Paracetamolo

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE PARACETAMOLO

Composizione:

Principio attivo: paracetamolo;

100 ml di soluzione (1 contenitore) contengono 1000 mg di paracetamolo;

Eccipienti: mannite (E 421), fosfato disodico diidrato, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido limpido, incolore o leggermente giallo.

Gruppo farmacoterapeutico. Analgesici e antipiretici. Codice ATC N02B E01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il Paracetamolo esercita un'azione analgesica e antipiretica. Il meccanismo d'azione consiste nell'inibizione della cicloossigenasi (COX) I e II solo nel sistema nervoso centrale, agendo sui centri del dolore e della termoregolazione. Nei tessuti periferici, le perossidasi cellulari neutralizzano l'effetto del paracetamolo sulla COX, spiegando l'assenza quasi totale di effetto antiinfiammatorio. La mancata influenza sulla sintesi delle prostaglandine nei tessuti periferici determina l'assenza di effetti negativi sul metabolismo idrosalino (ritenzione di sodio e acqua) e sulla mucosa del tratto gastrointestinale.

Il paracetamolo assicura un sollievo dal dolore entro 5-10 minuti dall'applicazione. Il picco dell'effetto analgesico si raggiunge entro 1 ora e la durata di tale effetto è generalmente di 4-6 ore.

Il paracetamolo riduce la temperatura corporea entro 30 minuti dall'applicazione; l'effetto antipiretico dura almeno 6 ore.

Farmacocinetica.

Adulti.

Assorbimento.

Dopo somministrazione singola o ripetuta entro 24 ore di dosi fino a 2 g, la farmacocinetica del paracetamolo è lineare.

La biodisponibilità dopo infusione endovenosa di 500 mg e 1 g di paracetamolo è equivalente a quella ottenuta dopo somministrazione di 1 g e 2 g di propacetamolo (che contiene rispettivamente 500 mg e 1 g di paracetamolo). La concentrazione massima nel plasma (Cmax) si raggiunge alla fine di un'infusione della durata di 15 minuti con 500 mg o 1 g di paracetamolo e corrisponde rispettivamente a 15 µg/ml o 30 µg/ml.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione del paracetamolo è di circa 1 l/kg. Il paracetamolo si lega debolmente alle proteine plasmatiche. Dopo somministrazione di 1 g di paracetamolo, un livello significativo di concentrazione (circa 1,5 µg/ml) è stato riscontrato nel liquido cerebrospinale già 20 minuti dopo l'infusione.

Metabolismo.

Il paracetamolo viene ampiamente metabolizzato nel fegato attraverso due vie principali: coniugazione con acido glucuronico e coniugazione con acido solforico. Quest'ultima via si satura rapidamente con dosi superiori a quelle terapeutiche. Una piccola parte (meno del 4%) viene metabolizzata dal citocromo P450, formando un metabolita intermedio (N-acetilbenzoquinonimina), che normalmente viene rapidamente neutralizzato dal glutatione ridotto ed escreto nelle urine dopo legame con cisteina e acido mercapturico. Tuttavia, in caso di intossicazione massiva, la quantità di questo metabolita tossico aumenta.

Eliminazione.

I metaboliti del paracetamolo vengono eliminati principalmente con le urine. Entro 24 ore, il 90% della dose somministrata viene escreto dai reni, principalmente sotto forma di glucuronide (60-80%) e solfato (20-30%). Meno del 5% viene eliminato in forma invariata. Il tempo di dimezzamento è di 2,7 ore, il clearance totale è di 18 l/ora.

Neonati, lattanti e bambini.

La farmacocinetica del paracetamolo nei bambini è quasi identica a quella negli adulti, ad eccezione di un tempo di dimezzamento plasmatico più breve (1,5-2 ore). Nei neonati il tempo di dimezzamento è più lungo rispetto ai lattanti, pari a circa 3,5 ore. Rispetto agli adulti, nei bambini fino ai 10 anni si osserva una ridotta coniugazione con acido glucuronico e un aumento della coniugazione con i solfati.

Tabella 1

Parametri farmacocinetici in relazione all'età (clearance standardizzato, * CLstd/Forale (l·h-1·70 kg-1))

*CLstd - stima del gruppo di pazienti riguardo alla CL (clearance).

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti con insufficienza renale.

Nell'insufficienza renale grave (clearance della creatinina 10−30 ml/min), l'eliminazione del paracetamolo è leggermente rallentata e il tempo di emivita varia da 2 a 5,3 ore. La velocità di eliminazione dei glucuronidi e dei solfati nei pazienti con grave insufficienza renale è tre volte più lenta rispetto ai volontari sani. Pertanto, nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min), l'intervallo minimo tra le somministrazioni deve essere aumentato a 6 ore.

Pazienti anziani.

La farmacocinetica e il metabolismo del paracetamolo nei pazienti anziani non sono modificati. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento a breve termine del dolore di intensità media, in particolare nel periodo postoperatorio, e trattamento a breve termine delle reazioni ipertermiche, quando l'uso per via endovenosa è clinicamente giustificato o quando altre vie di somministrazione non sono accettabili.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al Paracetamolo o al cloridrato di propacetamolo (prodotto del Paracetamolo) o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Insufficienza epatocellulare grave.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il probenecid riduce di due volte il clearance del Paracetamolo inibendo la sua coniugazione con l'acido glucuronico; pertanto, in caso di terapia combinata con probenecid, la dose di Paracetamolo deve essere ridotta.

La salicilammide può aumentare il tempo di dimezzamento del Paracetamolo.

Gli induttori dell'ossidazione microsomiale epatica (fenitoina, etanolo, barbiturici, rifampicina, fenilbutazone, antidepressivi triciclici) possono aumentare il rischio di gravi disturbi epatici anche in caso di lieve sovradosaggio (vedi sezione «Sovradosaggio»).

L'uso contemporaneo di Paracetamolo (4 g al giorno per almeno 4 giorni) con anticoagulanti orali può determinare lievi modifiche del rapporto normalizzato internazionale (INR). Pertanto, è necessario monitorare l'INR durante il periodo di trattamento concomitante e per una settimana dopo la sospensione del Paracetamolo.

È necessario prestare cautela nell'uso contemporaneo di Paracetamolo con flucloxacillina, poiché l'assunzione concomitante è associata ad acidosi metabolica con gap anionico elevato, in particolare nei pazienti con fattori di rischio (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Caratteristiche d'impiego.

Il rischio di sviluppare danni epatici durante il trattamento con paracetamolo aumenta nei pazienti con epatosi alcolica.

L'uso di paracetamolo può influire negativamente sui risultati degli esami di laboratorio nella determinazione quantitativa di glucosio e acido urico nel plasma sanguigno.

Durante un trattamento prolungato è necessario monitorare l'assetto emocitometrico periferico e lo stato funzionale del fegato.

Non appena possibile, si raccomanda di proseguire il trattamento con forme analgesiche per via orale.

Il rischio di danno epatico aumenta con l'uso di paracetamolo a dosi superiori a quelle raccomandate. I sintomi clinici di danno epatico (compresa insufficienza epatica, epatite, inclusa quella fulminante, colestasica e citolitica) si manifestano generalmente a partire dal 2° giorno dall'inizio del trattamento e raggiungono il massimo tra il 4° e il 6° giorno. È necessario somministrare immediatamente un antidoto (vedi sezione «Sovradosaggio»).

ATTENZIONE! Rischio di errore medico

A causa della possibile confusione tra milligrammi (mg) e millilitri (ml), esiste il rischio di errori nel dosaggio, che possono portare a un sovradosaggio accidentale e ad esiti letali (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Pertanto, il medicinale Paracetamolo, soluzione per infusione 1000 mg/100 ml, deve essere utilizzato con cautela e, al momento della prescrizione, devono essere indicati chiaramente sia la dose totale in milligrammi (mg) sia il volume della dose totale in millilitri (ml).

Per evitare il rischio di sovradosaggio, è necessario accertarsi che altri farmaci prescritti non contengano paracetamolo o propacetamolo.

Paracetamolo, soluzione per infusione 1000 mg/100 ml, contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio ogni 100 ml di soluzione, ovvero è praticamente privo di sodio.

Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di paracetamolo e flucloxacillina a causa del rischio aumentato di acidosi metabolica con gap anionico elevato (HAGMA). I pazienti a maggior rischio di sviluppare HAGMA includono, in particolare, pazienti con grave compromissione della funzionalità renale, setticemia o ipotrofia e altre condizioni che causano carenza di glutatione (ad esempio alcolismo cronico), specialmente se vengono somministrate le dosi giornaliere massime di paracetamolo.

Dopo l'uso concomitante di paracetamolo e flucloxacillina, si raccomanda un attento monitoraggio per rilevare eventuali alterazioni dell'equilibrio acido-base, in particolare HAGMA, compresa la misurazione della concentrazione di 5-ossoproline nell'urina.

Se il trattamento con flucloxacillina prosegue dopo l'interruzione del paracetamolo, si raccomanda di verificare l'assenza di segni di HAGMA, poiché è possibile che la flucloxacillina mantenga la sintomatologia clinica di HAGMA (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il medicinale va usato con cautela in caso di:

• insufficienza epatocellulare, sindrome di Gilbert;
• grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min);
• alcolismo cronico;
• malnutrizione cronica (ridotto deposito epatico di glutatione);
• disidratazione;
• deficit di G-6-PD (favismo).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

L'esperienza clinica relativa all'amministrazione endovenosa di paracetamolo è limitata. Tuttavia, i dati epidemiologici sull'uso di dosi terapeutiche di paracetamolo per via orale non indicano effetti negativi sulla gravidanza né sulla salute del feto/neonato.

Dati prospettici riguardo al sovradosaggio durante la gravidanza non indicano un aumento del rischio di malformazioni fetali.

Non sono stati condotti studi sull'effetto della formulazione endovenosa di paracetamolo sulla funzione riproduttiva negli animali. Studi analoghi con somministrazione orale non hanno evidenziato effetti fetotossici.

Tuttavia, il paracetamolo durante la gravidanza deve essere utilizzato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, alla dose efficace più bassa, per il periodo più breve possibile e con la frequenza minima necessaria.

Allattamento.

Dopo somministrazione orale, il paracetamolo viene escreto nel latte materno in quantità ridotte. Non sono stati osservati effetti collaterali nei neonati durante l'allattamento al seno. Pertanto, il paracetamolo può essere utilizzato nelle donne che allattano.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non influisce.

Mode di somministrazione e dosi

Il paracetamolo, soluzione per infusione 1000 mg/100 ml, viene somministrato per via endovenosa.

Il dosaggio dipende dal peso corporeo del paziente.

Dosaggio per adulti, adolescenti e bambini con peso corporeo superiore a 33 kg (vedi tab. 2).

Tabella 2

* I pazienti con un peso corporeo inferiore richiedono volumi più ridotti.

L'intervallo minimo tra le somministrazioni deve essere di almeno 4 ore. Il trattamento di solito non supera 4 infusioni nell'arco di 24 ore.

L'intervallo minimo tra le somministrazioni nei pazienti con insufficienza renale grave deve essere di almeno 6 ore.

** Dose massima giornaliera: la dose massima giornaliera indicata si riferisce a pazienti che non assumono altri medicinali contenenti paracetamolo ed eventualmente deve essere adeguatamente ridotta in caso di utilizzo concomitante di tali prodotti.

Pazienti con insufficienza renale grave.

Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min), si raccomanda di aumentare l'intervallo minimo tra le somministrazioni fino a 6 ore.

Pazienti cronici sottoposti a malnutrizione (con ridotte riserve epatiche di glutatione), in stato di disidratazione, con insufficienza epatocellulare o alcolismo cronico: la dose massima giornaliera non deve superare i 3 g.

ATTENZIONE! Per evitare errori di dosaggio dovuti alla confusione tra milligrammi (mg) e millilitri (ml), è necessario calcolare attentamente le dosi prescrivendo e somministrando il medicinale PARACETAMOLO soluzione per infusione. Tale confusione può causare un sovradosaggio accidentale e persino esiti letali. Nelle prescrizioni mediche, la dose totale deve essere indicata sia in mg che in ml.

La soluzione di paracetamolo deve essere somministrata per infusione endovenosa nell'arco di 15 minuti.

Il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura della confezione.

Qualsiasi quantità di soluzione per infusione non utilizzata deve essere eliminata.

Non utilizzare se l'integrità del contenitore è compromessa o se il contenuto appare opaco.

Popolazione pediatrica.

Il paracetamolo, soluzione per infusione, è indicato nei bambini con peso corporeo superiore a 33 kg.

Sovradosaggio.

Il rischio di danno epatico (inclusi epatite fulminante, epatite colestatica, epatite citolitica, insufficienza epatica) aumenta negli anziani, nei bambini piccoli, nei pazienti con malattie epatiche, in caso di alcolismo cronico, nei pazienti con malnutrizione cronica e in soggetti con ridotta attività enzimatica. In tali casi, il sovradosaggio può essere letale.

I sintomi si manifestano di solito entro le prime 24 ore e comprendono nausea, vomito, anoressia, pallore e dolore addominale. Il sovradosaggio negli adulti può verificarsi con una dose singola di 7,5 g o superiore, nei bambini con una dose di 140 mg/kg di peso corporeo. In tali casi si sviluppa citolisi epatica, insufficienza epatica, acidosi metabolica ed encefalopatia, che possono portare al coma e alla morte del paziente. Tra le 12 e le 48 ore aumentano i livelli delle transaminasi epatiche (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi), della lattato deidrogenasi, della bilirubina e si riduce il livello del protrombina.

I sintomi clinici del danno epatico compaiono dopo circa 48 ore e raggiungono il picco tra il 4° e il 6° giorno.

Trattamento d'urgenza:

• immediato ricovero ospedaliero;
• determinazione quanto prima, prima dell'inizio del trattamento, della concentrazione plasmatica di paracetamolo dopo il sovradosaggio;
• somministrazione endovenosa o orale dell'antidoto N-acetilcisteina (NAC), preferibilmente entro 10 ore dal sovradosaggio. La NAC può essere somministrata anche oltre le 10 ore dal sovradosaggio, ma in questo caso il trattamento sarà più prolungato;
• trattamento sintomatico.
• Prima dell'inizio del trattamento devono essere effettuati esami epatici e ripetuti ogni 24 ore. Nella maggior parte dei casi, i livelli delle transaminasi epatiche tornano alla normalità entro una-due settimane con completo recupero della funzionalità epatica. In singoli casi può essere necessaria un trapianto epatico.

Effetti indesiderati.

Come con tutti i prodotti a base di paracetamolo, gli effetti indesiderati del medicinale si verificano raramente (>1/10000, <1/1000) o molto raramente (<1/10000), e sono descritti di seguito:

Disturbi generali:

Frequente: malessere.

Sistema cardiovascolare:

Frequente: ipotensione arteriosa,
Molto raro: tachicardia.

Sistema epatobiliare:

Frequente: aumento dei livelli delle transaminasi epatiche.

Sistema emopoietico e linfatico:

Molto raro: trombocitopenia, leucopenia, neutropenia.

Sistema immunitario:

Molto raro: reazioni di ipersensibilità (eruzioni cutanee, orticaria; shock anafilattico che può richiedere l'interruzione del trattamento).

Reazioni nel sito di somministrazione:

Molto raro: dolore e bruciore, eritema, vampate, prurito.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione.

18 mesi.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC, nell'imballaggio originale.

Non refrigerare. Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

100 ml di preparato in un contenitore di polipropilene. 1 contenitore in una scatola di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società affiliata «Farmatreyd».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 82111, Oblast' di Leopoli, città di Drohobych, via Sambirska, 85.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Società affiliata «Farmatreyd».

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Ucraina, 82111, Oblast' di Leopoli, città di Drohobych, via Sambirska, 85.