Pemetrexed-MB
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Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE PEMETREXED-MB (PEMETREXED-MB)
Composizione:
Principio attivo: pemetrexed;
1 flaconcino contiene pemetrexed disodico equivalente a pemetrexed 100 o 500 mg;
Eccipienti: mannitolo (E 421), sodio idrossido, acido cloridrico concentrato.
Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per infusione.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere liofilizzata o massa di colore bianco o bianco-giallastro o giallo-verdastro.
Categoria farmacoterapeutica. Farmaci antineoplastici e immunomodulatori. Antimetaboliti. Analoghi dell'acido folico. Pemetrexed.
Codice ATC L01BA04.
Proprietà farmacologiche
Farmacodinamica
Pemetrexed-MB è un agente antifolato antineoplastico ad azione multifocale, che altera i principali processi metabolici dipendenti dai folati, necessari per la replicazione cellulare.
Studi in vitro hanno dimostrato che pemetrexed-MB inibisce la timidilato sintetasi (TS), la diidrofolato reduttasi (DHFR) e la glicinamide ribonucleotide formiltransferasi (GARFT), enzimi chiave coinvolti nella biosintesi de novo dei nucleotidi timidilici e purinici. Il trasporto di pemetrexed-MB all'interno della cellula avviene sia tramite il trasportatore di folati ridotti (RFC) sia attraverso sistemi di trasporto mediati da proteine di membrana leganti i folati. Una volta entrato nella cellula, pemetrexed-MB viene rapidamente convertito in forme poliglutammate per azione dell'enzima folilpoliglutammato sintetasi. Le forme poliglutammate si accumulano all'interno delle cellule e rappresentano inibitori ancora più potenti di TS e GARFT. Il processo di poliglutammazione è dipendente dal tempo e dalla concentrazione ed avviene maggiormente nelle cellule tumorali rispetto ai tessuti sani. I metaboliti poliglutammato presentano un'emivita intracellulare più lunga, determinando un effetto prolungato del farmaco nelle cellule maligne.
Esperimenti condotti su linee cellulari di mesotelioma MSTO-211H hanno evidenziato effetti sinergici quando pemetrexed-MB viene somministrato in associazione con cisplatino.
Farmacocinetica
Le proprietà farmacocinetiche di pemetrexed-MB sono state studiate in 426 pazienti oncologici con diverse neoplasie solide, dopo somministrazione come terapia monocomponente mediante infusione endovenosa di 10 minuti, in dosi comprese tra 0,2 e 838 mg/m². Pemetrexed-MB presenta un volume di distribuzione costante pari a 9 l/m². Studi in vitro hanno mostrato che circa l'81% di pemetrexed-MB è legato alle proteine plasmatiche. Il grado di insufficienza renale non influenza il legame proteico. Pemetrexed-MB subisce un limitato metabolismo epatico; il 70–90% della dose somministrata viene escreto prevalentemente immodificato nelle urine entro 24 ore dalla somministrazione. Studi in vitro hanno dimostrato che pemetrexed-MB viene attivamente escreto tramite il trasportatore di anioni organici OAT3.
L'eliminazione plasmatica totale di pemetrexed-MB è di 91,8 ml/min, mentre l'emivita plasmatica è di 3,5 ore in pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina 90 ml/min).
La variabilità interindividuale nella clearance è moderata, pari al 19,3%. L'esposizione sistemica totale a pemetrexed-MB (AUC) e la concentrazione massima nel plasma sanguigno aumentano in modo proporzionale all'aumentare della dose. La farmacocinetica di pemetrexed-MB rimane costante attraverso multipli cicli di trattamento.
La somministrazione concomitante di cisplatino non influenza le proprietà farmacocinetiche di pemetrexed-MB. L'assunzione orale di acido folico e la somministrazione intramuscolare di vitamina B12 non influiscono sulla farmacocinetica di pemetrexed-MB.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Mesotelioma maligno della pleure.
Pemetrexed-MB in associazione con cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti con mesotelioma pleurico maligno non resecabile.
Carcinoma polmonare non a piccole cellule.
Pemetrexed-MB in associazione con cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso localmente avanzato o metastatico, nella prima linea di chemioterapia.
Pemetrexed-MB come monoterapia è indicato per il trattamento di mantenimento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso localmente avanzato o metastatico, nei quali non si è verificato un progressione della malattia dopo una chemioterapia a base di platino.
Pemetrexed-MB come monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso localmente avanzato o metastatico, nella seconda linea di chemioterapia.
Controindicazioni.
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
Periodo di allattamento al seno.
Somministrazione concomitante del vaccino contro la febbre gialla.
Misure precauzionali di sicurezza.
Come per tutti gli altri agenti antineoplastici potenzialmente tossici, si deve prestare particolare attenzione alle misure di sicurezza durante la preparazione e la somministrazione della soluzione per infusione di pemetrexed. Si raccomanda l’uso di guanti. In caso di contatto del medicinale con la cute, la stessa deve essere immediatamente lavata con acqua e sapone. Se la soluzione di pemetrexed dovesse entrare in contatto con una mucosa, si deve sciacquare con acqua. Pemetrexed non causa vesciche. Non esiste un antidoto specifico per trattare le emorragie indotte da pemetrexed. Sono stati riportati alcuni casi di emorragie indotte da pemetrexed che gli sperimentatori non hanno considerato gravi. Le emorragie devono essere trattate secondo le norme locali.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Pemetrexed viene principalmente escreto immodificato dai reni attraverso la secrezione tubulare o, più raramente, attraverso la filtrazione glomerulare. La somministrazione concomitante di farmaci nefrotossici (ad esempio aminoglicosidi, diuretici dell’ansa, derivati del platino, ciclosporina) può causare una riduzione del clearance di pemetrexed. Tali combinazioni devono essere utilizzate con cautela. Se necessario, il clearance della creatinina deve essere attentamente monitorato.
La somministrazione concomitante di sostanze che vengono anch’esse eliminate attraverso la secrezione tubulare (probenecid, penicillina) può potenzialmente causare una riduzione del clearance di pemetrexed. Questi medicinali devono essere combinati con cautela a pemetrexed. Se necessario, il clearance della creatinina deve essere attentamente monitorato.
In pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥ 80 ml/min), alte dosi di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS, come l’ibuprofene >1600 mg/giorno) e di acido acetilsalicilico (≥ 1,3 g/giorno) possono ridurre l’escrezione di pemetrexed e, di conseguenza, aumentare la frequenza di reazioni avverse. Pertanto, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di alte dosi di FANS o di acido acetilsalicilico insieme a pemetrexed in pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥ 80 ml/min).
Nei pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato (clearance della creatinina 45-79 ml/min), l’uso concomitante di pemetrexed con farmaci antiinfiammatori non steroidei (ad esempio ibuprofene) o acido acetilsalicilico in alte dosi deve essere evitato per 2 giorni prima della somministrazione di pemetrexed, nel giorno della somministrazione e per 2 giorni successivi.
In assenza di dati riguardo a potenziali interazioni con FANS a lunga emivita, come il piroxicam o il rofecoxib, l’uso concomitante di questi farmaci in pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato deve essere interrotto 5 giorni prima della somministrazione di pemetrexed, nel giorno della somministrazione e per 2 giorni successivi. Se l’uso concomitante di FANS è necessario, si deve monitorare attentamente il paziente per segni di tossicità, in particolare mielosoppressione e tossicità gastrointestinale.
Pemetrexed subisce un metabolismo epatico minimo. I risultati degli studi in vitro con microsomi epatici umani suggeriscono che pemetrexed non inibisce clinicamente in modo significativo il clearance di farmaci metabolizzati tramite CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 e CYP1A2.
Interazioni comuni a tutti i citotossici.
Poiché il rischio di trombosi è aumentato nei pazienti oncologici, spesso viene prescritta una terapia anticoagulante. L’elevata variabilità individuale dello stato di coagulazione durante la malattia e la probabile interazione tra anticoagulanti orali e chemioterapia antineoplastica richiedono un aumento della frequenza del monitoraggio dell’INR (Rapporto Normalizzato Internazionale), qualora si decida di somministrare anticoagulanti orali a questi pazienti.
Associazione controindicata: vaccino contro la febbre gialla – a causa del rischio di sviluppare una malattia vaccinale generalizzata letale.
Associazione non raccomandata: vaccini vivi attenuati (escluso il vaccino contro la febbre gialla, la cui associazione è controindicata) – a causa del rischio di malattia sistemica, potenzialmente letale. Il rischio aumenta se il paziente presenta già immunosoppressione dovuta alla patologia sottostante. In tal caso, si deve utilizzare un vaccino inattivato, se disponibile (ad esempio, contro la poliomielite).
Caratteristiche di utilizzo.
Pemetrexed può inibire la funzione del midollo osseo, manifestandosi con neutropenia, trombocitopenia, anemia (o pancitopenia); la mielosoppressione è generalmente la tossicità dose-limitante. La mielosoppressione nei pazienti deve essere monitorata durante il trattamento. Pemetrexed non deve essere somministrato ai pazienti prima che il conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) sia tornato a valori ≥ 1,5 x 109/l e il conteggio delle piastrine a valori ≥ 100 x 109/l. La riduzione della dose nei cicli successivi si basa sui seguenti parametri ottenuti dal trattamento precedente: valore minimo di ANC, conteggio delle piastrine e gravità massima della tossicità non ematologica.
È stata osservata una tossicità generale inferiore e una riduzione della tossicità ematologica e non ematologica di grado 3/4, come neutropenia, neutropenia febbrile e infezione con neutropenia di grado 3/4, quando si è proceduto alla somministrazione preventiva di acido folico e vitamina B12. Pertanto, i pazienti in trattamento con pemetrexed devono ricevere acido folico e vitamina B12 a scopo profilattico per ridurre la tossicità associata al trattamento.
Reazioni cutanee sono state osservate nei pazienti che non avevano ricevuto corticosteroidi. Una terapia preventiva con desametasone (o equivalente) può ridurre la frequenza e la gravità delle reazioni cutanee.
L'esperienza clinica nell'uso del medicinale nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 45 ml/min è limitata; pertanto, pemetrexed non deve essere somministrato a questi pazienti.
Ai pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato si raccomanda di evitare l'assunzione di farmaci antiinfiammatori non steroidei, come ibuprofene e acido acetilsalicilico (> 1,3 g/giorno), per 2 giorni prima della somministrazione di pemetrexed, nel giorno della somministrazione e per 2 giorni successivi.
Nei pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato in trattamento con pemetrexed, la terapia con farmaci antiinfiammatori non steroidei a lunga emivita deve essere interrotta 5 giorni prima del trattamento, nel giorno della somministrazione e per 2 giorni dopo la somministrazione di pemetrexed.
Sono stati osservati disturbi renali gravi, inclusa l'insufficienza renale acuta, sia con la monoterapia con pemetrexed che con l'uso in combinazione con altri agenti chemioterapici. La maggior parte dei pazienti nei quali si sono verificati tali disturbi presentava fattori di rischio per alterazioni renali, tra cui disidratazione, ipertensione arteriosa o diabete.
L'impatto dei liquidi sierosi, come versamento pleurico e ascite, sul farmaco non è completamente chiaro. In uno studio di fase 2 con pemetrexed su 31 pazienti con tumori singoli e livelli stabili di liquido nelle cavità sierose, non è stata rilevata alcuna differenza nella concentrazione plasmatica normalizzata per dose o nel clearance di pemetrexed rispetto ai pazienti senza liquido nelle cavità sierose. Pertanto, prima di prescrivere pemetrexed a pazienti con un volume significativo di liquido sieroso, si deve considerare l'opportunità di un drenaggio.
È stata osservata una grave disidratazione legata alla tossicità gastrointestinale di pemetrexed in combinazione con cisplatino. Pertanto, i pazienti devono ricevere una terapia antiemetica adeguata e un'idratazione appropriata prima e/o dopo il trattamento.
Eventi cardiovascolari gravi, inclusi infarto miocardico, e disturbi cerebrovascolari sono stati raramente osservati negli studi clinici con pemetrexed, generalmente in combinazione con altri agenti citotossici. La maggior parte dei pazienti nei quali si sono verificati tali eventi aveva fattori di rischio cardiovascolari preesistenti.
La maggior parte dei pazienti oncologici presenta uno stato immunodepresso; pertanto, l'uso concomitante di vaccini attenuati non è raccomandato.
Pemetrexed può causare alterazioni genetiche. Ai pazienti di sesso maschile sessualmente attivi non è raccomandato pianificare una paternità durante il trattamento con pemetrexed e per 6 mesi dopo la terapia. Si raccomanda l'uso di metodi contraccettivi o di astenersi dai rapporti sessuali. Considerando la capacità di pemetrexed di causare infertilità irreversibile, si raccomanda agli uomini di prendere provvedimenti per la conservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento.
Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con pemetrexed.
Sono stati riportati casi di "memoria da radiazioni" in pazienti sottoposti a trattamento radioterapico nelle settimane o negli anni precedenti.
Il medicinale contiene circa 54 mg di sodio per flacone, informazione da tenere in considerazione per i pazienti sottoposti a dieta con contenuto controllato di sodio.
Uso durante la gravidanza o l’allattamento.
Contraccezione.
Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con pemetrexed. Pemetrexed può causare alterazioni genetiche.
Gravidanza.
Non esistono dati sull'uso di pemetrexed in donne in gravidanza, ma, come per altri antimetaboliti, pemetrexed può causare gravi malformazioni congenite se somministrato durante la gravidanza. Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva. Pemetrexed non deve essere somministrato durante la gravidanza, eccetto in caso di stretta necessità e dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio per la madre e il feto.
Allattamento.
Non è noto se pemetrexed passi nel latte materno. Non può essere escluso il rischio di reazioni avverse nei neonati allattati al seno. Pertanto, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con pemetrexed.
Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.
Non sono stati condotti studi specifici sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari. Tuttavia, è stato riportato che pemetrexed può causare affaticamento; pertanto, i pazienti devono essere cauti quando guidano veicoli o usano macchinari.
Modalità e dosi di somministrazione.
Il medicinale deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento con farmaci antineoplastici.
Somministrazione in combinazione con cisplatino.
La dose raccomandata del medicinale Pemetrexed-MB è di 500 mg/m2 di superficie corporea (BSA), sotto forma di infusione endovenosa somministrata per 10 minuti, nel primo giorno di ogni ciclo di 21 giorni. La dose raccomandata di cisplatino è di 75 mg/m2 di BSA, sotto forma di infusione somministrata per 2 ore, approssimativamente 30 minuti dopo il completamento dell'infusione di pemetrexed, nel primo giorno di ogni ciclo di 21 giorni. Il paziente deve ricevere una terapia antiemetica adeguata. È necessario effettuare un'idratazione appropriata prima e/o dopo la somministrazione di cisplatino.
Somministrazione come monoterapia.
Per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) dopo chemioterapia pregressa, la dose raccomandata del medicinale Pemetrexed-MB è di 500 mg/m2 di BSA, sotto forma di infusione endovenosa somministrata per 10 minuti, nel primo giorno di ogni ciclo di 21 giorni.
Regime di premedicazione.
Al fine di ridurre la frequenza e la gravità delle reazioni cutanee, è necessario somministrare corticosteroidi un giorno prima dell'amministrazione di pemetrexed, nel giorno della somministrazione e nel giorno successivo. La dose di corticosteroide deve essere equivalente a 4 mg di desametasone per via orale due volte al giorno.
Per ridurre la tossicità, ai pazienti in trattamento con pemetrexed devono essere somministrati quotidianamente integratori di acido folico o multivitaminici contenenti acido folico (350-1000 mcg). Devono essere assunte almeno 5 dosi giornaliere di acido folico entro un periodo di sette giorni prima della prima dose di pemetrexed; l'assunzione di acido folico deve proseguire per tutta la durata del trattamento e per 21 giorni dopo l'ultima dose di pemetrexed. Ai pazienti deve inoltre essere somministrata vitamina B12 per via intramuscolare una volta a settimana prima della prima dose di pemetrexed e successivamente ogni 3 cicli. Le successive iniezioni di vitamina B12 possono essere somministrate nel giorno della somministrazione di pemetrexed.
Monitoraggio.
Nei pazienti in trattamento con pemetrexed, prima di ogni somministrazione devono essere controllati gli esami ematochimici completi, compresi i valori differenziali dei leucociti (WCC) e delle piastrine. Prima di ogni ciclo di chemioterapia deve essere effettuato un esame biochimico del sangue per valutare la funzionalità epatica e renale. Il conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) deve essere ≥ 1,5×10⁹/l e quello delle piastrine ≥ 100×10⁹/l prima di ogni ciclo di chemioterapia.
La clearance della creatinina deve essere ≥ 45 ml/min.
Il livello di bilirubina totale non deve superare di più di 1,5 volte il valore normale. I livelli di fosfatasi alcalina (AP), ALT e AST non devono superare il valore normale di più di 3 volte. Un aumento fino a 5 volte i valori normali di AP, ALT e AST è considerato accettabile in presenza di metastasi epatiche.
Modificazione della dose.
La modifica della dose prima dell'inizio del ciclo successivo deve basarsi sui valori ematologici più bassi o sulla tossicità non ematologica massima osservata dopo il ciclo precedente. Il trattamento può essere sospeso, consentendo un tempo sufficiente per il recupero. Dopo il recupero, i pazienti devono ricevere il trattamento secondo le raccomandazioni riportate nelle tabelle 1-3, a seconda che il medicinale Pemetrexed-MB sia utilizzato come monoterapia o in combinazione con cisplatino.
Tabella 1
| Modificatione della dose di Pemetrexed-MB (terapia combinata o monoterapia) e cisplatino. Tossicità ematologica |
|
| Parametri |
Dose |
| Valore minimo di ANC < 0,5x109/l e valore minimo di piastrine ≥ 50x109/l |
75 % della dose precedente (per entrambi i farmaci) |
| Valore minimo di piastrine < 50x109/l indipendentemente dal valore minimo di ANC |
75 % della dose precedente (per entrambi i farmaci) |
| Valore minimo di piastrine < 50x109/l in caso di emorragia, indipendentemente dal valore minimo di ANC |
50 % della dose precedente (per entrambi i farmaci) |
e i criteri secondo la versione dei criteri comuni di tossicità dell'Istituto Nazionale del Cancro, USA, (CTC v2.0; NCI 1998) corrispondono alla definizione di emorragia ≥ grado CTC 2.
In caso di comparsa nel paziente di segni di tossicità non ematologica (ad eccezione della neurotossicità) ≥ grado 3, la somministrazione del medicinale Pemetrexed-MB deve essere interrotta fino al raggiungimento di valori più bassi o di valori corrispondenti ai livelli basali prima dell'inizio della terapia in tale paziente. La terapia deve essere ripresa secondo le raccomandazioni riportate nella Tabella 2.
Tabella 2
| Modifica della dose di Pemetrexed-MB (terapia combinata o monoterapia) e cisplatino. Tossicità non ematologica a,b |
||
| Dose di Pemetrexed-MB (mg/m2) |
Dose di cisplatino (mg/m2) |
|
| Qualsiasi tossicità di grado 3 o 4, eccetto mucosite |
75 % della dose precedente |
75 % della dose precedente |
| Qualsiasi diarrea che richieda ospedalizzazione (indipendentemente dal grado), oppure diarrea di grado 3 o 4 |
75 % della dose precedente |
75 % della dose precedente |
| Mucosite di grado 3 o 4 |
50 % della dose precedente |
100 % della dose precedente |
a Criteri secondo la versione 2.0 dei criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute, Stati Uniti (CTC v2.0; NCI 1998).
b Eccetto la neurotossicità.
La modifica raccomandata della dose di Pemetrexed-MB e cisplatino in caso di neurotossicità è riportata nella Tabella 3. In caso di neurotossicità di grado 3 o 4, il trattamento deve essere interrotto.
Tabella 3
| Modification della dose di Pemetrexed-MB (terapia combinata o monoterapia) e cisplatino. Neurotossicità |
||
| Grado CTCa |
Dose di Pemetrexed-MB (mg/m2) |
Dose di cisplatino (mg/m2) |
| 0-1 |
100 % della dose precedente |
100 % della dose precedente |
| 2 |
100 % della dose precedente |
50 % della dose precedente |
a Criteri secondo la versione 2.0 dei criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute, Stati Uniti (CTC v2.0; NCI 1998).
Il trattamento con Pemetrexed-MB deve essere interrotto se il paziente presenta qualsiasi tossicità ematologica o non ematologica di grado 3 o 4 dopo due riduzioni di dose, oppure deve essere immediatamente interrotto in caso di neurotossicità di grado 3 o 4.
Pazienti anziani. Negli studi clinici non sono emerse evidenze che i pazienti di età pari o superiore a 65 anni abbiano un rischio maggiore di sviluppare effetti indesiderati rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni. Non è necessaria alcuna riduzione del dosaggio, eccetto quelle raccomandate per tutti i pazienti.
Pazienti con insufficienza renale (utilizzando la formula standard di Cockcroft-Gault o la velocità di filtrazione glomerulare (eGFR), determinata con il metodo del clearance plasmatico del Tc99m-DTPA). Il pemetrexed viene principalmente eliminato invariato attraverso i reni. Negli studi clinici non è stato necessario modificare il dosaggio nei pazienti con clearance della creatinina ≥ 45 ml/min, eccetto le raccomandazioni previste per tutti i pazienti. Il numero di pazienti con clearance della creatinina < 45 ml/min è stato insufficiente per fornire raccomandazioni specifiche di dosaggio per questo gruppo. Pertanto, l'uso di pemetrexed nei pazienti con clearance della creatinina < 45 ml/min non è raccomandato.
Pazienti con insufficienza epatica. Non è stata osservata alcuna correlazione tra i livelli di AST, ALT, bilirubina totale e la farmacocinetica del pemetrexed. Tuttavia, l'effetto del farmaco nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, come aumento della bilirubina > 1,5 volte il limite superiore della norma (LSN) o delle aminotransferasi > 3 volte il LSN (in assenza di metastasi epatiche), oppure > 5 volte il LSN (in presenza di metastasi epatiche), non è stato studiato specificamente.
Modalità di somministrazione.
Le avvertenze relative alla preparazione e all'uso di Pemetrexed-MB sono riportate nella sezione «Misure precauzionali particolari». Il farmaco Pemetrexed-MB deve essere somministrato per infusione endovenosa della durata di 10 minuti, nel primo giorno di ogni ciclo di 21 giorni. Di seguito sono riportate le istruzioni per la ricostituzione e la diluizione di Pemetrexed-MB.
Istruzioni per l'uso
- Utilizzare una tecnica asettica appropriata durante la ricostituzione e la successiva diluizione del pemetrexed per infusione endovenosa.
- Calcolare la dose e il numero necessario di flaconi di Pemetrexed-MB. Ogni flacone contiene un eccesso di pemetrexed per garantire il dosaggio indicato sull'etichetta.
- Ricostituire il contenuto del flacone da 500 mg con 20 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% di sodio cloruro per iniezioni (senza conservanti), ottenendo una soluzione contenente 25 mg/ml di pemetrexed. Agitare delicatamente ogni flacone fino a completa dissoluzione del liofilizzato. La soluzione ottenuta deve essere limpida, da incolore a gialla o giallo-verdastra, senza particelle estranee. Il pH della soluzione ricostituita è compreso tra 6,6 e 7,8. È NECESSARIA UN'ULTERIORE DILUIZIONE.
- Il volume necessario della soluzione ottenuta deve essere ulteriormente diluito a 100 ml con soluzione fisiologica allo 0,9% di sodio cloruro (senza conservanti) e somministrato per infusione endovenosa della durata di 10 minuti.
- La soluzione per infusione di pemetrexed, preparata come descritto sopra, è compatibile con sacche e sistemi di infusione in cloruro di polivinile e poliolefina.
- I preparati per somministrazione endovenosa devono essere ispezionati visivamente per rilevare la presenza di particelle solide e alterazioni del colore prima della somministrazione. Se si osservano particelle estranee, la soluzione non deve essere utilizzata.
- La soluzione di pemetrexed è destinata all'uso individuale. I farmaci non utilizzati o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità con la normativa vigente.
Popolazione pediatrica.
Non sono disponibili dati pertinenti sull'uso di Pemetrexed-MB nella pratica pediatrica per il trattamento della mesotelioma maligna pleurica e del carcinoma polmonare non a piccole cellule.
Sovradosaggio.
Sintomi. Sono stati riportati i seguenti sintomi: neutropenia, anemia, trombocitopenia, mucosite, neuropatia polisensoriale e rash cutaneo. Le complicanze previste in caso di sovradosaggio includono soppressione del midollo osseo, manifestata come neutropenia, trombocitopenia e anemia. Inoltre, possono verificarsi infezioni con o senza febbre, diarrea e/o mucosite.
Trattamento. In caso di sospetto sovradosaggio, è necessario monitorare le condizioni del paziente, effettuare esami ematici appropriati e, se necessario, somministrare terapia sintomatica. Si deve considerare la possibilità di utilizzare folinato di calcio/acido folico.
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati osservati con l'uso di pemetrexed sia in monoterapia che in associazione, più comunemente riportati, includono soppressione del midollo osseo manifestata come anemia, neutropenia, leucopenia e trombocitopenia, e tossicità gastrointestinale manifestata come anoressia, nausea, vomito, diarrea, costipazione, faringite, mucosite e stomatite. Altri effetti indesiderati comprendono tossicità renale, aumento dei livelli di aminotransferasi, alopecia, debolezza, disidratazione, eruzioni cutanee, infezione/sepsi e neuropatia. Raramente sono stati riportati sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.
Di seguito è riportata una tabella che mostra la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati osservati in > 5% di 168 pazienti con mesotelioma assegnati casualmente al trattamento con cisplatino più pemetrexed e di 163 pazienti con mesotelioma assegnati casualmente alla monoterapia con cisplatino. In entrambi i gruppi terapeutici, i pazienti hanno ricevuto acido folico e vitamina B12 in dosi complete.
Nel presente elenco, gli effetti indesiderati sono riportati per ogni gruppo in ordine decrescente di incidenza, con frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥ 1/1000 a < 1/100), raro (≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000) e frequenza sconosciuta (non stimabile dai dati disponibili).
Tabella 4
| Sistemi degli organi |
Frequenza |
Sintomi* |
Pemetrexed-MB/cisplatino (N=168) |
Cisplatino (N=163) |
|||
| Tossicità di qualsiasi grado (%) |
Tossicità grado 3-4 (%) |
Tossicità di qualsiasi grado (%) |
Tossicità grado 3-4 (%) |
||||
| Dal punto di vista del sistema emolinfopoietico |
Molto frequente |
Neutropenia/granulocitopenia |
56,0 |
23,2 |
13,5 |
3,1 |
|
| Leucopenia |
53,0 |
14,9 |
16,6 |
0,6 |
|||
| Diminuzione dei livelli di emoglobina |
26,2 |
4,2 |
10,4 |
0,0 |
|||
| Diminuzione dei livelli di piastrine |
23,2 |
5,4 |
8,6 |
0,0 |
|||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Frequente |
Disidratazione |
6,5 |
4,2 |
0,6 |
0,6 |
|
| Dal punto di vista del sistema nervoso |
Molto frequente |
Neuropatia sensoriale |
10,1 |
0,0 |
9,8 |
0,6 |
|
| Frequente |
Alterazioni del senso del gusto |
7,7 |
0,0*** |
6,1 |
0,0*** |
||
| Disturbi oftalmologici |
Frequente |
Congiuntivite |
5,4 |
0,0 |
0,6 |
0,0 |
|
| Dal punto di vista del sistema gastrointestinale |
Molto frequente |
Diarrea |
16,7 |
3,6 |
8,0 |
0,0 |
|
| Vomito |
56,5 |
10,7 |
49,7 |
4,3 |
|||
| Stomatite/faringite |
23,2 |
3,0 |
6,1 |
0,0 |
|||
| Nausea |
82,1 |
11,9 |
76,7 |
5,5 |
|||
| Anoressia |
20,2 |
1,2 |
14,1 |
0,6 |
|||
| Stitichezza |
11,9 |
0,6 |
7,4 |
0,6 |
|||
| Frequente |
Dispepsia |
5,4 |
0,6 |
0,6 |
0,0 |
||
| Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo |
Molto frequente |
Eruzione cutanea |
16,1 |
0,6 |
4,9 |
0,0 |
|
| Alopecia |
11,3 |
0,0*** |
5,5 |
0,0*** |
|||
| Disturbi renali |
Molto frequente |
Aumento della creatinina |
10,7 |
0,6 |
9,8 |
1,2 |
|
| Diminuzione del clearance della creatinina** |
16,1 |
0,6 |
17,8 |
1,8 |
|||
| Disturbi generali |
Molto frequente |
Stanchezza |
47,6 |
10,1 |
42,3 |
9,2 |
|
* Riferimento ai criteri del National Cancer Institute, USA, CTC per ogni grado di tossicità (versione 2.0), eccetto il criterio "riduzione del clearness del creatinina"**.
** Questo termine deriva dalla sezione CTC "Altre alterazioni renali/vie urinarie".
*** Secondo i criteri del National Cancer Institute, USA, CTC (versione 2.0; NCI 1998), l'alopecia e le alterazioni del gusto devono essere riportate come grado 1 o 2.
In questa tabella, la soglia del 5% è stata introdotta per includere tutti i sintomi considerati possibilmente correlati a pemetrexed e cisplatino.
La tossicità CTC clinicamente significativa osservata in >1% e ≤5% di pazienti assegnati casualmente al trattamento con cisplatino e pemetrexed comprende insufficienza renale, infezione, febbre, neutropenia febbrile, aumento dei livelli di AST, ALT e gamma-glutamiltransferasi (GGT), orticaria e dolore toracico.
La tossicità CTC clinicamente significativa osservata in ≤1% di pazienti assegnati casualmente al trattamento con cisplatino e pemetrexed comprende aritmia e neuropatia motoria.
La Tabella 5 riporta la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati osservati in >5% dei 265 pazienti assegnati casualmente alla monoterapia con Pemetrexed-MB con acido folico e vitamina B12 e dei 276 pazienti assegnati casualmente alla monoterapia con docetaxel. Tutti i pazienti avevano una diagnosi di carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico e avevano ricevuto chemioterapia precedente.
Tabella 5
| Sistemi degli organi |
Frequenza |
Sintomi* |
Pemetrexed-MB (N=265) |
Docetaxel (N=276) |
||
| Tossicità di qualsiasi grado (%) |
Tossicità gradi 3-4 (%) |
Tossicità di qualsiasi grado (%) |
Tossicità gradi 3-4 (%) |
|||
| Dall'apparato emolinfopoietico |
Molto frequente |
Neutropenia/granulocitopenia |
10,9 |
5,3 |
45,3 |
40,2 |
| Leucopenia |
12,1 |
4,2 |
34,1 |
27,2 |
||
| Diminuzione dei livelli di emoglobina |
19,2 |
4,2 |
22,1 |
4,3 |
||
| Frequente |
Diminuzione dei livelli di piastrine |
8,3 |
1,9 |
1,1 |
0,4 |
|
| Dall'apparato gastrointestinale |
Molto frequente |
Nausea |
30,9 |
2,6 |
16,7 |
1,8 |
| Anoressia |
21,9 |
1,9 |
23,9 |
2,5 |
||
| Vomito |
16,2 |
1,5 |
12,0 |
1,1 |
||
| Stomatite/faringite |
14,7 |
1,1 |
17,4 |
1,1 |
||
| Diarrhea |
12,8 |
0,4 |
24,3 |
2,5 |
||
| Frequente |
Stitichezza |
5,7 |
0,0 |
4,0 |
0,0 |
|
| Dall'apparato epatobiliare |
Frequente |
AlAT (SGPT) |
7,9 |
1,9 |
1,4 |
0,0 |
| AsAT (SGOT) |
6,8 |
1,1 |
0,7 |
0,0 |
||
| Dalla cute e dal tessuto sottocutaneo |
Molto frequente |
Eruzione cutanea/desquamazione |
14,0 |
0,0 |
|
0,0 |
| Frequente |
Prurito |
6,8 |
0,4 |
1,8 |
0,0 |
|
| Alopecia |
6,4 |
0,4** |
37,7 |
2,2** |
||
| Disturbi generali |
Molto frequente |
Stanchezza |
34,0 |
5,3 |
35,9 |
5,4 |
| Frequente |
Febbre |
8,3 |
0,0 |
7,6 |
0,0 |
|
* Riferimento ai criteri del National Cancer Institute, Stati Uniti, CTC per i valori di laboratorio per ogni grado di tossicità (versione 2.0).
** Secondo i criteri del National Cancer Institute, Stati Uniti, CTC (versione 2.0; NCI 1998), l'alopecia deve essere indicata come tossicità di grado 1 o 2.
In questa tabella, la soglia del 5% è stata introdotta per includere tutti i sintomi considerati correlati al pemetrexed.
Tossicità CTC clinicamente significativa osservata in ≥1% e ≤5% (frequentemente) dei pazienti assegnati casualmente alla terapia con pemetrexed include infezione senza neutropenia, neutropenia febbrile, reazioni allergiche/ipersensibilità, aumento della creatinina, neuropatia motoria, neuropatia sensoriale, eritema multiforme e dolore addominale.
Tossicità CTC clinicamente significativa osservata in <1% (raramente) dei pazienti assegnati casualmente alla terapia con pemetrexed include aritmie sopraventricolari.
I parametri di laboratorio clinici clinicamente significativi di tossicità di grado 3 e 4 sono risultati simili ai risultati integrati della fase 2 nei tre studi di monoterapia con pemetrexed (n=164) e della fase 3 nello studio sopra descritto, ad eccezione della neutropenia (12,8% contro 5,3% rispettivamente) e dell'aumento dell'alanina aminotransferasi (15,2% contro 1,9% rispettivamente). Queste differenze sono probabilmente dovute a differenze nelle popolazioni di pazienti, poiché gli studi di fase 2 includevano pazienti che non avevano ricevuto chemioterapia e pazienti sottoposti a un'intensa terapia precedente per cancro al seno con metastasi epatiche preesistenti e/o alterazioni iniziali dei test epatici.
Nella Tabella 6 sono riportate la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati osservati in >5% dei 839 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule assegnati casualmente alla terapia con pemetrexed e cisplatino, e nei 830 pazienti assegnati casualmente alla terapia con cisplatino e gemcitabina. Tutti i pazienti avevano una diagnosi di carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico e tutti hanno ricevuto acido folico e vitamina B12 nella dose completa.
Tabella 6
| Sistemi degli organi |
Frequenza |
Sintomi* |
Pemetrexed-MB/cisplatino (N=839) |
Gemcitabina/cisplatino (N=830) |
||
| Tossicità di qualsiasi grado (%) |
Tossicità gradi 3-4 (%) |
Tossicità di qualsiasi grado (%) |
Tossicità gradi 3-4 (%) |
|||
| Dall'apparato emolinfopoietico |
Molto frequente |
Diminuzione dell'emoglobina |
33,0* |
5,6* |
45,7* |
9,9* |
| Neutropenia/ granulocitopenia |
29,0* |
15,1* |
38,4* |
26,7* |
||
| Leucopenia |
17,8 |
4,8* |
20,6 |
7,6* |
||
| Diminuzione delle piastrine |
10,1* |
4,1* |
26,6* |
12,7* |
||
| Dal sistema nervoso |
Frequente |
Neuropatia sensoriale |
8,5* |
0,0* |
12,4* |
0,6* |
| Alterazione del gusto |
8,1 |
0,0*** |
8,9 |
0,0*** |
||
| Dall'apparato digerente |
Molto frequente |
Nausea |
56,1 |
7,2* |
53,4 |
3,9* |
| Vomito |
39,7 |
6,1 |
35,5 |
6,1 |
||
| Anoressia |
26,6 |
2,4* |
24,2 |
0,7* |
||
| Stitichezza |
21,0 |
0,8 |
19,5 |
0,4 |
||
| Stomatite/ farigitide |
13,5 |
0,8 |
12,4 |
0,1 |
||
| Diarrea senza colostomia |
12,4 |
1,3 |
12,8 |
1,6 |
||
| Frequente |
Dispepsia/pirosi |
5,2 |
0,1 |
5,9 |
0,0 |
|
| Dalla cute e dal tessuto sottocutaneo |
Molto frequente |
Alopecia |
11,9* |
0*** |
21,4* |
0,5*** |
| Frequente |
Eruzione cutanea/desquamazione |
6,6 |
0,1 |
8,0 |
0,5 |
|
| Alterazioni renali |
Molto frequente |
Aumento della creatinina |
10,1* |
0,8 |
6,9* |
0,5 |
| Disturbi generali |
Molto frequente |
Stanchezza |
42,7 |
6,7 |
44,9 |
4,9 |
*Valore di p ≤ 0,05 nel confronto tra le combinazioni pemetrexed/cisplatino e gemcitabina/cisplatino, ottenuto utilizzando il test esatto di Fisher.
** Secondo il National Cancer Institute, USA, CTC (versione 2.0; NCI 1998) per ogni grado di tossicità.
*** Secondo il National Cancer Institute, USA, CTC (versione 2.0; NCI 1998), alterazioni del gusto e alopecia devono essere segnalate come grado 1 o 2.
In questa tabella è stata inserita una soglia del 5% per includere tutti i sintomi considerati correlati al pemetrexed.
La tossicità clinicamente rilevante osservata in ≥ 1% e ≤ 5% di pazienti randomizzati al trattamento con cisplatino e pemetrexed comprende aumento dei livelli di AST, aumento dei livelli di ALT, infezione, neutropenia febbrile, insufficienza renale, febbre, disidratazione, congiuntivite e riduzione della clearance della creatinina.
La tossicità clinicamente rilevante osservata in < 1% di pazienti randomizzati al trattamento con cisplatino e pemetrexed comprende aumento dei livelli di GGT, dolore toracico, aritmia, neuropatia motoria.
La tossicità clinicamente rilevante in relazione al sesso è risultata simile in tutte le popolazioni di pazienti trattati con pemetrexed e cisplatino.
La tabella 7 riporta la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati osservati in > 5% dei 800 pazienti randomizzati al trattamento con pemetrexed e nei 402 pazienti randomizzati al trattamento con placebo, nello studio di mantenimento con pemetrexed in monoterapia (studio JMEN) e nello studio di mantenimento prolungato con pemetrexed in monoterapia (studio PARAMOUNT). Tutti i pazienti avevano una diagnosi di carcinoma polmonare non a piccole cellule di stadio IIIB o IV e avevano ricevuto in precedenza chemioterapia a base di platino. Tutti i pazienti hanno ricevuto acido folico e vitamina B12 in dosi complete.
Tabella 7
| Sistemi di organi |
Frequenza |
Sintomi* |
Pemetrexed-MB (N=800)*** |
Placebo (N=402)*** |
||
| Tossicità di qualsiasi grado (%) |
Tossicità di grado 3-4 (%) |
Tossicità di qualsiasi grado (%) |
Tossicità di grado 3-4 (%) |
|||
| Ematologico e linfatico |
Molto frequente |
Diminuzione dei livelli di emoglobina |
18,06 |
4,5 |
5,2 |
0,5 |
| Frequente |
Leucopenia |
5,8 |
1,9 |
0,7 |
0,2 |
|
| Neutropenia |
8,4 |
4,4 |
0,2 |
0,0 |
||
| Sistema nervoso |
Frequente |
Neuropatia sensoriale |
7,4 |
0,6 |
5,0 |
0,2 |
| Apparato digerente |
Molto frequente |
Nausea |
17,3 |
0,8 |
4,0 |
0,2 |
| Anoressia |
12,8 |
1,1 |
3,2 |
0,0 |
||
| Frequente |
Vomito |
8,4 |
0,3 |
1,5 |
0,0 |
|
| Stomatite/ mucosite |
6,8 |
0,8 |
1,7 |
0,0 |
||
| Trattamento epatobiliare |
Comune |
AlAt(SGPT) |
6,5 |
0,1 |
2,2 |
0,0 |
| AsAt(SGOT) |
5,9 |
0,0 |
1,7 |
0,0 |
||
| Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo |
Comune |
Eruzioni cutanee/desquamazione |
8,1 |
0,1 |
3,7 |
0,0 |
| Disturbi generali |
Molto comune |
Stanchezza |
24,1 |
5,3 |
10,9 |
0,7 |
| Comune |
Dolore |
7,6 |
0,9 |
4,5 |
0,0 |
|
| Edemi |
5,6 |
0,0 |
1,5 |
0,0 |
||
| Disturbi renali |
Comune |
Disturbi renali**** |
7,6 |
0,9 |
1,7 |
0,0 |
AlAT – alanina aminotransferasi; AsAT – aspartato aminotransferasi; NCI – National Cancer Institute, Stati Uniti; CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Events.
* Criteri di frequenza: molto comune – ≥ 10 %; comune – > 5 % e < 10 %. Nella presente tabella, la soglia del 5 % è stata introdotta per includere tutti i sintomi considerati correlati al pemetrexed.
** Riferimento ai criteri del National Cancer Institute, Stati Uniti, CTC per i valori di laboratorio per ogni grado di tossicità (versione 3.0, NCI 2003). La frequenza riportata corrisponde ai requisiti CTCAE, versione 3.0.
*** La tabella delle reazioni avverse integrate contiene dati combinati degli studi di terapia di mantenimento con pemetrexed JMEN (N=663) e PARAMOUNT (N=539).
**** Termine generico che include aumento della creatinina nel sangue/siero, riduzione del tasso di filtrazione glomerulare, insufficienza renale, altri eventi renali e del sistema urinario.
Tossicità clinicamente significativa osservata in ≥1 % e ≤ 5 % di pazienti randomizzati al trattamento con pemetrexed comprende neutropenia febbrile, infezione, trombocitopenia, diarrea, stipsi, alopecia, eruzioni cutanee/prurito, febbre (senza neutropenia), disturbi oculari (inclusa congiuntivite), lacrimazione eccessiva, capogiri e neuropatia motoria.
Tossicità clinicamente significativa osservata in < 1 % di pazienti randomizzati al trattamento con pemetrexed comprende reazioni allergiche/ipersensibilità, eritema multiforme, aritmia sopraventricolare ed embolia polmonare.
La sicurezza d’uso è stata valutata in pazienti randomizzati al trattamento con pemetrexed (N=800). La frequenza delle reazioni avverse è stata valutata in pazienti che hanno ricevuto ≤ 6 cicli di terapia di mantenimento con pemetrexed (N=519), rispetto a pazienti che hanno ricevuto > 6 cicli di trattamento con pemetrexed (N=281). Un aumento della frequenza delle reazioni avverse (tutti i gradi di gravità) è stato osservato con l’aumentare della durata del trattamento. Un aumento significativo della frequenza di un evento avverso potenzialmente correlato al farmaco, rappresentato da neutropenia di grado 3 o 4, è stato osservato con l’aumentare della durata del trattamento con pemetrexed (≤ 6 cicli – 3,3 %; > 6 cicli – 6,4 %; p=0,046). Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa nella frequenza di altri singoli eventi avversi di grado 3, 4 e 5 con l’aumentare della durata del trattamento.
Eventi cardiovascolari e cerebrovascolari gravi, inclusi infarto miocardico, angina pectoris, ictus e attacco ischemico transitorio, sono stati riportati raramente negli studi clinici con pemetrexed, generalmente in combinazione con altri agenti citotossici. La maggior parte dei pazienti nei quali si sono verificati tali eventi aveva fattori di rischio cardiovascolare anamnestici.
Negli studi clinici sono stati riportati raramente casi di epatiti potenzialmente gravi.
Casi di pancitopenia sono stati riportati raramente negli studi clinici con pemetrexed.
Negli studi clinici sono stati riportati raramente casi di coliti (inclusa emorragia intestinale e rettale, talvolta fatale, perforazione intestinale, necrosi intestinale e infiammazione del cieco) in pazienti trattati con pemetrexed.
Negli studi clinici sono stati riportati raramente casi di polmonite interstiziale con insufficienza respiratoria, talvolta fatale, in pazienti trattati con pemetrexed.
Casi di edema in pazienti sottoposti a trattamento con pemetrexed sono stati riportati raramente.
Casi di esofagite/esofagite da radiazioni sono stati riportati raramente negli studi clinici con pemetrexed.
Casi di sepsi, talvolta fatale, sono stati riportati frequentemente negli studi clinici con pemetrexed.
Durante gli studi post-marketing con pemetrexed si sono verificate le seguenti reazioni avverse.
Casi di insufficienza renale acuta sono stati riportati raramente, sia con monoterapia con pemetrexed che in combinazione con altri agenti chemioterapici.
Casi di polmonite da radiazioni sono stati riportati raramente in pazienti sottoposti a radioterapia prima, durante o dopo il trattamento con pemetrexed.
Casi di "ricordo da radiazioni" sono stati riportati raramente in pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia.
Casi di ischemia periferica, talvolta con esito in necrosi degli arti, sono stati riportati raramente.
Casi di manifestazioni bollose, inclusi sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, talvolta fatale, sono stati riportati raramente.
Anemia emolitica immune mediata è stata riportata raramente in pazienti trattati con pemetrexed.
Casi di shock anafilattico sono stati riportati raramente.
Sviluppo di eritema essudativo, prevalentemente agli arti inferiori, è stato riportato con frequenza sconosciuta.
Periodo di validità. 2 anni.
Soluzione pronta all’uso. In conformità con le raccomandazioni di preparazione, il liofilizzato ricostituito e la soluzione per infusione del medicinale Pemetrexed-MB non contengono conservanti antimicrobici.
La stabilità chimica e fisica del liofilizzato ricostituito e della soluzione per infusione di pemetrexed è stata dimostrata per 24 ore in condizioni di conservazione in frigorifero. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione pronta all’uso del medicinale Pemetrexed-MB deve essere utilizzata immediatamente. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, l’utilizzatore è responsabile della corretta conservazione a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C per un periodo non superiore a 24 ore.
Condizioni di conservazione.
Non sono previste condizioni particolari di conservazione del medicinale. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Conservare per un massimo di 24 ore dopo la ricostituzione a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C.
Incompatibilità. Il pemetrexed è incompatibile con solventi contenenti calcio, ad esempio la soluzione di Ringer. Non sono disponibili studi sull’incompatibilità del pemetrexed; pertanto, non deve essere miscelato con qualsiasi altro medicinale.
Confezione.
1 flaconcino per confezione in cartone.
Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.
Produttore.
RELIANCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.
PLANT 6, R-282, TTC AREA MIDC, DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES CENTRE, THANE BELAPUR ROAD, NAVI MUMBAI, MAHARASHTRA 400701, INDIA
Richiedente.
M.BIOTECH LIMITED
Sede del richiedente.
Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom