Perindopril 4/amlodipina 5 Krka

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Perindopril 4/amlodipina 5 Krka Perindopril 4/amlodipina 10 Krka Perindopril 8/amlodipina 5 Krka Perindopril 8/amlodipina 10 Krka (Perindopril 4/amlodipine 5 KRKA Perindopril 4/amlodipine 10 KRKA Perindopril 8/amlodipine 5 KRKA Perindopril 8/amlodipine 10 KRKA)

Composizione:

Principi attivi: perindopril, amlodipina;

1 compressa contiene: 4 mg di perindopril terbutilammina (corrispondenti a 3,34 mg di perindopril) e 10 mg di amlodipina (corrispondenti a 13,870 mg di amlodipina besilato), oppure

4 mg di perindopril terbutilammina (corrispondenti a 3,34 mg di perindopril) e 5 mg di amlodipina (corrispondenti a 6,935 mg di amlodipina besilato)

8 mg di perindopril terbutilammina (corrispondenti a 6,68 mg di perindopril) e 10 mg di amlodipina (corrispondenti a 13,870 mg di amlodipina besilato), oppure

8 mg di perindopril terbutilammina (corrispondenti a 6,68 mg di perindopril) e 5 mg di amlodipina (corrispondenti a 6,935 mg di amlodipina besilato);

Eccipienti: cellulosa microcristallina; amido pregelatinizzato; sodio amido glicolato; calcio cloruro esaidrato; sodio idrocarbonato; biossido di silicio colloidale anidro; magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

4 mg/10 mg: compresse bianche o quasi bianche, a forma di capsula, biconvesse, con un solco su un lato; il solco non è destinato alla suddivisione della compressa in dosi uguali.

4 mg/5 mg: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, leggermente biconvesse, con bordi smussati;

8 mg/10 mg: compresse rotonde, bianche o quasi bianche, biconvesse, con bordi smussati e una linea di incisione su un lato. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

8 mg/5 mg: compresse rotonde, bianche o quasi bianche, biconvesse, con bordi smussati;

Categoria farmacoterapeutica. Preparati combinati di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina. Inibitori dell'ECA in associazione con antagonisti del calcio. Codice ATC C09B B04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

La velocità e il grado di assorbimento del perindopril e dell'amlodipina come principi attivi singoli nel farmaco Perindopril/amlodipina Krka non differiscono in modo significativo.

Perindopril

Il perindopril è un inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA), che trasforma l'angiotensina I in angiotensina II. L'enzima convertitore dell'angiotensina, o chinasi, è un'esopeptidasi che permette la trasformazione dell'angiotensina I in angiotensina II e causa anche la degradazione dell'agente vasodilatatore bradichinina, formando un eptapeptide inattivo. L'inibizione dell'attività dell'enzima convertitore dell'angiotensina porta a una riduzione della concentrazione di angiotensina II nel plasma, all'aumento dell'attività reninica plasmatica (a causa dell'inibizione del feedback negativo sul rilascio del renina) e alla riduzione della secrezione di aldosterone. Poiché l'enzima convertitore dell'angiotensina degrada la bradichinina, l'inibizione di questo enzima porta ad un aumento dell'attività del sistema chininico locale e circolante e, di conseguenza, all'attivazione del sistema dei prostaglandine. Questo meccanismo contribuisce all'effetto antipertensivo degli inibitori dell'ECA e in parte spiega l'insorgenza di alcuni effetti collaterali (ad esempio la tosse).

Il perindopril viene convertito in vivo nel suo metabolita attivo, il perindoprilato. Altri metaboliti non mostrano attività nell'inibizione dell'ECA in vitro.

Ipertensione arteriosa

Il perindopril è attivo nell'ipertensione arteriosa lieve, moderata e grave. Riduce la pressione arteriosa sistolica e diastolica sia in posizione supina che ortostatica.

Il perindopril riduce la resistenza periferica totale, determinando una diminuzione della pressione arteriosa sistemica. L'aumento della circolazione periferica avviene praticamente senza variazioni della frequenza cardiaca. Di norma aumenta il flusso ematico renale, mentre la velocità di filtrazione glomerulare rimane pressoché invariata.

L'effetto antiipertensivo massimo si sviluppa entro 4-6 ore dopo una singola somministrazione e persiste almeno per 24 ore: il rapporto T/R (efficacia massima/efficacia minima nel corso della giornata) del perindopril è compreso tra l'87 e il 100%. La pressione arteriosa si riduce rapidamente. Nei pazienti che rispondono al trattamento, la normalizzazione della pressione arteriosa si verifica entro un mese e si mantiene senza tachifilassi.

All'interruzione del trattamento con perindopril non si verifica un effetto di rimbalzo.

Il perindopril riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro.

Studi clinici hanno dimostrato che il perindopril possiede proprietà vasodilatatorie. Migliora l'elasticità delle arterie di grosso calibro e riduce il rapporto tra spessore della parete e lume vascolare nelle piccole arterie.

La terapia combinata con un diuretico tiazidico produce un effetto sinergico additivo. La combinazione di un inibitore dell'ECA con un diuretico tiazidico riduce anche il rischio di ipokaliemia indotta dal diuretico.

Scompenso cardiaco

In studi sperimentali, lo scompenso cardiaco congestizio è stato indotto mediante legatura dell'arteria coronaria e si è dimostrato che il perindopril riduce l'ipertrofia miocardica e l'eccesso di collagene subendocardico, ripristina il rapporto tra miocina e isoenzima e riduce l'incidenza di aritmie da riperfusione.

Il perindopril riduce il carico di lavoro del cuore diminuendo il pre- e post-carico.

Studi condotti su pazienti con scompenso cardiaco hanno dimostrato:

• riduzione della pressione di riempimento dei ventricoli destro e sinistro,
• riduzione della resistenza periferica sistemica,
• aumento dell'indice cardiaco e miglioramento dell'efficacia sistolica,
• aumento del flusso ematico regionale muscolare nel miocardio.

In studi comparativi, la prima somministrazione di 2 mg di perindopril in pazienti con scompenso cardiaco lieve o moderato non ha determinato una riduzione statisticamente significativa della pressione arteriosa rispetto al placebo.

Amlodipina

L'amlodipina è un antagonista del calcio che blocca l'ingresso degli ioni calcio attraverso le membrane delle cellule muscolari lisce del miocardio e dei vasi. Il meccanismo d'azione ipotensivo dell'amlodipina è dovuto all'effetto diretto sui muscoli lisci vascolari. Il meccanismo preciso d'azione dell'amlodipina nell'angina non è completamente chiaro, ma si sa che riduce l'ischemia miocardica attraverso due vie.

1. L'amlodipina dilata le arteriole periferiche riducendo così la resistenza periferica totale (post-carico). La riduzione del carico sul cuore determina una diminuzione del consumo energetico e del fabbisogno miocardico di ossigeno.
2. Il meccanismo d'azione dell'amlodipina potrebbe includere anche la dilatazione delle arterie e arteriole coronariche principali. Questa dilatazione aumenta l'apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con angina di Prinzmetal. Nei pazienti con ipertensione arteriosa, la somministrazione di una dose giornaliera assicura una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa (sia in posizione eretta che supina) per l'intero intervallo di 24 ore.

Nei pazienti con angina, l'assunzione giornaliera di amlodipina prolunga il tempo di attività totale, il tempo fino all'insorgenza dell'angina e il tempo fino alla depressione di 1 mm del segmento ST. L'amlodipina riduce la frequenza degli episodi anginosi e la necessità di assumere compresse di nitroglicerina.

Farmacocinetica

Perindopril

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il perindopril viene rapidamente assorbito e la concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 1 ora. Il tempo di dimezzamento del perindopril nel plasma è di 1 ora.

Il perindopril è un profarmaco. Il 27% della dose totale assunta viene rilevato nel sangue come metabolita attivo, il perindoprilato. Oltre al metabolita attivo – il perindoprilato – il farmaco produce 5 metaboliti inattivi. La concentrazione plasmatica massima di perindoprilato viene raggiunta 3-4 ore dopo l'assunzione.

L'assunzione di cibo riduce la conversione del perindopril in perindoprilato, riducendone quindi la biodisponibilità; pertanto si raccomanda di assumere la dose giornaliera una volta al giorno al mattino, prima dei pasti.

È stata osservata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione nel plasma.

Distribuzione

Il volume di distribuzione della frazione non legata di perindoprilato è di circa 0,2 l/kg. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all'enzima convertitore dell'angiotensina, ma questo valore è dipendente dalla dose.

Eliminazione

Il perindoprilato viene eliminato attraverso le urine. Il tempo di dimezzamento finale della frazione non legata è di circa 17 ore. La concentrazione plasmatica di equilibrio si raggiunge entro 4 giorni dall'inizio del trattamento.

Gruppi di pazienti particolari

L'eliminazione del perindoprilato è rallentata nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza cardiaca o renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Si raccomanda di adattare la dose nei pazienti con insufficienza renale in base al grado di compromissione (clearance della creatinina).

Il clearance dialitico del perindoprilato è di 70 ml/min.

La cinetica del perindopril cambia nei pazienti con cirrosi epatica: il clearance epatico del perindopril è dimezzato. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formata non diminuisce. Pertanto, in questi pazienti non è necessario modificare la dose (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze particolari»).

Amlodipina

Dopo somministrazione orale alle dosi terapeutiche, l'amlodipina viene ben assorbita e raggiunge la concentrazione plasmatica massima entro 6-12 ore dall'assunzione. La biodisponibilità assoluta è compresa tra il 64 e l'80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell'amlodipina. Studi in vitro hanno mostrato che circa il 97,5% dell'amlodipina circolante è legato alle proteine plasmatiche.

Il tempo di dimezzamento plasmatico è di circa 35-50 ore, consentendo una somministrazione giornaliera. L'amlodipina viene metabolizzata nel fegato formando metaboliti inattivi. Il 60% della dose assunta viene eliminato con le urine, mentre il 10% del farmaco viene escreto in forma invariata.

Uso nei pazienti anziani

Il tempo necessario per raggiungere la concentrazione massima di amlodipina nel plasma è simile sia nei pazienti anziani che nei più giovani. Negli anziani si osserva una tendenza alla riduzione del clearance dell'amlodipina, che determina un aumento dell'AUC (area sotto la curva concentrazione/tempo) e del tempo di dimezzamento. Il regime posologico raccomandato per i pazienti anziani è analogo, ma l'aumento della dose deve essere effettuato con cautela.

Uso nei pazienti con insufficienza renale: vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Uso nei pazienti con alterata funzionalità epatica: il tempo di dimezzamento dell'amlodipina, come per tutti gli antagonisti del calcio, aumenta nei pazienti con alterata funzionalità epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa e/o cardiopatia ischemica stabile, per la sostituzione della terapia in pazienti il cui stato è adeguatamente controllato con perindopril e amlodipina assunti contemporaneamente alle stesse dosi.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al perindopril (o ad altri inibitori dell’ACE), all’amlodipina (o ad altri diidropiridinici) o a qualsiasi eccipiente;
• angioedema anamnestico dopo somministrazione di inibitori dell’ACE;
• angioedema idiopatico o ereditario;
• grave ipotensione arteriosa;
• shock, compreso lo shock cardiogeno;
• ostruzione dell’efflusso ventricolare sinistro (ad esempio grave stenosi aortica);
• angina instabile (eccetto angina di Prinzmetal);
• insufficienza cardiaca dopo infarto miocardico acuto (nei primi 28 giorni) o con emodinamica instabile;
• somministrazione concomitante di medicinali contenenti il principio attivo aliskiren in pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• somministrazione concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan – a causa del rischio aumentato di angioedema. Il medicinale non deve essere somministrato entro 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan né immediatamente dopo il passaggio da questo farmaco a un altro contenente un inibitore della neprilisina (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• grave stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»);
• secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Legate al perindopril

I dati degli studi clinici indicano che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) mediante somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren è associato a una maggiore frequenza di reazioni avverse, come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo medicinale che agisce sul RAAS (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema

La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»). La terapia con sacubitril/valsartan deve essere iniziata solo dopo 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di perindopril. La terapia con perindopril deve essere iniziata solo dopo 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE con racadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di sviluppo di angioedema (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Medicinali che causano iperkaliemia

Sebbene il livello di potassio nel siero rimanga generalmente entro i limiti normali, in alcuni pazienti trattati con Perindopril/amlodipina Krka può verificarsi iperkaliemia. Alcuni farmaci o classi terapeutiche possono aumentare la frequenza di iperkaliemia: aliskiren, sali di potassio,

diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), inibitori dell’ACE,

antagonisti del recettore dell’angiotensina II, FANS, eparine, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio, simile all’amiloride. La combinazione di questi farmaci aumenta il rischio di iperkaliemia. Pertanto, la combinazione di Perindopril/amlodipina Krka con i medicinali sopra elencati non è raccomandata. Se l’uso concomitante è indicato, deve essere effettuato con cautela e con frequente monitoraggio del livello di potassio nel siero.

La somministrazione concomitante è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»)

Aliskiren

Nei pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e malattia cardiovascolare e mortalità è aumentato.

Trattamenti extracorporei

Trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come membrane ad alto flusso per dialisi o emofiltrazione (ad esempio membrane poliacriliche) e per aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destran solfato, aumentano il rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedi sezione «Controindicazioni»). In caso di necessità di tale trattamento, si deve considerare l’uso di una membrana dialitica di tipo diverso o di un’altra classe di antipertensivi.

La somministrazione concomitante non è raccomandata (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»)

Aliskiren

In qualsiasi altro paziente, come nei pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e malattia cardiovascolare e mortalità è aumentato.

Inibitori dell’ACE e bloccanti dei recettori dell’angiotensina.

Dati pubblicati indicano che nei pazienti con aterosclerosi documentata, insufficienza cardiaca o diabete mellito con danno d’organo, la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e bloccanti dei recettori dell’angiotensina è associata a un aumento della frequenza di ipotensione arteriosa, perdita di coscienza, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia con farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Il blocco doppio (cioè la combinazione di un inibitore dell’ACE con antagonisti del recettore dell’angiotensina II) può essere utilizzato in singoli casi e sotto rigoroso controllo della funzionalità renale, del livello di potassio e della pressione arteriosa.

Estromustina

Aumento del rischio di reazioni avverse, come angioedema.

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale con potassio

Iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente in combinazione con compromissione della funzionalità renale (effetto additivo sull’iperkaliemia).

La combinazione di perindopril con i medicinali sopra elencati non è raccomandata (vedi «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»). Se la somministrazione concomitante è indicata, deve essere effettuata con cautela e con monitoraggio regolare del livello di potassio nel siero. Per quanto riguarda l’uso di spironolattone nell’insufficienza cardiaca, vedere oltre.

Litio

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con medicinali a base di litio può causare un aumento reversibile della concentrazione plasmatica di litio e, di conseguenza, un aumento del rischio di tossicità (grave neurotossicità). Non è raccomandato l’uso concomitante di perindopril con medicinali a base di litio. In caso di necessità dimostrata di tale associazione, è obbligatorio un rigoroso monitoraggio del livello di litio nel plasma (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

La somministrazione concomitante richiede particolare attenzione

Agenti antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali)

Studi epidemiologici suggeriscono che la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e ipoglicemizzanti (insulina, ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno è più probabile nelle prime settimane di terapia combinata e nei pazienti con insufficienza renale.

Diuretici non risparmiatori di potassio

Nei pazienti che assumono diuretici, e in particolare in quelli con alterato equilibrio idroelettrolitico, è possibile un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa dopo l’inizio del trattamento con un inibitore dell’ACE. La probabilità di effetto ipotensivo è ridotta sospendendo il diuretico, aumentando il volume ematico circolante o assumendo sale prima dell’inizio della terapia con perindopril. Il trattamento deve essere iniziato con dosi basse e aumentato gradualmente.

In caso di ipertensione arteriosa, quando un diuretico precedentemente prescritto potrebbe aver causato carenza di acqua/elettroliti, deve essere sospeso prima dell’inizio del trattamento con inibitore dell’ACE (in tali casi, l’assunzione del diuretico può essere ripresa in seguito) oppure deve essere prescritto un inibitore dell’ACE a bassa dose con graduale aumento della stessa.

In caso di insufficienza cardiaca congestizia in trattamento con diuretico, l’assunzione di un inibitore dell’ACE deve essere iniziata alla dose minima, possibilmente dopo riduzione della dose del diuretico.

In ogni caso, è necessario monitorare la funzionalità renale (livello di creatinina) durante le prime settimane di trattamento con inibitore dell’ACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone). In caso di somministrazione concomitante di eplerenone o spironolattone in dosi da 12,5 mg a 50 mg al giorno con basse dosi di inibitore dell’ACE è necessario:

• in caso di mancato rispetto delle raccomandazioni per la prescrizione di tale combinazione, esiste il rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale) durante il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca

classe II-IV NYHA e frazione di eiezione < 40 %, precedentemente trattati con inibitori dell’ACE e diuretici dell’ansa;

• prima della prescrizione di tale combinazione, si deve verificare l’assenza di iperkaliemia e insufficienza renale;
• si raccomanda un rigoroso monitoraggio della kaliemia e della creatininemia settimanalmente durante il primo mese di trattamento e mensilmente successivamente.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusa l’acido acetilsalicilico ≥ 3 g/giorno

È possibile un’attenuazione dell’effetto antipertensivo con la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e FANS, come: acido acetilsalicilico in dosi antiinfiammatorie, inibitori della COX-2, FANS non selettivi. La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa la probabilità di sviluppo di insufficienza renale acuta, e di aumento del livello di potassio nel plasma, specialmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale anamnestica. Tale combinazione deve essere prescritta con cautela, in particolare nei pazienti anziani. I pazienti devono ripristinare l’equilibrio idrico e si deve prestare attenzione al controllo della funzionalità renale immediatamente dopo la prescrizione della terapia combinata e periodicamente successivamente.

La somministrazione concomitante richiede attenzione

I simpaticomimetici possono attenuare l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE.

Farmaci a base di oro

Reazioni simili a quelle da nitrati (sintomi: arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione arteriosa) si verificano raramente in pazienti che assumono contemporaneamente inibitori dell’ACE, inclusi il perindopril, e farmaci a base di oro per via endovenosa (sodio aurotiomalato).

Legate all’amlodipina

La somministrazione concomitante non è raccomandata

Dantrolene (infusione)

Negli animali sono state osservate fibrillazioni ventricolari letali e collasso cardiovascolare associati a iperkaliemia dopo somministrazione endovenosa di verapamil e dantrolene. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare l’uso di bloccanti dei canali del calcio, come l’amlodipina, nei pazienti predisposti alla ipertermia maligna e durante il trattamento dell’ipertermia maligna.

La somministrazione concomitante richiede particolare attenzione

Induttori di CYP3A4

Con la somministrazione concomitante di noti induttori di CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, si deve monitorare la pressione arteriosa e considerare l’aggiustamento della dose sia durante che dopo il trattamento concomitante, specialmente con potenti induttori di CYP3A4 (ad esempio rifampicina, erba di San Giovanni).

Inibitori di CYP3A4

La somministrazione concomitante di amlodipina con inibitori di CYP3A4 di potenza forte o moderata (inibitori della proteasi, antimicotici azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può portare a un significativo aumento dell’esposizione all’amlodipina, con conseguente aumento del rischio di ipotensione arteriosa. L’importanza clinica di tali modifiche può essere maggiore nei pazienti anziani. Potrebbe essere necessario un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose.

Con la somministrazione concomitante di claritromicina e amlodipina aumenta il rischio di ipotensione. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei pazienti quando amlodipina e claritromicina sono somministrati contemporaneamente.

Uso concomitante che richiede monitoraggio.

L’amlodipina può potenziare l’effetto ipotensivo di altri medicinali con proprietà antipertensive.

Tacrolimus

Esiste il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus con la somministrazione concomitante di amlodipina, anche se il meccanismo farmacocinetico di tale interazione non è completamente chiaro. Per evitare la tossicità del tacrolimus, con l’uso concomitante di amlodipina è necessario un regolare monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus e, se necessario, un aggiustamento della dose.

Inibitori della mTOR (mechanistic target of rapamycin)

Tali inibitori della mTOR come sirolimus, temsirolimus ed everolimus sono substrati di CYP3A. L’amlodipina è un inibitore debole di CYP3A. Con la somministrazione concomitante di inibitori della mTOR, l’amlodipina può aumentare la concentrazione di questi ultimi.

Ciclosporina

Non sono stati condotti studi di interazione tra ciclosporina e amlodipina in volontari sani o in altri gruppi, eccetto che in pazienti con trapianto renale, nei quali si è osservato un aumento variabile della concentrazione residua di ciclosporina (in media da 0 a 40 %). Nei pazienti con trapianto renale in trattamento con amlodipina, si deve considerare il monitoraggio delle concentrazioni di ciclosporina e, se necessario, una riduzione della dose di ciclosporina.

Simvastatina

La somministrazione concomitante di dosi multiple di amlodipina 10 mg e simvastatina 80 mg ha portato a un aumento dell’esposizione alla simvastatina del 77 % rispetto alla somministrazione di simvastatina da sola. Nei pazienti che assumono amlodipina, la dose di simvastatina deve essere limitata a 20 mg al giorno.

Altre combinazioni

Studi clinici di interazione hanno mostrato che l’amlodipina non influenza la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin.

Non si raccomanda la somministrazione concomitante di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo, poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità dell’amlodipina può aumentare, portando principalmente a un potenziamento dell’effetto ipotensivo.

Perindopril/amlodipina Krka

Uso concomitante che richiede monitoraggio particolare

Baclofene

Potenziamento dell’effetto antipertensivo. È necessario monitorare la pressione arteriosa e la funzionalità renale e, se necessario, aggiustare la dose degli antipertensivi.

Uso concomitante che richiede monitoraggio:

• Antipertensivi (come beta-bloccanti) e vasodilatatori:

La somministrazione concomitante di questi medicinali può aumentare l’effetto ipotensivo di perindopril e amlodipina.

La somministrazione concomitante con nitroglicerina e altri nitrati o vasodilatatori può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa e pertanto deve essere prescritta con cautela.

• Corticosteroidi, tetracosactide riducono l’effetto antipertensivo del farmaco (ritenzione idrica e salina dovuta all’azione dei corticosteroidi).
• Alfa-bloccanti (prazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina) potenziano l’effetto ipotensivo e aumentano il rischio di ipotensione ortostatica.
• L’amifostina può potenziare l’effetto ipotensivo dell’amlodipina.
• Antidepressivi triciclici/neurolettici/anestetici potenziano l’effetto ipotensivo e il rischio di ipotensione ortostatica.

Caratteristiche di impiego.

Tutte le precauzioni relative a ciascun componente del medicinale si applicano al medicinale Perindopril/amlodipina Krka.

Precauzioni particolari per l’uso del perindopril

Ipersensibilità/angioedema

Sono stati riportati rari casi di angioedema del viso, degli arti, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe in pazienti durante il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), incluso il perindopril (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, il medicinale deve essere immediatamente sospeso e deve essere istituito un appropriato monitoraggio clinico fino alla completa scomparsa dei sintomi. Nei singoli casi in cui l’edema interessa esclusivamente il viso e le labbra, lo stato del paziente migliora generalmente senza trattamento. L’assunzione di antistaminici può essere utile per alleviare i sintomi.

L’angioedema associato a edema della laringe può causare esiti letali. Se l’edema si estende alla lingua, alla glottide o alla laringe, causando ostruzione delle vie aeree, è necessario un trattamento d’emergenza immediato, che può includere l’amministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. I pazienti devono rimanere sotto stretto controllo medico fino alla completa scomparsa dei sintomi e alla stabilizzazione delle condizioni cliniche.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all’assunzione di un inibitore dell’ACE sono a maggior rischio di sviluppare angioedema durante il trattamento con un inibitore dell’ACE (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Sono stati riportati rari casi di angioedema intestinale in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE. Tali pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non era presente un precedente angioedema del viso e il livello di esterasi C-1 era normale. La diagnosi di angioedema intestinale è stata stabilita mediante tomografia computerizzata addominale, ecografia o intervento chirurgico. I sintomi di angioedema regrediscono dopo la sospensione dell’inibitore dell’ACE.

L’angioedema intestinale deve essere escluso nel processo diagnostico differenziale nei pazienti con dolore addominale che assumono inibitori dell’ACE.

L’associazione contemporanea di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato solo 36 ore dopo l’ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, il trattamento con perindopril non deve essere iniziato prima di 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere i paragrafi «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio, racecadotril), inibitori di mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) e inibitori della DPP-4 (gliptine) (ad esempio, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di sviluppare angioedema (ad esempio, edema delle vie aeree o della lingua, con o senza difficoltà respiratorie) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda cautela nell’iniziare il trattamento con racecadotril, inibitori di mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) e inibitori della DPP-4 (gliptine) (ad esempio, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) in pazienti già in trattamento con inibitori dell’ACE.

Reazioni anafilattoidi durante plasmaferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

Raramente, in pazienti che assumono inibitori dell’ACE, possono verificarsi reazioni anafilattoidi potenzialmente letali durante la plasmaferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con dextran solfato. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con inibitori dell’ACE prima di ogni sessione di plasmaferesi.

Reazioni anafilattoidi durante terapia desensibilizzante

In pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE, possono verificarsi reazioni anafilattoidi durante la terapia desensibilizzante con preparati contenenti veleno d’api. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l’inibitore dell’ACE, ma possono ricomparire se le prove di provocazione vengono effettuate in modo imprudente.

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia

Sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti trattati con inibitori dell’ACE. Nei pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia è rara. Il perindopril deve essere somministrato con grande cautela ai pazienti con collageneopatie in trattamento con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide o in presenza di combinazioni di questi fattori di rischio, specialmente in caso di compromissione della funzione renale. In tali pazienti possono svilupparsi infezioni gravi, talvolta refrattarie all’antibiotico terapia intensiva. Se il perindopril viene somministrato a tali pazienti, si raccomanda un controllo periodico del numero dei leucociti e i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi segno di infezione (dolore alla gola, febbre).

Iperensione renovascolare

Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante, il trattamento con inibitori dell’ACE aumenta il rischio di ipotensione arteriosa e insufficienza renale (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). L’uso concomitante di diuretici può rappresentare un fattore favorente. Il deterioramento della funzione renale può essere associato a modifiche minime dei livelli sierici di creatinina anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esistono dati che indicano che l’associazione contemporanea di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del sistema RAAS mediante l’associazione contemporanea di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Se un trattamento con blocco doppio del sistema RAAS è considerato assolutamente necessario, deve essere effettuato esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con un rigoroso monitoraggio della funzione renale, dei livelli degli elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell’ACE e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Altoaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono al trattamento con farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema RAAS. Pertanto, non è raccomandato l’uso di questo medicinale in tali pazienti.

Gravidanza

Non si deve iniziare l’assunzione di inibitori dell’ACE durante la gravidanza. Le pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE e che pianificano una gravidanza devono essere passate a un trattamento antipertensivo alternativo con un profilo di sicurezza approvato per l’uso in gravidanza. Se la gravidanza viene confermata, il trattamento con inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento alternativo (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Precauzioni per l’uso

Ipertensione arteriosa

L’assunzione di inibitori dell’ACE può causare riduzione della pressione arteriosa. L’ipotensione arteriosa sintomatica è meno frequente nei pazienti con ipertensione arteriosa non complicata ed è più probabile in pazienti con ipovolemia, in quelli che assumono diuretici, seguono una dieta povera di sale, in pazienti in dialisi, con diarrea o vomito o con ipertensione arteriosa renino-dipendente grave (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). L’ipotensione arteriosa sintomatica è più probabile in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, con o senza compromissione renale concomitante. L’insorgenza di ipotensione arteriosa sintomatica è più probabile in pazienti con insufficienza cardiaca più grave, che assumono alte dosi di diuretici a loop, con iponatriemia o insufficienza renale funzionale. Per ridurre il rischio di ipotensione arteriosa sintomatica all’inizio del trattamento e durante l’aggiustamento della dose, i pazienti devono essere attentamente monitorati. Le stesse precauzioni si applicano ai pazienti con cardiopatia ischemica o malattie cerebrovascolari, nei quali un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa può causare infarto miocardico o ictus.

In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrato per via endovenosa una soluzione di cloruro di sodio 0,9 % (9 mg/ml). Un’ipotensione transitoria non è una controindicazione all’ulteriore uso del medicinale, che di solito può essere ripreso senza problemi dopo il ripristino del volume ematico e il ripristino della pressione arteriosa.

Stenosi delle valvole aortica e mitralica/ipertrofica cardiomiopatia

Come altri inibitori dell’ACE, il perindopril deve essere somministrato con cautela ai pazienti con stenosi della valvola mitralica o ostruzione dell’efflusso ventricolare sinistro (stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica).

Insufficienza renale

In caso di insufficienza renale (clearance della creatinina < 60 ml/min), si raccomanda un aggiustamento individuale della dose di ciascun componente del medicinale (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). Il monitoraggio routinario dei livelli di potassio e creatinina nel sangue è parte della pratica medica abituale nei pazienti con compromissione della funzione renale (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

In alcuni pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico, durante il trattamento con inibitori dell’ACE, si è osservato un aumento dei livelli di urea e creatinina nel sangue, che generalmente ritornano alla normalità dopo l’interruzione del trattamento. Ciò è particolarmente vero nei pazienti con insufficienza renale. In presenza di ipertensione renovascolare concomitante, il rischio di ipotensione arteriosa grave e insufficienza renale aumenta. In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa, nei quali non era stata precedentemente diagnosticata una malattia renovascolare, si è osservato un aumento dell’urea e della creatinina sierica, generalmente lieve e transitorio, specialmente quando il perindopril è stato somministrato contemporaneamente a un diuretico. Ciò è più comune nei pazienti con insufficienza renale preesistente.

Insufficienza epatica

Casi rari di sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce a necrosi epatica fulminante e talvolta esito letale sono stati riportati durante il trattamento con inibitori dell’ACE. Il meccanismo di tale sindrome è sconosciuto. Nei pazienti che sviluppano ittero o un significativo aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con un inibitore dell’ACE, il trattamento deve essere interrotto e deve essere effettuata un’adeguata valutazione medica e terapia (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Caratteristiche razziali

Gli inibitori dell’ACE causano più frequentemente angioedema nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali. Come altri inibitori dell’ACE, il perindopril riduce meno efficacemente la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa dei livelli ematici più bassi di renina nei pazienti ipertesi di questa popolazione.

Tosse

È stato riportato l’insorgenza di tosse durante il trattamento con inibitori dell’ACE. La tosse è non produttiva, persistente e si risolve dopo la sospensione del medicinale. La tosse indotta dagli inibitori dell’ACE deve essere considerata nel processo diagnostico differenziale della tosse.

Intervento chirurgico/anestesia

Il perindopril può bloccare la formazione secondaria di angiotensina II in risposta al rilascio compensatorio di renina in pazienti sottoposti a intervento chirurgico o anestesia con farmaci che causano ipotensione. Il medicinale deve essere sospeso un giorno prima dell’intervento chirurgico. In caso di ipotensione arteriosa attribuita a questo meccanismo, lo stato del paziente può essere normalizzato aumentando il volume ematico circolante.

Livello di potassio

In alcuni pazienti che assumevano inibitori dell’ACE, inclusi il perindopril, è stato osservato un aumento dei livelli di potassio nel siero. Gli inibitori dell’ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. In pazienti con funzione renale normale, questo effetto è generalmente lieve. I fattori di rischio per l’iperkaliemia includono insufficienza renale, deterioramento della funzione renale, età superiore ai 70 anni, diabete mellito, condizioni intercorrenti come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio, spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari contenenti potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che aumentano la concentrazione di potassio nel siero (ad esempio, eparina, co-trimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo), e in particolare antagonisti dell’aldosterone o bloccanti dei recettori dell’angiotensina. L’uso di integratori alimentari contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, specialmente nei pazienti con compromissione della funzione renale, può portare a un significativo aumento dei livelli sierici di potassio. L’iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. I pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE devono usare con cautela diuretici risparmiatori di potassio e bloccanti dei recettori dell’angiotensina e devono essere sottoposti a un rigoroso monitoraggio dei livelli sierici di potassio e della funzione renale. Se l’associazione di perindopril con uno dei farmaci sopra menzionati è considerata appropriata, deve essere usata con cautela e con frequente monitoraggio dei livelli sierici di potassio (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti con diabete mellito

Nei pazienti con diabete mellito che assumono ipoglicemizzanti orali o insulina, è necessario un rigoroso monitoraggio della glicemia durante il primo mese di trattamento con inibitori dell’ACE.

Relativo all’amlodipino

Precauzioni per l’uso

Non è stata stabilita la sicurezza e l’efficacia dell’amlodipino nel trattamento della crisi ipertensiva.

Insufficienza cardiaca

I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela.

In uno studio a lungo termine controllato con placebo in pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe III e IV secondo la classificazione funzionale NYHA), l’incidenza di edema polmonare con amlodipino è stata più alta rispetto al placebo (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»). Gli antagonisti del calcio, inclusi l’amlodipino, devono essere somministrati con cautela ai pazienti con insufficienza cardiaca congestizia poiché possono aumentare il rischio di complicanze cardiovascolari e di esito letale futuro.

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica si osserva un prolungato emivita di eliminazione dell’amlodipino e un elevato valore di AUC; le raccomandazioni posologiche non sono definite. Pertanto, il trattamento con amlodipino deve essere iniziato con le dosi più basse, con cautela all’inizio della terapia e durante l’aumento della dose. Nei pazienti con grave compromissione epatica può essere necessario un aggiustamento graduale della dose e un rigoroso monitoraggio.

Pazienti anziani

Le dosi devono essere aumentate con cautela nei pazienti anziani (vedere i paragrafi «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pazienti con compromissione renale

L’amlodipino può essere somministrato ai pazienti con insufficienza renale alle dosi abituali. Le variazioni della concentrazione plasmatica di amlodipino non dipendono dal grado di insufficienza renale. L’amlodipino non viene eliminato con la dialisi.

Perindopril/amlodipina Krka

Precauzioni per l’uso

Tutte le precauzioni relative a ciascun componente singolo, come descritto in precedenza, si applicano anche alla combinazione fissa Perindopril/amlodipina Krka.

Interazioni

L’associazione del medicinale Perindopril/amlodipina Krka con medicinali contenenti litio, diuretici risparmiatori di potassio o integratori alimentari contenenti potassio non è raccomandata (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso in gravidanza o allattamento

Considerando l’effetto dei singoli componenti di questo medicinale combinato su gravidanza e allattamento:

Perindopril/amlodipina Krka non è raccomandato durante il I trimestre di gravidanza. Perindopril/amlodipina Krka è controindicato durante il II e III trimestre di gravidanza.

Perindopril/amlodipina Krka non è raccomandato durante l’allattamento. Pertanto, si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere il trattamento, tenendo conto dell’importanza della terapia per la madre.

Gravidanza

Relativo al perindopril

Non è raccomandato l’uso di inibitori dell’ACE durante il I trimestre di gravidanza (vedere il paragrafo «Caratteristiche di impiego»). L’uso di inibitori dell’ACE è controindicato durante il II e III trimestre di gravidanza (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Caratteristiche di impiego»).

Le conclusioni epidemiologiche sul rischio di teratogenicità dopo esposizione agli inibitori dell’ACE durante il I trimestre di gravidanza sono inconcludenti; tuttavia, non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a un trattamento antipertensivo alternativo con un profilo di sicurezza approvato per l’uso in gravidanza. Se la gravidanza viene confermata, il trattamento con inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotto e, se possibile, deve essere iniziato un trattamento alternativo.

È noto che l’uso di inibitori dell’ACE durante il II e III trimestre di gravidanza può causare tossicità fetale (compromissione della funzione renale, oligoidramnios, ritardo di ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se l’uso di inibitori dell’ACE è avvenuto durante il II trimestre di gravidanza, si raccomanda un’ecografia per valutare la funzione renale e l’ossificazione cranica dell’embrione.

I neonati nati da madri che hanno assunto inibitori dell’ACE devono essere attentamente monitorati per ipotensione arteriosa, oliguria e iperkaliemia (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Caratteristiche di impiego»).

Relativo all’amlodipino

La sicurezza dell’uso di amlodipino durante la gravidanza nell’uomo non è stata stabilita.

Negli studi sugli animali, è stata osservata tossicità riproduttiva a dosi elevate.

L’uso durante la gravidanza è raccomandato solo quando non esistono alternative più sicure e quando la malattia stessa comporta un rischio maggiore per la madre e il feto.

Allattamento

Relativo al perindopril

Poiché non vi sono informazioni sull’uso di perindopril durante l’allattamento, l’uso del medicinale Perindopril/amlodipina Krka non è raccomandato. Durante l’allattamento è necessario un trattamento alternativo con un profilo di sicurezza meglio studiato, specialmente per neonati o neonati prematuri.

Relativo all’amlodipino

L’amlodipino passa nel latte materno umano. La frazione della dose materna ricevuta dal neonato è stimata tra il 3–7 %, con un massimo del 15 %. L’effetto dell’amlodipino sui neonati è sconosciuto. La decisione di continuare o interrompere l’allattamento o il trattamento con amlodipino deve essere presa considerando i benefici dell’allattamento per il bambino e i benefici del trattamento per la madre.

Fertilità

Relativo al perindopril

Non è stato osservato alcun effetto sugli indici riproduttivi o sulla fertilità.

Relativo all’amlodipino

Sono stati riportati cambiamenti biochimici reversibili della testa degli spermatozoi in alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio. I dati clinici sull’eventuale effetto dell’amlodipino sulla fertilità sono insufficienti. In uno studio sui ratti è stato osservato un effetto sfavorevole sulla fertilità maschile.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari, si deve considerare la possibilità di effetti indesiderati come vertigini o debolezza.

Modalità e posologia di somministrazione.

Per via orale.

Iniziare il trattamento con 1 compressa una volta al giorno, da assumere preferibilmente al mattino prima dei pasti.

L’uso di una combinazione fissa non è appropriato per la terapia iniziale.

L’intervallo posologico del medicinale consente un’adeguata flessibilità nella scelta del rapporto tra i componenti in base alle esigenze cliniche. La posologia deve essere stabilita individualmente per ogni paziente, tenendo conto dell’indicazione terapeutica, dell’andamento della malattia e dei valori pressori.

Dose massima giornaliera: 1 compressa di Perindopril 4/amlodipina 5 Krka con dosaggio 8 mg/10 mg al giorno.

Gruppi speciali

Pazienti con compromissione renale e pazienti anziani

L’eliminazione del perindoprilato risulta rallentata nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza renale. Pertanto, durante il trattamento, è necessario effettuare un monitoraggio frequente dei livelli di creatinina e potassio. Il medicinale Perindopril/amlodipina Krka può essere somministrato a pazienti con clearance della creatinina ≥ 60 ml/min e è controindicato in pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min. In questi pazienti si raccomanda un’adeguata titolazione individuale delle dosi di perindopril e amlodipina come principi attivi singoli.

La variazione della concentrazione plasmatica di amlodipina non correla con il grado di gravità dell’insufficienza renale.

Pazienti con compromissione epatica (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Proprietà particolari»)

La posologia nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è stata stabilita; pertanto, la scelta della dose deve essere effettuata con cautela, iniziando con la dose minima possibile (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Proprietà particolari»). Nei pazienti con compromissione epatica si raccomanda una titolazione individuale delle dosi di perindopril e amlodipina come principi attivi singoli al fine di determinare la dose iniziale e di mantenimento ottimale. La farmacocinetica dell’amlodipina non è stata studiata in caso di gravi alterazioni della funzionalità epatica. Nei pazienti con grave insufficienza epatica, il trattamento con amlodipina deve essere iniziato con la dose più bassa possibile e titolato lentamente.

Popolazione pediatrica

Il medicinale è controindicato nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) a causa della mancanza di studi clinici in questa popolazione.

Sovradosaggio.

Non sono disponibili informazioni sul sovradosaggio del medicinale Perindopril/amlodipina Krka in soggetti umani.

Uno sovradosaggio (assunzione di dosi elevate) di amlodipina può causare una vasodilatazione periferica eccessiva e, di conseguenza, una marcata e potenzialmente prolungata ipotensione sistemica, anche con sviluppo di shock fino a esito letale. L’ipotensione arteriosa clinicamente significativa indotta da sovradosaggio di amlodipina richiede misure attive per il sostegno della funzione cardiovascolare, compreso il monitoraggio cardiaco e respiratorio, posizione supina con arti inferiori sollevati, controllo del volume ematico circolante e della diuresi.

Per ripristinare il tono vascolare e normalizzare i valori pressori, è indicato l’uso di agenti vasocostrittori. Per contrastare gli effetti del blocco dei canali del calcio, deve essere somministrato per via endovenosa calcio gluconato. In alcuni casi può risultare utile il lavaggio gastrico.

È stato dimostrato che, in volontari sani, l’assunzione di carbone attivo entro 2 ore dall’ingestione di amlodipina alla dose di 10 mg riduce la velocità di assorbimento del principio attivo. Poiché l’amlodipina è fortemente legata alle proteine plasmatiche, la dialisi è improbabile che sia efficace.

È stato raramente riportato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di sovradosaggio di amlodipina, con insorgenza ritardata (24-48 ore dopo l’assunzione), che può richiedere ventilazione meccanica. Le prime misure di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) per sostenere la perfusione e la gittata cardiaca possono rappresentare fattori scatenanti.

I dati riguardo al sovradosaggio di perindopril nell’uomo sono limitati. I sintomi da sovradosaggio degli inibitori dell’ACE includono ipotensione arteriosa, shock, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia, tosse. Il trattamento deve essere effettuato mediante somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica. In caso di ipotensione arteriosa, al paziente deve essere data una posizione orizzontale con la testa bassa. Possono essere somministrati angiotensina II e/o catecolammine per via endovenosa. Il perindopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi. In caso di bradicardia refrattaria al trattamento, si può prendere in considerazione l’impianto di un pacemaker. È necessario monitorare costantemente i parametri vitali, la concentrazione ematica di elettroliti e creatinina.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni osservati durante l'uso di perindopril e amlodipina somministrati separatamente sono edemi, sonnolenza, capogiri, cefalea (soprattutto all'inizio del trattamento), disgeusia, pararestesia, disturbi della vista (inclusa diplopia), acufene, vertigini, palpitazioni, arrossamento, ipotensione (e conseguenze correlate all'ipotensione), dispnea, tosse, dolore addominale, nausea, vomito, dispepsia, alterazioni del ritmo evacuativo, diarrea, stipsi, prurito, eruzioni cutanee, esantema, edema articolare (edema alla caviglia), crampi muscolari, affaticamento, astenia.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono stati osservati durante il trattamento con perindopril o amlodipina somministrati separatamente e sono stati registrati secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi e frequenza di insorgenza: molto comune (> 1/10); comune (>1/100 e <1/10); occasionalmente (>1/1000 e <1/100); raro (>1/10000 e <1/1000); molto raro (<1/10000); non noto (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Entro ciascuna categoria per frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Classe di sistema organo	Reazioni avverse	Frequenza
		Amlodipina	Perindopril
Infezioni e infestazioni	Rinite	Talvolta	Molto raro
Apparato emolinfopoietico	Eosinofilia	-	Talvolta1)
	Leucopenia/neutropenia2)	Molto raro	Molto raro
	Agranulocitosi o pancitopenia2)	-	Molto raro
	Trombocitopenia2)	Molto raro	Molto raro
	Anemia emolitica in pazienti con carenza congenita dell'enzima G-6PDH2)	-	Molto raro
	Diminuzione dei livelli di emoglobina ed ematocrito	-	Molto raro
Sistema immunitario	Ipersensibilità	Molto raro	Talvolta
Sistema endocrino	Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)	-	Raro
Metabolismo e alterazioni della nutrizione	Ipo-glicemia3)	-	Talvolta1)
	Iperkaliemia, reversibile alla sospensione2)	-	Talvolta1)
	Ipernatriemia	-	Talvolta1)
	Iperglicemia	Molto raro	-
Psichiatriche	Insonnia	Talvolta	-
	Alterazioni dell'umore (inclusa ansia)	Talvolta	Talvolta
	Depressione	Talvolta	Talvolta
	Disturbi del sonno	-	Talvolta
Sistema nervoso	Sonnolenza (soprattutto all'inizio del trattamento)	Comune	-
	Vertigini (soprattutto all'inizio del trattamento)	Comune	Comune
	Cefalea (soprattutto all'inizio del trattamento)	Comune	Comune
	Disgeusia	Talvolta	Comune
	Tremore	Talvolta	-
	Ipestesia	Talvolta	-
	Parastesia	Talvolta	Comune
	Perdita di coscienza	Talvolta	Talvolta
	Confusione mentale	Raro	Molto raro
	Ipertensione	Molto raro	-
	Neuropatia periferica	Molto raro	-
	Eventi cerebrovascolari, possibilmente secondari a ipotensione eccessiva in pazienti ad alto rischio2)	-	Molto raro
	Disturbi extrapiramidali	Sconosciuto	-
Organi della vista	Alterazioni della vista	Comune	Comune
	Diplopia	Comune	-
Orecchio e labirinto	Acufene	Talvolta	Comune
	Vertigine	-	Comune
Apparato cardiaco	Sensazione di palpitazioni	Comune	Talvolta1)
	Tachicardia	-	Talvolta1)
	Dolori anginosi2)	-	Molto raro
	Infarto miocardico, possibilmente conseguente a marcata ipotensione arteriosa in pazienti ad alto rischio2)	Molto raro	Molto raro
	Aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale)	Talvolta	Molto raro
Vasi sanguigni	Flush	Comune	Raro
	Ipotensione arteriosa (e effetti correlati all'ipotensione arteriosa)	Talvolta	Comune
	Vasculite	Molto raro	Talvolta1)
	Fenomeno di Raynaud	-	Sconosciuto
Apparato respiratorio, torace e mediastino	Dispnea	Comune	Comune
	Tosse	Talvolta	Comune
	Broncospasmo	-	Talvolta
	Pneumonia eosinofila	-	Molto raro
Apparato digerente	Iperplasia gengivale	Molto raro	-
	Dolore addominale	Comune	Comune
	Nausea	Comune	Comune
	Vomito	Talvolta	Comune
	Dismegalia	Comune	Comune
	Alterazione del ritmo di defecazione	Comune	-
	Secchezza orale	Talvolta	Talvolta
	Diarrhea	Comune	Comune
	Stitichezza	Comune	Comune
	Pancreatite	Molto raro	Molto raro
	Gastrite	Molto raro	-
Fegato e vie biliari	Epatite, ittero colestatico	Molto raro	-
	Epatite citolitica o colestatica2)	-	Molto raro
	Aumento degli enzimi epatici (principalmente con colestasi)	Molto raro	-
Pelle e annessi cutanei	Edema di Quincke	Molto raro	-
	Edema angioneurotico del viso, arti, labbra, membrane mucose, lingua, glottide e/o laringe2)	Molto raro	Talvolta
	Eritema multiforme	Molto raro	Molto raro
	Alopecia	Talvolta	-
	Porpora	Talvolta	-
	Cambiamento del colore della pelle	Talvolta	-
	Incremento della sudorazione	Talvolta	Talvolta
	Prurito	Talvolta	Comune
	Eruzione cutanea, esantema	Talvolta	Comune
	Orticaria2)	Talvolta	Talvolta
	Reazioni di fotosensibilità	Molto raro	Talvolta1)
	Pemfigoide	-	Talvolta1)
	Peggioramento del psoriasi	-	Raro
	Sindrome di Stevens-Johnson	Molto raro	-
	Dermatite esfoliativa	Molto raro	-
	Necrolisi epidermica tossica	Sconosciuto	-
Apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Edema articolare (edema della caviglia)	Comune	-
	Artralgia	Talvolta	Talvolta1)
	Mialgia	Talvolta	Talvolta1)
	Crampi muscolari	Comune	Comune
	Dolore alla schiena	Talvolta	-
Apparato urinario e reni	Alterazioni della minzione, nicturia, poliuria	Talvolta	-
	Insufficienza renale	-	Talvolta
	Insufficienza renale acuta	-	Raro
	Anuria/Oliguria	-	Raro
Organi riproduttivi e ghiandole mammarie	Disfunzione erettile	Talvolta	Talvolta
	Ginecomastia	Talvolta	-
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Edema	Molto comune	-
	Edema periferico	-	Talvolta1)
	Stanchezza	Comune	-
	Dolore toracico	Talvolta	Talvolta1)
	Astenia	Comune	Comune
	Dolore	Talvolta	-
	Ansia	Talvolta	Talvolta1)
	Ipertermia	-	Talvolta1)
Indagini	Aumento del peso corporeo, diminuzione del peso corporeo	Talvolta	-
	Aumento della concentrazione di urea nel sangue		Talvolta1)
	Aumento della concentrazione di creatinina nel plasma	-	Talvolta1)
	Aumento dei livelli di bilirubina nel sangue	-	Raro
	Aumento dei livelli degli enzimi epatici	-	Raro
	Diminuzione dell'emoglobina e dell'ematocrito	-	Molto raro
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure	Debolezza	-	Talvolta1)

1. La frequenza delle reazioni avverse è stata calcolata sulla base di segnalazioni spontanee durante gli studi clinici.
2. Vedere il paragrafo «Particolari precauzioni per l’uso».
3. Vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Particolari precauzioni per l’uso».

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è importante. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 ºC, nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità e dalla luce. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 compresse in un blister; 3 o 9 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Indirizzo del produttore e sede della sua attività.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.