al paziente deve essere praticato un intervento chirurgico e l'effetto antiaggregante non è desiderato, l'assunzione di cilostazolo deve essere interrotta 5 giorni prima dell'intervento.

Sono stati segnalati singoli casi di alterazioni ematologiche, comprese trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi, pancitopenia e anemia aplastica. La maggior parte dei pazienti è guarita dopo l'interruzione del cilostazolo. Tuttavia, alcuni casi di pancitopenia e anemia aplastica sono risultati letali.

I pazienti devono essere avvertiti della necessità di segnalare immediatamente qualsiasi sintomo che possa indicare un precoce sviluppo di alterazioni ematiche patologiche, come ipertermia e dolore alla gola. È necessario effettuare un emocromo completo se vi sono sospetti di infezione o qualsiasi altro segno clinico di alterazioni ematiche patologiche. L'assunzione di cilostazolo deve essere interrotta in caso di evidenze cliniche o di laboratorio di alterazioni ematiche patologiche.

È necessaria cautela nell'uso concomitante di cilostazolo con inibitori o induttori del CYP3A4, del CYP2C19 o con substrati del CYP3A4.

È necessario prestare cautela nel prescrivere il medicinale a pazienti con aritmie atriali o ventricolari, fibrillazione atriale o flutter atriale.

È necessaria cautela nell'assunzione concomitante di cilostazolo con qualsiasi altro farmaco che possa ridurre la pressione arteriosa, poiché esiste il rischio di effetto ipotensivo additivo con tachicardia riflessa.

Si deve prestare cautela nella prescrizione di cilostazolo con qualsiasi altro agente antitrombotico.

L'effetto protettivo di questo farmaco nella prevenzione dell'ictus non è stato studiato nell'ictus ischemico asintomatico.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Non esistono dati confermati sull'uso di cilostazolo in donne in gravidanza; il rischio potenziale è sconosciuto. Il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza.

Il cilostazolo può passare nel latte materno, ma i dati esatti non sono disponibili. Considerando il possibile effetto negativo sui neonati, l'uso del medicinale durante l'allattamento non è raccomandato.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Si deve prestare cautela poiché durante l'assunzione del medicinale può verificarsi capogiro.

Modalità e posologia di somministrazione.

La dose raccomandata del medicinale è di 100 mg due volte al giorno. Le compresse devono essere assunte 30 minuti prima dei pasti oppure 2 ore dopo i pasti, al mattino e alla sera.

L'assunzione del medicinale durante i pasti può aumentare le concentrazioni massime nel plasma sanguigno, incrementando il rischio di reazioni avverse. Un significativo miglioramento delle condizioni dei pazienti viene osservato dopo un trattamento protratto per 16-24 settimane; talvolta il miglioramento è stato notato già dopo 4-12 settimane di terapia. Se dopo 6 mesi di trattamento non si ottiene efficacia, il medico deve prescrivere un’altra terapia.

La riduzione della dose a 50 mg due volte al giorno è raccomandata nei pazienti che assumono medicinali in grado di inibire fortemente il CYP3A4, ad esempio alcuni macrolidi, antifungini azolici, inibitori della proteasi, oppure medicinali che inibiscono fortemente il CYP2C19, come l’omeprazolo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con clearance della creatinina > 25 ml/min non è necessaria alcuna particolare correzione della dose. Il cilostazolo è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina ≤ 25 ml/min.

Pazienti con insufficienza epatica. Nei pazienti con lieve compromissione epatica non è necessaria alcuna particolare correzione della dose. Non sono disponibili dati nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave. Poiché il cilostazolo viene ampiamente metabolizzato dagli enzimi epatici, è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.

Pazienti anziani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per questa categoria di pazienti.

Bambini. Il medicinale non è raccomandato per l’uso nei bambini a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

Le informazioni riguardo al sovradosaggio acuto sono limitate. Possono manifestarsi forte cefalea, diarrea, tachicardia e aritmie cardiache. È necessario monitorare attentamente il paziente e praticare una terapia di supporto. Si raccomanda lo svuotamento dello stomaco mediante induzione del vomito o lavanda gastrica.

Effetti indesiderati.

Durante l'uso di cilostazolo possono occasionalmente verificarsi gli effetti indesiderati elencati di seguito.

Dal sistema emolinfopoietico: ecchimosi; anemia; tempo di sanguinamento prolungato, trombocitosi; casi isolati – tendenza al sanguinamento, trombocitopenia, granulocitopenia, agranulocitosi, leucopenia, pancitopenia, anemia aplastica.

Dal sistema immunitario: reazioni allergiche.

Dal sistema digestivo e metabolismo: edema (periferico o edema del viso); iperglicemia, diabete mellito; anoressia.

Dal sistema psichico: ansia.

Dal sistema nervoso: cefalea; vertigini; insonnia, sogni insoliti; paralisi, ipoestesia.

Dagli organi della vista: congiuntivite.

Dagli organi dell'udito: acufene.

Dal sistema cardiovascolare: palpitazioni, tachicardia, angina pectoris, aritmia, extrasistoli ventricolari; infarto miocardico, fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca congestizia, tachicardia sopraventricolare, tachicardia ventricolare, perdita di coscienza, emorragie oculari, epistassi, emorragie gastrointestinali, emorragie indefinite, ipotensione ortostatica; vampate, ipertensione, ipotensione, emorragie cerebrali, emorragie polmonari, emorragie muscolari, emorragie delle vie respiratorie, emorragie sottocutanee.

Dal sistema respiratorio: rinite, faringite; dispnea, polmonite, tosse; polmonite interstiziale.

Dal tratto gastrointestinale: diarrea, disturbi della defecazione; nausea, vomito, dispepsia, meteorismo, dolore addominale; gastrite.

Dal sistema epatobiliare: epatite, alterazione della funzionalità epatica, ittero.

Da cute e tessuti sottocutanei: eruzioni cutanee, prurito; eczema, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, orticaria.

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: mialgia.

Da reni e vie urinarie: insufficienza renale, alterazione della funzionalità renale; ematuria, poliuria.

Disturbi generali: dolore toracico, astenia; brividi, ipertermia, malessere, dolore.

Esami di laboratorio: aumento dei livelli di acido urico, urea nel sangue, creatinina.

Un aumento della frequenza di palpitazioni ed edemi periferici è stato osservato quando il cilostazolo viene utilizzato in combinazione con altri vasodilatatori che possono causare tachicardia riflessa, ad esempio con i bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 10 compresse in blister; 3 o 6 blister in confezione.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore. S.A. «FABBRICA VITAMINE KYIV».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

04073, Ucraina, città di Kiev, via Kopilivska, 38.

Sito web: www.vitamin.com.ua.

ISTRUZIONI

per l’uso medicinale del medicinale

Plestazol

(PLESTAZOL)

Composizione:

Principio attivo: cilostazolo;

1 compressa contiene cilostazolo 50 mg o 100 mg;

Eccipienti: amido di mais, ipromellosa, cellulosa microcristallina, stearato di magnesio, carmellosa di calcio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Compresse da 50 mg: compresse di forma cilindrica piatta con smusso, di colore bianco o quasi bianco;

Compresse da 100 mg: compresse di forma cilindrica piatta con smusso e riga di frattura, di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Antiaggreganti.

Codice ATC B01A C23.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il cilostazolo è un inibitore dell’aggregazione piastrinica. Il farmaco migliora la capacità di tollerare l’esercizio fisico, valutata in base alla distanza assoluta nella claudicatio intermittens (o distanza massima di cammino (DMC)) e alla distanza iniziale della claudicatio intermittens (o distanza di cammino senza dolore (DCSP)) nel test su tapis roulant. Negli studi condotti con diversi carichi di lavoro, si è osservato un significativo miglioramento assoluto di 42 metri nella distanza massima di cammino (DMC) rispetto al placebo. Ciò corrisponde a un miglioramento relativo del 100% rispetto al placebo. Questo effetto è risultato leggermente inferiore nei pazienti con diabete mellito.

Il cilostazolo ha un effetto vasodilatatore, confermato dalla misurazione del flusso ematico agli arti inferiori mediante pletismografia plethysmografica. Il cilostazolo inoltre inibisce la proliferazione delle cellule muscolari lisce e inibisce la reazione di rilascio delle piastrine del fattore di crescita piastrinico e della PF-4 nelle piastrine umane.

Gli studi hanno dimostrato che il cilostazolo induce un’inibizione reversibile dell’aggregazione piastrinica. L’inibizione è efficace contro diversi aggreganti (inclusi acido arachidonico, collagene, ADP ed adrenalina); nei pazienti, l’inibizione dura fino a 12 ore e, al termine dell’assunzione del cilostazolo, il ripristino dell’aggregazione avviene entro 48-96 ore, senza effetto rimbalzo (iperaggregazione). È stato inoltre dimostrato l’effetto del cilostazolo sui lipidi circolanti nel plasma sanguigno. L’assunzione del farmaco riduce il livello di trigliceridi e aumenta il livello di colesterolo HDL. L’uso prolungato del farmaco non ha causato un aumento della mortalità nei pazienti rispetto al placebo.

Farmacocinetica.

Con l’assunzione regolare di cilostazolo alla dose di 100 mg due volte al giorno in pazienti con malattie dei vasi periferici, si raggiunge uno stato stazionario entro 4 giorni. La Cmax del cilostazolo e dei suoi metaboliti primari aumenta meno che proporzionalmente all’aumentare della dose. Tuttavia, l’AUC del cilostazolo e dei suoi metaboliti aumenta approssimativamente in modo proporzionale alla dose. L’emivita apparente del cilostazolo è di 10,5 ore. Esistono due metaboliti principali – deidrocilostazolo e 4'-trans-idrossicilostazolo – con emivite simili. Il metabolita deidro ha un’attività antitrombotica 4-7 volte superiore a quella della sostanza originale, mentre il metabolita 4'-trans-idrossi ha un’attività pari a 1/5 di quella del cilostazolo. Le concentrazioni nel plasma sanguigno (ottenute tramite AUC) dei metaboliti deidro e 4'-trans-idrossi corrispondono rispettivamente a circa il 41% e il 12% della concentrazione di cilostazolo.

Il cilostazolo viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo e l’eliminazione successiva dei suoi metaboliti con le urine. Gli isoenzimi principali del citocromo P450 coinvolti nel suo metabolismo sono CYP3A4, in misura minore CYP2C19 e ancor meno CYP1A2. La via principale di eliminazione è renale (74%), quantità residue vengono eliminate con le feci. Piccole quantità di cilostazolo inalterato vengono eliminate con le urine e meno del 2% della dose viene eliminato come deidrocilostazolo. Circa il 30% della dose iniziale viene eliminato con le urine come metabolita 4'-trans-idrossi. Il resto viene eliminato come somma di metaboliti, nessuno dei quali supera il 5% del totale.

Il cilostazolo si lega alle proteine plasmatiche per il 95-98%, principalmente all’albumina. Il metabolita deidro e il metabolita 4'-trans-idrossi si legano alle proteine rispettivamente per il 97,4% e il 66%. Non sono disponibili dati sulla capacità del cilostazolo di indurre enzimi microsomiali epatici. La farmacocinetica del cilostazolo e dei suoi metaboliti non è significativamente influenzata dall’età o dal sesso dei pazienti tra i 50 e gli 80 anni.

Nei soggetti con insufficienza renale grave, la frazione libera di cilostazolo è risultata del 27% più alta, mentre la Cmax e l’AUC erano rispettivamente del 29% e del 39% più basse rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. La Cmax e l’AUC del metabolita deidro erano rispettivamente del 41% e del 47% più basse nei pazienti con gravi alterazioni renali rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. La Cmax e l’AUC del 4'-trans-idrossicilostazolo erano del 173% e del 209% più alte nei soggetti con insufficienza renale grave. Non sono disponibili dati per pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per aumentare la distanza massima di cammino senza dolore nei pazienti con claudicatio intermittens che non presentano dolore a riposo né segni di necrosi dei tessuti periferici (malattia arteriosa periferica, stadio II secondo Fontaine).

Da utilizzare come terapia di seconda linea nei pazienti in cui modifiche dello stile di vita (incluso il cessare il fumo e programmi controllati di esercizio fisico) e altre misure appropriate non hanno portato a un significativo sollievo dei sintomi della claudicatio intermittens.

Controindicazioni.

Ipersensibilità nota al cilostazolo o a qualsiasi componente del medicinale, grave insufficienza renale (clearance della creatinina ≤ 25 ml/min), insufficienza epatica moderata o grave, insufficienza cardiaca congestizia, gravidanza, qualsiasi nota tendenza al sanguinamento (ad esempio ulcera gastrica o duodenale in fase acuta, emorragia cerebrale recente (entro 6 mesi), forma proliferativa di retinopatia diabetica, ipertensione scarsamente controllata). È controindicato nei pazienti con tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o ectopia ventricolare multiloculare, trattati o non trattati con terapia specifica; nei pazienti con allungamento dell’intervallo QT; grave tachiaritmia; angina instabile, infarto miocardico negli ultimi 6 mesi o intervento coronarico negli ultimi 6 mesi; trattamento concomitante con due o più ulteriori agenti antiaggreganti o anticoagulanti (ad esempio acido acetilsalicilico, clopidogrel, eparina, warfarin, acenocumarolo, dabigatran, rivarossaban o apixaban).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Agenti antitrombotici. Il cilostazolo è un inibitore della fosfodiesterasi III con attività antitrombotica. Il suo utilizzo in soggetti sani alla dose di 150 mg per 5 giorni non ha causato un prolungamento del tempo di sanguinamento.

Acido acetilsalicilico (ASA). L’uso concomitante con ASA per un breve periodo (fino a 4 giorni) è stato associato a un aumento del 23-25% nell’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da ADP rispetto all’assunzione di solo ASA. Non sono state osservate tendenze evidenti all’aumento degli effetti indesiderati emorragici nei pazienti che assumevano aspirina e cilostazolo, rispetto ai pazienti che assumevano placebo e dosi equivalenti di ASA.

Clopidogrel e altri agenti antitrombotici. L’assunzione concomitante di cilostazolo e clopidogrel non ha influenzato il numero di piastrine, il tempo di protrombina (TP) o il tempo di tromboplastina parziale attivato (TTPA). Tutti i soggetti sani dello studio hanno mostrato un prolungamento del tempo di sanguinamento durante l’assunzione di clopidogrel in monoterapia e in associazione con cilostazolo, senza effetto cumulativo significativo sul tempo di sanguinamento. Tuttavia, è necessaria cautela nell’uso concomitante di cilostazolo con qualsiasi agente antitrombotico. Si raccomanda un monitoraggio periodico del tempo di sanguinamento. Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti sottoposti a terapia antitrombotica multi-componente.

Anticoagulanti orali (ad esempio warfarin). Dopo una singola dose non è stata osservata inibizione del metabolismo del warfarin né effetti sui parametri di coagulazione (TP, TTPA, tempo di sanguinamento). Tuttavia, si raccomanda cautela nei pazienti che assumono cilostazolo con qualsiasi agente anticoagulante e un monitoraggio periodico per minimizzare il rischio di emorragia.

Inibitori del citocromo P450 (CYP). Il cilostazolo è ampiamente metabolizzato dagli enzimi CYP, in particolare CYP3A4 e CYP2C19, e in minor misura da CYP1A2.

Il metabolita deidro, che ha un’attività antitrombotica 4-7 volte superiore a quella del cilostazolo, è probabilmente prodotto principalmente dal CYP3A4. Il metabolita 4'-trans-idrossi, con un’attività pari a 1/5 di quella del cilostazolo, è probabilmente prodotto dal CYP2C19. Pertanto, farmaci che inibiscono CYP3A4 (ad esempio alcuni macrolidi, antimicotici azolici, inibitori della proteasi) o CYP2C19 (ad esempio inibitori della pompa protonica) aumentano l’attività farmacologica totale rispettivamente del 32% e del 42% e possono potenziare gli effetti indesiderati del cilostazolo. Può essere necessario ridurre la dose di cilostazolo a 50 mg due volte al giorno in base all’efficacia e tollerabilità individuale.

L’assunzione di 100 mg di cilostazolo nel settimo giorno di trattamento con eritromicina (inibitore moderato di CYP3A4) 500 mg tre volte al giorno ha portato a un aumento dell’AUC del cilostazolo fino al 74%, accompagnato da una riduzione del 24% dell’AUC del suo metabolita deidro, ma con un aumento significativo dell’AUC del metabolita 4'-trans-idrossi.

L’assunzione concomitante di una singola dose di chetocanazolo (inibitore forte di CYP3A4) 400 mg e cilostazolo 100 mg ha portato a un aumento dell’AUC del cilostazolo del 117%, accompagnato da una riduzione del 15% dell’AUC del metabolita deidro e un aumento dell’87% dell’AUC del metabolita 4'-trans-idrossi, con un aumento complessivo dell’attività farmacologica totale del 32% rispetto alla monoterapia con cilostazolo.

L’assunzione di 100 mg di cilostazolo due volte al giorno con diltiazem (inibitore di CYP3A4) 180 mg una volta al giorno ha portato a un aumento dell’AUC del cilostazolo del 44%. L’assunzione concomitante non ha influenzato l’esposizione al metabolita deidro, ma ha aumentato l’AUC del metabolita 4'-trans-idrossi del 40%. Nei pazienti, l’assunzione concomitante con diltiazem ha portato a un aumento dell’AUC del cilostazolo del 53%.

L’assunzione di una singola dose di 100 mg di cilostazolo con 240 ml di succo di pompelmo (inibitore del CYP3A4 intestinale) non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica del cilostazolo.

L’assunzione singola di 100 mg di cilostazolo nel settimo giorno di trattamento con omeprazolo (inibitore di CYP2C19) 40 mg una volta al giorno ha aumentato l’AUC del cilostazolo fino al 26%, accompagnato da un aumento del 69% dell’AUC del metabolita deidro e una riduzione del 31% dell’AUC del metabolita 4'-trans-idrossi, con un aumento complessivo dell’attività farmacologica totale del 42% rispetto alla monoterapia con cilostazolo.

Substrati del citocromo P450. È stato osservato un aumento dell’AUC della lovastatina (substrato sensibile di CYP3A4) e della sua acido β-idrossi fino al 70%. È necessaria cautela nell’assunzione concomitante di cilostazolo con substrati di CYP3A4 a indice terapeutico stretto (ad esempio cisapride, halofantrina, pimozide, derivati dell’ergot). È necessaria cautela nell’assunzione concomitante con simvastatina.

Induttori del citocromo P450. L’effetto degli induttori di CYP3A4 e CYP2C19 (come carbamazepina, fenitoina, rifampicina e preparati di erba di San Giovanni) sulla farmacocinetica del cilostazolo non è stato studiato. Teoricamente, l’effetto antitrombotico potrebbe variare; pertanto, è necessario un monitoraggio quando il cilostazolo viene utilizzato con induttori del P450.

Durante gli studi, il fumo di tabacco (che induce CYP1A2) ha ridotto la concentrazione plasmatica di cilostazolo dell’18%.

Particolarità d’uso.

I pazienti devono essere avvertiti di consultare immediatamente il medico in caso di sanguinamenti o ematomi durante la terapia. In caso di emorragia oculare, l’assunzione di cilostazolo deve essere interrotta.

Poiché il medicinale può inibire l’aggregazione piastrinica, aumenta il rischio di emorragia durante interventi chirurgici (inclusi interventi minori, ad esempio estrazione dentale). Se al paziente è necessario un intervento chirurgico e l’effetto antiaggregante non è desiderato, l’assunzione di cilostazolo deve essere interrotta 5 giorni prima dell’intervento.

Sono stati riportati casi isolati di alterazioni ematologiche, inclusi trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi, pancitopenia e anemia aplastica. La maggior parte dei pazienti si è ripresa dopo l’interruzione del cilostazolo. Tuttavia, alcuni casi di pancitopenia e anemia aplastica si sono conclusi con esito fatale.

I pazienti devono essere avvertiti di segnalare immediatamente qualsiasi sintomo che possa indicare un precoce sviluppo di alterazioni patologiche del sangue, come ipertermia e dolore alla gola. È necessario effettuare un emocromo completo se sospetta infezione o in presenza di altri segni clinici di alterazioni patologiche del sangue. L’assunzione di cilostazolo deve essere interrotta se vi sono prove cliniche o di laboratorio di alterazioni patologiche del sangue.

È necessaria cautela nell’uso concomitante di cilostazolo con inibitori o induttori di CYP3A4, CYP2C19 o substrati di CYP3A4.

È necessario prestare attenzione nel prescrivere il medicinale a pazienti con ectopia atriale o ventricolare, fibrillazione o flutter atriale.

È necessaria cautela nell’assunzione concomitante di cilostazolo con qualsiasi altro farmaco che possa ridurre la pressione arteriosa, poiché esiste il rischio di effetto ipotensivo additivo con tachicardia riflessa.

È necessario prestare cautela nell’assunzione di cilostazolo con qualsiasi altro agente antitrombotico.

L’effetto protettivo di questo farmaco contro l’insorgenza di ictus non è stato studiato nell’ictus ischemico asintomatico.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Non esistono dati confermati sull’uso di cilostazolo in gravidanza; il rischio potenziale è sconosciuto. Il medicinale non deve essere utilizzato in gravidanza.

Il cilostazolo può passare nel latte materno; dati precisi non sono disponibili. Considerando il possibile effetto negativo sui neonati, l’uso del medicinale durante l’allattamento non è raccomandato.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

È necessario prestare cautela poiché durante l’assunzione del medicinale può verificarsi vertigine.

Modalità e dosi di somministrazione.

La dose raccomandata del medicinale è di 100 mg due volte al giorno. Le compresse devono essere assunte 30 minuti prima dei pasti o 2 ore dopo i pasti, mattina e sera.

L’assunzione del medicinale durante i pasti può aumentare le concentrazioni massime nel plasma sanguigno, aumentando il rischio di reazioni indesiderate. Un significativo miglioramento delle condizioni dei pazienti si osserva dopo 16-24 settimane di trattamento, talvolta già dopo 4-12 settimane. Se entro 6 mesi il trattamento non si rivela efficace, il medico deve prescrivere un’altra terapia.

La riduzione della dose a 50 mg due volte al giorno è raccomandata per pazienti in trattamento con farmaci che fortemente inibiscono CYP3A4, ad esempio alcuni macrolidi, antimicotici azolici, inibitori della proteasi, o farmaci che fortemente inibiscono CYP2C19, ad esempio omeprazolo (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Pazienti con insufficienza renale. Per pazienti con clearance della creatinina > 25 ml/min non è necessaria alcuna correzione della dose. Il cilostazolo è controindicato in pazienti con clearance della creatinina ≤ 25 ml/min.

Pazienti con insufficienza epatica. Per pazienti con lieve compromissione epatica non è necessaria alcuna correzione della dose. Non sono disponibili dati per pazienti con insufficienza epatica moderata o grave. Poiché il cilostazolo è ampiamente metabolizzato dagli enzimi epatici, è controindicato in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.

Pazienti anziani. Non è necessaria alcuna correzione della dose per questa categoria di pazienti.

Bambini. Il medicinale non è raccomandato per i bambini a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

Le informazioni riguardo al sovradosaggio acuto sono limitate. Possono verificarsi cefalea intensa, diarrea, tachicardia e aritmie cardiache. I pazienti devono essere monitorati e trattati con terapia di supporto. È necessario svuotare lo stomaco mediante induzione del vomito o lavanda gastrica.

Effetti indesiderati.

Durante l’uso di cilostazolo possono occasionalmente verificarsi gli effetti indesiderati elencati di seguito.

Dal sistema immunitario: reazioni allergiche.

Dal sistema digestivo e metabolismo: edema (periferico o edema del viso); iperglicemia, diabete mellito; anoressia.

Dal sistema psichico: ansia.

Dal sistema nervoso: cefalea; vertigini; insonnia, sogni insoliti; paralisi, ipoestesia.

Dagli organi della vista: congiuntivite.

Dagli organi dell'udito: acufene.

Dal sistema cardiovascolare: palpitazioni, tachicardia, angina pectoris, aritmia, extrasistoli ventricolari; infarto miocardico, fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca congestizia, tachicardia sopraventricolare, tachicardia ventricolare, svenimento, emorragie oculari, epistassi, emorragie gastrointestinali, emorragie indefinite, ipotensione ortostatica; vampate, ipertensione, ipotensione, emorragie cerebrali, emorragie polmonari, emorragie muscolari, emorragie delle vie respiratorie, emorragie sottocutanee.