Perindopres® Trio

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale PERINDOPRES® TRIO (PERINDOPRES TRIO)

Composizione:

sostanze attive: perindopril, indapamide, amlodipine;

Perindopres® Trio, compresse da 4 mg/1,25 mg/5 mg

1 compressa contiene: perindopril terbutilammina 4 mg (corrispondente a 3,338 mg di perindopril), indapamide 1,25 mg e amlodipina besilato 6,935 mg (corrispondente a 5 mg di amlodipina);

Perindopres® Trio, compresse da 4 mg/1,25 mg/10 mg

1 compressa contiene: perindopril terbutilammina 4 mg (corrispondente a 3,338 mg di perindopril), indapamide 1,25 mg e amlodipina besilato 13,87 mg (corrispondente a 10 mg di amlodipina);

Perindopres® Trio, compresse da 8 mg/2,5 mg/5 mg

1 compressa contiene: perindopril terbutilammina 8 mg (corrispondente a 6,676 mg di perindopril), indapamide 2,5 mg e amlodipina besilato 6,935 mg (corrispondente a 5 mg di amlodipina);

Perindopres® Trio, compresse da 8 mg/2,5 mg/10 mg

1 compressa contiene: perindopril terbutilammina 8 mg (corrispondente a 6,676 mg di perindopril), indapamide 2,5 mg e amlodipina besilato 13,87 mg (corrispondente a 10 mg di amlodipina);

sostanze ausiliarie: amido pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale idrofobo, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Perindopres® Trio, compresse da 4 mg/1,25 mg/5 mg – compresse di colore bianco o quasi bianco, forma cilindrica piatta, con biconcavità.

Perindopres® Trio, compresse da 4 mg/1,25 mg/10 mg – compresse di colore bianco o quasi bianco, forma cilindrica piatta, con biconcavità e linea di frattura.

Perindopres® Trio, compresse da 8 mg/2,5 mg/5 mg – compresse di colore bianco o quasi bianco, forma cilindrica piatta, con biconcavità e linea di frattura.

Perindopres® Trio, compresse da 8 mg/2,5 mg/10 mg – compresse di colore bianco o quasi bianco, forma cilindrica piatta, con biconcavità e linea di frattura.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), altre associazioni. Perindopril, amlodipina e indapamide. Codice ATC C09BX01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Perindopres® Trio è una combinazione di tre componenti antipertensivi i cui meccanismi d'azione si integrano reciprocamente nel controllo della pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione arteriosa. Il perindopril terbutilamina è un inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), l'indapamide è un diuretico sulfonamide, e l'amlodipina è un inibitore del flusso degli ioni calcio appartenente al gruppo delle diidropiridine.

L'effetto farmacologico del medicinale Perindopres® Trio è determinato dalle proprietà di ciascun componente preso singolarmente. Inoltre, la combinazione perindopril/indapamide determina un effetto sinergico additivo dell'effetto antipertensivo dei due componenti.

Meccanismo d'azione.

Perindopril – inibitore dell'ACE, che converte l'angiotensina I in angiotensina II (una sostanza vasocostrittiva), stimola ulteriormente la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale e il catabolismo della bradichinina (una sostanza vasodilatatrice) in eptapeptidi inattivi. L'inibizione dell'ACE determina una riduzione della secrezione di aldosterone; un aumento dell'attività renina nel plasma senza effetti negativi dell'aldosterone; una riduzione della resistenza vascolare periferica totale grazie all'effetto predominante sui vasi muscolari e renali. Non si osserva ritenzione idrosalina né tachicardia riflessa, anche dopo un trattamento prolungato.

Il perindopril riduce la pressione arteriosa anche nei pazienti con livelli normali o bassi di renina nel plasma.

Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Gli altri metaboliti sono inattivi.

Il perindopril riduce il carico di lavoro cardiaco grazie all'effetto vasodilatatore sulle vene (probabilmente attraverso modifiche nel metabolismo delle prostaglandine), riducendo il pre-carico cardiaco, e riducendo la resistenza periferica totale, riducendo così il post-carico cardiaco.

Studi condotti su pazienti con insufficienza cardiaca hanno dimostrato che il perindopril determina una riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro; una riduzione della resistenza periferica totale; un aumento della gittata cardiaca e un miglioramento dell'indice cardiaco; un aumento della perfusione regionale nei muscoli.

Inoltre, migliorano significativamente i risultati dei test con sforzo fisico.

Indapamide è un derivato sulfonamide con anello indolico, farmacologicamente affine ai diuretici tiazidici. L'indapamide inibisce il riassorbimento del sodio nel segmento corticale del rene. Ciò aumenta l'escrezione urinaria di sodio e cloruro e, in misura minore, quella di potassio e magnesio, aumentando così la diuresi. Questo meccanismo assicura l'effetto antipertensivo.

Amlodipina è un inibitore del flusso degli ioni calcio appartenente al gruppo delle diidropiridine (bloccante dei canali del calcio lenti o antagonista del calcio) e blocca il flusso transmembrana degli ioni calcio nelle cellule muscolari del miocardio e nei muscoli lisci dei vasi.

Effetti farmacodinamici.

Perindopril/indapamide. La combinazione perindopril/indapamide riduce la pressione sistolica e diastolica nei pazienti di ogni età con ipertensione arteriosa, sia in posizione supina che eretta. L'effetto antipertensivo del farmaco è dose-dipendente. Negli studi clinici è stato dimostrato che la somministrazione contemporanea di perindopril e indapamide determina un effetto antipertensivo sinergico rispetto all'effetto di ciascun componente somministrato singolarmente.

Perindopril. Il perindopril riduce efficacemente la pressione arteriosa nell'ipertensione arteriosa di qualsiasi grado: lieve, moderata e grave. La riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica si osserva sia in posizione supina che eretta. L'effetto antipertensivo massimo si sviluppa entro 4–6 ore dopo l'assunzione di una dose singola e persiste per oltre 24 ore. Il perindopril determina un elevato grado di inibizione residua dell'ACE (circa l'80%) dopo 24 ore dall'assunzione.

Nei pazienti che rispondono al trattamento, la normalizzazione della pressione arteriosa si verifica entro un mese e si mantiene senza sviluppo di tachifilassi.

L'interruzione della terapia non è associata a effetto di rimbalzo.

Il perindopril possiede proprietà vasodilatatorie, ripristina l'elasticità delle grandi arterie, corregge le alterazioni istomorfometriche nella resistenza arteriosa e riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro. L'aggiunta, se necessario, di un diuretico tiazidico determina un ulteriore effetto sinergico.

La combinazione di un inibitore dell'ACE e di un diuretico tiazidico riduce il rischio di ipokaliemia che può verificarsi con il diuretico somministrato come monoterapia.

Indapamide. L'effetto antipertensivo dell'indapamide, somministrato come monoterapia, dura 24 ore. Questo effetto si manifesta a dosi in cui le proprietà diuretiche sono minime.

L'effetto antipertensivo dell'indapamide è correlato al miglioramento dell'elasticità delle arterie, alla riduzione della resistenza delle arteriole e della resistenza vascolare periferica totale.

L'indapamide riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro.

Superando la dose raccomandata, l'effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici e tiazido-simili raggiunge un plateau, mentre il numero di effetti indesiderati aumenta. Se il trattamento non è efficace, non si deve aumentare la dose del farmaco.

Inoltre, studi di durata variabile (breve, media e lunga) condotti su pazienti con ipertensione arteriosa hanno dimostrato che l'indapamide non influenza il metabolismo dei lipidi (trigliceridi, lipoproteine ad alta e bassa densità) e non altera il metabolismo dei carboidrati, neppure nei pazienti con ipertensione arteriosa e diabete mellito.

Amlodipina. Il meccanismo dell'effetto antipertensivo dell'amlodipina è determinato dall'azione diretta di rilassamento sulla muscolatura liscia vascolare. Il meccanismo esatto con cui l'amlodipina riduce le manifestazioni di angina non è completamente chiarito, ma si sa che il farmaco contribuisce a ridurre l'ischemia globale del carico grazie a due azioni:

• l'amlodipina dilata le arteriole periferiche, riducendo così la resistenza periferica totale (post-carico); poiché la frequenza cardiaca non cambia, la riduzione del carico cardiaco riduce il consumo energetico del miocardio e il suo fabbisogno di ossigeno;
• l'amlodipina favorisce parzialmente la dilatazione delle arterie coronarie principali e delle arteriole sia nelle zone miocardiche normali che in quelle ischemizzate; questa dilatazione aumenta l'apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con angina vasospastica (angina di Prinzmetal o angina variante).

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, l'assunzione di amlodipina una volta al giorno determina una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa per 24 ore, sia in posizione supina che eretta. Grazie all'inizio d'azione lento, l'amlodipina non determina ipotensione acuta.

L'amlodipina non è associata a effetti metabolici negativi né a modifiche dei livelli di lipidi nel plasma, pertanto può essere utilizzata in pazienti con asma, diabete mellito e gotta.

Efficacia clinica e sicurezza.

Perindopril/indapamide.

ADVANCE – studio multicentrico internazionale randomizzato con disegno bifattoriale (2×2), finalizzato a determinare i vantaggi della riduzione della pressione arteriosa con la combinazione fissa perindopril/indapamide rispetto al placebo, in aggiunta alla terapia standard corrente [confronto doppio cieco (studio prospettico randomizzato in aperto con valutazione cieca)] riguardo all'impatto su eventi macro e microvascolari principali nei pazienti con diabete di tipo II. Il punto finale primario comprendeva eventi macrovascolari principali (mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale) e microvascolari (nuovi casi o peggioramento di nefropatia, malattie oculari). Lo studio ha incluso 11.140 pazienti con diabete di tipo II. Di questi, l'83% aveva ipertensione arteriosa, il 32% e il 10% avevano rispettivamente micro e macroangiopatie in anamnesi, il 27% aveva microalbuminuria. La terapia concomitante includeva farmaci: per ridurre la PA (75%), per ridurre i livelli di lipidi (35%, principalmente statine – 28%), acido acetilsalicilico o altri agenti antiaggreganti (47%).

Il trattamento per 4,3 anni con la combinazione perindopril/indapamide ha determinato una riduzione statisticamente significativa del 9% del rischio relativo per il punto finale primario (IC 95% [0,828; 0,996], p = 0,041). I vantaggi del trattamento con perindopril/indapamide rispetto al placebo sono stati determinati da una riduzione statisticamente significativa del rischio relativo di mortalità totale del 14% (IC 95% [0,75; 0,98], p = 0,025); una riduzione statisticamente significativa del rischio relativo di mortalità cardiovascolare del 18% (IC 95% [0,68; 0,98], p = 0,027); una riduzione statisticamente significativa del rischio relativo di tutti gli eventi renali del 21% (IC 95% [0,74; 0,86], p < 0,001).

Nel sottogruppo di pazienti con ipertensione arteriosa trattati con perindopril/indapamide, si è osservata una riduzione statisticamente significativa del rischio relativo di eventi macro e microvascolari principali del 9% (IC 95% [0,82; 1,00], p = 0,052) rispetto al gruppo placebo. Nel sottogruppo di pazienti che assumevano perindopril/indapamide, rispetto al gruppo placebo, si è osservata anche una riduzione statisticamente significativa del rischio relativo di mortalità totale del 16% (IC 95% [0,73; 0,97], p = 0,019); una riduzione statisticamente significativa del rischio relativo di mortalità cardiovascolare del 20% (IC 95% [0,66; 0,97], p = 0,023); una riduzione statisticamente significativa del rischio relativo di tutti gli eventi renali del 20% (IC 95% [0,73; 0,87], p < 0,001).

Farmacocinetica.

La somministrazione di perindopril/indapamide e amlodipina in combinazione fissa non modifica le loro proprietà farmacocinetiche rispetto alla somministrazione come monopreparati.

Perindopril

Assorbimento e biodisponibilità. Dopo somministrazione orale, il perindopril viene rapidamente assorbito, raggiungendo la concentrazione massima entro 1 ora (il perindopril è un profarmaco, mentre il perindoprilato è il metabolita attivo). L'emivita di eliminazione del perindopril dal plasma è di 1 ora.

Poiché l'assunzione di cibo riduce la conversione del perindopril in perindoprilato, e quindi la sua biodisponibilità, si raccomanda di assumere il perindopril terbutilamina per via orale in dose singola giornaliera al mattino prima dei pasti. Esiste una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione nel plasma.

Distribuzione. Il volume di distribuzione del perindoprilato non legato è di circa 0,2 l/kg. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all'ACE, ed è dose-dipendente.

Biotrasformazione. Nel circolo ematico entra il 27% della dose assunta di perindopril sotto forma del metabolita attivo perindoprilato. Oltre al perindoprilato attivo, il perindopril forma altri 5 metaboliti inattivi. La concentrazione massima di perindoprilato nel plasma viene raggiunta entro 3–4 ore.

Eliminazione. Il perindoprilato viene eliminato attraverso le urine; l'emivita terminale della frazione non legata è di circa 17 ore. Lo stato di equilibrio si raggiunge entro 4 giorni.

Categorie speciali di pazienti

Anziani. L'eliminazione del perindoprilato è ridotta nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza cardiaca o renale.

Alterazione della funzione renale. Nei pazienti con insufficienza renale la dose deve essere adattata in base al grado di alterazione della funzione renale (clearance della creatinina).

Necessità di dialisi. Il clearance dialitico del perindoprilato è di 70 ml/min.

Cirrosi epatica. La farmacocinetica del perindopril è alterata nei pazienti con cirrosi epatica: il clearance epatico della molecola principale è ridotto della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formata non diminuisce (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Avvertenze particolari»).

Indapamide

Assorbimento. L'indapamide viene rapidamente e completamente assorbita nel tratto gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta circa 1 ora dopo l'assunzione orale.

Distribuzione. Il legame alle proteine plasmatiche è del 79%.

Biotrasformazione ed eliminazione. L'emivita di eliminazione varia da 14 a 24 ore (in media 18 ore). L'assunzione ripetuta non determina cumulo.

L'indapamide viene eliminata principalmente attraverso le urine (70% della dose) e feci (22%) sotto forma di metaboliti inattivi. Nei pazienti con insufficienza renale i parametri farmacocinetici non cambiano.

Amlodipina

Assorbimento e biodisponibilità. Quando somministrata a dosi terapeutiche per via orale, l'amlodipina viene ben assorbita e raggiunge la concentrazione massima nel sangue entro 6–12 ore dall'assunzione. La biodisponibilità assoluta è compresa tra il 64 e l'80%. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell'amlodipina.

Distribuzione. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che circa il 97,5% dell'amlodipina circolante nel sangue si lega alle proteine plasmatiche.

Eliminazione. L'emivita di eliminazione plasmatica dell'amlodipina è di circa 35–50 ore, consentendo una somministrazione giornaliera. L'amlodipina viene metabolizzata principalmente nel fegato formando metaboliti inattivi; il 60% dei metaboliti viene eliminato attraverso le urine e il 10% in forma invariata.

Categorie speciali di pazienti

Anziani. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima di amlodipina nel plasma è simile negli anziani e nei pazienti giovani. Negli anziani si osserva una tendenza alla riduzione del clearance dell'amlodipina, che determina un aumento dell'AUC e dell'emivita. L'aumento dell'AUC e del tempo di emivita nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia corrispondeva alle caratteristiche d'età dei pazienti studiati.

Alterazione della funzione epatica. I dati clinici sull'uso dell'amlodipina nei pazienti con alterazione della funzione epatica sono molto limitati. Nei pazienti con insufficienza epatica il clearance dell'amlodipina è ridotto, determinando un prolungamento dell'emivita e un aumento dell'AUC di circa il 40–60%.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Perindopres® Trio è indicato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa in pazienti che richiedono una terapia con perindopril, indapamide e amlodipina alle dosi presenti nella combinazione fissa.

Controindicazioni.

• Emodialisi in corso;
• Insufficienza cardiaca scompensata non trattata;
• Compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) per le associazioni da 4 mg/1,25 mg/5 mg e 4 mg/1,25 mg/10 mg;
• Compromissione renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min) per le associazioni da 8 mg/2,5 mg/5 mg o 8 mg/2,5 mg/10 mg;
• Ipersensibilità alle sostanze attive, ad altri farmaci solfonammidici, ai derivati delle diidropiridine, a qualsiasi altro inibitore dell'ACE o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione»;
• Gravidanza o progetto di gravidanza (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»);
• Allattamento (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»);
• Angioedema (edema di Quincke) anamnestico correlato a precedente trattamento con inibitori dell'ACE (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
• Angioedema ereditario o idiopatico;
• Encefalopatia epatica;
• Insufficienza epatica grave;
• Ipotassiemia;
• Ipotensione arteriosa grave;
• Shock, incluso lo shock cardiogenico;
• Ostacolo all'efflusso dal ventricolo sinistro (ad esempio, stenosi aortica grave);
• Insufficienza cardiaca con emodinamica instabile dopo infarto miocardico acuto;
• Associazione con farmaci contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• Associazione con sacubitril/valsartan (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• Trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• Stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un unico rene funzionante (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Dati da studi clinici indicano che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ottenuto mediante l’associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato a una maggiore frequenza di reazioni avverse, come ipotensione, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo farmaco che agisce sul RAAS (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Farmaci che possono causare iperkaliemia.

Alcuni farmaci o classi terapeutiche possono causare iperkaliemia, in particolare: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), eparina, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim. L’associazione contemporanea di questi farmaci aumenta il rischio di iperkaliemia.

L’associazione è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Aliskiren: nei pazienti con diabete mellito o con compromissione renale, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e di malattia cardiovascolare e mortalità aumenta.

Trattamenti extracorporei: trattamenti come dialisi o emofiltri con membrane ad alta permeabilità idraulica (ad esempio, poliacrilonitriliche) o aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con dextran solfato, che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, aumentano il rischio di reazioni anafilattoidi gravi (vedere la sezione «Controindicazioni»). Se necessario, si deve considerare l’uso di una membrana dialitica di tipo diverso o di un’altra classe di antipertensivi.

Sacubitril/valsartan: l’associazione di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicata poiché l’inibizione contemporanea di neprilisina e ACE può aumentare il rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Associazione non raccomandata.

Perindopril/indapamide.

È stato riportato un aumento reversibile della concentrazione di litio nel siero e un aumento della sua tossicità con l’associazione di litio e inibitori dell’ACE. L’associazione di perindopril con indapamide e farmaci a base di litio non è raccomandata. Tuttavia, se tale combinazione è necessaria, è necessario monitorare attentamente la concentrazione di litio nel siero (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Perindopril.

Aliskiren: in tutti gli altri pazienti, come in quelli con diabete o compromissione renale, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale, malattia cardiovascolare e mortalità aumenta (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Antagonisti del recettore dell’angiotensina: dai dati pubblicati, è noto che nei pazienti con aterosclerosi conclamata, insufficienza cardiaca o diabete con organi bersaglio colpiti, l’associazione è associata a un aumento dell’incidenza di ipotensione arteriosa, perdita di coscienza, iperkaliemia e alterazione della funzionalità renale (in particolare, insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia con farmaci che agiscono sul RAAS. Il doppio blocco (cioè l’associazione di un inibitore dell’ACE con antagonisti del recettore dell’angiotensina II) è possibile solo in casi particolari e con rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di potassio e della pressione arteriosa (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Estromustina: aumento del rischio di reazioni avverse come angioedema.

Agenti risparmiatori di potassio (ad esempio, triamterene, amiloride, ecc.), sali di potassio: rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente nei pazienti con compromissione renale (effetto iperkaliemico additivo). Questi farmaci non sono raccomandati in associazione con perindopril (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Tuttavia, se l’associazione è necessaria, deve essere usata con cautela e con monitoraggio frequente del potassio nel siero. Per l’uso di spironolattone nell’insufficienza cardiaca, vedere più avanti «Associazione che richiede particolare attenzione».

Co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo): nei pazienti che assumono contemporaneamente co-trimossazolo, è possibile un aumento del rischio di iperkaliemia (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Amlodipina.

Dantrolene (infusione): negli studi sugli animali sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperkaliemia dopo somministrazione endovenosa di verapamil e dantrolene. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare l’associazione di bloccanti dei canali del calcio, come amlodipina, in pazienti con ipertermia maligna conclamata o sospetta.

Pompelmo o succo di pompelmo: in alcuni pazienti è possibile un aumento della biodisponibilità di amlodipina, con conseguente potenziamento dell’effetto ipotensivo.

Associazione che richiede particolare attenzione.

Perindopril/indapamide.

Baclofene: potenzia l’effetto antipertensivo. È necessario monitorare la pressione arteriosa e, se necessario, aggiustare la dose dell’antipertensivo.

Perindopril/indapamide.

FANS, in particolare alte dosi di acido acetilsalicilico: è possibile un ridotto effetto antipertensivo con l’associazione di inibitori dell’ACE e FANS, come acido acetilsalicilico a dosi antinfiammatorie, inibitori della cicloossigenasi COX-2 e FANS non selettivi. Tale combinazione può anche aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta, e di aumento del potassio nel siero, specialmente nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Tale combinazione deve essere usata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono ripristinare l’equilibrio idrico e si deve considerare il monitoraggio della funzionalità renale all’inizio e durante la terapia concomitante.

Perindopril.

Agenti antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali): studi epidemiologici suggeriscono che l’associazione di inibitori dell’ACE con agenti antidiabetici può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno è più probabile durante le prime settimane di terapia combinata e in caso di compromissione renale.

Diuretici: è possibile un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa all’inizio del trattamento con inibitori dell’ACE, specialmente nei pazienti con alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico. La probabilità di ipotensione è ridotta sospendendo il diuretico, aumentando il volume ematico circolante e assumendo sale prima di iniziare il perindopril, che deve essere introdotto a dosi basse con graduale aumento. Nell’ipertensione arteriosa, se il diuretico precedentemente prescritto ha potuto causare carenza di acqua/elettroliti, deve essere sospeso prima di iniziare l’inibitore dell’ACE (in tali casi, il diuretico può essere ripreso in seguito) o si deve iniziare l’inibitore dell’ACE a bassa dose con graduale aumento. Nell’insufficienza cardiaca congestizia in trattamento con diuretici, l’inibitore dell’ACE deve essere iniziato alla dose minima, possibilmente dopo riduzione della dose del diuretico. In ogni caso, è necessario monitorare la funzionalità renale (livello di creatinina) nelle prime settimane di trattamento con inibitore dell’ACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone): con l’associazione di eplerenone o spironolattone a basse dosi di inibitori dell’ACE in pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV NYHA e frazione di eiezione < 40%, già trattati con inibitori dell’ACE e diuretici dell’ansa, esiste un rischio di iperkaliemia potenzialmente letale, specialmente se non si seguono le raccomandazioni per tale combinazione. Prima di iniziare tale combinazione, si deve verificare l’assenza di iperkaliemia e compromissione renale. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio della kaliemia e della creatininemia settimanalmente durante il primo mese e mensilmente successivamente.

Racecadotril: gli inibitori dell’ACE (ad esempio, perindopril) possono causare angioedema. Questo rischio può aumentare con l’associazione di racecadotril (farmaco usato per il trattamento della diarrea acuta).

Inibitori mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus): nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori mTOR, è possibile un aumento del rischio di angioedema (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Indapamide.

A causa del rischio di ipokaliemia, l’indapamide deve essere somministrato con cautela in associazione con farmaci che possono causare tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta (torsades de pointes), come:

• antiaritmici di classe IA (chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• antiaritmici di classe III (amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretilio, sotalolo);
• alcuni neurolettici (clorpromazina, ciamezina, levomepromazina, tiotixene, trifluoperazina), benzamidi (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butirofenoni (droperidolo, aloperidolo), altri neurolettici (pimozide);
• altri farmaci come bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina endovenosa, halofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincamina endovenosa, metadone, astemizolo, terfenadina.

È necessario prevenire l’abbassamento del potassio nel siero, correggerlo se necessario e monitorare l’intervallo QT.

Amfotericina B endovenosa, glucocorticoidi e mineralcorticoidi (sistema sistemico), tetracosactide, lassativi (stimolanti la peristalsi): aumentano il rischio di ipokaliemia (effetto additivo). È necessario monitorare il potassio nel siero e correggerlo se necessario, specialmente in caso di associazione con glicosidi cardiaci. Si raccomanda l’uso di lassativi che non stimolino la peristalsi.

Farmaci digitalici. L’ipokaliemia e/o l’ipomagnesiemia favoriscono l’aumento degli effetti tossici dei farmaci digitalici. È necessario monitorare il potassio, il magnesio nel plasma e l’ECG, e se necessario rivedere la terapia.

Allopurinolo: l’associazione con indapamide può aumentare il rischio di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Amldodipina.

Inibitori del CYP3A4: con l’associazione di noti induttori del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, è necessario monitorare la pressione arteriosa e aggiustare la dose durante e dopo l’associazione con induttori del CYP3A4, in particolare con induttori forti del CYP3A4 (ad esempio, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), rifampicina).

L’associazione di amlodipina con inibitori del CYP3A4 forti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un significativo aumento della concentrazione di amlodipina. L’espressione clinica di tali modifiche farmacocinetiche può essere più marcata negli anziani. In tali casi, può essere necessario un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose.

Esiste un aumento del rischio di ipotensione nei pazienti che assumono claritromicina in associazione con amlodipina. A tali pazienti si raccomanda un attento monitoraggio.

Associazione che richiede attenzione.

Perindopril/indapamide/amlodipina.

Antidepressivi triciclici, neurolettici: aumentano l’effetto antipertensivo e il rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).

Altri antipertensivi: possono causare ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Corticosteroidi, tetracosactide: riduzione dell’effetto antipertensivo (a causa della ritenzione idrosalina indotta dai corticosteroidi).

Perindopril.

Antipertensivi e vasodilatatori: l’associazione con nitroglicerina e altri nitrati o con altri vasodilatatori può favorire un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Allopurinolo, citostatici, immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide: l’associazione con inibitori dell’ACE aumenta il rischio di leucopenia.

Gli inibitori dell’ACE possono potenziare l’effetto ipotensivo di alcuni farmaci anestetici.

Diuretici (tiazidici e dell’ansa): un trattamento precedente con alte dosi di diuretici può causare disidratazione, aumentando il rischio di ipotensione all’inizio della terapia con perindopril.

Gliptine (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin): nei pazienti trattati con una combinazione di gliptina e inibitore dell’ACE, aumenta il rischio di angioedema poiché la gliptina riduce l’attività della dipeptidilpeptidasi-IV (DPP-IV).

Simplicitomimetici: possibile riduzione dell’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE.

Farmaci a base d’oro: con l’associazione di inibitori dell’ACE, inclusi perindopril, e farmaci iniettabili a base d’oro (tiomalato di sodio auro) sono state riportate raramente reazioni simili a quelle dei nitrati (sintomi: vampate, nausea, vomito e ipotensione).

Indapamide.

Metformina: rischio di acidosi lattica dovuta a possibile insufficienza renale funzionale legata all’uso di diuretici, specialmente dell’ansa. Non si deve somministrare metformina se il livello di creatinina nel plasma supera 15 mg/l (135 µmol/l) negli uomini e 12 mg/l (110 µmol/l) nelle donne.

In caso di disidratazione legata all’uso di diuretici, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi di mezzi di contrasto iodati. Pertanto, prima della loro somministrazione è necessario ripristinare l’equilibrio idrico.

Sali di calcio: rischio di ipercalcemia dovuto alla ridotta escrezione urinaria di calcio.

Ciclosporina: rischio di aumento della concentrazione di creatinina senza effetto sul livello di ciclosporina circolante, anche in assenza di deficit di acqua e sodio.

Amlodipina.

Atorvastatina, digossina o warfarin: studi clinici sull’interazione hanno dimostrato che amlodipina non influenza la loro farmacocinetica.

Tacrolimus: rischio di aumento della concentrazione plasmatica di tacrolimus con l’associazione di amlodipina. Per evitare tossicità, è necessario monitorare il livello di tacrolimus nel plasma e, se necessario, aggiustarne la dose.

Inibitori della mTOR (meccanistic target of rapamycin): inibitori mTOR come sirolimus, temsirolimus ed everolimus sono substrati del CYP3A. Amlodipina è un inibitore debole del CYP3A. L’associazione con inibitori mTOR può potenziarne l’effetto.

Ciclosporina: studi sull’interazione tra ciclosporina e amlodipina in volontari sani o altre popolazioni, eccetto pazienti dopo trapianto renale, non sono stati condotti. In pazienti dopo trapianto renale che assumono amlodipina, si deve monitorare il livello di ciclosporina nel sangue e, se necessario, ridurne la dose.

Simvastatina: l’associazione di amlodipina a dosi multiple di 10 mg con 80 mg di simvastatina ha causato un aumento del 77% della concentrazione di simvastatina rispetto alla monoterapia. Nei pazienti che assumono amlodipina, la dose di simvastatina deve essere limitata a 20 mg al giorno.

Caratteristiche particolari di impiego.

Tutte le avvertenze indicate di seguito per ciascun componente del medicinale si applicano anche alla combinazione fissa Perindopres® Trio.

Litio. L’associazione di litio con la combinazione perindopril/indapamide generalmente non è raccomandata (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Doppia inibizione del SRAA. Esistono dati che indicano come l’assunzione contemporanea di inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Pertanto, non è raccomandato l’uso di una doppia inibizione del SRAA mediante l’assunzione combinata di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se il trattamento con due inibitori del SRAA è considerato assolutamente necessario, deve avvenire esclusivamente sotto il controllo di uno specialista e con un monitoraggio frequente e rigoroso della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. Gli inibitori dell’ACE e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere assunti contemporaneamente da pazienti con nefropatia diabetica.

Farmaci risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio.

L’associazione di perindopril con farmaci risparmiatori di potassio o integratori alimentari contenenti potassio generalmente non è raccomandata (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia. Nei pazienti trattati con inibitori dell’ACE sono stati riportati casi di neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzionalità renale normale e in assenza di fattori di rischio, la neutropenia è rara. Il perindopril deve essere somministrato con grande cautela ai pazienti con collagenopatie, in terapia con immunosoppressori, allopurinolo, procainamide o in presenza di una combinazione di questi fattori, specialmente se vi è compromissione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si sono verificate infezioni gravi, in alcuni casi resistenti alla terapia antibiotica intensiva. In caso di somministrazione di perindopril a questi pazienti, si raccomanda un controllo periodico del numero dei leucociti nel sangue. Inoltre, i pazienti devono essere informati della necessità di informare il proprio medico in caso di manifestazioni di infezione (ad esempio mal di gola, febbre) (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Ipertensione renovascolare. Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un unico rene funzionante, il trattamento con inibitori dell’ACE aumenta il rischio di ipotensione arteriosa e insufficienza renale (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). L’uso di diuretici può rappresentare un fattore favorevole. Il deterioramento della funzionalità renale può manifestarsi solo con lievi variazioni dei livelli di creatinina nel siero anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale.

Il trattamento dell’ipertensione renovascolare è la rivascolarizzazione. Tuttavia, gli inibitori dell’ACE possono essere utili nei pazienti con ipertensione renovascolare in attesa di intervento chirurgico o quando tale intervento non è possibile.

Se il medicinale Perindopres® Trio con dosaggio 4 mg/1,25 mg/5 mg e 4 mg/1,25 mg/10 mg viene prescritto a pazienti con stenosi renale nota o sospetta, il trattamento deve essere iniziato in ambiente ospedaliero con una dose bassa e con monitoraggio della funzionalità renale e dei livelli di potassio nel sangue, poiché in alcuni pazienti si è osservata una compromissione funzionale renale, reversibile interrompendo il trattamento.

Il medicinale Perindopres® Trio con dosaggio 8 mg/2,5 mg/5 mg o 8 mg/2,5 mg/10 mg non deve essere prescritto a pazienti con stenosi renale nota o sospetta. In tal caso, il trattamento deve essere iniziato in ambiente ospedaliero con una dose inferiore a quella raccomandata.

Ipersensibilità/angioedema. Durante l’uso di inibitori dell’ACE, incluso il perindopril, sono stati riportati rari casi di angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe. Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento.

In tali casi, è necessario interrompere immediatamente il medicinale e istituire un monitoraggio medico fino alla completa scomparsa dei sintomi. Se l’edema interessa solo il volto e le labbra, lo stato del paziente di solito migliora senza terapia, ma può essere utile somministrare antistaminici per alleviare i sintomi.

L’angioedema con interessamento della laringe può essere fatale. Se l’edema si estende alla lingua, alla glottide o alla laringe con rischio di ostruzione delle vie aeree, è necessaria un’immediata terapia d’urgenza, che può includere la somministrazione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (0,3-0,5 ml) e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree.

È stato riportato che gli inibitori dell’ACE causano più frequentemente angioedema nei soggetti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all’uso di inibitori dell’ACE presentano un rischio aumentato di sviluppare angioedema durante l’assunzione di inibitori dell’ACE (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Nei pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE sono stati riportati rari casi di angioedema intestinale. Tali pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea e vomito); in alcuni casi non era stato osservato precedentemente angioedema del volto e il livello di esterasi C-1 era normale. La diagnosi di angioedema intestinale è stata stabilita mediante tomografia computerizzata, ecografia o intervento chirurgico. I sintomi di angioedema regrediscono dopo l’interruzione dell’inibitore dell’ACE. Nella diagnosi differenziale del dolore addominale in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE, si deve considerare la possibilità di angioedema intestinale.

L’associazione di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di sviluppare angioedema (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

L’assunzione di sacubitril/valsartan deve essere iniziata non prima di 36 ore dopo l’ultima dose di perindopril. Se si interrompe il trattamento con sacubitril/valsartan, la terapia con perindopril deve essere iniziata non prima di 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L’associazione contemporanea di altri inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio racécadotril) con inibitori dell’ACE può aumentare il rischio di sviluppare angioedema (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Pertanto, prima di iniziare il trattamento con inibitori della NEP (ad esempio racécadotril) in pazienti che assumono perindopril, si deve effettuare una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio.

Associazione con inibitori della mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus). Nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori della mTOR, è possibile un aumento del rischio di sviluppare angioedema (ad esempio edema delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione della funzione respiratoria) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni anafilattoidi durante la terapia desensibilizzante. Sono stati riportati casi isolati di reazioni anafilattoidi prolungate e potenzialmente letali in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE durante terapie desensibilizzanti con agenti contenenti veleno di insetti (api, vespe). Gli inibitori dell’ACE devono essere usati con cautela nei pazienti allergici sottoposti a desensibilizzazione e si deve evitare la loro somministrazione durante l’immunoterapia con agenti contenenti sostanze tossiche di origine animale.

Tuttavia, nei pazienti che richiedono sia inibitori dell’ACE che terapia desensibilizzante, tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l’inibitore dell’ACE almeno 24 ore prima della desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante plasmaferesi con LDL. Raramente, nei pazienti che assumono inibitori dell’ACE durante plasmaferesi con LDL utilizzando destran solfato, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l’inibitore dell’ACE prima di ogni sessione di plasmaferesi.

Pazienti in emodialisi. Sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi in pazienti che assumevano inibitori dell’ACE durante emodialisi con membrane poliacriliche ad alto flusso (ad esempio AN 69®). A tali pazienti si deve somministrare un altro tipo di membrane dialitiche o un altro classe di farmaci antipertensivi.

Aldosteronismo primario. I pazienti con iperaldosteronismo primario di solito non rispondono al trattamento con farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il SRAA. Pertanto, non si raccomanda l’uso di questo medicinale in tali pazienti.

Encefalopatia epatica. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, l’uso di diuretici tiazidici e tiazidici simili può indurre encefalopatia epatica. L’encefalopatia epatica è una controindicazione all’uso di questo medicinale.

Fotosensibilizzazione. Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilizzazione in pazienti che assumevano diuretici tiazidici e tiazidici simili (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). In caso di tali reazioni, si raccomanda di interrompere il trattamento con diuretici. Se necessario riprendere il diuretico, si deve proteggere la pelle sensibile dall’esposizione al sole o a fonti di luce ultravioletta artificiale.

Funzionalità renale. Il trattamento con il medicinale è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). Il trattamento con Perindopres® Trio contenente la combinazione perindopril/indapamide alle dosi di 8 mg/2,5 mg (cioè Perindopres® Trio 8 mg/2,5 mg/5 mg e 8 mg/2,5 mg/10 mg) è controindicato nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina < 60 ml/min). Se in alcuni pazienti con ipertensione arteriosa senza segni di danno renale i test ematici mostrano segni di insufficienza renale funzionale, il trattamento deve essere interrotto; è possibile riprendere il trattamento con una dose inferiore o con uno dei singoli componenti. Tali pazienti richiedono un controllo frequente di potassio e creatinina: a 2 settimane dall’inizio del trattamento e successivamente ogni due mesi durante la stabilizzazione terapeutica. I casi di insufficienza renale si sono verificati prevalentemente in pazienti con scompenso cardiaco grave o compromissione renale, inclusa la stenosi dell’arteria renale.

Questa combinazione non deve essere utilizzata in pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un unico rene funzionante.

Rischio di ipotensione arteriosa e/o insufficienza renale (in caso di scompenso cardiaco, deficit di acqua ed elettroliti, ecc.): una marcata stimolazione del SRAA è stata osservata principalmente in relazione al perindopril in caso di marcato deficit di acqua ed elettroliti (dieta rigorosamente priva di sale o terapia prolungata con diuretici), in pazienti con pressione arteriosa inizialmente bassa, in caso di stenosi delle arterie renali, scompenso cardiaco congestizio o in pazienti con cirrosi epatica con edema e ascite. L’inibizione di questo sistema con un inibitore dell’ACE, specialmente alla prima dose e durante le prime due settimane di trattamento, può causare una marcata riduzione della pressione arteriosa e/o un aumento della creatinina plasmatica, indicante un’insufficienza renale funzionale. Ciò talvolta può avere un esordio acuto e molto raramente può verificarsi in qualsiasi momento. In tali casi, il trattamento deve essere iniziato con una dose più bassa, aumentandola gradualmente.

Nei pazienti con cardiopatia ischemica o malattie cerebrovascolari, una marcata riduzione della pressione arteriosa può causare infarto miocardico o ictus.

I diuretici tiazidici e tiazidici simili mostrano la massima efficacia quando non vi è compromissione renale o questa è lieve (livello di creatinina approssimativamente inferiore a 25 mg/l, cioè 220 μmol/l, negli adulti).

Negli anziani, il livello di creatinina plasmatica deve corrispondere all’età, al peso corporeo e al sesso. L’ipovolemia causata dalla perdita di acqua e sodio dovuta all’uso di diuretici all’inizio del trattamento porta a una riduzione della filtrazione glomerulare. Di conseguenza, può verificarsi un aumento dell’azotemia e della creatinina nel sangue. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non ha conseguenze negative nei pazienti con funzionalità renale normale, ma può aggravare una compromissione renale preesistente.

Negli anziani, il livello di creatinina plasmatica deve corrispondere all’età, al peso corporeo e al sesso. L’ipovolemia causata dalla perdita di acqua e sodio dovuta all’uso di diuretici all’inizio del trattamento porta a una riduzione della filtrazione glomerulare. Di conseguenza, può verificarsi un aumento dell’azotemia e della creatinina nel sangue. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non ha conseguenze negative nei pazienti con funzionalità renale normale, ma può aggravare una compromissione renale preesistente.

Negli anziani, il livello di creatinina plasmatica deve corrispondere all’età, al peso corporeo e al sesso. L’ipovolemia causata dalla perdita di acqua e sodio dovuta all’uso di diuretici all’inizio del trattamento porta a una riduzione della filtrazione glomerulare. Di conseguenza, può verificarsi un aumento dell’azotemia e della creatinina nel sangue. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non ha conseguenze negative nei pazienti con funzionalità renale normale, ma può aggravare una compromissione renale preesistente.

L’amlodipina può essere somministrata ai pazienti con insufficienza renale nelle dosi abituali. Le concentrazioni plasmatiche di amlodipina non correlano con il grado di compromissione renale.

Non sono stati condotti studi sull’uso della combinazione fissa Perindopres® Trio in pazienti con disfunzione renale. Per i pazienti con compromissione della funzionalità renale, il dosaggio della combinazione fissa Perindopres® Trio deve essere adattato in base alle dosi ottimali dei singoli componenti.

Ipotensione, deficit di acqua ed elettroliti. Esiste il rischio di una rapida riduzione della pressione arteriosa in pazienti con deficit di sodio (in particolare in pazienti con stenosi delle arterie renali). Pertanto, è necessario un monitoraggio sistematico per segni clinici di deficit di acqua ed elettroliti, che possono verificarsi in caso di vomito o diarrea concomitanti. In tali pazienti è necessario controllare regolarmente i livelli di elettroliti nel siero.

In caso di ipotensione marcata, può essere necessaria la somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica isotonica. L’ipotensione transitoria non è una controindicazione al proseguimento del trattamento. Dopo il ripristino del volume ematico circolante e la normalizzazione della pressione arteriosa, il trattamento può essere ripreso con una dose più bassa o con uno dei componenti del medicinale.

Inizialmente, la riduzione della concentrazione di sodio può essere asintomatica, pertanto è molto importante effettuare un monitoraggio di laboratorio regolare di questo parametro. Un controllo più frequente è necessario negli anziani e nei pazienti con cirrosi epatica (vedere i paragrafi «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»).

Qualsiasi trattamento con diuretici può causare iponatriemia, talvolta con conseguenze molto gravi. L’iponatriemia associata a ipovolemia può portare a disidratazione e ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloruro può portare a un alcalosi metabolica compensatoria secondaria; la frequenza e l’intensità di questo effetto sono lievi.

Livello di potassio. Il trattamento con la combinazione di indapamide, perindopril e amlodipina non esclude la possibilità di sviluppare ipokaliemia, specialmente nei pazienti con diabete o insufficienza renale. Come con qualsiasi altro farmaco antipertensivo associato a un diuretico, si deve effettuare un monitoraggio regolare del livello di potassio nel plasma.

In alcuni pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE, incluso il perindopril, è stata osservata un aumento della concentrazione di potassio nel plasma. I fattori di rischio per l’iperkaliemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzionalità renale, età ≥ 70 anni, diabete mellito, condizioni concomitanti come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e assunzione concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio; l’assunzione di altri farmaci che aumentano la concentrazione di potassio nel siero (ad esempio eparina, co-trimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo). L’uso di integratori alimentari contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio può anche causare un aumento significativo del livello di potassio nel siero, specialmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. L’iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Se l’assunzione concomitante di perindopril e di una qualsiasi di queste sostanze è considerata appropriata, si deve procedere con cautela, controllando frequentemente il livello di potassio nel siero (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La riduzione del livello di potassio in caso di ipokaliemia è il principale rischio associato all’uso di diuretici tiazidici e tiazidici simili. È necessario prevenire il rischio di ipokaliemia (< 3,4 mmol/l) nei pazienti ad alto rischio (pazienti anziani e/o pazienti con alimentazione inadeguata, pazienti che assumono molti farmaci, pazienti con cirrosi epatica con edema e ascite, pazienti con cardiopatia ischemica e pazienti con scompenso cardiaco). In caso di ipokaliemia, aumenta la cardiotoxicità dei glicosidi cardiaci e il rischio di aritmie. I pazienti con prolungamento dell’intervallo QT congenito o iatrogeno appartengono anche a un gruppo a rischio. L’ipokaliemia, come la bradicardia, può favorire lo sviluppo di aritmie gravi, in particolare tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, che può essere fatale.

In tutti questi casi è necessario un controllo più frequente del livello di potassio nel siero. Il primo dosaggio deve essere effettuato entro la prima settimana di trattamento.

In caso di riduzione del livello di potassio nel siero, è necessaria la sua correzione. L’ipokaliemia associata a bassa concentrazione di magnesio nel siero può essere refrattaria al trattamento se non si corregge il livello di magnesio nel siero.

Livello di magnesio. È stato dimostrato che i diuretici tiazidici e quelli correlati, inclusa l’indapamide, aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, il che può causare ipomagnesiemia (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Livello di calcio. I diuretici tiazidici e tiazidici simili possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e causare un lieve e transitorio aumento del livello di calcio nel plasma. Livelli di calcio significativamente elevati possono essere dovuti a iperparatiroidismo precedentemente non diagnosticato. Il trattamento deve essere interrotto fino a quando non si esegue un esame della funzionalità delle paratiroidi (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Tosse. È stata riportata tosse secca in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE. Questa tosse è persistente e scompare dopo l’interruzione del farmaco. In caso di comparsa di questo sintomo, si deve considerare un’etiologia iatrogena della tosse. Se si ritiene ancora appropriato prescrivere un inibitore dell’ACE, si può considerare la prosecuzione della terapia.

Aterosclerosi. Il rischio di ipotensione è presente in tutti i pazienti, ma il perindopril deve essere prescritto con particolare cautela ai pazienti con cardiopatia ischemica o insufficiente circolazione cerebrale. In tali casi, il trattamento deve essere iniziato con una dose bassa.

Crisi ipertensiva. La sicurezza e l’efficacia dell’amlodipina in pazienti con crisi ipertensiva non sono state studiate.

Scompenso cardiaco/scompenso cardiaco grave. L’amlodipina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con scompenso cardiaco. In uno studio a lungo termine controllato con placebo su pazienti con scompenso cardiaco grave (classe III-IV secondo la classificazione funzionale della New York Heart Association - NYHA), l’incidenza di edema polmonare angioneurotico con amlodipina è stata maggiore rispetto al placebo. I bloccanti dei canali del calcio, inclusa l’amlodipina, devono essere somministrati con cautela ai pazienti con scompenso cardiaco congestizio poiché aumentano il rischio di eventi cardiovascolari e di esito letale.

Nei pazienti con scompenso cardiaco grave (classe IV), il trattamento deve essere iniziato sotto controllo medico con una dose ridotta. La terapia con beta-bloccanti nei pazienti con ipertensione arteriosa e insufficienza coronarica non deve essere interrotta: l’inibitore dell’ACE viene aggiunto al beta-bloccante.

Stenosi della valvola aortica o mitralica/ipertrofica cardiomiopatia. Gli inibitori dell’ACE devono essere somministrati con cautela ai pazienti con ostruzione dell’efflusso del ventricolo sinistro.

Pazienti con diabete mellito. Il trattamento di pazienti con diabete mellito insulino-dipendente (tendenza spontanea all’aumento del potassio nel sangue) deve essere iniziato sotto controllo medico con una dose iniziale ridotta.

Nei pazienti con diabete mellito che assumono ipoglicemizzanti orali o insulina, si deve monitorare attentamente il livello di glucosio nel sangue, specialmente durante il primo mese di terapia con inibitori dell’ACE.

Nei pazienti con diabete mellito è importante monitorare il livello di glucosio nel sangue, specialmente quando il livello di potassio è ridotto.

Caratteristiche razziali. Il perindopril, come altri inibitori dell’ACE, probabilmente riduce meno efficacemente la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera con ipertensione rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa dei livelli più bassi di renina nel sangue di questi pazienti.

Intervento chirurgico/anestesia. Gli inibitori dell’ACE possono causare ipotensione durante l’anestesia, specialmente quando si utilizzano anestetici che riducono la pressione arteriosa. Pertanto, nel trattamento con inibitori dell’ACE a lunga durata d’azione come il perindopril, si raccomanda di sospendere il farmaco, se possibile, un giorno prima dell’intervento chirurgico.

Funzionalità epatica. Raramente, l’assunzione di inibitori dell’ACE è stata associata a un quadro clinico che inizia con ittero colestatico e progredisce rapidamente verso una necrosi epatica, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di questo quadro clinico è sconosciuto. Nei pazienti in cui si sviluppa ittero o un marcato aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con un inibitore dell’ACE, si deve interrompere l’assunzione dell’inibitore dell’ACE e si deve effettuare un’adeguata valutazione medica e terapia (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica si osserva un prolungamento della semivita di eliminazione dell’amlodipina e un aumento dell’AUC; non esistono raccomandazioni specifiche per il dosaggio. Il trattamento con amlodipina deve essere iniziato con le dosi più basse, con cautela all’inizio della terapia e durante l’aumento della dose. Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica potrebbe essere necessario un aggiustamento graduale della dose e un monitoraggio rigoroso.

Non sono stati condotti studi sull’uso della combinazione fissa Perindopres® Trio in pazienti con disfunzione epatica. Poiché sono noti gli effetti dei singoli componenti della combinazione fissa Perindopres® Trio, il medicinale è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica e deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata.

Acido urico. Nei pazienti con livelli elevati di acido urico può verificarsi una tendenza all’aumento della frequenza delle crisi di gotta.

Pazienti anziani. Prima di iniziare il trattamento, si deve verificare la funzionalità renale e il livello di potassio. Per ridurre il rischio di ipotensione improvvisa, specialmente in caso di deficit di acqua o elettroliti, la dose iniziale deve essere adattata in base alla risposta della pressione arteriosa al trattamento. Le dosi nei pazienti anziani devono essere aumentate con cautela (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma angolare secondario. I medicinali contenenti sulfonamide o derivati della sulfonamide possono causare una reazione idiopatica che porta a effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono un esordio acuto di riduzione dell’acutezza visiva o dolore oculare e si verificano generalmente entro poche ore o settimane dall’inizio del trattamento. Se non trattato, il glaucoma acuto ad angolo chiuso può portare a una perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell’interruzione immediata del farmaco. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbe essere necessario un trattamento medico, farmacologico o chirurgico. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere allergia alla sulfonamide o alla penicillina in anamnesi.

Informazioni importanti sugli eccipienti.

Questo medicinale contiene meno di 23 mg/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Perindopres® Trio è controindicato durante la gravidanza (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Perindopril. L’uso di inibitori dell’ACE è controindicato durante la gravidanza. I dati epidemiologici sul rischio di effetti teratogeni dovuti all’assunzione di inibitori dell’ACE nel primo trimestre di gravidanza non sono conclusivi, pertanto non si può escludere un lieve aumento del rischio. Il medicinale non deve essere usato in donne in stato di gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza. Se la prosecuzione del trattamento con inibitori dell’ACE è considerata obbligatoria, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad altri farmaci antipertensivi con dati dimostrati di sicurezza durante la gravidanza.

Se si conferma una gravidanza durante il trattamento con un inibitore dell’ACE, l’uso del farmaco deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale alternativo autorizzato per l’uso in gravidanza.

È noto che l’assunzione di inibitori dell’ACE durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza causa tossicità fetale (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella formazione del tessuto osseo cranico) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se una donna ha assunto inibitori dell’ACE a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un’ecografia per valutare la funzionalità renale e lo sviluppo osseo cranico del feto. I neonati il cui madre ha assunto inibitori dell’ACE durante la gravidanza devono essere attentamente monitorati per rilevare e correggere tempestivamente l’ipotensione arteriosa (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Indapamide. I dati sull’uso di indapamide durante la gravidanza sono limitati (meno di 300 casi). L’uso prolungato di un diuretico tiazidico durante il terzo trimestre di gravidanza può causare una riduzione del volume ematico circolante e del flusso ematico utero-placentare, con conseguente ischemia feto-placentare e ritardo dello sviluppo fetale. Inoltre, raramente si sono osservati ipoglicemia e trombocitopenia nei neonati. Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti tossici diretti o indiretti sulla funzione riproduttiva.

Amlodipina. La sicurezza dell’amlodipina durante la gravidanza non è stata stabilita.

Negli studi sugli animali, un effetto tossico sulla funzione riproduttiva è stato osservato con dosi elevate.

Allattamento. Perindopres® Trio è controindicato durante l’allattamento. Si deve prendere una decisione se interrompere l’allattamento durante il trattamento o se interrompere il medicinale durante l’allattamento, tenendo conto dell’importanza della terapia per la madre.

Perindopril. L’uso di perindopril durante l’allattamento non è raccomandato a causa della mancanza di dati. In particolare, durante l’allattamento di neonati o neonati prematuri, si deve prescrivere un trattamento alternativo con un profilo di sicurezza dimostrato durante l’allattamento.

Indapamide. Le informazioni disponibili sulla penetrazione di indapamide/metaboliti nel latte materno sono insufficienti. Possono svilupparsi ipersensibilità ai derivati della sulfonamide e ipokaliemia. Il rischio per i neonati/bambini non può essere escluso.

L’indapamide appartiene ai diuretici tiazidici simili, il cui uso durante l’allattamento è stato associato a riduzione e inibizione della lattazione.

Amlodipina. L’amlodipina penetra nel latte materno. La frazione della dose iniziale assunta dalla madre ricevuta dal neonato è stata stimata tra il 3-7% con un massimo del 15%. L’effetto dell’amlodipina sui neonati è sconosciuto.

Fertilità.

Perindopril e indapamide. Gli studi di tossicità riproduttiva non hanno evidenziato effetti sulla fertilità di maschi e femmine negli animali. Non ci si aspetta un effetto sulla fertilità umana.

Amlodipina. Sono stati riportati cambiamenti biochimici reversibili nella testa degli spermatozoi in alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio. Non ci sono dati clinici sufficienti sull’eventuale effetto dell’amlodipina sulla fertilità. È noto che negli studi sugli animali l’amlodipina ha mostrato un effetto negativo sulla fertilità maschile.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell’uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’effetto del medicinale Perindopres® Trio sulla capacità di guidare automezzi o di usare macchinari.

Il perindopril e l’indapamide non influenzano la capacità di guidare automezzi o di usare macchinari. Tuttavia, in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali legate alla riduzione della pressione arteriosa.

L’amlodipina può avere un lieve o moderato effetto sulla capacità di guidare automezzi o di usare macchinari. È possibile un deterioramento della reazione in caso di comparsa di vertigini, cefalea, debolezza, affaticamento o nausea nel paziente. Di conseguenza, la capacità di guidare automezzi o di usare macchinari automatizzati può essere compromessa. Si raccomanda cautela, specialmente all’inizio del trattamento.

Modalità e posologia di somministrazione.

Per uso orale.

Assumere 1 compressa di Perindopres® Trio al giorno, una volta al giorno, preferibilmente al mattino prima dei pasti.

L'uso della combinazione fissa non è previsto per la terapia iniziale.

Se necessario, la dose della combinazione fissa Perindopres® Trio può essere modificata oppure può essere raccomandata una titolazione individuale delle singole componenti.

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»). Il trattamento con il medicinale è controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min). La somministrazione di Perindopres® Trio nelle dosi da 8 mg/2,5 mg/5 mg e 8 mg/2,5 mg/10 mg è controindicata nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30–60 ml/min). Il monitoraggio medico abituale deve includere un controllo frequente dei livelli ematici di creatinina e potassio.

Pazienti anziani (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Va considerato che l'eliminazione del perindoprilato nei pazienti anziani è ridotta (vedi sottosezione «Farmacocinetica»). La somministrazione di Perindopres® Trio ai pazienti anziani deve essere effettuata tenendo conto della funzionalità renale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali» e sottosezione «Farmacocinetica»). Il trattamento con Perindopres® Trio è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. Perindopres® Trio deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione epatica lieve o moderata a causa della mancanza di raccomandazioni relative alla posologia dell'amlodipino.

Popolazione pediatrica.

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di Perindopres® Trio nei bambini; pertanto, il medicinale non deve essere utilizzato in questa fascia di età.

Sovradosaggio.

Non sono disponibili dati sul sovradosaggio da Perindopres® Trio nell'uomo.

Nel caso della combinazione perindopril/indapamide, la reazione avversa più comune in caso di sovradosaggio è l'ipotensione arteriosa, che talvolta può essere accompagnata da nausea, vomito, crampi, vertigini, sonnolenza, confusione mentale, oliguria, che può progredire fino all'anuria (a causa di ipovolemia). Possono verificarsi squilibri elettrolitici (riduzione dei livelli di sodio e potassio nel siero).

Le misure di primo soccorso comprendono una rapida eliminazione del farmaco dall'organismo: lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo, seguita dal ripristino dell'equilibrio idroelettrolitico in ambiente ospedaliero, fino al ritorno dei parametri entro i limiti normali.

In caso di ipotensione significativa, il paziente deve essere posto in posizione orizzontale con la testa leggermente abbassata. Se necessario, deve essere somministrato un liquido isotonico di sodio cloruro per via endovenosa oppure deve essere utilizzato qualsiasi altro metodo per ripristinare il volume ematico.

Il perindoprilato, forma attiva del perindopril, può essere rimosso dall'organismo mediante emodialisi (vedi sottosezione «Farmacocinetica»).

I dati riguardanti il sovradosaggio volontario di amlodipino nell'uomo sono limitati.

Sulla base delle evidenze disponibili, si può supporre che l'assunzione di dosi molto elevate determini una vasodilatazione periferica eccessiva e tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione sistemica marcata, probabilmente prolungata, e shock con esito fatale.

L'ipotensione clinicamente significativa causata dal sovradosaggio di amlodipino richiede un trattamento cardiovascolare attivo, compreso un controllo frequente della funzione cardiaca e respiratoria, posizionamento del paziente in posizione orizzontale con gli arti inferiori sollevati e monitoraggio del volume ematico circolante e della diuresi.

La somministrazione di un vasocostrittore può essere utile per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, se non vi sono controindicazioni. L'infusione endovenosa di calcio gluconato può aiutare a contrastare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

In alcuni casi, la lavanda gastrica può essere indicata. Studi condotti su volontari sani hanno dimostrato che la somministrazione di carbone attivo due ore dopo l'assunzione di 10 mg di amlodipino riduce la velocità di assorbimento del farmaco. Poiché l'amlodipino presenta un elevato legame proteico, l'emodialisi è considerata inefficace.

Reazioni avverse.

Le reazioni avverse più comuni osservate durante l'uso di perindopril, indapamide e amlodipina somministrati singolarmente sono: capogiri, cefalea, parestesie, sonnolenza, disgeusia, disturbi visivi, diplopia, acufeni, vertigini, palpitazioni, vampate di calore, ipotensione arteriosa (e sintomi ad essa correlati), tosse, dispnea, disturbi gastrointestinali (dolore addominale, stitichezza, diarrea, dispepsia, nausea, vomito, alterazione del ritmo evacuativo), prurito, eruzioni cutanee, eruzione maculopapulare, crampi muscolari, edema alle caviglie, astenia, edema e affaticamento, nonché ipokaliemia**.

Si deve informare il paziente della necessità di consultare il medico in caso di comparsa di segni di anuria/oliguria, vampate di calore, nonché depressione, scurimento dell'urina, nausea, vomito, crampi muscolari, confusione mentale, che potrebbero indicare lo sviluppo del sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH).

Durante il trattamento con perindopril, indapamide o amlodipina sono state osservate le seguenti reazioni avverse, classificate per frequenza come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base delle informazioni disponibili).

Infezioni e infestazioni. Rinite: perindopril – molto raro, amlodipina – non comune.

Patologie del sistema emolinfopoietico. Eosinofilia: perindopril – non comune*; agranulocitosi: perindopril e indapamide – molto raro; anemia aplastica: indapamide – molto raro; pancitopenia: perindopril – molto raro; leucopenia: perindopril, indapamide, amlodipina – molto raro; neutropenia: perindopril – molto raro; anemia emolitica: perindopril, indapamide – molto raro; trombocitopenia: perindopril, indapamide, amlodipina – molto raro.

Reazioni del sistema immunitario. Reazioni di ipersensibilità: amlodipina – molto raro, indapamide – non comune.

Patologie del sistema endocrino. SIADH: perindopril − raro.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Ipopoglicemia: perindopril – non comune*; iperkaliemia, che scompare dopo l’interruzione del farmaco: perindopril – non comune*; iponatriemia: perindopril e indapamide – non comune*; iperglicemia: amlodipina – molto raro; ipercalcemia: indapamide – molto raro; riduzione del livello di potassio nel sangue fino a ipokaliemia**, compresa ipokaliemia grave in alcuni pazienti a rischio elevato: indapamide – comune, ipocloremia (indapamide − raro), ipomagnesiemia (indapamide − raro).

Patologie psichiatriche. Insonnia: amlodipina – non comune; alterazioni dell’umore (inclusa ansia): amlodipina, perindopril – non comune; depressione: perindopril e amlodipina – non comune; disturbi del sonno: perindopril – non comune; confusione mentale: perindopril – molto raro, amlodipina – raro.

Patologie del sistema nervoso. Capogiri: perindopril e amlodipina – comune; cefalea: perindopril e amlodipina – comune, indapamide – raro; parestesia: perindopril – comune, indapamide – raro, amlodipina – non comune; sonnolenza: perindopril – non comune*, amlodipina – comune; ipoestesia: amlodipina – non comune; disgeusia: perindopril – comune, amlodipina – non comune; tremore: amlodipina – non comune; sincope: perindopril – non comune*, indapamide – frequenza non nota, amlodipina – non comune;

ipertensione: amlodipina – molto raro; neuropatia periferica: amlodipina – molto raro; disturbi extrapiramidali (sindrome extrapiramidale): amlodipina – frequenza non nota; ictus, potenzialmente dovuto a un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio: perindopril – molto raro; in caso di insufficienza epatica può svilupparsi encefalopatia epatica: indapamide – frequenza non nota.

Patologie dell’occhio. Disturbi visivi: perindopril e amlodipina – comune, indapamide – frequenza non nota; diplopia: amlodipina – comune; miopia: indapamide – frequenza non nota; visione offuscata: indapamide – frequenza non nota; versamento coroideale: indapamide – frequenza non nota.

Patologie dell’orecchio e del labirinto. Acufeni: perindopril – comune, amlodipina – non comune; vertigini: perindopril – comune, indapamide – raro.

Patologie cardiache. Palpitazioni: perindopril – non comune*, amlodipina – comune; tachicardia: perindopril – non comune*; angina pectoris: perindopril – molto raro; aritmie (in particolare bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale): perindopril e indapamide – molto raro, amlodipina – non comune; infarto del miocardio può verificarsi a seguito di un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio: perindopril e amlodipina – molto raro; tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta (torsade de pointes), potenzialmente letale: indapamide – frequenza non nota.

Patologie vascolari. Vampate di calore: amlodipina – comune, perindopril – raro; ipotensione (e sintomi correlati): perindopril – comune, indapamide – molto raro, amlodipina – non comune; vasculite: perindopril – non comune*, amlodipina – molto raro; fenomeno di Raynaud: perindopril – frequenza non nota.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico. Tossi: perindopril – comune, amlodipina – non comune; dispnea: perindopril e amlodipina – comune; broncospasmo: perindopril – non comune; polmonite eosinofila: perindopril – molto raro.

Patologie gastrointestinali. Dolore addominale: perindopril e amlodipina – comune; stitichezza: perindopril e amlodipina – comune, indapamide – raro; diarrea: perindopril e amlodipina – comune; dispepsia: perindopril e amlodipina – comune; nausea: perindopril e amlodipina – comune, indapamide – raro; vomito: perindopril – comune, indapamide e amlodipina – non comune; secchezza orale: perindopril e amlodipina – non comune, indapamide – raro; alterazione del ritmo evacuativo: amlodipina – comune; iperplasia gengivale: amlodipina – molto raro; pancreatite: perindopril, indapamide e amlodipina – molto raro; gastrite: amlodipina – molto raro.

Patologie epatobiliari. Epatite: perindopril e amlodipina – molto raro, indapamide – frequenza non nota; ittero: amlodipina – molto raro; alterazioni della funzionalità epatica: indapamide – molto raro.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Prurito: perindopril – comune, amlodipina – non comune; eruzioni cutanee: perindopril – comune, amlodipina – non comune; eruzioni maculopapulari: indapamide – comune; orticaria: perindopril e amlodipina – non comune, indapamide – molto raro; angioedema: perindopril – non comune, indapamide e amlodipina – molto raro; alopecia: amlodipina – non comune; porpora: indapamide e amlodipina – non comune; decolorazione della pelle: amlodipina – non comune; iperidrosi: perindopril e amlodipina – non comune; esantema: amlodipina – non comune; reazione da fotosensibilizzazione: perindopril – non comune*, indapamide – frequenza non nota, amlodipina – molto raro; peggioramento dei sintomi della psoriasi: perindopril – raro; pemfigoide: perindopril – non comune*; eritema multiforme: perindopril e amlodipina – molto raro; sindrome di Stevens-Johnson: indapamide e amlodipina – molto raro; dermatite esfoliativa: amlodipina – molto raro; necrolisi epidermica tossica: indapamide – molto raro, amlodipina – frequenza non nota; edema di Quincke: amlodipina – molto raro.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Crampi muscolari: perindopril e amlodipina – comune; edema alle caviglie: amlodipina – comune; artralgia: perindopril – non comune*, amlodipina – non comune; mialgia: perindopril – non comune*, amlodipina – non comune; dolore alla schiena: amlodipina – non comune; possibile peggioramento di un lupus eritematoso sistemico preesistente: indapamide – frequenza non nota.

Patologie renali e delle vie urinarie. Disturbi della minzione: amlodipina – non comune; nicturia: amlodipina – non comune; polachiuria: amlodipina – non comune; insufficienza renale acuta: perindopril – raro, indapamide – molto raro; insufficienza renale: perindopril – non comune, indapamide – molto raro; anuria/oliguria (raro − perindopril).

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie. Disfunzione erettile: perindopril, amlodipina e indapamide – non comune; ginecomastia: amlodipina – non comune.

Patologie generali e alterazioni della sede di somministrazione. Astenia: perindopril e amlodipina – comune; affaticamento aumentato: indapamide – raro, amlodipina – comune; edema: amlodipina – molto comune; dolore toracico: perindopril – non comune*, amlodipina – non comune; dolore: amlodipina – non comune; malessere: perindopril – non comune*, amlodipina – non comune; edemi periferici: perindopril – non comune*; ipertermia: perindopril – non comune*.

Esami diagnostici. Aumento del peso corporeo: amlodipina – non comune; diminuzione del peso corporeo: amlodipina – non comune; aumento dei livelli ematici di urea: perindopril – non comune*; aumento dei livelli ematici di creatinina: perindopril – non comune*; aumento dei livelli ematici di bilirubina: perindopril – raro; aumento dei livelli degli enzimi epatici: perindopril – raro, indapamide – frequenza non nota, amlodipina – molto raro; diminuzione dei livelli di emoglobina e ematocrito: perindopril – molto raro; prolungamento dell’intervallo QT nell’elettrocardiogramma: indapamide – frequenza non nota; aumento dei livelli ematici di glucosio: indapamide – frequenza non nota; aumento dei livelli ematici di acido urico: indapamide – frequenza non nota.

Lesioni da trauma, avvelenamenti e complicanze da somministrazione. Cadute: perindopril – non comune*.

*Frequenza delle reazioni avverse rilevate tramite segnalazioni spontanee, calcolata sulla base dei dati degli studi clinici.

**Negli studi di Fase II e III, il confronto tra 1,5 mg e 2,5 mg di indapamide ha mostrato un effetto dose-dipendente sull’analisi del potassio plasmatico:

Indapamide 1,5 mg: potassio plasmatico < 3,4 mmol/l osservato nel 10% dei pazienti e < 3,2 mmol/l nel 4% dei pazienti dopo 4-6 settimane di trattamento. Dopo 12 settimane di trattamento, la riduzione media del livello di potassio nel plasma era di 0,23 mmol/l.

Indapamide 2,5 mg: potassio plasmatico < 3,4 mmol/l osservato nel 25% dei pazienti e < 3,2 mmol/l nel 10% dei pazienti dopo 4-6 settimane di trattamento. Dopo 12 settimane di trattamento, la riduzione media del livello di potassio nel plasma era di 0,41 mmol/l.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è una procedura importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

10 compresse in un blister; 3 o 9 blister in una confezione.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. PrAT «Farmaceutica ditta «Darnytsia».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispiilska, 13.