Perindopril 8 /indapamide 2,5 Krka

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Perindopril 2/indapamide 0,625 KRKA Perindopril 4/indapamide 1,25 KRKA Perindopril 8/indapamide 2,5 KRKA (Perindopril 2/indapamide 0.625 KRKA Perindopril 4/indapamide 1.25 KRKA Perindopril 8/indapamide 2.5 KRKA)

Composizione:

Principi attivi: perindopril tert-butilammina, indapamide;

1 compressa contiene 2 mg di perindopril tert-butilammina e 0,625 mg di indapamide oppure 4 mg di perindopril tert-butilammina e 1,25 mg di indapamide, oppure 8 mg di perindopril tert-butilammina e 2,5 mg di indapamide;

Eccipienti: calcio cloruro, esaidrato; lattosio, monoidrato; crospovidone; cellulosa microcristallina; sodio idrocarbonato; biossido di silicio colloidale idrato; magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse 2 mg/0,625 mg: compresse rotonde, leggermente biconvesse, di colore bianco o quasi bianco, con bordi smussati e una linea incisa su un lato;

compresse 4 mg/1,25 mg: compresse rotonde, leggermente biconvesse, di colore bianco o quasi bianco, con bordi smussati e una linea di incisione su un lato. L'incisione è prevista per facilitare la deglutizione, non per dividere la compressa in dosi uguali;

compresse 8 mg/2,5 mg: compresse rotonde, leggermente biconvesse, di colore bianco o quasi bianco, con una linea di incisione su un lato. L'incisione è prevista per facilitare la deglutizione, non per dividere la compressa in dosi uguali.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati combinati di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina. Perindopril e diuretici. Codice ATC C09B A04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Perindopril/indapamide è una combinazione della sali tert-butilammina del perindopril, un inibitore dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), e dell’indapamide, un diuretico sulfonammidico. L’azione farmacologica di questo medicinale è determinata dalle proprietà di ciascun componente (perindopril e indapamide) e dal loro sinergismo additivo.

Meccanismo d’azione

Relativo a perindopril/indapamide

Perindopril/indapamide è caratterizzato da un effetto antipertensivo additivo potenziato da entrambi i componenti.

Relativo al perindopril

Il perindopril è un inibitore dell’ACE, l’enzima che converte l’angiotensina I in angiotensina II, una sostanza vasocostrittoria; inoltre, l’enzima stimola la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale e stimola anche il catabolismo della bradichinina, una sostanza vasodilatatrice, formando un eptapeptide inattivo.

Ciò porta a:

• riduzione della secrezione di aldosterone;
• aumento dell’attività renina nel plasma, poiché l’aldosterone non induce più una risposta negativa;
• riduzione della resistenza vascolare periferica grazie all’azione sulle arterie muscolari e renali, senza ritenzione di sale e acqua né tachicardia riflessa durante il trattamento cronico.

Il perindopril esercita inoltre un effetto antipertensivo nei pazienti con livelli plasmatici di renina bassi o normali.

Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo – il perindoprilato. Altri metaboliti sono inattivi.

Il perindopril riduce il carico sul cuore grazie a:

• effetto vasodilatatore sulle vene, probabilmente dovuto a modifiche nel metabolismo delle prostaglandine (riduzione del pre-carico);
• riduzione della resistenza periferica totale (riduzione del post-carico).

Negli studi condotti su pazienti con insufficienza cardiaca, si è osservato:

• riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro;
• riduzione della resistenza periferica totale;
• aumento della gittata cardiaca e normalizzazione dell’indice cardiaco;
• aumento della circolazione regionale nei muscoli.

I risultati dei test con sforzo fisico migliorano in modo significativo.

Relativo all’indapamide

L’indapamide è un derivato della sulfonamide con un anello indolico, farmacologicamente affine ai diuretici tiazidici. L’indapamide riduce il riassorbimento del sodio nel segmento corticale. Aumenta l’escrezione urinaria di sodio e cloro, in misura minore quella di potassio e magnesio, determinando così un aumento della diuresi e un effetto antipertensivo.

Caratteristiche dell’effetto antipertensivo

Relativo a perindopril/indapamide

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, indipendentemente dall’età, il medicinale esercita un effetto antipertensivo dose-dipendente sulla pressione arteriosa sistolica e diastolica, sia in posizione supina che ortostatica.

Questo effetto antipertensivo dura 24 ore. La normalizzazione della pressione arteriosa si raggiunge in meno di 1 mese senza tachifilassi; l’interruzione del trattamento non provoca un aumento della pressione arteriosa. Negli studi clinici, l’assunzione concomitante di perindopril e indapamide ha determinato effetti antipertensivi di natura sinergica rispetto all’uso di ciascun componente singolarmente.

L’impatto della bassa dose combinata perindopril/indapamide, 2 mg/0,625 mg, sulla morbilità e mortalità cardiovascolare non è stato studiato.

Relativo al perindopril

Il perindopril è attivo nell’ipertensione arteriosa lieve, moderata e grave. Riduce la pressione arteriosa sistolica e diastolica sia in posizione supina che ortostatica. L’effetto ipotensivo massimo si raggiunge 4-6 ore dopo una singola dose e dura almeno 24 ore. Si osserva un elevato livello di inibizione residua dell’ACE (circa l’80%) dopo 24 ore dall’assunzione.

Nei pazienti con risposta reversibile, la stabilizzazione della pressione arteriosa avviene in media entro 1 mese di trattamento e si mantiene senza tachifilassi.

L’interruzione del trattamento non è associata a sindrome da sospensione.

Il perindopril ha proprietà vasodilatatrici, migliora l’elasticità delle arterie di grosso calibro, corregge le alterazioni strutturali delle arterie e riduce l’ipertrofia del ventricolo sinistro. La terapia aggiuntiva con un diuretico tiazidico determina un ulteriore sinergismo.

La combinazione di un inibitore dell’ACE con un diuretico tiazidico riduce il rischio di ipokaliemia indotta dal diuretico, rispetto all’uso di un singolo componente.

Relativo all’indapamide

L’indapamide, come monoterapia, esercita un effetto antipertensivo che dura 24 ore. Ciò avviene a dosi in cui l’effetto diuretico è debole. Il suo effetto antipertensivo è legato al miglioramento dell’elasticità delle arterie, alla riduzione della resistenza delle arteriole e della resistenza periferica totale. L’indapamide riduce l’ipertrofia del ventricolo sinistro.

Superando la dose raccomandata, l’effetto terapeutico dei diuretici tiazidici e tiazidici-simili non aumenta, mentre il numero di effetti indesiderati cresce. Se il trattamento non è sufficientemente efficace, non è raccomandato aumentare la dose.

Inoltre, è stato dimostrato che, nel trattamento a breve, medio e lungo termine di pazienti con ipertensione arteriosa, l’indapamide:

• non ha alcun effetto sul metabolismo dei lipidi: trigliceridi, colesterolo LDL e colesterolo HDL;
• non ha alcun effetto sul metabolismo dei carboidrati, nemmeno nei pazienti con ipertensione arteriosa affetti da diabete mellito.

Dati degli studi clinici sulla doppia bloccata del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE e di antagonisti del recettore dell’angiotensina II è stato studiato in due ampi studi randomizzati controllati [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)].

ONTARGET è uno studio condotto su pazienti con anamnesi di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare o di diabete mellito di tipo II con segni di danno d’organo. VA NEPHRON-D è uno studio condotto su pazienti con diabete mellito di tipo II e nefropatia diabetica.

Gli studi non hanno evidenziato un effetto favorevole significativo sui pazienti con malattie renali e/o cardiovascolari né sulla mortalità correlata, mentre, rispetto alla monoterapia, è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione. Considerata la similitudine delle proprietà farmacodinamiche, questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina II.

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina II è controindicato nei pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Endpoints) è uno studio sulle potenzialità del trattamento con aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitore dell’ACE o antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo II e/o malattia renale cronica e malattia cardiovascolare. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa del rischio aumentato di eventi avversi. La mortalità per malattia cardiovascolare, gli eventi di ictus e le segnalazioni di effetti indesiderati e complicanze gravi (iperkaliemia, ipotensione arteriosa o alterazione della funzione renale) sono stati più frequenti nel gruppo che assumeva aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Uso pediatrico

Non sono disponibili dati sull’uso di perindopril/indapamide nei bambini.

Farmacocinetica.

Relativo a perindopril/indapamide

L’assunzione concomitante di perindopril e indapamide non altera le loro proprietà farmacocinetiche rispetto all’assunzione dei singoli componenti separatamente.

Relativo al perindopril

Assorbimento e biodisponibilità

Dopo somministrazione orale, il perindopril viene rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale; la concentrazione massima nel plasma si raggiunge entro 1 ora. Il tempo di dimezzamento del perindopril nel plasma è di 1 ora.

Poiché l’assunzione di cibo riduce la conversione del perindopril in perindoprilato e quindi riduce la sua biodisponibilità, si raccomanda di assumere il perindopril tert-butilammina per via orale come dose giornaliera unica al mattino prima dei pasti.

Distribuzione

Il volume di distribuzione del perindoprilato non legato è di circa 0,2 l/kg. Il legame alle proteine è trascurabile (meno del 20% del perindoprilato si lega all’ACE), ma dipende dalla concentrazione.

Metabolismo

Il perindopril è un profarmaco. Il 27% della quantità totale di perindopril assorbita viene convertito nel metabolita attivo perindoprilato. Inoltre, si formano altri cinque metaboliti inattivi. La concentrazione massima di perindoprilato nel plasma si raggiunge entro 3-4 ore.

Eliminazione

Il perindoprilato viene eliminato attraverso le urine; il tempo di dimezzamento della frazione non legata è di circa 17 ore, portando a uno stato stazionario entro 4 giorni.

Linearità/non linearità

È stata dimostrata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione nel plasma.

Gruppi speciali

Pazienti anziani

Negli anziani e nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale, l’eliminazione del perindoprilato è ridotta.

Disfunzione renale

In caso di alterazione della funzione renale, si raccomanda di modificare la dose in base al grado di compromissione (clearance della creatinina).

In caso di dialisi

Il perindoprilato viene rimosso dal circolo ematico mediante dialisi; il suo clearance è di 70 ml/min.

Cirrosi

Nella cirrosi epatica, la cinetica del perindopril è alterata: il clearance epatico della molecola iniziale è ridotto della metà, ma la quantità di perindoprilato formato non cambia; pertanto, in questa patologia, la dose del medicinale può rimanere invariata (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità e via di somministrazione»).

Relativo all’indapamide

Assorbimento

L’indapamide viene rapidamente rilasciato e quasi completamente assorbito nel tratto gastrointestinale.

Distribuzione

La concentrazione massima di indapamide nel siero si raggiunge circa 1 ora dopo l’assunzione del medicinale. Il legame dell’indapamide alle proteine plasmatiche è del 79%.

Biotrasformazione ed eliminazione

Il tempo di dimezzamento nel plasma varia da 14 a 24 ore (in media 18 ore). L’assunzione regolare del medicinale non determina accumulo di indapamide. Il 70% dell’indapamide viene eliminato principalmente attraverso i reni e il 22% attraverso le feci sotto forma di metaboliti inattivi.

Gruppi speciali

Disfunzione renale

I parametri farmacocinetici del medicinale rimangono invariati nei pazienti con alterazione della funzione renale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione essenziale.

Controindicazioni.

Legate a perindopril

• Ipersensibilità al perindopril o ad altri inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE).
• Presenza anamnestica di angioedema (edema di Quincke) associato a precedenti trattamenti con inibitori dell’ACE (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).
• Angioedema ereditario o idiopatico.
• Trattamento concomitante con medicinali contenenti il principio attivo aliskiren in pazienti con diabete mellito o con insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Gravidanza o donne che pianificano una gravidanza.
• Trattamento concomitante con sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).
• Trattamenti extracorporei che determinano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Stenosi renale bilaterale significativa o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Legate all’indapamide

• Ipersensibilità all’indapamide o ad altri sulfonamidi.
• Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).
• Encefalopatia epatica o gravi disturbi della funzionalità epatica.
• Ipotensione.

Legate alla combinazione perindopril/indapamide

• Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del medicinale.

A causa della mancanza di esperienza terapeutica adeguata, la combinazione perindopril/indapamide non deve essere utilizzata:

• in pazienti in trattamento dialitico;
• in pazienti con insufficienza cardiaca scompensata non trattata.

Perindopril 2/indapamide 0,625 KRKA, Perindopril 4/indapamide 1,25 KRKA

• Gravi disturbi della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Perindopril 8/indapamide 2,5 KRKA

• Gravi e moderati disturbi della funzionalità renale (clearance della creatinina < 60 ml/min).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Comuni a perindopril e indapamide

Associazione non raccomandata

Litio

Durante l’associazione di litio con inibitori dell’ACE è stata osservata un’aumentata concentrazione reversibile di litio nel siero e segni di tossicità. L’associazione di perindopril con litio non è raccomandata, ma se la terapia combinata è necessaria, è richiesto un rigoroso monitoraggio dei livelli sierici di litio.

Associazione che richiede particolare sorveglianza

Baclofene: potenziamento dell’effetto antipertensivo. È necessario monitorare la pressione arteriosa e la funzionalità renale e, se necessario, correggere il dosaggio.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) (inclusa l’acido acetilsalicilico in dosi ≥3 g/giorno)

L’assunzione di FANS (in particolare acido acetilsalicilico a dosi antinfiammatorie, inibitori della cicloossigenasi-2 e FANS non selettivi) può ridurre l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE. Inoltre, FANS e inibitori dell’ACE aumentano additivamente il livello di potassio nel siero, il che può portare a disfunzione renale, inclusa la possibile insufficienza renale acuta, specialmente nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale. L’associazione deve essere assunta con cautela, in particolare nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati. È necessario considerare il monitoraggio della funzionalità renale all’inizio della terapia concomitante e successivamente a intervalli regolari.

Associazione che richiede attenzione

Antidepressivi triciclici (tipo imipramina), neurolettici: potenziamento dell’effetto ipotensivo e aumento del rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).

Legate al perindopril

Dati di studi clinici indicano che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) mediante assunzione concomitante di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren è associato a una maggiore frequenza di reazioni avverse, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo farmaco che agisce sul RAAS (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Farmaci che causano iperkaliemia

Il livello di potassio nel siero rimane generalmente entro limiti normali, ma in alcuni pazienti trattati con Perindopril/Indapamide KRKA può svilupparsi iperkaliemia. Alcuni farmaci o classi terapeutiche possono indurre iperkaliemia, ad esempio aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, FANS, eparina, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio, simile all’amiloride. L’associazione di questi farmaci aumenta il rischio di iperkaliemia.

Pertanto, l’associazione di Perindopril/Indapamide KRKA con i farmaci sopra elencati non è raccomandata. Se l’associazione concomitante di queste sostanze è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con frequente monitoraggio del livello di potassio nel siero.

Combinazioni controindicate (vedi sezione «Controindicazioni»)

Aliskiren

L’associazione concomitante di perindopril e aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale a causa del rischio aumentato di iperkaliemia, alterazioni della funzionalità renale e malattia cardiovascolare e mortalità (vedi sezione «Controindicazioni»).

Trattamenti extracorporei che determinano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come membrane dialitiche ad alto flusso o per emofiltri (ad esempio membrane poliacriliche) e per aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destran solfato – aumenta il rischio di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). In caso di necessità di tale trattamento, si deve considerare l’uso di una membrana dialitica di tipo diverso o di un altro classe di farmaci antipertensivi.

Sacubitril/valsartan

L’associazione concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicata poiché l’associazione di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan aumenta il rischio di sviluppare angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Associazione non raccomandata

Aliskiren

L’associazione concomitante di perindopril e aliskiren in tutti gli altri gruppi di pazienti, eccetto quelli con diabete mellito o alterazioni della funzionalità renale, non è raccomandata a causa del rischio aumentato di iperkaliemia, alterazioni della funzionalità renale e malattia cardiovascolare e mortalità (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Terapia concomitante con inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina

È stato osservato che nei pazienti con aterosclerosi documentata, insufficienza cardiaca o diabete mellito con danno d’organo, l’associazione concomitante di inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina è associata a un aumento della frequenza di ipotensione arteriosa, svenimenti, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia con farmaci che agiscono sul RAAS. L’uso di un blocco doppio (cioè la combinazione di un inibitore dell’ACE con antagonisti del recettore dell’angiotensina II) è possibile solo in casi particolari con rigoroso controllo della funzionalità renale, del livello di potassio e della pressione arteriosa.

Estramustina

Esiste un rischio aumentato di reazioni avverse come angioedema.

Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio triamterene, amiloride…), sali di potassio

Iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente in combinazione con alterazioni della funzionalità renale (effetto iperkaliemico additivo). L’associazione di perindopril con i farmaci sopra elencati non è raccomandata (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»). Tuttavia, se l’associazione concomitante di queste sostanze è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con rigoroso monitoraggio del livello di potassio nel plasma.

Per quanto riguarda l’uso di spironolattone nell’insufficienza cardiaca, vedere sezione «Associazione che richiede particolare sorveglianza».

Co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo)

Nei pazienti che assumono concomitantemente co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), aumenta il rischio di iperkaliemia (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Associazione che richiede particolare sorveglianza

Farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali)

Studi epidemiologici hanno mostrato che l’associazione concomitante di inibitori dell’ACE e farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Tale fenomeno è più probabile durante le prime settimane di terapia combinata e nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale.

Diuretici non contenenti potassio

Nei pazienti che assumono diuretici, specialmente in quelli con alterato equilibrio idroelettrolitico, è possibile un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa dopo l’inizio del trattamento con inibitori dell’ACE. La probabilità di effetto ipotensivo può essere ridotta sospedendo il diuretico, aumentando il volume circolante o assumendo sale prima dell’inizio della terapia con perindopril. Il trattamento deve essere iniziato con dosi basse e aumentato gradualmente.

In ipertensione arteriosa, quando un diuretico precedentemente prescritto potrebbe aver causato carenza di acqua/elettroliti, deve essere sospeso prima dell’inizio del trattamento con inibitori dell’ACE (in tali casi, l’assunzione del diuretico può essere ripresa in seguito) oppure l’inibitore dell’ACE deve essere iniziato a bassa dose con graduale aumento.

In insufficienza cardiaca congestizia in corso di trattamento con diuretico, l’assunzione di inibitori dell’ACE deve essere iniziata alla dose minima, possibilmente dopo riduzione della dose del diuretico.

In ogni caso, è necessario monitorare la funzionalità renale (livello di creatinina) durante le prime settimane di trattamento con inibitori dell’ACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone o spironolattone)

L’associazione concomitante di eplerenone o spironolattone in dosi da 12,5-50 mg al giorno con inibitori dell’ACE a basse dosi è necessaria:

• nel trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV secondo la classificazione NYHA (New York Heart Association) e frazione di eiezione < 40%, precedentemente trattati con inibitori dell’ACE e diuretici dell’ansa, esiste un rischio di iperkaliemia potenzialmente letale, specialmente se non si seguono le raccomandazioni per la prescrizione di tale combinazione. Prima di prescrivere tale combinazione, si deve verificare l’assenza di iperkaliemia e insufficienza renale. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio della kaliemia e della creatininemia settimanalmente durante il primo mese di trattamento e mensilmente successivamente.

Racecadotril

È noto che gli inibitori dell’ACE (ad esempio perindopril) possono causare lo sviluppo di angioedema. Tale rischio aumenta con l’associazione concomitante di racecadotril (farmaco utilizzato nel trattamento della diarrea acuta).

Inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Nei pazienti che assumono concomitantemente inibitori mTOR, aumenta il rischio di sviluppare angioedema (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Associazione che richiede attenzione

Farmaci antipertensivi e vasodilatatori

L’associazione concomitante di farmaci antipertensivi può potenziare l’effetto ipotensivo del perindopril. L’associazione con nitroglicerina e altri nitrati o con altri vasodilatatori può favorire un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Allopurinolo, citostatici o immunosoppressori, corticosteroidi sistemici (somministrazione sistemica) o procainamide: l’associazione concomitante di questi farmaci e inibitori dell’ACE può aumentare il rischio di leucopenia (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Anestetici: gli inibitori dell’ACE possono potenziare gli effetti ipotensivi di alcuni anestetici (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Farmaci a base di oro: raramente, l’associazione concomitante di inibitori dell’ACE, inclusi il perindopril, e farmaci iniettabili a base di oro (sodio aurotiomalato) può causare reazioni simili a quelle indotte dai nitrati (arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione arteriosa).

Gliptine (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin)

L’associazione concomitante con un inibitore dell’ACE aumenta il rischio di angioedema a causa della ridotta attività della dipeptidilpeptidasi-IV (DPP-IV) indotta dalle gliptine.

Simpatomimetici possono ridurre l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE.

Ciclosporina

L’associazione concomitante di inibitori dell’ACE e ciclosporina può causare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio nel siero.

Eparina

L’associazione concomitante di inibitori dell’ACE e eparina può causare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio nel siero.

Legate all’indapamide

Associazione che richiede particolare attenzione

Farmaci che inducono tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta: a causa del rischio di ipokaliemia, l’indapamide deve essere usata con cautela in associazione con farmaci che inducono tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta, come ad esempio: antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide); antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide, bretilio); alcuni antipsicotici fenotiazine (ad esempio clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tiordazina, trifluoperazina), benzamidi (ad esempio amisulpride, sulpiride, sulthiopride, tiapride), butirofenoni (ad esempio droperidolo, aloperidolo), altri neurolettici (pimozide); altre sostanze (ad esempio bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina endovenosa, halofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, moxifloxacina, vincamina endovenosa, metadone, astemizolo, terfenadina). È necessario prevenire livelli bassi di potassio e, se necessario, correggerli: monitorare l’intervallo QT.

Farmaci che riducono il livello di potassio, anfotericina B (somministrazione endovenosa), glucocorticoidi sistemici e mineralcorticoidi (somministrazione sistemica), tetracosactide, lassativi stimolanti: aumenta il rischio di ipokaliemia (effetto additivo). È necessario verificare il livello di potassio nel plasma e, se necessario, correggerlo; particolare cautela è richiesta durante l’uso di glicosidi digitalici. Non usare lassativi stimolanti.

Digitalici: l’ipokaliemia e/o l’iponatriemia potenziano l’effetto tossico dei digitalici. Si raccomanda il monitoraggio di potassio, magnesio nel plasma e ECG e, se necessario, rivedere la terapia.

Allopurinolo

L’associazione concomitante con indapamide può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Associazione che richiede sorveglianza

Diuretici risparmiatori di potassio (amiloride, spironolattone, triamterene)

Nonostante la razionalità della prescrizione di questa combinazione in alcuni pazienti, è possibile lo sviluppo di ipokaliemia o iperkaliemia (soprattutto in pazienti con insufficienza renale o diabete mellito). È necessario monitorare il livello di potassio nel plasma, effettuare monitoraggio ECG e, se necessario, rivedere la terapia.

Metformina: in caso di insufficienza renale funzionale associata all’uso di diuretici, specialmente quelli dell’ansa, aumenta il rischio di acidosi lattica con l’uso di metformina. Non si deve usare metformina se il livello di creatinina nel plasma supera 15 mg/l (135 µmol/l) negli uomini e 12 mg/l (110 µmol/l) nelle donne.

Mezzi di contrasto iodati: in caso di disidratazione associata all’uso di diuretici, l’uso di mezzi di contrasto iodati, specialmente in alte dosi, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta. È necessario ripristinare l’equilibrio idrico prima della somministrazione di mezzi di contrasto iodati.

Sali di calcio: rischio di ipercalcemia dovuto alla ridotta escrezione renale del calcio.

Ciclosporina, tacrolimus: rischio di aumento della concentrazione di creatinina nel plasma senza variazioni del livello di ciclosporina nel circolo, anche in assenza di riduzione del volume di liquidi/sali.

Corticosteroidi, tetracosactide (somministrazione sistemica)

Riduzione dell’effetto antipertensivo (ritenzione di sale e acqua indotta dai corticosteroidi).

Caratteristiche particolari di impiego.

Avvertenze speciali comuni a perindopril e indapamide

Litio

L’assunzione concomitante di litio e combinazioni di perindopril/indapamide generalmente non è raccomandata.

Correlate al perindopril

Duplice blocco del sistema RAAS

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren è stato associato a un aumento dell’incidenza di ipotensione arteriosa, perdita di coscienza, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il duplice blocco del sistema RAAS mediante l’associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato. Tuttavia, in casi particolari e sotto stretto controllo della funzionalità renale, dei livelli di potassio e della pressione arteriosa, può essere utilizzato.

Non si devono associare inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina II nei pazienti con nefropatia diabetica.

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia

Neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia si sono verificate in pazienti trattati con inibitori dell’ACE. Nei pazienti con normale funzionalità renale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia è rara durante il trattamento con inibitori dell’ACE. Il perindopril deve essere usato con particolare cautela nei pazienti con malattie collagene vascolari o in terapia con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide, nonché in presenza di combinazioni di alcuni di questi fattori di rischio, specialmente in caso di compromissione renale. In alcuni pazienti si sono sviluppate infezioni gravi, talvolta resistenti alla terapia antibiotica intensiva. Se il perindopril viene utilizzato per il trattamento di tali pazienti, si deve effettuare un controllo periodico del numero di leucociti e informare i pazienti della necessità di riferire al medico qualsiasi segno di infezione (ad esempio mal di gola, febbre) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Iperensione reninovascolare

Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante, il trattamento con inibitori dell’ACE aumenta il rischio di ipotensione arteriosa e insufficienza renale (vedi sezione «Controindicazioni»). L’uso di diuretici può rappresentare un fattore favorevole. Il deterioramento della funzionalità renale può manifestarsi con solo lievi variazioni della creatininemia anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale.

Ipersensibilità/angioedema

In pazienti trattati con inibitori dell’ACE, inclusi il perindopril, si sono verificati casi di angioedema del volto, delle labbra, delle mucose, della lingua, della faringe e/o della laringe. Può manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tal caso, il perindopril deve essere immediatamente interrotto e deve essere effettuato un attento monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi. In caso di edema del volto e delle labbra, lo stato può migliorare spontaneamente, ma l’uso di antistaminici può alleviare i sintomi.

L’angioedema della laringe può essere fatale. In caso di edema della lingua, della glottide o della laringe, è possibile un’ostruzione delle vie aeree. In questi casi è necessario un trattamento d’urgenza, che può includere l’iniezione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (0,3-0,5 ml) e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree.

Gli inibitori dell’ACE provocano più frequentemente angioedema nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali.

I pazienti con precedenti episodi di angioedema non correlati all’uso di inibitori dell’ACE presentano un rischio aumentato di sviluppare angioedema durante il trattamento con inibitori dell’ACE.

Raramente sono stati riportati casi di angioedema intestinale in pazienti che assumevano inibitori dell’ACE. Tali pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non si erano verificati precedenti episodi di angioedema del volto e i livelli di esterasi C-1 erano normali. L’angioedema intestinale è stato diagnosticato mediante procedure quali tomografia computerizzata addominale o ecografia, o durante interventi chirurgici, e i sintomi sono migliorati dopo l’interruzione dell’inibitore dell’ACE. L’angioedema intestinale deve essere considerato nel sospetto diagnostico differenziale nei pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE che presentano dolore addominale.

L’associazione di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di sviluppare angioedema (vedi sezione «Controindicazioni»). Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’ultima dose di perindopril. Se si interrompe il trattamento con sacubitril/valsartan, il perindopril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’associazione di inibitori dell’ACE con inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio, racacetril), inibitori mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di sviluppare angioedema (in particolare edema delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione della funzione respiratoria) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si deve usare cautela nell’iniziare il trattamento con racacetril, inibitori mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) in pazienti già in trattamento con inibitori dell’ACE.

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione

In pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE durante procedure di desensibilizzazione (ad esempio con veleno di vespa o di ape), sono stati riportati rari casi di reazioni anafilattoidi prolungate e potenzialmente letali. Gli inibitori dell’ACE devono essere usati con cautela nei pazienti con allergia sottoposti a desensibilizzazione e devono essere evitati nei pazienti in immunoterapia con veleno. Tuttavia, tali reazioni possono essere evitate interrompendo temporaneamente gli inibitori dell’ACE almeno 24 ore prima del trattamento nei pazienti che richiedono contemporaneamente inibitori dell’ACE e desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

Raramente, in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE durante l’aferesi LDL con destriano solfato, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate interrompendo temporaneamente l’assunzione di inibitori dell’ACE prima di ogni sessione di aferesi.

Pazienti sottoposti a emodialisi

Nei pazienti sottoposti a dialisi con membrane ad alto flusso (ad esempio AN 69®) e contemporaneamente in trattamento con inibitori dell’ACE, si sono verificate reazioni anafilattoidi. Per tali pazienti, si deve considerare l’uso di altri tipi di membrane dialitiche o di un’altra classe di farmaci antipertensivi.

Altoaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono al trattamento con farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema RAAS. Pertanto, non è raccomandato l’uso di questo medicinale in tali pazienti.

Farmaci risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio

L’associazione di farmaci risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio con perindopril generalmente non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Gravidanza

Non si deve iniziare la terapia con inibitori dell’ACE durante la gravidanza. Se il proseguimento del trattamento con farmaci antipertensivi è considerato necessario, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad alternative antipertensive con dati dimostrati di sicurezza durante la gravidanza. Se la gravidanza viene confermata durante il trattamento, la terapia con inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, iniziata un’alternativa con un medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Correlate all’indapamide

Encefalopatia epatica

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, l’uso di tiazidici e diuretici tipo-tiazidici può indurre encefalopatia, specialmente in caso di squilibrio elettrolitico, che può progredire fino al coma epatico. In tal caso, il trattamento con diuretici deve essere immediatamente interrotto.

Sensibilità alla luce

Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità in pazienti che assumevano diuretici tiazidici e tipo-tiazidici. In caso di tali reazioni, si raccomanda di interrompere il trattamento con diuretici. Se necessario riprendere il trattamento con diuretici, si raccomanda di proteggere le aree sensibili dall’esposizione al sole o a fonti artificiali di raggi ultravioletti.

Comuni a perindopril e indapamide

Funzionalità renale

La terapia con la combinazione perindopril/indapamide è controindicata in caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min). La terapia con Perindopril 8/indapamide 2,5 KRKA è controindicata in caso di insufficienza renale moderata o grave (clearance della creatinina < 60 ml/min).

Se durante il trattamento con il medicinale in pazienti con ipertensione arteriosa senza segni evidenti di compromissione renale si manifestano segni di laboratorio di insufficienza renale, il trattamento deve essere interrotto, con possibilità di riprenderlo a dose inferiore o con uno dei componenti. Tali pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio del potassio e della creatinina a 2 settimane dall’inizio del trattamento e ogni due mesi durante la stabilizzazione terapeutica. I casi di insufficienza renale si sono verificati prevalentemente in pazienti con scompenso cardiaco grave o con compromissione renale preesistente, inclusi pazienti con stenosi dell’arteria renale.

Il medicinale non è raccomandato per pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante.

Ipertensione arteriosa e deficit di acqua ed elettroliti

Esiste un rischio di ipotensione arteriosa improvvisa in pazienti con deficit di sodio (soprattutto in pazienti con stenosi delle arterie renali). È quindi necessario controllare regolarmente la presenza di segni di deficit di acqua ed elettroliti, che possono manifestarsi con vomito o diarrea.

Tali pazienti devono essere sottoposti a controlli regolari dei livelli plasmatici di elettroliti.

In caso di ipotensione arteriosa significativa, può essere necessaria la somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica 0,9%. L’ipotensione arteriosa transitoria non è una controindicazione per il proseguimento del trattamento. Dopo il ripristino del volume ematico circolante e la normalizzazione della pressione arteriosa, il trattamento può essere ripreso a dose inferiore o con uno dei componenti.

Livello di potassio

La combinazione di perindopril e indapamide non esclude la possibilità di ipokaliemia, specialmente nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale. Come con qualsiasi altro farmaco contenente un diuretico, si deve effettuare un controllo regolare del livello di potassio.

Sostanze ausiliarie

A causa della presenza di lattosio nel medicinale, questo prodotto non deve essere somministrato a pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Correlate al perindopril

Tosse

Durante l’uso di inibitori dell’ACE, può comparire una tosse secca, non produttiva e persistente, che scompare dopo l’interruzione del trattamento. La tosse indotta da inibitori dell’ACE deve essere considerata nel sospetto diagnostico differenziale della tosse. Se il proseguimento dell’inibitore dell’ACE è considerato vantaggioso, si può valutare la possibilità di continuare il trattamento.

Rischio di ipotensione arteriosa e/o insufficienza renale (in caso di scompenso cardiaco, squilibrio idroelettrolitico)

Una marcata stimolazione del sistema RAAS, specialmente in caso di marcato squilibrio idroelettrolitico (dieta severa con restrizione di sodio o prolungato trattamento con diuretici), si osserva in pazienti con pressione arteriosa inizialmente bassa, stenosi delle arterie renali, scompenso cardiaco con ristagno o cirrosi con edema e ascite.

Pertanto, il blocco di questo sistema con un inibitore dell’ACE può provocare, specialmente alla prima somministrazione e durante le prime 2 settimane di trattamento, un improvviso calo della pressione arteriosa e/o un aumento della creatininemia, indicativo di una insufficienza renale funzionale. Ciò può manifestarsi occasionalmente come un episodio acuto, sebbene raramente, con diversi periodi di insorgenza.

In tali casi, il trattamento deve essere iniziato con una dose bassa e aumentato gradualmente.

Pazienti anziani

Prima dell’inizio del trattamento, si deve verificare la funzionalità renale e il livello di potassio. La dose iniziale deve essere adattata in base alla risposta pressoria, specialmente in caso di squilibrio idroelettrolitico, per evitare un’improvvisa ipotensione arteriosa.

Aterosclerosi

Il rischio di ipotensione arteriosa esiste in tutti i pazienti, ma particolare attenzione va prestata ai pazienti con cardiopatia ischemica o insufficiente circolazione cerebrale. In tali pazienti, il trattamento deve essere iniziato con una dose bassa.

Iperensione reninovascolare

Il trattamento dell’ipertensione reninovascolare è la rivascolarizzazione. Tuttavia, gli inibitori dell’ACE possono essere appropriati per pazienti con ipertensione reninovascolare in attesa di correzione chirurgica o quando tale intervento non è possibile.

L’uso di Perindopril 8/indapamide 2,5 KRKA non è raccomandato in pazienti con stenosi nota o sospetta delle arterie renali, poiché il trattamento deve essere iniziato in regime ospedaliero con una dose inferiore a quella di Perindopril 8/indapamide 2,5 KRKA.

Nel caso di somministrazione di inibitori dell’ACE a pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante, aumenta il rischio di ipotensione e insufficienza renale (vedi sezione «Controindicazioni»). Un fattore favorevole può essere il trattamento con diuretici. La perdita di funzionalità renale può manifestarsi con solo lievi variazioni della creatininemia anche nei pazienti con stenosi di un’arteria renale.

Se la combinazione perindopril/indapamide viene prescritta a pazienti con stenosi renale nota o sospetta, il trattamento deve essere iniziato in regime ospedaliero con una dose bassa e devono essere controllati la funzionalità renale e il livello di potassio, poiché in alcuni pazienti si è sviluppata un’insufficienza renale funzionale reversibile all’interruzione del trattamento.

Scompenso cardiaco/scompenso cardiaco grave

Nei pazienti con scompenso cardiaco grave (classe IV), il trattamento deve essere iniziato sotto sorveglianza medica con una dose iniziale ridotta; pertanto, Perindopril 8/indapamide 2,5 KRKA non è adatto per l’inizio del trattamento. Nei pazienti ipersensibili con insufficienza coronarica, non si deve interrompere il trattamento con beta-bloccanti: si deve aggiungere un inibitore dell’ACE al beta-bloccante.

Pazienti con diabete mellito

Nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente (con tendenza spontanea all’aumento del potassio), il trattamento con Perindopril 8/indapamide 2,5 KRKA non è appropriato, poiché il trattamento deve essere iniziato sotto stretta sorveglianza medica con una dose iniziale ridotta.

Nei pazienti con diabete mellito in trattamento con ipoglicemizzanti orali o insulina, è necessario un rigoroso monitoraggio della glicemia durante i primi mesi di trattamento con inibitori dell’ACE (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Appartenenza razziale

Come altri inibitori dell’ACE, il perindopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di condizioni con bassi livelli di renina in questi pazienti.

Chirurgia/anestesia generale

Gli inibitori dell’ACE possono causare ipotensione arteriosa durante l’anestesia, specialmente se l’anestetico somministrato ha potenziale ipotensivo.

Si raccomanda pertanto di interrompere, se possibile, il trattamento con inibitori dell’ACE a lunga durata d’azione come il perindopril, un giorno prima dell’intervento chirurgico.

Stenosi della valvola aortica e mitralica/ipertrofica cardiomiopatia

Gli inibitori dell’ACE devono essere usati con cautela nel trattamento di pazienti con ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro.

Insufficienza epatica

Il trattamento con inibitori dell’ACE è stato talvolta associato a una sindrome che inizia come ittero colestatico e progredisce a necrosi epatica fulminante e (talvolta) esito fatale. Il meccanismo di tale sindrome non è chiaro. In caso di comparsa di ittero o significativo aumento dell’attività degli enzimi epatici, si deve interrompere l’uso di inibitori dell’ACE e iniziare un monitoraggio e trattamento medico.

Iperkaliemia

In alcuni pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE, inclusi il perindopril, si è osservato un aumento della concentrazione di potassio nel siero. I fattori di rischio per l’iperkaliemia includono insufficienza renale o ridotta funzionalità renale, età (oltre 70 anni), diabete mellito, condizioni intercorrenti come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari contenenti potassio, sostituti del sale con potassio o altri medicinali che aumentano la concentrazione di potassio nel siero (come eparina, trimetoprim o co-trimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo, specialmente antagonisti dell’aldosterone o bloccanti dei recettori dell’angiotensina, acido acetilsalicilico ≥ 3 g/giorno, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus). L’uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, specialmente in pazienti con compromissione renale, può causare un significativo aumento del potassio sierico. L’iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Se necessario un trattamento concomitante, si deve monitorare regolarmente il livello di potassio nel siero.

Correlate all’indapamide

Bilancio idroelettrolitico

Livello di sodio nel plasma

La concentrazione di sodio nel plasma deve essere determinata prima dell’inizio del trattamento e a intervalli regolari durante il trattamento. Poiché la riduzione della concentrazione di sodio nel plasma può inizialmente essere asintomatica, è necessario un monitoraggio regolare. Nei pazienti anziani e nei pazienti con cirrosi epatica, la concentrazione di sodio nel plasma deve essere determinata più frequentemente (vedi sezioni «Sovradosaggio» e «Effetti indesiderati»).

Qualsiasi trattamento con diuretici può causare iponatriemia, talvolta con conseguenze molto gravi. L’iponatriemia con ipovolemia può essere causa di disidratazione e ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloruro può portare a un alcalosi metabolica compensatoria secondaria: frequenza e entità di questo effetto sono lievi.

Livello di potassio nel plasma

Il principale rischio del trattamento con tiazidici e diuretici tipo-tiazidici è la rapida riduzione della concentrazione di potassio e l’ipokaliemia. L’ipokaliemia può causare disturbi muscolari. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi, principalmente in associazione con grave ipoglicemia. Nei pazienti malnutriti e/o in trattamento con più farmaci, nei pazienti anziani, nei pazienti con cirrosi epatica e ascite, con cardiopatia ischemica e scompenso cardiaco, si deve prevenire l’insorgenza di ipokaliemia (< 3,4 mmol/l).

In tali pazienti, l’ipokaliemia aumenta la cardiotoxicità dei glicosidi digitalici e il rischio di aritmie.

I pazienti con intervallo QT prolungato sono anche a rischio, indipendentemente che la causa sia ereditaria o iatrogena. L’ipokaliemia (e la bradicardia) rappresenta quindi un fattore che favorisce lo sviluppo di aritmie pericolose, in particolare tachicardia ventricolare polimorfa tipo torsione di punta, talvolta con esito fatale.

In tutti i casi, tali pazienti devono essere sottoposti a controlli più frequenti del livello di potassio nel plasma. La prima misurazione della concentrazione di potassio nel plasma deve essere effettuata entro la prima settimana dall’inizio del trattamento.

In caso di bassi livelli di potassio, si deve correggere la dose. L’ipokaliemia associata a bassi livelli di magnesio nel siero può essere resistente al trattamento se non viene corretto il livello di magnesio nel siero.

Livello di magnesio

È dimostrato che i diuretici tiazidici e tipo-tiazidici, inclusa l’indapamide, aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, causando ipomagnesiemia (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Livello di calcio

I diuretici tiazidici e tipo-tiazidici possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e causare un lieve aumento transitorio della concentrazione di calcio nel plasma. L’ipercalcemia persistente può essere dovuta a iperparatiroidismo. Pertanto, il trattamento con diuretici deve essere interrotto fino alla verifica della funzionalità delle paratiroidi.

Glucosio nel sangue

Nei pazienti con diabete mellito, è importante monitorare il livello di glucosio nel sangue, specialmente in caso di ipokaliemia.

Acido urico

Nei pazienti con iperuricemia può manifestarsi una tendenza agli attacchi di gotta.

Funzionalità renale e diuretici

I diuretici tiazidici e analoghi sono più efficaci con funzionalità renale normale o lievemente compromessa (livello di creatinina nel plasma < 25 mg/l o 220 µmol/l negli adulti).

Nei pazienti anziani, il livello di creatinina nel plasma deve essere corretto in base all’età, al peso corporeo e al sesso, secondo la formula di Cockcroft:

clcr = (140 - età) x peso corporeo / 0,814 x livello di creatinina nel plasma,

dove: età in anni, peso corporeo in kg, livello di creatinina nel plasma in µmol/l.

La formula è adatta per uomini anziani e deve essere adattata per le donne moltiplicando il risultato per 0,85.

L’ipovolemia che si verifica all’inizio del trattamento per la perdita di acqua e sodio indotta dal diuretico può causare una riduzione della filtrazione glomerulare. Ciò può portare ad un aumento dei livelli di urea e creatinina nel plasma. Nei pazienti con normale funzionalità renale, questa insufficienza renale funzionale transitoria si risolve senza conseguenze, ma in presenza di insufficienza renale preesistente può aggravare la condizione.

Atleti

Gli atleti devono considerare che questo medicinale contiene una sostanza attiva (indapamide) che può dare esito positivo nei controlli antidoping.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario

I sulfonamidi o derivati delle sulfonamidi possono causare una reazione idiopatica che porta a effusione coroideale con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. I sintomi hanno un esordio acuto con riduzione dell’acuità visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente entro poche ore o settimane dall’inizio del trattamento. Il trattamento primario consiste nell’interruzione del farmaco il più rapidamente possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, può essere necessario un trattamento medico o chirurgico urgente. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere allergia alle sulfonamidi o alla penicillina in anamnesi.

Uso in gravidanza o allattamento

Gravidanza

Il medicinale è controindicato in gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza.

Avvertenze correlate al perindopril

Il trattamento con inibitori dell’ACE non deve essere iniziato durante la gravidanza. Nei casi in cui il proseguimento del trattamento con inibitori dell’ACE è considerato necessario, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad alternative antipertensive con dati dimostrati di sicurezza durante la gravidanza. Se la gravidanza viene confermata durante il trattamento, il trattamento con inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza.

È noto che l’assunzione di inibitori dell’ACE durante il II e III trimestre di gravidanza causa effetti tossici sul feto (compromissione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella formazione del tessuto osseo cranico) e sul neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se l’assunzione di inibitori dell’ACE è avvenuta durante il II e III trimestre, si raccomanda un’ecografia per valutare la funzionalità renale e la struttura cranica del neonato.

I neonati le cui madri hanno assunto inibitori dell’ACE durante la gravidanza devono essere attentamente monitorati per rilevare e correggere tempestivamente l’ipotensione arteriosa.

Avvertenze correlate all’indapamide

I dati disponibili (meno di 300 casi di gravidanza) sull’uso di indapamide durante la gravidanza sono limitati. L’uso prolungato di un diuretico tiazidico durante il III trimestre può causare riduzione del volume ematico circolante della madre e del flusso ematico materno-placentare, portando a ischemia feto-placentare e ritardo dello sviluppo fetale. Studi sugli animali non mostrano effetti tossici diretti o indiretti sulla tossicità riproduttiva.

Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l’uso di indapamide durante la gravidanza.

Allattamento

Il medicinale non è raccomandato durante l’allattamento. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o il medicinale, considerando l’importanza della terapia per la madre.

Avvertenze correlate al perindopril

L’uso di perindopril durante l’allattamento non è raccomandato a causa della mancanza di dati in questa categoria di pazienti. Si deve preferire un trattamento alternativo con profilo di sicurezza dimostrato, specialmente durante l’allattamento di neonati o lattanti prematuri.

Avvertenze correlate all’indapamide

Informazioni insufficienti sull’attraversamento della barriera latte-madre da parte di indapamide/metaboliti. Può verificarsi ipersensibilità ai farmaci derivati dalle sulfonamidi e ipokaliemia. Non si può escludere il rischio per neonati/lattanti. L’indapamide appartiene ai diuretici tiazidici che, durante l’allattamento, inibiscono la secrezione del latte.

L’indapamide non è raccomandata durante l’allattamento.

Fertilità

Studi sulla tossicità riproduttiva non hanno evidenziato effetti sulla fertilità in ratti maschi e femmine. Non ci sono dati sull’effetto sulla fertilità umana.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Né le due sostanze attive né la loro combinazione influenzano direttamente l’attenzione, ma in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali legate a bassa pressione arteriosa, specialmente all’inizio del trattamento o in associazione con altri antipertensivi.

Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari può essere compromessa.

Modalità e posologia di somministrazione.

Per uso orale.

Perindopril 2/indapamide 0,625 KRKA

La dose abituale è di 1 compressa di Perindopril 2/indapamide 0,625 KRKA al giorno, da assumere una volta al giorno preferibilmente al mattino prima dei pasti. Se la pressione arteriosa non è controllata dopo un mese di trattamento, la dose può essere raddoppiata.

Perindopril 4/indapamide 1,25 KRKA

È indicata 1 compressa di Perindopril 4/indapamide 1,25 KRKA al giorno, da assumere una volta al giorno preferibilmente al mattino prima dei pasti.

Si raccomanda, se possibile, una titolazione individuale della dose in base ai singoli componenti.

Perindopril 8/indapamide 2,5 KRKA

È indicata 1 compressa di Perindopril 8/indapamide 2,5 KRKA al giorno, da assumere una volta al giorno preferibilmente al mattino prima dei pasti.

La dose massima giornaliera è di 1 compressa di Perindopril 8/indapamide 2,5 KRKA.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Perindopril 2/indapamide 0,625 KRKA

Il trattamento deve essere iniziato con la dose abituale di 1 compressa di Perindopril 2/indapamide 0,625 KRKA al giorno.

Perindopril 4/indapamide 1,25 KRKA

Il trattamento deve essere iniziato in base alla risposta della pressione arteriosa e alla funzionalità renale.

Perindopril 8/indapamide 2,5 KRKA

Nei pazienti anziani, il livello plasmatico di creatinina deve essere corretto in base all’età, al peso corporeo e al sesso. Il trattamento può essere iniziato nei pazienti anziani se la funzionalità renale è normale e in base alla risposta della pressione arteriosa.

Alterazioni della funzionalità renale

Perindopril 2/indapamide 0,625 KRKA, Perindopril 4/indapamide 1,25 KRKA

Il trattamento è controindicato nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-60 ml/min) si raccomanda di iniziare il trattamento con le dosi appropriate dei singoli componenti. Nei pazienti con clearance della creatinina ≥ 60 ml/min non è necessaria alcuna correzione della dose. Il monitoraggio medico abituale deve includere un controllo accurato dei livelli plasmatici di creatinina e potassio.

Perindopril 8/indapamide 2,5 KRKA

Il trattamento è controindicato nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). Nei pazienti con compromissione renale moderata non è necessaria alcuna correzione della dose.

Alterazioni della funzionalità epatica

Il trattamento è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica moderata non è necessaria alcuna correzione della dose.

Bambini

Il medicinale non è raccomandato per i bambini a causa dell’insufficiente disponibilità di dati sulla sicurezza ed efficacia in questo gruppo di pazienti.

Sovradosaggio.

Possono manifestarsi i seguenti sintomi: ipotensione arteriosa, nausea, vomito, crampi, vertigini, sonnolenza, confusione mentale, oliguria fino ad anuria (a causa di ipovolemia). Alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico (bassi livelli di sodio, bassi livelli di potassio).

Trattamento. La terapia di primo soccorso consiste nel rapido allontanamento del medicinale dall’organismo mediante lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo, seguita dal ripristino dell’equilibrio idroelettrolitico in un ambiente medico. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione orizzontale con la testa bassa. Il trattamento raccomandato prevede la somministrazione endovenosa di soluzione di sodio cloruro 0,9% o l’applicazione di qualsiasi altro metodo di espansione volemica. Il perindopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedere la sezione «Farmacocinetica»). È necessario effettuare un monitoraggio continuo dei parametri vitali principali, nonché delle concentrazioni di elettroliti e creatinina nel siero.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza riassuntivo

L'uso di perindopril inibisce il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) e tende a ridurre le perdite di potassio indotte dall'indapamide.

L'ipokaliemia (livello di potassio <3,4 mmol/l) è stata osservata nel 2% dei pazienti trattati con compresse di perindopril/indapamide 2 mg/0,625 mg.

L'ipokaliemia (livello di potassio <3,4 mmol/l) è stata osservata nel 4% dei pazienti trattati con compresse di perindopril/indapamide 4 mg/1,25 mg.

L'ipokaliemia (livello di potassio <3,4 mmol/l) è stata osservata nel 6% dei pazienti trattati con compresse di perindopril/indapamide 8 mg/2,5 mg.

Effetti indesiderati più comuni:

• associati al perindopril: capogiri, cefalea, parastesia, alterazione del gusto, disturbi della vista, vertigini, acufene, ipotensione, tosse, dispnea, dolore addominale, stitichezza, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, prurito, eruzioni cutanee, crampi muscolari e astenia;
• associati all'indapamide: ipokaliemia, reazioni di ipersensibilità, prevalentemente dermatologiche, in pazienti predisposti a reazioni allergiche e asmatiche, nonché eruzioni maculopapulari.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati che possono manifestarsi durante il trattamento sono classificati secondo la seguente frequenza:

molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Sistema degli organi	Reazioni avverse	Frequenza
		Perindopril	Indapamide
Infezioni e infestazioni	Rinite	Molto raro	-
Apparato emolinfopoietico	Eosinofilia	Non comune1)	-
	Agranulocitosi2)	Molto raro	Molto raro
	Anemia aplastica	-	Molto raro
	Pancitopenia	Molto raro	-
	Leucopenia	Molto raro	Molto raro
	Neutropenia2)	Molto raro	-
	Anemia emolitica	Molto raro	Molto raro
	Trombocitopenia2)	Molto raro	Molto raro
Sistema immunitario	Reazioni di ipersensibilità (soprattutto dermatologiche, in pazienti predisposti a reazioni allergiche e asmatiche e a eruzioni maculopapulari)	-	Comune
Sistema endocrino	Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)	Raro	-
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipgoglicemia3)	Non comune1)	-
	Iperkaliemia, reversibile alla sospensione2)	Non comune1)	-
	Iponatriemia2)	Non comune1)	Non comune
	Ipercalcemia	-	Molto raro
	Ipokaliemia2)	-	Comune
	Ipocloremia	-	Raro
	Ipomagnesemia	-	Raro
Disturbi psichiatrici	Disturbi dell'umore	Non comune
	Disturbi del sonno	Non comune
	Depressione	Non comune	-
	Confusione mentale	Molto raro	-
Sistema nervoso	Capogiro	Comune	-
	Cefalea	Comune	Raro
	Parestesia	Comune	Raro
	Alterazione del gusto	Comune	-
	Sonnolenza	Non comune1)	-
	Svenimento	Non comune1)	Sconosciuto
	Ictus, possibilmente secondario a ipotensione eccessiva in pazienti ad alto rischio2)	Molto raro	-
	Insorgenza di encefalopatia epatica in caso di insufficienza epatica2)	-	Sconosciuto
Organi della vista	Disturbi visivi	Comune	Sconosciuto
	Miopia2)	-	Sconosciuto
	Visone offuscata	-	Sconosciuto
	Glaucoma acuto ad angolo chiuso	-	Sconosciuto
	Effusione coroideale	-	Sconosciuto
Organi dell'udito e dell'apparato vestibolare	Vertigine	Comune	Raro
	Acufene	Comune	-
Apparato cardiaco	Tachicardia	Non comune1)	-
	Tachicardia	Non comune1)	-
	Angina pectoris2)	Molto raro	-
	Aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale)	Molto raro	Molto raro
	Infarto miocardico, possibilmente secondario a ipotensione eccessiva in pazienti ad alto rischio2)	Molto raro	-
	Tachicardia ventricolare parossistica tipo "torsade de pointes" (potenzialmente letale) 3)		Sconosciuto
Vasi sanguigni	Ipotensione arteriosa (e manifestazioni correlate all'ipotensione)2)	Comune	Molto raro
	Vasculite	Non comune1)	-
	Pallore	Raro	-
	Fenomeno di Raynaud	Sconosciuto	-
Apparato respiratorio, torace e mediastino	Tosse2)	Comune	-
	Dispnea	Comune	-
	Broncospasmo	Non comune	-
	Pneumonia eosinofila	Molto raro	-
Apparato gastrointestinale	Dolore addominale	Comune	-
	Stitichezza	Comune	Raro
	Diarrhea	Comune	-
	Dispepsia	Comune	-
	Nausea	Comune	Raro
	Vomito	Comune	Non comune
	Secchezza orale	Non comune	Raro
	Pancreatite	Molto raro	Molto raro
Sistema epatobiliare	Epatite2)	Molto raro	Sconosciuto
	Alterazione della funzionalità epatica	-	Molto raro
Pelle e tessuto sottocutaneo	Prurito	Comune	-
	Eruzione cutanea	Comune	-
	Eruzioni maculopapulari	-	Comune
	Orticaria2)	Non comune	Molto raro
	Edema angioneurotico2)	Non comune	Molto raro
	Purpura	-	Non comune
	Iperidrosi	Non comune1)	-
	Reazione di fotosensibilità	Non comune1)	Sconosciuto
	Pemfigoide	Non comune	-
	Peggioramento dei sintomi della psoriasi	Raro1)	-
	Eritema multiforme	Molto raro	-
	Necrolisi epidermica tossica	-	Molto raro
	Sindrome di Stevens-Johnson	-	Molto raro
Apparato muscoloscheletrico e connettivo	Crampi muscolari	Comune	Sconosciuto
	Complicazioni di lupus eritematoso sistemico acuto già esistente	-	Sconosciuto
	Artralgia	Non comune1)	-
	Mialgia	Non comune1)	-
	Debolezza muscolare	-	Sconosciuto
	Rabdomiolisi	-	Sconosciuto
Apparato urinario	Insufficienza renale	Non comune	-
	Insufficienza renale acuta	Raro	Molto raro
	Anuria/oliguria	Raro	-
Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie	Dissenzione erettile	Non comune	Non comune
Reazioni generali e alterazioni nel sito di somministrazione	Astenia	Comune	-
	Dolore al torace	Non comune1)	-
	Malessere	Non comune1)	-
	Edemi periferici	Non comune1)	-
	Piressia	Non comune1)	-
	Stanchezza	-	Raro
Esami diagnostici	Aumento dell'urea plasmatica	Non comune1)	-
	Aumento della creatinina plasmatica	Non comune1)	-
	Aumento della bilirubina plasmatica	Raro	-
	Aumento degli enzimi epatici	Raro	Sconosciuto
	Diminuzione dell'emoglobina e del volume corpuscolare ematico2)	Molto raro	-
	Aumento del glucosio plasmatico	-	Sconosciuto
	Aumento dell'acido urico plasmatico	-	Sconosciuto
	Allungamento dell'intervallo QT nell'ECG3)	-	Sconosciuto
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure	Caduta	Non comune1)	-

1. La frequenza delle reazioni avverse è calcolata sulla base delle segnalazioni spontanee durante gli studi clinici.
2. Vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale».
3. Vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Informazioni importanti sull’uso del medicinale».

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Durante gli studi di Fase II e III con confronto tra 1,5 mg e 2,5 mg di indapamide, l’analisi del potassio nel plasma ha mostrato un effetto dose-dipendente dell’indapamide:

Indapamide 1,5 mg: il livello di potassio nel plasma < 3,4 mmol/l è stato osservato nel 10% dei pazienti e < 3,2 mmol/l nel 4% dei pazienti dopo 4-6 settimane di trattamento. Dopo 12 settimane di trattamento, la riduzione media del livello di potassio nel plasma è stata di 0,23 mmol/l.

Indapamide 2,5 mg: il livello di potassio nel plasma < 3,4 mmol/l è stato osservato nel 25% dei pazienti e < 3,2 mmol/l nel 10% dei pazienti dopo 4-6 settimane di trattamento. Dopo 12 settimane di trattamento, la riduzione media del livello di potassio nel plasma è stata di 0,41 mmol/l.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, nell’imballaggio originale per proteggere dall’umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

10 compresse in blister; 3 o 9 blister in una scatola di cartone.

15 compresse in blister; 2 o 6 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.