Palbociclib-Vista

ISTRUZIONE per l'uso del medicinale PALBOCICLIB-VISTA (PALBOCICLIB-VISTA)

Composizione:

principio attivo: palbociclib;

1 compressa contiene 75 mg, 100 mg o 125 mg di palbociclib;

eccipienti: cellulosa microcristallina (tipo 102), biossido di silicio colloidale anidro, crospovidone (tipo A), copovidone, stearato di magnesio, acido succinico, cellulosa microcristallina (tipo 200), crospovidone (tipo B), stearil fumarato sodico, rivestimento del compressa:

per le compresse da 75 mg e 125 mg — Opadry 03K140024 rosa (biossido di titanio (E 171), triacetina, ossido di ferro rosso (E172));

per le compresse da 100 mg — Opadry 03K240007 rosso (biossido di titanio (E 171), triacetina, ossido di ferro rosso (E172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 75 mg: compresse rotonde biconvesse rivestite con rivestimento di colore rosa, di diametro 9 mm, con impresso «L» su un lato e senza scritta sull'altro lato;

compresse da 100 mg: compresse ovali biconvesse rivestite con rivestimento di colore rosso, lunghe 15 mm e larghe 7 mm, con impresso «І» su un lato e senza scritta sull'altro lato;

compresse da 125 mg: compresse ovali biconvesse rivestite con rivestimento di colore rosa, lunghe 16 mm e larghe 8 mm, con impresso «Н» su un lato e senza scritta sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico

Farmaci antineoplastici. Inibitori delle proteinkinasi. Codice ATC L01E F01.

Proprietà farmacologiche

Meccanismo d'azione

Palbociclib è un inibitore selettivo, reversibile delle chinasi dipendenti dai cicline (CDK) 4 e 6. Le cicline D1 e le CDK4/6 sono componenti di molte vie di segnalazione a valle che attivano la proliferazione cellulare.

Farmacodinamica

Inibendo le CDK4/6, palbociclib riduce la proliferazione cellulare bloccando il passaggio dalla fase G1 alla fase S del ciclo cellulare. I test di palbociclib su linee cellulari di cancro al seno con profilo molecolare definito hanno mostrato un'elevata attività contro il cancro al seno di tipo luminal, in particolare il carcinoma ER-positivo. Nelle linee cellulari testate, la perdita della proteina retinoblastoma (Rb) era associata alla perdita di attività di palbociclib. Tuttavia, ulteriori studi su campioni freschi di tumore non hanno rilevato alcuna correlazione tra espressione di RB1 e risposta tumorale. Non è stato osservato alcun rapporto causa-effetto neppure nello studio della risposta al trattamento con palbociclib in vivo su modelli di xenotrapianti tumorali ottenuti da pazienti (modelli PDX). I dati clinici disponibili sono riportati più avanti (vedere Efficacia clinica e sicurezza).

Elettrofisiologia cardiaca

L'effetto di palbociclib sull'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc) è stato valutato mediante elettrocardiogramma (ECG) temporizzato, analizzando la variazione rispetto al valore basale e i corrispondenti dati farmacocinetici in 77 pazienti con carcinoma mammario avanzato. Palbociclib non ha causato un allungamento clinicamente significativo del QTc alla dose raccomandata di 125 mg al giorno (schema 3/1).

Efficacia clinica e sicurezza

Studio randomizzato di Fase 3 PALOMA-2: palbociclib in associazione con letrozolo

L'efficacia di palbociclib in associazione con letrozolo è stata confrontata con letrozolo più placebo in uno studio internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, con gruppi paralleli, condotto su donne con carcinoma mammario ER-positivo, HER2-negativo, localmente avanzato non resecabile o non trattabile con radioterapia con intento curativo, o con carcinoma mammario metastatico che non avevano ricevuto in precedenza trattamento sistemico per la malattia avanzata.

Nel complesso, 666 donne in postmenopausa sono state randomizzate nel rapporto 2:1 al trattamento con palbociclib e letrozolo o con placebo e letrozolo, e stratificate in base alla sede della malattia (viscerale vs non viscerale), al periodo libero da malattia dal termine della terapia (neo)adjuvante fino alla ricaduta (metastasi de novo ≤12 mesi vs metastasi de novo >12 mesi) e al tipo di precedente terapia antineoplastica (neo)adjuvante (presenza vs assenza di precedente terapia ormonale). I pazienti con malattia viscerale sintomatica in rapido peggioramento con rischio di complicanze potenzialmente letali a breve termine (inclusi pazienti con versamenti massivi incontrollati [pleurico, pericardico, peritoneale], linfangite polmonare e coinvolgimento epatico superiore al 50%) non potevano essere arruolati nello studio.

I pazienti hanno continuato a ricevere il trattamento assegnato fino a progressione oggettiva della malattia, peggioramento dei sintomi, tossicità inaccettabile, decesso o ritiro del consenso allo studio. Il passaggio incrociato tra i gruppi di trattamento non era consentito.

I pazienti sono stati ben bilanciati per caratteristiche demografiche e prognostiche basali tra i due gruppi di trattamento. L'età mediana dei pazienti inclusi nello studio era di 62 anni (range 28-89), il 48,3% aveva ricevuto chemioterapia e il 56,3% terapia antiormonale come parte del trattamento (neo)adjuvante prima della diagnosi di carcinoma mammario avanzato, mentre il 37,2% non aveva ricevuto alcuna terapia sistemica precedente nel contesto del trattamento (neo)adjuvante. La maggior parte dei pazienti (97,4%) presentava metastasi allo stato iniziale, il 23,6% aveva solo malattia ossea e il 49,2% aveva malattia viscerale.

Il punto finale primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita secondo i criteri RECIST v1.1 e valutata dall'investigatore. I punti finali secondari di efficacia includevano risposta oggettiva, risposta clinica, sicurezza e variazione della qualità della vita.

Alla data di taglio del 26 febbraio 2016, lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario, dimostrando un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione. Il rapporto dei rischi osservato è stato 0,576 (intervallo di confidenza [IC] 95%: 0,46; 0,72) a favore di palbociclib e letrozolo, con valore p <0,000001 (test log-rank stratificato unilaterale). Dopo un ulteriore periodo di osservazione di 15 mesi (data di taglio del 31 maggio 2017) è stato effettuato un aggiornamento dell'analisi dei punti finali primari e secondari. Nel complesso sono stati registrati 405 eventi di PFS: 245 eventi (55,2%) nel gruppo palbociclib e letrozolo e 160 eventi (72,1%) nel gruppo di confronto. I risultati dell'efficacia basati sull'analisi primaria e aggiornata, secondo la valutazione dell'investigatore e del comitato indipendente, sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1

Risultati di efficacia basati sull'analisi primaria e aggiornata dei dati dello studio PALOMA-2, secondo la valutazione dell'investigatore e la valutazione indipendente

Indicatore	Analisi primaria (data di taglio dati - 26 febbraio 2016)		Analisi aggiornata (data di taglio dati - 31 maggio 2017)
	Palbociclib-Vista più letrozolo (N=444)	Placebo più letrozolo (N=222)	Palbociclib-Vista più letrozolo (N=444)	Placebo più letrozolo (N=222)
Sopravvivenza libera da progressione valutata dall'investigatore
Numero di eventi (%)	194 (43,7)	137 (61,7)	245 (55,2)	160 (72,1)
Mediana PFS [mesi (95 % CI)]	24,8 (22,1; NC)	14,5 (12,9; 17,1)	27,6 (22,4; 30,3)	14,5 (12,3; 17,1)
Rapporto di rischio [(95 % CI) e valore p]	0,576 (0,463; 0,718), p<0,000001		0,563 (0,461; 0,687), p<0,000001
Sopravvivenza libera da progressione valutata da comitato indipendente
Numero di eventi (%)	152 (34,2)	96 (43,2)	193 (43,5)	118 (53,2)
Mediana PFS [mesi (95 % CI)]	30,5 (27,4; NC)	19,3 (16,4; 30,6)	35,7 (27,7; 38,9)	19,5 (16,6; 26,6)
Rapporto di rischio (95 % CI) e valore p unilaterale	0,653 (0,505; 0,844), p=0,000532		0,611 (0,485; 0,769), p=0,000012
ORR* [% (95 % CI)]	46,4 (41,7; 51,2)	38,3 (31,9; 45,0)	47,5 (42,8; 52,3)	38,7 (32,3; 45,5)
ORR* ( malattia misurabile) [% (95 % CI)]	60,7 (55,2; 65,9)	49,1 (41,4; 56,9)	62,4 (57,0; 67,6)	49,7 (42,0; 57,4)
DCR* [% (95 % CI)]	85,8 (82,2; 88,9)	71,2 (64,7; 77,0)	85,6 (82,0; 88,7)	71,2 (64,7; 77,0)

N - numero di pazienti; IC - intervallo di confidenza; NP - non valutabile; OR - risposta oggettiva; TCR - tasso di risposta clinica; PFS - sopravvivenza libera da progressione.

*Punti finali secondari di efficacia basati su risposte confermate e non confermate secondo i criteri RECIST 1.1.

Sono state effettuate analisi di sottogruppo del PFS in base a fattori prognostici e caratteristiche basali per valutare la stabilità interna dell'effetto del trattamento. Una riduzione del rischio di progressione della malattia o esito letale a favore del gruppo trattato con palbociclib e letrozolo è stata osservata in tutti i sottogruppi di pazienti definiti in base ai fattori di stratificazione e alle caratteristiche iniziali, come dimostrato dai risultati delle analisi primaria e aggiornata.

Alla data di taglio dei dati del 31 maggio 2017, questa riduzione del rischio a favore del gruppo trattato con palbociclib e letrozolo è stata confermata nei seguenti sottogruppi:

(1) pazienti con metastasi viscerali (HR 0,62 [IC 95%: 0,47; 0,81], mediana del PFS [mPFS] di 19,3 mesi rispetto a 12,3 mesi) o senza metastasi viscerali (HR 0,50 [IC 95%: 0,37; 0,67], mPFS di 35,9 mesi rispetto a 17,0 mesi) e (2) pazienti con interessamento solo osseo (HR 0,41 [IC 95%: 0,26; 0,63], mPFS di 36,2 mesi rispetto a 11,2 mesi) o pazienti con interessamento non solo osseo (HR 0,62 [IC 95%: 0,50; 0,78], mPFS di 24,2 mesi rispetto a 14,5 mesi). Analogamente, una riduzione del rischio di progressione della malattia o esito letale nel gruppo palbociclib in combinazione con letrozolo è stata osservata nei 512 pazienti con risultato positivo all’analisi immunohistochimico (IHC) del tumore per l'espressione della proteina Rb (HR 0,543 [IC 95%: 0,433; 0,681], mPFS di 27,4 mesi rispetto a 13,7 mesi). Per i 51 pazienti con assenza di espressione di Rb confermata dall’analisi IHC, la differenza tra i gruppi di terapia con palbociclib in combinazione con letrozolo e placebo in combinazione con letrozolo non è risultata statisticamente significativa (HR 0,868 [IC 95%: 0,424; 1,777], mPFS di 23,2 mesi rispetto a 18,5 mesi).

Ulteriori parametri di efficacia (risposta oggettiva e tempo al primo riscontro di risposta tumorale [TTR]), valutati nei sottogruppi di pazienti con o senza malattia viscerale, alla data di taglio dei dati del 31 maggio 2017, sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2

Risultati dello studio PALOMA-2 sull’efficacia nei pazienti con malattia viscerale e non viscerale (pazienti Intent-to-Treat, alla data di taglio dei dati del 31 maggio 2017)

Indicatore	Malattia viscerale		Malattia non viscerale
	Palbociclib-Vista più letrozolo (N=214)	Placebo più letrozolo (N=110)	Palbociclib-Vista più letrozolo (N=230)	Placebo più letrozolo (N=112)
OR [% (95 % CI)]	59,8 (52,9; 66,4)	46,4 (36,8; 56,1)	36,1 (29,9; 42,7)	31,3 (22,8; 40,7)
PFS, mediana [mesi (intervallo)]	5,4 (2,0; 30,4)	5,3 (2,6; 27,9)	3,0 (2,1; 27,8)	5,5 (2,6; 22,2)

N - numero di pazienti; IC - intervallo di confidenza; OR - risposta oggettiva basata su risposte confermate e non confermate secondo RECIST 1.1; TTP - tempo al primo ripristino del tumore.

Al momento dell'analisi aggiornata, la mediana del tempo dalla randomizzazione al secondo trattamento successivo era di 38,8 mesi nel gruppo palbociclib più letrozolo e di 28,8 mesi nel gruppo placebo più letrozolo, HR 0,73 (IC 95%: 0,58; 0,91).

I risultati dell'analisi finale sulla sopravvivenza globale (OS) nello studio PALOMA-2 sono riportati nella Tabella 3.

Dopo una mediana di tempo di osservazione successivo di 90 mesi, i risultati finali relativi all'OS non sono risultati statisticamente significativi.

Tabella 3

PALOMA-2 (pazienti Intent-to-Treat) - risultati finali della sopravvivenza globale (OS)

Sopravvivenza globale finale (OS) (alla data del cutoff dei dati 15 novembre 2021)
	Palbociclib-Vista più letrozolo (N = 444)	Placebo più letrozolo (N = 222)
Numero di eventi (%)	273 (61,5)	132 (59,5)
Numero di soggetti ancora sotto osservazione (%)	112 (25,2)	43 (19,4)
OS media (mesi [95 % CI])	53,9 (49,8; 60,8)	51,2 (43,7; 58,9)
Rapporto dei rischi (95 % CI) e valore p†	0,956 (0,777; 1,177), p = 0,6755†*

IC — intervallo di confidenza.

* Non statisticamente significativo.

† Valore p bilaterale secondo il test logaritmico stratificato con stratificazione per localizzazione della malattia (con metastasi viscerali o non viscerali) in ciascun gruppo di randomizzazione.

Studio randomizzato di Fase III PALOMA-3: palbociclib in combinazione con fulvestrant

L'efficacia dell'uso di palbociclib in combinazione con fulvestrant è stata valutata in uno studio internazionale, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, con gruppi paralleli, condotto su donne con carcinoma mammario positivo per HR, negativo per HER2, localmente avanzato non resecabile o non suscettibile di radioterapia con intento curativo, oppure su donne con carcinoma mammario metastatico indipendentemente dallo stato menopausico, in cui la malattia era progredita dopo una terapia ormonale precedente come trattamento (neo)adiuvante o nei confronti delle metastasi.

In totale, 521 donne pre/perimenopausali e postmenopausali con progressione della malattia entro o dopo 12 mesi dalla terapia ormonale adiuvante, oppure entro o dopo 1 mese dalla terapia ormonale precedente per malattia avanzata, sono state randomizzate in rapporto 2:1 al gruppo palbociclib più fulvestrant o al gruppo placebo più fulvestrant. I pazienti sono stati stratificati in base alla documentata sensibilità alla terapia ormonale precedente, allo stato menopausico al momento dell'inclusione nello studio (pre/perimenopausa o postmenopausa) e alla presenza di metastasi viscerali. Le donne pre/perimenopausali ricevevano l'agonista del GnRH goserelina. I pazienti con malattia metastatica sintomatica in rapida progressione con rischio di complicanze potenzialmente letali a breve termine (inclusi pazienti con versamenti incontrollabili massivi [pleurico, pericardico, peritoneale], linfangite polmonare e coinvolgimento epatico superiore al 50%) non potevano essere inclusi nello studio.

I pazienti hanno continuato a ricevere il trattamento assegnato fino alla progressione oggettiva della malattia, al peggioramento dei sintomi, a tossicità inaccettabile, esito fatale o ritiro del consenso, a seconda di quale evento si verificasse per primo. Il passaggio tra i gruppi di trattamento non era consentito.

I pazienti sono stati ben bilanciati tra i gruppi palbociclib più fulvestrant e placebo più fulvestrant per caratteristiche demografiche e prognostiche iniziali. L'età mediana dei pazienti inclusi nello studio era di 57 anni (range da 29 a 88). La maggior parte dei partecipanti allo studio apparteneva alla razza caucasica, aveva una documentata sensibilità alla terapia ormonale precedente ed era in stato postmenopausico. Circa il 20% dei pazienti era in stato pre/perimenopausico. Tutti i pazienti avevano ricevuto in precedenza terapia sistemica, e la maggior parte di ciascun gruppo di trattamento aveva ricevuto chemioterapia per il diagnosi primario. Oltre la metà dei pazienti (62%) aveva uno stato funzionale ECOG PS 0, il 60% aveva metastasi viscerali e il 60% aveva ricevuto più di una precedente terapia ormonale per il diagnosi primario.

Il punto finale primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita secondo i criteri RECIST 1.1, valutata dall'investigatore. Ulteriori analisi della PFS sono state effettuate sulla base della valutazione di un’esperta radiologica centrale indipendente. I punti finali secondari includevano la risposta obiettiva (OR), la frequenza della risposta clinica (CBR), la sopravvivenza globale (OS), la sicurezza e il tempo fino al peggioramento (TTS) dei sintomi in relazione al punto finale dell'intensità del dolore.

Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario — una PFS prolungata secondo la valutazione dell'investigatore — nell'analisi intermedia con l'82% dei dati PFS pianificati; i risultati hanno superato la soglia di efficacia predefinita di Haybittle-Peto (α = 0,00135), dimostrando un prolungamento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione e un effetto terapeutico clinicamente rilevante.

Informazioni più dettagliate sull'efficacia sono riportate nella Tabella 4.

Dopo un ulteriore follow-up (tempo medio di 45 mesi), è stato effettuato un'analisi finale dell'OS basata su 310 eventi (60% dei pazienti randomizzati). La differenza nella mediana OS tra il gruppo palbociclib in combinazione con fulvestrant e il gruppo placebo in combinazione con fulvestrant è stata di 6,9 mesi; tale risultato non è risultato statisticamente significativo in base al livello di significatività predefinito (unilaterale) di 0,0235. Nel gruppo placebo più fulvestrant, il 15,5% dei pazienti randomizzati ha ricevuto palbociclib e altri inibitori delle chinasi dipendenti dai ciclini come trattamento successivo dopo la progressione della malattia.

I risultati relativi alla PFS valutata dall'investigatore e i dati finali sull'OS ottenuti nello studio PALOMA-3 sono riportati nella Tabella 4. Tabella 4

Risultati di efficacia, studio PALOMA-3 (valutazione dell'investigatore, popolazione Intent-to-Treat)

Indice	Analisi aggiornata (data di chiusura del reclutamento dati – 23 ottobre 2015)
	Palbociclib-Vista + fulvestrant (N=347)	Placebo + fulvestrant (N=174)
Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
Numero di eventi (%)	200 (57,6)	133 (76,4)
Mediana [mesi (IC 95%)]	11,2 (9,5; 12,9)	4,6 (3,5; 5,6)
Rapporto dei rischi (IC 95%) e valore p	0,497 (0,398; 0,620), p<0,000001
Endpoint secondari di efficacia
Risposta obiettiva [% (IC 95%)]	26,2 (21,7; 31,2)	13,8 (9,0; 19,8)
Risposta obiettiva (lesioni misurabili) [% (IC 95%)]	33,7 (28,1; 39,7)	17,4 (11,5; 24,8)
Tasso di risposta clinica [% (IC 95%)]	68,0 (62,8; 72,9)	39,7 (32,3; 47,3)
Sopravvivenza globale (OS), dati finali (data di cutoff dei dati – 13 aprile 2018)
Numero di eventi (%)	201 (57,9)	109 (62,6)
Mediana [mesi (IC 95%)]	34,9 (28,8; 40,0)	28,0 (23,6; 34,6)
Rapporto dei rischi (IC 95%) e valore p†	0,814 (0,644; 1,029) p=0,0429†*

RVC - tasso di risposta clinica; CI - intervallo di confidenza; N - numero di pazienti; OR - risposta obiettiva.

Endpoint secondari di efficacia basati su risposte confermate e non confermate secondo i criteri RECIST 1.1.

* Non statisticamente significativo.

† Valore p unilaterale ottenuto in base al test log-rank, stratificato per presenza di metastasi viscerali e sensibilità alla precedente terapia endocrina al momento della randomizzazione.

Una riduzione del rischio di progressione della malattia o di esito letale a favore del gruppo trattato con palbociclib e fulvestrant è stata osservata in tutti i sottogruppi di pazienti definiti in base ai criteri di stratificazione e alle caratteristiche iniziali. L'effetto è risultato evidente nelle donne in pre/perimenopausa (HR 0,46 [95 % CI: 0,28; 0,75]) e in quelle in postmenopausa (HR 0,52 [95 % CI: 0,40; 0,66]), così come nei pazienti con metastasi in organi interni (HR 0,50 [95 % CI: 0,38; 0,65]) e in quelli senza metastasi in organi interni (HR 0,48 [95 % CI: 0,33; 0,71]). Il beneficio è stato osservato anche indipendentemente dal numero di precedenti linee di terapia in caso di metastasi: 0 (HR 0,59 [95 % CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR 0,46 [95 % CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR 0,48 [95 % CI: 0,30; 0,76]) oppure ≥3 linee (HR 0,59 [95 % CI: 0,28; 1,22]). Ulteriori parametri di efficacia (OR e PFS), valutati nei sottogruppi di pazienti con o senza malattia viscerale, sono riportati nella Tabella 5.

Tabella 5

Risultati dello studio PALOMA-3 relativi all’efficacia nei pazienti con malattia viscerale e non viscerale (pazienti Intent-to-Treat)

	Malattia viscerale		Malattia non viscerale
	Palbociclib-Vista più fulvestrant (N = 206)	Placebo più fulvestrant (N = 105)	Palbociclib-Vista più fulvestrant (N = 141)	Placebo più fulvestrant (N = 69)
ORR [% (95 % CI)]	35,0 (28,5; 41,9)	13,3 (7,5; 21,4)	13,5 (8,3; 20,2)	14,5 (7,2; 25,0)
PFS, mediana [mesi (intervallo)]	3,8 (3,5; 16,7)	5,4 (3,5; 16,7)	3,7 (1,9; 13,7)	3,6 (3,4; 3,7)

N – numero di pazienti; IC – intervallo di confidenza; OR – risposta oggettiva basata su risposte confermate e non confermate secondo RECIST 1.1; TTP – tempo alla prima risposta tumorale.

I sintomi riportati dalle pazienti sono stati valutati mediante il questionario sulla qualità della vita (QLQ)-C30 dell'Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento dei tumori (EORTC) e il suo modulo specifico per il cancro al seno (EORTC QLQ-BR23). In totale, 335 pazienti nel gruppo palbociclib più fulvestrant e 166 pazienti nel gruppo di monoterapia con fulvestrant hanno compilato il questionario all'inizio dello studio e almeno durante una visita successiva all'inizio dello studio.

Il tempo al peggioramento è stato definito come il tempo tra il valore basale del dolore e la prima comparsa di un aumento di almeno 10 punti rispetto al valore basale nella scala del sintomo dolore. L'aggiunta di palbociclib al trattamento con fulvestrant ritarda significativamente il tempo al peggioramento dei sintomi dolorosi rispetto al placebo più fulvestrant (mediana di 8,0 mesi rispetto a 2,8 mesi; HR 0,64 [IC 95%: 0,49; 0,85]; p <0,001].

Farmacocinetica

La farmacocinetica di palbociclib è stata caratterizzata in pazienti con tumori solidi, inclusi pazienti con carcinoma mammario avanzato, e in volontari sani.

Assorbimento

Il valore medio di Cmax di palbociclib viene generalmente raggiunto entro 4-12 ore (tempo per raggiungere la concentrazione massima [Tmax]) dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta media di palbociclib dopo una dose orale di 125 mg è del 46%. Con dosi comprese tra 25 mg e 225 mg, l'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) e la Cmax aumentano in modo proporzionale alla dose. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 8 giorni dopo la somministrazione giornaliera di palbociclib. Con somministrazioni ripetute una volta al giorno, palbociclib si accumula con un coefficiente medio di cumulazione pari a 2,4 (intervallo 1,5-4,2).

Effetto del cibo

I valori di AUCinf e Cmax di palbociclib aumentavano rispettivamente del 22% e del 26% quando palbociclib veniva somministrato con un pasto ad alto contenuto calorico e grasso (circa 800-1000 kcal, di cui 150, 250 e 500-600 kcal derivanti rispettivamente da proteine, carboidrati e grassi) e rispettivamente del 9% e del 10% quando le compresse di palbociclib venivano assunte con un pasto standard a basso contenuto di grassi (circa 500-700 kcal, di cui 75-100, 250-350 e 175-245 kcal derivanti rispettivamente da proteine, carboidrati e grassi), rispetto alla somministrazione a digiuno. Sulla base di questi risultati, le compresse di palbociclib possono essere somministrate indipendentemente dal pasto.

Distribuzione

Il legame di palbociclib alle proteine plasmatiche umane in vitro è di circa l'85%, indipendentemente dalla concentrazione del farmaco. Il valore medio della frazione non legata (fu) di palbociclib nel plasma umano in vivo aumenta progressivamente con il peggioramento della funzionalità epatica. Non è stata osservata una tendenza evidente nei cambiamenti del valore medio di fu di palbociclib nel plasma umano in vivo con il peggioramento della funzionalità renale. In vitro, l'accumulo di palbociclib nelle cellule epatiche umane avviene principalmente per diffusione passiva. Palbociclib non è un substrato di OATP1B1 né di OATP1B3.

Biococina

Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che in umani palbociclib viene metabolizzato nel fegato. Dopo una singola dose orale di [14C]-palbociclib da 125 mg nell'uomo, i principali percorsi di metabolismo primario di palbociclib sono stati l'ossidazione e la sulfonazione, mentre i percorsi secondari sono stati l'acilazione e la glucuronizzazione. Palbociclib è la principale sostanza circolante nel plasma derivante dal farmaco.

La maggior parte del farmaco viene eliminata sotto forma di metaboliti. Nelle feci, il principale metabolita del farmaco è il coniugato di palbociclib con acido sulfamico, che rappresenta il 25,8% della dose somministrata. Studi in vitro con epatociti umani, frazione citosolica epatica, frazione S9 e enzimi ricombinanti sulfotransferasi (SULT) hanno dimostrato che i principali enzimi coinvolti nel metabolismo sono CYP3A e SULT2A1.

Eliminazione

La clearance apparente media geometrica (CL/F) di palbociclib è di 63 l/ora e la semivita media geometrica nel plasma è di 28,8 ore nei pazienti con carcinoma mammario avanzato. In 6 volontari sani di sesso maschile che hanno ricevuto una singola dose orale di [14C]-palbociclib, in media il 92% della dose radioattiva somministrata è stato eliminato entro 15 giorni, principalmente con le feci (74% della dose), e il 17% con le urine. L'escrezione di palbociclib invariato con le feci e con le urine è stata rispettivamente del 2% e del 7% della dose somministrata.

In vitro, palbociclib non è un inibitore di CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e non è un induttore di CYP1A2, 2B6, 2C8 e 3A4 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Valutazioni in vitro indicano che palbociclib ha un basso potenziale di inibizione dell'attività dei trasportatori di anioni organici (OAT)1, OAT3, dei trasportatori di cationi organici (OCT)2, del polipeptide di trasporto di anioni organici (OATP)1B1 e OATP1B3 e delle proteine di trasporto dei sali biliari (BSEP) a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Popolazioni particolari

Età, sesso e peso corporeo

Secondo un'analisi farmacocinetica di popolazione effettuata su 183 pazienti affetti da cancro (50 uomini e 133 donne di età compresa tra 22 e 89 anni e con peso corporeo compreso tra 38 e 123 kg), il sesso non ha influenzato l'esposizione a palbociclib, mentre età e peso corporeo non hanno avuto un impatto clinicamente rilevante sull'esposizione a palbociclib.

Insufficienza epatica

I dati di uno studio farmacocinetico condotto su pazienti con diversi livelli di funzionalità epatica indicano una riduzione dell'esposizione a palbociclib invariato (AUCinf invariata) del 17% nei pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh), un aumento del 34% e del 77% nei pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh) e grave (classe C secondo Child-Pugh), rispettivamente, rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Il valore massimo di esposizione a palbociclib (Cmax non legata) aumentava rispettivamente del 7%, 38% e 72% nei casi di compromissione epatica lieve, moderata e grave rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Inoltre, sulla base dei risultati di un'analisi farmacocinetica di popolazione condotta su 183 pazienti con neoplasia avanzata, tra cui 40 con compromissione epatica lieve secondo la classificazione del National Cancer Institute (NCI) (bilirubina totale ≤ ULN e > 1,0 fino a 1,5 × ULN con qualsiasi livello di AST), la compromissione epatica lieve non ha influenzato la farmacocinetica di palbociclib.

Insufficienza renale

I dati di uno studio farmacocinetico condotto su pazienti con diversi livelli di funzionalità renale indicano un aumento dell'esposizione totale a palbociclib (AUCinf) del 39%, 42% e 31% nei casi di compromissione renale lieve (clearance della creatinina 60 ml/min ≤ < 90 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30 ml/min ≤ < 60 ml/min) e grave (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min), rispettivamente, rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥ 90 ml/min). Il valore massimo di esposizione a palbociclib (Cmax) aumentava rispettivamente del 17%, 12% e 15% nei casi di compromissione renale lieve, moderata e grave rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Inoltre, sulla base dei risultati di un'analisi farmacocinetica di popolazione condotta su 183 pazienti con neoplasia avanzata, tra cui 73 con compromissione renale lieve e 29 con compromissione renale moderata, la compromissione renale lieve e moderata non ha influenzato la farmacocinetica di palbociclib. La farmacocinetica di palbociclib in pazienti sottoposti a emodialisi non è stata studiata.

Appartenenza etnica

In uno studio farmacocinetico condotto su volontari sani, i valori di AUCinf e Cmax di palbociclib dopo una singola dose orale erano del 30% e del 35% più elevati nei volontari giapponesi rispetto ai volontari non asiatici. Tuttavia, questo risultato non è stato confermato in modo coerente in studi successivi su pazienti giapponesi o di origine asiatica con carcinoma mammario dopo somministrazione ripetuta del farmaco. Sulla base dell'analisi integrata dei dati di farmacocinetica, sicurezza ed efficacia nelle popolazioni di pazienti di origine asiatica e non asiatica, non è necessaria alcuna modifica della dose per i pazienti di origine asiatica.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Il medicinale Palbociclib-Vista è indicato per il trattamento del carcinoma mammario ormono-ricettore-positivo (HR-positivo), negativo per il recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2), localmente avanzato o metastatico:

• in associazione con un inibitore dell’aromatasi;
• in associazione con fulvestrant in donne precedentemente trattate con terapia endocrina (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Nelle donne in premenopausa e perimenopausa, la terapia endocrina deve essere somministrata in associazione con un agonista del rilascio dell’ormone luteinizzante (LHRH).

Controindicazioni

Ipersensibilità all’ingrediente attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Assunzione concomitante di prodotti contenenti estratto di erba di San Giovanni (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Palbociclib viene principalmente metabolizzato dall’isoenzima del citocromo CYP3A e dall’enzima solfotransferasi (SULT) SULT2A1. In vivo, palbociclib è un debole inibitore del CYP3A e la sua attività inibitoria è dipendente dal tempo.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di palbociclib

Effetto degli inibitori del CYP3A

La somministrazione concomitante di itraconazolo 200 mg una volta al giorno e di una dose singola di palbociclib 125 mg aumenta l’esposizione totale (AUCinf) e la concentrazione massima (Cmax) di palbociclib rispettivamente di circa l’87 % e il 34 % rispetto alla somministrazione di una dose singola di palbociclib 125 mg da solo.

È necessario evitare l’uso concomitante con inibitori forti del CYP3A, inclusi ma non limitati a: claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir/ritonavir, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazolo e pompelmo o succo di pompelmo (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando si assumono inibitori deboli o moderati del CYP3A.

Effetto degli induttori del CYP3A

La somministrazione concomitante di ripetute dosi di rifampicina 600 mg e di una dose singola di palbociclib 125 mg ha determinato una riduzione dell’AUCinf e della Cmax di palbociclib rispettivamente dell’85 % e del 70 % rispetto alla monoterapia con palbociclib 125 mg.

È necessario evitare l’uso concomitante con induttori forti del CYP3A, inclusi: carbamazepina, enzalutamide, fenitoina, rifampicina ed estratto di erba di San Giovanni (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

La somministrazione concomitante di modafinil, un induttore moderato del CYP3A, alla dose di 400 mg e di una dose singola di palbociclib 125 mg ha ridotto l’AUCinf e la Cmax di palbociclib rispettivamente di circa il 32 % e l’11 % rispetto alla somministrazione di una dose singola di palbociclib 125 mg da solo. Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando si assumono induttori moderati del CYP3A (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Effetto di agenti che riducono l’acidità gastrica

La somministrazione concomitante a digiuno di una dose singola di palbociclib 125 mg e di dosi ripetute di un inibitore della pompa protonica (IPP), rabeprozolo, non ha avuto effetto sul livello e sulla velocità di assorbimento di palbociclib rispetto alla somministrazione di una dose singola di palbociclib 125 mg da solo.

Considerando la minore riduzione del pH gastrico da parte degli antagonisti H2 e degli antiacidi locali rispetto agli IPP, si prevede che l’effetto di questi medicinali sull’esposizione a palbociclib sia trascurabile.

Effetto di palbociclib sulla farmacocinetica di altri medicinali

Palbociclib è un debole inibitore del CYP3A dipendente dal tempo quando somministrato alla dose giornaliera di 125 mg in stato di equilibrio. La somministrazione concomitante ripetuta di palbociclib e midazolam ha aumentato i valori di AUCinf e Cmax rispettivamente del 61 % e del 37 % rispetto alla somministrazione di midazolam come monoterapia.

Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di substrati sensibili del CYP3A con un indice terapeutico ristretto (ad esempio alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, everolimus, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus e tacrolimus), poiché palbociclib può aumentarne l’esposizione.

Possibili interazioni farmacologiche tra palbociclib e letrozolo

Dati ottenuti da uno studio clinico su pazienti con carcinoma mammario hanno dimostrato l’assenza di interazioni tra palbociclib e letrozolo quando somministrati concomitantemente.

Effetto di tamoxifene sull’esposizione a palbociclib

I dati di uno studio condotto su volontari sani di sesso maschile hanno mostrato che l’esposizione a palbociclib con la somministrazione concomitante di una dose di palbociclib e dosi ripetute di tamoxifene era sovrapponibile a quella osservata con la monoterapia di palbociclib.

Interazione farmacologica tra palbociclib e fulvestrant

Dati da uno studio clinico su pazienti con carcinoma mammario hanno dimostrato l’assenza di interazioni clinicamente rilevanti tra palbociclib e fulvestrant quando questi medicinali vengono somministrati concomitantemente.

Interazione farmacologica tra palbociclib e contraccettivi orali

Non sono stati condotti studi sull’interazione tra palbociclib e contraccettivi orali (vedere il paragrafo «Uso durante la gravidanza e l’allattamento»).

Studi in vitro sull’interazione con trasportatori

Sulla base dei dati ottenuti dagli studi in vitro, si prevede che palbociclib inibisca l’attività del trasportatore P-glicoproteina (P-gp) nell’intestino e della proteina di resistenza al carcinoma mammario (BCRP). Pertanto, l’uso concomitante di palbociclib con medicinali che sono substrati del P-gp (ad esempio digossina, dabigatran, colchicina) o del BCRP (ad esempio pravastatina, rosuvastatina, fluvastatina, sulfasalazina) potrebbe aumentare il loro effetto terapeutico e gli effetti indesiderati.

Sulla base dei dati degli studi in vitro, palbociclib potrebbe inibire l’uptake mediato dai trasportatori dei cationi organici OCT1, aumentando così l’esposizione a medicinali substrati di questi trasportatori (ad esempio metformina).

Interazione farmacologica tra palbociclib e statine

La somministrazione concomitante di palbociclib con statine che sono substrati del CYP3A4 e/o del BCRP può aumentare il rischio di rabdomiolisi a causa dell’aumento delle concentrazioni plasmatiche delle statine. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi, inclusi casi fatali, dopo la somministrazione concomitante di palbociclib con simvastatina o atorvastatina.

Caratteristiche d'uso

Donne in pre/perimenopausa

L'ablazione ovarica o la soppressione con un agonista del GnRH sono obbligatorie nelle donne in pre/perimenopausa trattate con palbociclib in combinazione con un inibitore dell'aromatasi, a causa del meccanismo d'azione degli inibitori dell'aromatasi. Gli studi sono stati condotti esclusivamente con terapia combinata di palbociclib e fulvestrant in donne in pre/perimenopausa in associazione con un agonista del GnRH.

Malattia viscerale grave

La sicurezza e l'efficacia di palbociclib nei pazienti con malattia viscerale grave non sono state studiate (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Alterazioni ematologiche

In caso di neutropenia di grado 3 o 4 si raccomanda l'interruzione temporanea del trattamento, la riduzione della dose o il rinvio dell'inizio del ciclo di trattamento. È necessario effettuare un adeguato monitoraggio (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

Malattia polmonare interstiziale (MPI)/pneumonite

Casi gravi, potenzialmente letali o fatali di MPI e/o pneumonite possono verificarsi in pazienti che ricevono palbociclib in combinazione con terapia endocrina.

Negli studi clinici (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) l'MPI/pneumonite di qualsiasi grado di gravità è stata osservata nel 1,4% dei pazienti trattati con palbociclib, nel 0,1% di grado 3, mentre non sono stati osservati casi di grado 4 né decessi. Inoltre, casi di MPI/pneumonite, inclusi quelli fatali, sono stati riportati nel periodo post-commercializzazione (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

È necessario monitorare attentamente i pazienti per la comparsa precoce di sintomi respiratori indicativi di MPI/pneumonite (come ipossia, tosse, dispnea). Se un paziente manifesta nuovi sintomi respiratori o un peggioramento di quelli esistenti e si sospetta lo sviluppo di MPI/pneumonite, il trattamento con palbociclib deve essere immediatamente sospeso e il paziente deve essere sottoposto a valutazione diagnostica. Il trattamento con palbociclib deve essere definitivamente interrotto nei pazienti con MPI grave o pneumonite (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Infezioni

Poiché palbociclib ha un effetto mielosoppressivo, i pazienti possono essere predisposti allo sviluppo di infezioni.

Negli studi clinici randomizzati sono stati riportati tassi più elevati di infezioni nei pazienti trattati con palbociclib rispetto ai pazienti del gruppo di controllo. Infezioni di grado 3 e 4 si sono verificate rispettivamente nel 5,6% e nello 0,9% dei pazienti trattati con palbociclib in qualsiasi combinazione (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

È necessario monitorare i pazienti per la comparsa di sintomi infettivi e trattarli in modo appropriato (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

I medici devono informare i pazienti della necessità di segnalare immediatamente qualsiasi episodio di febbre.

Tromboembolia venosa

Sono stati riportati eventi tromboembolici venosi in pazienti trattati con palbociclib (vedi sezione «Effetti indesiderati»). È necessario monitorare i pazienti per la presenza di segni e sintomi di trombosi venosa profonda ed embolia polmonare e trattarli in modo appropriato.

Alterazioni della funzionalità epatica

Palbociclib deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione epatica moderata o grave, con attento monitoraggio dei segni di tossicità (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità renale

Palbociclib deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione renale moderata o grave, con attento monitoraggio dei segni di tossicità (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Uso concomitante con inibitori o induttori del CYP3A4

Potenti inibitori del CYP3A4 possono aumentare la tossicità del medicinale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si deve evitare l'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A con palbociclib. Tale associazione deve essere considerata solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Se non è possibile evitare l'uso concomitante di palbociclib con un potente inibitore del CYP3A, la dose di palbociclib deve essere ridotta a 75 mg una volta al giorno. Dopo l'interruzione del potente inibitore, la dose di palbociclib deve essere aumentata (dopo 3-5 emivite dell'inibitore) alla dose precedentemente assunta prima dell'inizio del potente inibitore del CYP3A (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso concomitante di induttori del CYP3A può ridurre l'effetto di palbociclib e portare a perdita di efficacia. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante di palbociclib con potenti induttori del CYP3A4. Non è necessaria alcuna modifica della dose quando palbociclib viene utilizzato con induttori moderati del CYP3A (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Donne in età fertile o i loro partner

Le donne in età fertile o i loro partner maschi devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento con palbociclib (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Informazioni importanti sugli eccipienti

Sodio

Il medicinale PALBOCICLIB-Vista, compresse da 75 mg e da 100 mg, contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè praticamente senza sodio.

Il medicinale PALBOCICLIB-Vista, compresse da 125 mg, contiene più di 1 mmol (26 mg) di sodio per compressa, informazione da tenere in considerazione nel trattamento di pazienti sottoposti a dieta con contenuto controllato di sodio.

Uso in gravidanza o allattamento

Donne in età fertile / contraccezione in donne e uomini

Le donne in età fertile che ricevono questo medicinale o i loro partner maschi devono utilizzare metodi contraccettivi affidabili (ad esempio, metodo contraccettivo a doppio barriera) durante il trattamento e per almeno 3 settimane o 14 settimane dopo la fine del trattamento, rispettivamente per donne e uomini (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Gravidanza

I dati sull'uso di palbociclib in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Palbociclib non è raccomandato in gravidanza né in donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi affidabili.

Allattamento

Non sono stati condotti studi sull'effetto di palbociclib sulla produzione di latte materno negli esseri umani e negli animali, sulla sua presenza nel latte materno o sul suo effetto sui neonati allattati al seno. Non è noto se palbociclib passi nel latte materno. L'allattamento è controindicato nei pazienti in trattamento con palbociclib.

Fertilità

Negli studi preclinici sulla riproduzione non è stato osservato alcun effetto sul ciclo estrale (in ratti femmine) o sull'accoppiamento e sulla fertilità nei ratti (maschi o femmine). Tuttavia, non esistono dati clinici sull'effetto di palbociclib sulla fertilità nell'uomo. Sulla base dei dati sugli effetti sul sistema riproduttivo nei maschi (degenerazione dei tubuli seminiferi, ipospermia epididimale, ridotta concentrazione e motilità degli spermatozoi, ridotta secrezione prostatica) ottenuti negli studi preclinici di tossicologia, la fertilità maschile può essere compromessa con l'uso di palbociclib. Pertanto, si raccomanda agli uomini di valutare la possibilità di conservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento con palbociclib.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

Palbociclib ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, a causa del rischio di affaticamento durante il trattamento con palbociclib, si raccomanda ai pazienti di prestare cautela durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione

Il trattamento con il medicinale PALBOCICLIB-VISTA deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di agenti antineoplastici.

Dosaggio

Il dosaggio raccomandato è di 125 mg di palbociclib per via orale una volta al giorno per 21 giorni consecutivi, seguiti da una pausa di 7 giorni (schema 3/1), completando un ciclo di 28 giorni. Il trattamento con palbociclib deve proseguire finché persiste l'efficacia clinica della terapia o fino all'insorgenza di tossicità inaccettabile.

Quando palbociclib viene somministrato in associazione con un inibitore dell'aromatasi, quest'ultimo deve essere utilizzato secondo le indicazioni riportate nel foglio illustrativo di tale medicinale. Nei trattamenti di donne in pre- o perimenopausa, la terapia combinata con palbociclib e inibitore dell'aromatasi deve sempre essere associata a un agonista del GnRH (vedere la sezione «Istruzioni per l'uso»).

Quando palbociclib viene somministrato in associazione con fulvestrant, il dosaggio raccomandato di fulvestrant è di 500 mg per via intramuscolare, somministrato nel 1°, 15° e 29° giorno di trattamento e successivamente una volta al mese. Per informazioni più dettagliate, consultare il foglio illustrativo di fulvestrant. Alle donne in pre- o perimenopausa, prima dell'inizio e durante la terapia combinata con palbociclib e fulvestrant, deve essere somministrato un agonista del GnRH in conformità con le linee guida locali di pratica clinica.

Ai pazienti si raccomanda di assumere la dose di palbociclib approssimativamente alla stessa ora ogni giorno. In caso di vomito o di dimenticanza della dose, non deve essere somministrata una dose aggiuntiva. La dose successiva deve essere assunta all'orario previsto.

Adattamento del dosaggio

Si raccomanda di modificare il dosaggio di palbociclib in base ai singoli parametri di sicurezza e tollerabilità.

Il trattamento di alcune reazioni avverse può richiedere l'interruzione temporanea della terapia / il rinvio della somministrazione e/o la riduzione del dosaggio del medicinale o l'interruzione definitiva del trattamento, secondo gli schemi di riduzione del dosaggio riportati nelle tabelle 6, 7 e 8 (vedere le sezioni «Istruzioni per l'uso» e «Effetti indesiderati»).

Tabella 6

Modificazione del dosaggio raccomandata del medicinale PALBOCICLIB-VISTA in caso di insorgenza di reazioni avverse

Livello della dose	Dose
Dose raccomandata	125 mg/giorno
Prima riduzione della dose	100 mg/giorno
Seconda riduzione della dose	75 mg/giorno*

*Se è necessaria un'ulteriore riduzione della dose (inferiore a 75 mg/giorno), il trattamento deve essere interrotto.

Prima dell'inizio del trattamento con palbociclib e all'inizio di ogni ciclo, nonché il giorno 15 dei primi 2 cicli e in caso di necessità clinica, è necessario eseguire un emocromo completo.

Nei pazienti che presentano neutropenia di grado 1 o 2 durante i primi 6 cicli, l'emocromo completo deve essere eseguito per i cicli successivi ogni 3 mesi, prima dell'inizio del ciclo o in caso di necessità clinica.

Si raccomanda di utilizzare il medicinale Palbociclib-Vista se il conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) è ≥1000/mm³ e il numero di piastrine è ≥50000/mm³.

Tabella 7

Modificazione della dose del medicinale Palbociclib-Vista e trattamento –
Tossicità ematologica

Grado di gravità secondo CTCAE	Modifiche della dose
Grado 1 o 2	Non è necessaria alcuna correzione della dose
Grado 3a	Primo giorno del ciclo Sospendere il trattamento con Palbociclib-Vista fino al recupero a un livello di gravità ≤ 2 e ripetere l’emocromo completo entro 1 settimana. Dopo il recupero a un livello di gravità ≤ 2, iniziare il ciclo successivo mantenendo la stessa dose Giorno 15 dei primi 2 cicli In caso di tossicità di grado 3, continuare il trattamento con Palbociclib-Vista alla dose corrente fino al completamento del ciclo e ripetere l’emocromo completo al giorno 22. In caso di tossicità di grado 4 al giorno 22, vedere le modifiche della dose previste per il grado 4. Si dovrebbe prendere in considerazione la possibilità di ridurre la dose al giorno 1 dei cicli successivi in caso di recupero prolungato (>1 settimana) dopo neutropenia di grado 3 o in caso di neutropenia ricorrente di grado 3.
Grado 3 con neutropenia febbrile (<1000 a 500/mm³) con febbre ≥ 38,5 ºC e/o infezione	In qualsiasi momento: interrompere il trattamento con Palbociclib-Vista fino al recupero a un livello di gravità ≤ 2; riprendere il trattamento alla dose immediatamente inferiore.
Grado 4a	In qualsiasi momento: interrompere il trattamento con Palbociclib-Vista fino al recupero a un livello di gravità ≤ 2; riprendere il trattamento alla dose immediatamente inferiore.

Definizione del grado secondo CTCAE 4.0.

ACN - conteggio assoluto di neutrofili; CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events; LIM - limite inferiore della norma.

a Si applica a tutte le reazioni avverse ematologiche, ad eccezione della linfopenia (a meno che non sia associata a manifestazioni cliniche, ad esempio infezioni opportunistiche).

b ACN: grado 1: ACN<LIM - 1500/mm³; grado 2: ACN 1000 - <1500/mm³; grado 3: ACN 500 - <1000/mm³; grado 4: ACN<500/mm³.

Tabella 8

Modificazione della dose del medicinale Palbociclib-Vista e gestione – tossicità non ematologica

Grado di gravità secondo CTCAE	Modifiche alla dose
Grado 1 o 2	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Tossicità non ematologica di grado ≥3 (se persistente nonostante il trattamento)	Sospendere l'uso fino a quando i sintomi non si risolvono a: grado ≤1; grado ≤2 (escludendo i fattori di rischio per il paziente) Riprendere l'uso al livello della successiva dose più bassa.

Definizione del grado secondo CTCAE 4.0.

CTCAE - Criteri comuni di terminologia per la classificazione degli effetti collaterali.

Nei pazienti con forme gravi di malattia polmonare interstiziale (MPIL)/pneumonite, il trattamento con Palbociclib-Vista deve essere interrotto definitivamente (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni) non è necessaria alcuna correzione della dose di Palbociclib-Vista (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (classe A e B secondo Child-Pugh) non è necessaria alcuna correzione della dose di Palbociclib-Vista.

Nei pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo Child-Pugh) si raccomanda una dose di 75 mg una volta al giorno secondo lo schema 3/1 (vedere le sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).

Compromissione renale

Nei pazienti con insufficienza renale di grado lieve, moderato o grave (clearance della creatinina [CrCl] ≥15 ml/min) non è necessaria alcuna correzione della dose di Palbociclib-Vista. I dati disponibili non sono sufficienti per fornire raccomandazioni sulla correzione della dose nei pazienti sottoposti a emodialisi (vedere le sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

Palbociclib-Vista è destinato all’assunzione orale. Palbociclib deve essere assunto con il cibo, preferibilmente durante il pasto, al fine di garantire un’esposizione costante al farmaco (vedere la sezione «Farmacocinetica»). È necessario evitare l’assunzione di palbociclib con pompelmo o succo di pompelmo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Le compresse di Palbociclib-Vista devono essere inghiottite intere (non masticare). Non assumere compresse rotte, scheggiate o danneggiate in altro modo.

Pediatria

La sicurezza e l’efficacia di Palbociclib-Vista nei bambini e negli adolescenti (età < 18 anni) non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio con palbociclib, possono manifestarsi effetti tossici gastrointestinali (ad esempio nausea, vomito) ed ematologici (ad esempio neutropenia). Si raccomanda un trattamento di supporto generale.

Effetti indesiderati

Panoramica sintetica del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza complessivo di palbociclib è basato sui dati aggregati di 872 pazienti trattati con palbociclib in associazione a terapia ormonale (N = 527 in combinazione con letrozolo e N = 345 in combinazione con fulvestrant) in studi clinici randomizzati per il carcinoma mammario HR-positivo, HER2-negativo, avanzato o metastatico.

Gli effetti indesiderati più comuni (≥ 20%) di qualsiasi grado riportati nei pazienti trattati con palbociclib negli studi clinici randomizzati comprendono neutropenia, infezioni, leucopenia, affaticamento, nausea, stomatite, anemia, diarrea, alopecia e trombocitopenia. Gli effetti indesiderati più comuni (≥ 2%) di grado 3 o superiore osservati con palbociclib sono stati neutropenia, leucopenia, infezioni, anemia, aumento dell'aspartato aminotrasferasi (AST), affaticamento e aumento dell'alanina aminotrasferasi (ALT).

La riduzione o modifica della dose a causa di effetti indesiderati è stata osservata nel 38,4% dei pazienti trattati con palbociclib negli studi clinici randomizzati, indipendentemente dalla combinazione terapeutica.

L’interruzione definitiva del trattamento a causa di effetti indesiderati si è verificata nel 5,2% dei pazienti trattati con palbociclib negli studi clinici randomizzati, indipendentemente dalla combinazione.

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati

La Tabella 9 riporta gli effetti indesiderati osservati nei tre studi randomizzati. La mediana della durata del trattamento con palbociclib, calcolata sul set di dati aggregati al momento dell’analisi finale della sopravvivenza globale (OS), è stata di 14,8 mesi.

La Tabella 10 riporta le alterazioni dei parametri di laboratorio osservate nei tre studi randomizzati.

Gli effetti indesiderati sono elencati per classe di sistema organo e frequenza. La frequenza è definita come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (>1/1000, <1/100).

Tabella 9

Effetti indesiderati, basati sui dati aggregati di tre studi clinici randomizzati (N=872) e dall’esperienza post-marketing

Classe di sistema d'organo Frequenza Reazione avversa	Tutti i gradi, n (%)	Grado 3, n (%)	Grado 4, n (%)
Infezioni e infestazioni Molto comuni Infezionib	516 (59,2)	49 (5,6)	8 (0,9)
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comuni Neutropeniaс Leucopeniad Anemiaе Trombocitopeniaf Comuni Febbre neutropenica	716 (82,1) 424 (48,6) 258 (29,6) 194 (22,2) 12 (1,4)	500 (57,3) 254 (29,1) 45 (5,2) 16 (1,8) 10 (1,1)	97 (11,1) 7 (0,8) 2(0,2) 4 (0,5) 2 (0,2)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comuni Diminuzione dell'appetito	152 (17,4)	8 (0,9)	0 (0,0)
Patologie del sistema nervoso Comuni Disgeusia	79 (9,1)	0 (0,0)	0 (0,0)
Patologie dell'occhio Comuni Offuscamento della vista Lacrimazione aumentata Occhi secchi	48 (5,5) 59 (6,8) 36 (4,1)	1 (0,1) 0 (0,0) 0 (0,0)	0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)
Patologie vascolari Comuni Tromboembolia venosaj	28 (3,2)	11 (1,3)	7 (0,8)
Patologie dell'apparato respiratorio, toracico e mediastinico Comuni Epistassi PLI/pneumonitei	77 (8,8) 12 (1,4)	0 (0,0) 1 (0,1)	0 (0,0) 0 (0,0)
Patologie gastrointestinali Molto comuni Stomatiteg Nausea Diarrea Vomito	264 (30,3) 314 (36,0) 238 (27,3) 165 (18,9)	8 (0,9) 5 (0,6) 9 (1,0) 6 (0,7)	0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comuni Eruzione cutaneah Alopecia Pelle secca Comuni Sindrome mano-piede eritrodisestesica Non comuni Lupus eritematoso cutaneo Eritema multiforme	158 (18,1) 234 (26,8) 93 (10,7) 16 (1,8) 1 (0,1) 1 (0,1)	7 (0,8) N/D 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)	0 (0,0) N/D 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0, (0,0)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comuni Stanchezza Astenia Piressia	362 (41,5) 118 (13,5) 115 (13,2)	23 (2,6) 14 (1,6) 1 (0,1)	2 (0,2) 1 (0,1) 0 (0,0)
Esami di laboratorio Molto comuni Aumento dei livelli di ALT Aumento dei livelli di AST Comuni Aumento della creatinina nel sangue	92 (10,6) 99 (11,4) 57 (6,5)	18 (2,1) 25 (2,9) 3 (0,3)	1 (0,1) 0 (0,0) 2 (0,2)

ALT - alanina aminotrasferasi; AST - aspartato aminotrasferasi; MIP - malattia interstiziale polmonare; N(n) - numero di pazienti; NS - non specificato.

a Riportati i Termini Preferenziali (PT) secondo MedDRA 17.1.

b Tutti i PT appartenenti alla classe di sistema d'organi: infezioni e infestazioni.

c Neutropenia comprende i seguenti PT: neutropenia, riduzione del numero di neutrofili.

d Leucopenia comprende i seguenti PT: leucopenia, riduzione del numero di leucociti.

e Anemia comprende i seguenti PT: anemia, riduzione dell'emoglobina, riduzione dell'ematocrito.

f Trombocitopenia comprende i seguenti PT: trombocitopenia, riduzione del numero di piastrine.

g Stomatite comprende i seguenti PT: stomatite aftosa, cheiliti, glossiti, glosodinia, ulcere orali, infiammazione delle mucose, dolore orale, disagio orofaringeo, dolore orofaringeo, stomatite.

h Eruzioni cutanee comprendono i seguenti PT: eruzione cutanea, eruzione maculopapulosa, eruzione pruriginosa, eruzione eritematosa, dermatite papulosa, dermatite, dermatite acneiforme, eruzioni cutanee tossiche.

i I casi di MIP/pneumonite comprendono tutti i rapporti registrati indicati con i Termini Preferenziali del dizionario MedDRA secondo la ricerca standardizzata «malattia polmonare» (ricerca ristretta).

j Tromboembolia venosa comprende i seguenti PT: embolia polmonare, embolia, trombosi venosa profonda, embolia periferica, trombosi. Tabella 10

Alterazioni dei parametri di laboratorio osservate nei tre studi randomizzati (N=872)

Deviazioni degli esami del sangue	Palbociclib-Vista con letrozolo o fulvestranto				Gruppi di confronto*
	Tutti i gradi %	Grado 3 %	Grado 4 %	Tutti i gradi %	Grado 3 %	Grado 4 %
Leucopenia	97,4	41,8	1,0	26,2	0,2	0,2
Neutropenia	95,6	57,5	11,7	17,0	0,9	0,6
Anemia	80,1	5,6	n/d	42,1	2,3	n/d
Trombocitopenia	65,2	1,8	0,5	13,2	0,2	0,0
Aumento dei livelli di AST	55,5	3,9	0,0	43,3	2,1	0,0
Aumento dei livelli di ALT	46,1	2,5	0,1	33,2	0,4	0,0

AST - aspartato aminotrasferasi; ALT - alanina aminotrasferasi; N - numero di pazienti; n/z - non applicabile.

Nota: la gravità delle anomalie è stata determinata secondo la scala CTCAE 4.0 del National Cancer Institute (NCI) degli Stati Uniti.

* Letrozolo o fulvestrante.

Descrizione delle singole reazioni avverse

In generale, la neutropenia di qualsiasi grado è stata riportata in 716 pazienti (82,1%) che assumevano palbociclib indipendentemente dalla combinazione; la neutropenia di grado 3 è stata riportata in 500 pazienti (57,3%) e la neutropenia di grado 4 è stata riportata in 97 (11,1%) pazienti (vedi tabella 9).

Nei tre studi clinici randomizzati, la mediana del tempo al primo episodio di neutropenia di qualsiasi grado è stata di 15 giorni (13-317), mentre la mediana della durata della neutropenia di grado 3 o superiore è stata di 7 giorni.

La neutropenia febbrile è stata riportata nel 0,9% dei pazienti che assumevano palbociclib in combinazione con fulvestrante e nell'1,7% dei pazienti che assumevano palbociclib in combinazione con letrozolo.

La neutropenia febbrile è stata riportata nel 2% dei pazienti che assumevano palbociclib durante l'intero programma clinico.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 7 compresse in un blister, 3 blister in una scatola di cartone.

Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Sintón Hispania, S.L.

Indirizzo del produttore e sede dell'attività produttiva

C/ Castelló, n°1, Sant Boi de Llobregat, Barcellona, 08830, Spagna.