Ozanimod-Vista: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Ozanimod-Vista (Ozanimod-Vista)

Composizione:

Principio attivo: ozanimod;

1 capsula contiene 0,23 mg, 0,46 mg o 0,92 mg di ozanimod sotto forma di cloridrato di ozanimod;

Eccipienti: cellulosa microcristallina 102, croscarmellosa sodica, stearato di magnesio.

Involucro della capsula rigida per la dose da 0,23 mg: gelatina, biossido di titanio, ossido di ferro nero (E 172);

Involucro della capsula rigida per la dose da 0,46 mg: gelatina, biossido di titanio, ossido di ferro nero (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172);

Involucro della capsula rigida per la dose da 0,92 mg: gelatina, biossido di titanio, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Capsule da 0,23 mg: capsula rigida di gelatina di dimensione n. 4 con corpo e cappuccio di colore grigio chiaro, con stampa nera radiale sul cappuccio “O7ZM L”;

Capsule da 0,46 mg: capsula rigida di gelatina di dimensione n. 4 con corpo di colore grigio chiaro e cappuccio di colore arancione, con stampa nera radiale sul cappuccio “O7ZM M”;

Capsule da 0,92 mg: capsula rigida di gelatina di dimensione n. 4 con corpo e cappuccio di colore arancione, con stampa nera radiale sul cappuccio “O7ZM H”.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Immunosoppressori. Modulatori dei recettori della sfingosina-1-fosfato (S1P). Ozanimod.

Codice ATC L04AE02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Mecanismo d'azione. Ozanimod-Vista è un potente modulatore del recettore della sfingosina-1-fosfato (S1P), che si lega con alta affinità ai recettori S1P1 e S1P5. Ozanimod-Vista presenta scarsa o nulla attività su S1P2, S1P3 e S1P4. In vitro, ozanimod e i suoi principali metaboliti attivi hanno dimostrato un'attività e una selettività simili nei confronti di S1P1 e S1P5. Il meccanismo attraverso cui ozanimod esercita l'effetto terapeutico nella sclerosi multipla e nella colite ulcerosa non è noto, ma potrebbe includere la riduzione della migrazione dei linfociti nel sistema nervoso centrale (SNC) e nell'intestino.

La riduzione del numero di linfociti nella circolazione periferica indotta da ozanimod ha un impatto diverso sulle sottopopolazioni di leucociti, con una maggiore riduzione delle cellule coinvolte nella risposta immunitaria adattativa. Ozanimod ha un effetto minimo sulle cellule coinvolte nella risposta immunitaria innata, favorendo così la sorveglianza immunitaria.

Ozanimod viene ampiamente metabolizzato nell'uomo, formando una serie di metaboliti circolanti attivi, tra cui due metaboliti principali (CC112273 e CC1084037). Nell'uomo, circa il 94% dell'esposizione totale ai principi attivi circolanti è rappresentato da ozanimod (6%) e dai due metaboliti principali CC112273 (73%) e CC1084037 (15%).

Farmacocinetica

Ozanimod viene ampiamente metabolizzato nell'uomo, con formazione di una serie di metaboliti circolanti attivi, inclusi i due metaboliti principali CC112273 e CC1084037, che presentano attività e selettività verso S1P1 e S1P5 paragonabili al composto originario. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) e l'area sotto la curva (AUC) di ozanimod, CC112273 e CC1084037 aumentano in modo proporzionale nell'intervallo di dosi di ozanimod da 0,46 mg a 0,92 mg (da 0,5 a 1 dose raccomandata). Dopo somministrazione ripetuta, circa il 94% dei principi attivi circolanti è rappresentato da ozanimod (6%), CC112273 (73%) e CC1084037 (15%). Alla dose di 0,92 mg per os una volta al giorno in pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente, la media geometrica [coefficiente di variazione (CV%)] di Cmax e AUC0–24h allo stato stazionario è stata rispettivamente di 231,6 pg/ml (37,2%) e 4223 pg*h/ml (37,7%) per ozanimod e di 6378 pg/ml (48,4%) e 132861 pg*h/ml (45,6%) per CC112273. Cmax e AUC0–24h per CC1084037 sono circa il 20% di quelli di CC112273. I fattori che influenzano CC112273 sono applicabili anche a CC1084037, poiché questi metaboliti si trasformano reciprocamente. Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che non vi sono differenze significative in questi parametri farmacocinetici nei pazienti con sclerosi multipla recidivante o colite ulcerosa.

Assorbimento

Il Tmax di ozanimod è di circa 6–8 ore. Il Tmax di CC112273 è di circa 10 ore. La somministrazione di ozanimod con un pasto ad alto contenuto calorico e di grassi non ha influenzato l'esposizione a ozanimod (Cmax e AUC). Pertanto, ozanimod può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente medio (CV%) di ozanimod (Vz/F) è di 5590 l (27%), indicando una distribuzione estesa nei tessuti. Il legame di ozanimod alle proteine plasmatiche umane è di circa il 98,2%. Il legame di CC112273 e CC1084037 alle proteine plasmatiche umane è rispettivamente di circa il 99,8% e il 99,3%.

Biotrasformazione

Ozanimod viene ampiamente metabolizzato attraverso diversi percorsi di biotrasformazione, inclusi aldeide deidrogenasi e alcol deidrogenasi (ALDH/ADH), le isoforme del citocromo P450 (CYP) 3A4 e 1A1 e la microflora intestinale, ma nessun sistema enzimatico predomina nel metabolismo complessivo. Dopo dosi ripetute, l'AUC dei due metaboliti attivi principali CC112273 e CC1084037 supera rispettivamente di 13 e 2,5 volte quella di ozanimod. Studi in vitro hanno mostrato che la monoamino ossidasi B (MAO-B) è responsabile della formazione di CC112273 (tramite un metabolita attivo intermedio RP101075), mentre CYP2C8 e ossidoreduttasi sono coinvolti nel metabolismo di CC112273. CC1084037 si forma direttamente da CC112273 e subisce un metabolismo reversibile a CC112273. L'interconversione tra questi due metaboliti attivi avviene tramite carbonyl reduttasi, aldo-cheto reduttasi 1C1/1C2 e/o 3β- e 11β-idrossisteroide deidrogenasi.

Eliminazione

La clearance orale apparente media di ozanimod è di circa 192 l/ora (37%). Il periodo di emivita plasmatico medio (t1/2) di ozanimod è di circa 21 ore (15%). Lo stato stazionario per ozanimod viene raggiunto entro 7 giorni, con un coefficiente di accumulo calcolato dopo somministrazione orale ripetuta di 0,92 mg una volta al giorno di circa 2.

In base a un modello, il periodo di emivita efficace medio (CV%) di CC112273 è di circa 11 giorni (104%) nei pazienti con sclerosi multipla recidivante, con un tempo medio (CV%) per raggiungere lo stato stazionario di circa 45 giorni (45%) e un coefficiente di accumulo di circa 16 (101%), indicando un predominio di CC112273 rispetto a ozanimod. I livelli plasmatici di CC112273 e del suo metabolita direttamente interconvertibile CC1084037 diminuiscono in parallelo nella fase terminale, mostrando un t1/2 simile per entrambi i metaboliti. Si prevede che il raggiungimento dello stato stazionario e il coefficiente di accumulo per CC1084037 siano simili a quelli di CC112273.

Dopo una singola dose orale di [14C]-ozanimod 0,92 mg, circa il 26% e il 37% della radioattività è stato escreto rispettivamente nelle urine e nelle feci, con predominanza di metaboliti inattivi. Le concentrazioni di ozanimod, CC112273 e CC1084037 nelle urine sono state trascurabili, indicando che la clearance renale non è un percorso importante per l'eliminazione di ozanimod, CC112273 e CC1084037.

Farmacocinetica in gruppi specifici di pazienti

Alterazioni della funzionalità renale. In uno studio specifico su pazienti con compromissione renale, dopo una singola dose orale di ozanimod 0,23 mg, l'esposizione (AUClast) a ozanimod e CC112273 è stata rispettivamente circa il 27% più alta e il 23% più bassa nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (N = 8) rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (n = 8). Secondo i dati di questo studio, l'alterazione della funzionalità renale non ha avuto un impatto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di ozanimod o CC112273. Nei pazienti con compromissione renale non è necessaria alcuna correzione della dose.

Alterazioni della funzionalità epatica. Negli studi con dosi singole e ripetute in soggetti con malattia epatica cronica, non è stato osservato un impatto significativo della compromissione epatica lieve o moderata (classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh) sulla farmacocinetica di ozanimod o del metabolita principale CC112273 al giorno 1, 5 o 8 di trattamento. Dopo l'aumento della dose in un secondo studio, la somministrazione di ozanimod a 0,92 mg ha portato a un aumento medio dell'AUC0–last di CC112273 e CC1084037 non legati (misurati entro 64 giorni dall'assunzione della dose) nei soggetti con alterazione epatica cronica lieve o moderata del 99,64–129,74% rispetto ai soggetti di controllo sani. Nei pazienti con compromissione epatica cronica lieve o moderata (classe A o B secondo Child-Pugh) si raccomanda di completare un regime di aumento della dose di 7 giorni, quindi assumere 0,92 mg ogni due giorni.

La farmacocinetica di ozanimod non è stata valutata in pazienti con insufficienza epatica grave. L'uso in pazienti con insufficienza epatica grave è controindicato (classe C secondo Child-Pugh).

Pazienti di età avanzata. Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che l'esposizione allo stato stazionario (AUC) di CC112273 nei pazienti di età superiore a 65 anni è circa il 3–4% maggiore rispetto ai pazienti di età compresa tra 45 e 65 anni e il 27% maggiore rispetto agli adulti di età inferiore a 45 anni. Non vi sono differenze significative nella farmacocinetica nei pazienti anziani.

Pediatria. Non sono disponibili dati sull'uso di ozanimod nei bambini o negli adolescenti (età inferiore a 18 anni).

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Sclerosi multipla.

Utilizzare per il trattamento di pazienti adulti con sclerosi multipla recidivante-remittente attiva (SM), definita sulla base di segni clinici o risultati di indagini di imaging.

Colite ulcerosa.

Utilizzare per il trattamento di pazienti adulti con colite ulcerosa (CU) moderatamente grave in fase attiva, che abbiano mostrato risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza alla terapia convenzionale o ai farmaci biologici.

Controindicazioni

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi eccipiente del medicinale.
Immunodeficienza che aumenta il rischio di infezioni sistemiche opportunistiche.
Controindicato nei pazienti che negli ultimi 6 mesi hanno avuto infarto del miocardio (IM), angina instabile, ictus, attacco ischemico transitorio (AIT), insufficienza cardiaca scompensata che richiede ricovero ospedaliero, o insufficienza cardiaca di classe III/IV secondo la classificazione della New York Heart Association.
Controindicato nei pazienti con blocco atrioventricolare (AV) di secondo grado tipo II o di terzo grado, con sindrome del nodo seno anamnestica, o con blocco AV di secondo grado in assenza di stimolatore cardiaco funzionante.
Infezioni gravi attive, infezioni croniche attive, come epatite e tubercolosi.
Neoplasie maligne attive.
Insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh).
Controindicato in gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi efficaci.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Terapia antineoplastica, immunomodulante o immunosoppressiva non steroidea

Non si deve somministrare contemporaneamente terapia antineoplastica, immunomodulante o immunosoppressiva non steroidea con ozanimod a causa del rischio di effetto additivo sul sistema immunitario.

Vaccinazione

Durante il trattamento e per 3 mesi dopo l’interruzione dell’ozanimod, la vaccinazione potrebbe essere meno efficace. L’uso di vaccini vivi attenuati può comportare rischio di infezioni e pertanto deve essere evitato durante il trattamento con ozanimod e per 3 mesi dopo la sua interruzione.

Effetto degli inibitori della monoamino ossidasi sull’ozanimod

Il potenziale di interazione clinica con inibitori della monoamino ossidasi (MAO) non è stato studiato. Tuttavia, la somministrazione concomitante con inibitori MAO di tipo B potrebbe ridurre l’esposizione ai principali metaboliti attivi e portare a una riduzione della risposta clinica. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di inibitori MAO (ad esempio selegilina, fenelzina) con ozanimod.

Effetto degli induttori del CYP2C8 sull’ozanimod

La somministrazione concomitante di rifampicina (potente induttore del CYP3A e della P-gp e moderato induttore del CYP2C8) alla dose di 600 mg una volta al giorno in stato di equilibrio e di una dose singola di ozanimod 0,92 mg riduce l’esposizione (AUC) dei principali metaboliti attivi di circa il 60% a causa dell’induzione del CYP2C8, con possibile riduzione della risposta clinica. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di induttori del CYP2C8 (ad esempio rifampicina) con ozanimod.

Effetto dell’ozanimod su medicinali che rallentano la frequenza cardiaca o la conduzione atrioventricolare (ad esempio beta-bloccanti o bloccanti dei canali del calcio)

In volontari sani, la somministrazione di una dose singola di ozanimod 0,23 mg insieme a propranololo a rilascio prolungato in stato di equilibrio (80 mg una volta al giorno) o a diltiazem (240 mg una volta al giorno) non ha causato ulteriori variazioni clinicamente significative della frequenza cardiaca (FC) o dell’intervallo PR nell’elettrocardiogramma (ECG), rispetto alla monoterapia con propranololo o diltiazem. Si raccomanda cautela nell’iniziare il trattamento con ozanimod in pazienti in terapia con beta-bloccanti o bloccanti dei canali del calcio.

L’interazione tra ozanimod e farmaci per la bradicardia o farmaci antiaritmici (associati a casi di torsades de pointes in pazienti con bradicardia) non è stata studiata.

Effetto degli inibitori del CYP2C8 sull’ozanimod

La somministrazione concomitante di gemfibrozil (potente inibitore del CYP2C8) alla dose di 600 mg due volte al giorno in stato di equilibrio e di una dose singola di ozanimod 0,46 mg ha aumentato l’esposizione (AUC) dei principali metaboliti attivi di circa il 47–69%. Si raccomanda cautela nell’usare ozanimod insieme a potenti inibitori del CYP2C8 (ad esempio gemfibrozil, clopidogrel).

Effetto degli inibitori della proteina di resistenza al cancro al seno sull’ozanimod

La somministrazione concomitante di ozanimod con ciclosporina, potente inibitore della proteina di resistenza al cancro al seno, non ha influenzato l’esposizione a ozanimod e ai suoi principali metaboliti attivi (CC112273 e CC1084037).

Caratteristiche particolari di impiego

Bradiaritmia

Inizio del trattamento con ozanimod

Prima di iniziare il trattamento con ozanimod, tutti i pazienti devono sottoporsi a un elettrocardiogramma (ECG) per identificare eventuali anomalie cardiache. Ai pazienti con determinate patologie preesistenti si raccomanda il monitoraggio della funzione cardiaca dopo la prima dose.

All'inizio del trattamento con ozanimod è possibile un abbassamento temporaneo della frequenza cardiaca (FC), pertanto è necessario seguire il regime iniziale di aumento progressivo della dose per raggiungere la dose di mantenimento (0,92 mg) all'ottavo giorno di assunzione.

Dopo l'assunzione della dose iniziale di ozanimod (0,23 mg), la riduzione della FC è stata osservata alla 4ª ora, con la massima riduzione media alla 5ª ora e il ritorno ai livelli basali alla 6ª ora. Con un aumento prolungato della dose, non si è verificata una riduzione clinicamente significativa della FC. Non sono stati osservati valori di FC inferiori a 40 battiti al minuto. Se necessario, la riduzione della FC indotta da ozanimod può essere invertita mediante somministrazione parenterale di dosi appropriate di atropina o isoprenalina.

Il trattamento con ozanimod deve essere avviato con cautela nei pazienti in terapia con beta-bloccanti o bloccanti dei canali del calcio (ad esempio diltiazem e verapamil), a causa della possibile ulteriore riduzione della FC. I trattamenti con beta-bloccanti e bloccanti dei canali del calcio possono essere iniziati nei pazienti che assumono dosi stabili di ozanimod.

L'uso concomitante di ozanimod nei pazienti che assumono beta-bloccanti in associazione a bloccanti dei canali del calcio non è stato studiato.

Monitoraggio della funzione cardiaca nei pazienti con determinate patologie cardiache dopo la prima dose di ozanimod

A causa del rischio di riduzione transitoria della FC all'inizio del trattamento con ozanimod, si raccomanda un monitoraggio di 6 ore per segni e sintomi di bradicardia sintomatica, blocco atrioventricolare di secondo grado tipo I (Mobitz-I), infarto miocardico o insufficienza cardiaca pregressa nei pazienti con FC a riposo < 55 battiti al minuto.

Durante questo periodo di 6 ore, i pazienti devono misurare il polso e la pressione arteriosa ogni ora. Si raccomanda di eseguire un ECG prima e alla fine del periodo di monitoraggio di 6 ore.

Si raccomanda un ulteriore monitoraggio cardiaco nei pazienti se, dopo 6 ore dall'assunzione della dose:

FC < 45 battiti/min;
FC è al valore più basso dopo l'assunzione della dose, indicando che la massima riduzione della FC non si è ancora verificata;
all'ECG delle 6 ore dopo l'assunzione della dose sono presenti segni di nuovo insorgenza di blocco atrioventricolare di secondo grado o superiore;
intervallo QTc ≥ 500 ms.

In questi casi, si deve iniziare un trattamento appropriato e continuare l'osservazione fino alla scomparsa dei sintomi/manifestazioni. Se è necessario un trattamento farmacologico, il monitoraggio deve essere protratto per tutta la notte e il periodo di monitoraggio di 6 ore deve essere ripetuto dopo la seconda dose di ozanimod.

Nei seguenti casi, si raccomanda di ottenere una consulenza cardiologica prima di iniziare il trattamento con ozanimod, per valutare se è sicuro iniziare il trattamento e definire la strategia di monitoraggio più appropriata:

anamnesi di arresto cardiaco, patologie cerebrovascolari, ipertensione arteriosa non controllata, apnea notturna grave non trattata, sincope ricorrente o bradicardia sintomatica;
presenza di allungamento significativo dell'intervallo QT (QTc > 500 ms) o altri fattori di rischio di allungamento del QT, nonché assunzione di farmaci diversi dai beta-bloccanti e dai bloccanti dei canali del calcio che possono potenziare la bradicardia.

L'uso di ozanimod non è stato studiato nei pazienti che assumono antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo), associati a casi di torsades de pointes in pazienti con bradicardia.

Alterazioni della funzione epatica

Sono stati riportati aumenti dei livelli di aminotransferasi, gamma-glutammiltransferasi (GGT) e bilirubina nei pazienti trattati con ozanimod.

Nel periodo post-marketing, nei pazienti trattati con ozanimod sono stati osservati danni epatici clinicamente significativi. I segni di danno epatico, inclusi l'aumento degli enzimi epatici sierici e della bilirubina totale, si sono manifestati già dieci giorni dopo l'assunzione della prima dose. Un danno epatico grave può richiedere il trapianto epatico.

I livelli di transaminasi e bilirubina devono essere normali negli ultimi 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento con ozanimod. In assenza di sintomi clinici, i livelli degli enzimi epatici e della bilirubina devono essere controllati al 1°, 3°, 6°, 9° e 12° mese di trattamento e periodicamente dopo il trattamento. Se i livelli degli enzimi epatici superano il limite superiore della norma (LSN) di 5 volte, è necessario un controllo più frequente, compresi i livelli di bilirubina e fosfatasi alcalina (FA). Quando i livelli degli enzimi epatici continuano a superare il LSN di 5 volte o almeno di 3 volte e ciò è associato a un aumento della bilirubina superiore a 2 volte il LSN, il trattamento con ozanimod deve essere interrotto e ripreso solo dopo la normalizzazione dei livelli degli enzimi epatici (inclusa l'eventuale identificazione di una causa alternativa di disfunzione epatica).

Nei pazienti che sviluppano sintomi indicativi di alterazione della funzione epatica, come nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia, ittero o urine scure, devono essere controllati i livelli degli enzimi epatici e l'assunzione di ozanimod deve essere sospesa se viene confermato un danno epatico significativo. La ripresa della terapia dipenderà dalla possibilità di identificare un'altra causa del danno epatico e dal beneficio per il paziente derivante dalla ripresa della terapia rispetto al rischio di recidiva della disfunzione epatica.

I pazienti con patologie epatiche preesistenti hanno un rischio maggiore di aumento dei livelli degli enzimi epatici durante il trattamento con ozanimod.

L'effetto di ozanimod non è stato studiato nei pazienti con grave compromissione epatica preesistente (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh); pertanto, non deve essere utilizzato in questi pazienti.

Effetti immunosoppressivi

Ozanimod ha un effetto immunosoppressivo che aumenta la suscettibilità dei pazienti alle infezioni, inclusi gli agenti infettivi opportunisti, e aumenta il rischio di sviluppare neoplasie maligne, comprese quelle della cute. I medici devono monitorare attentamente i pazienti, specialmente quelli con patologie concomitanti o fattori di rischio noti, come terapie immunosoppressive precedenti. In caso di sospetto di tali complicanze, il medico deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento caso per caso.

Infezioni

Ozanimod causa una riduzione media del conteggio dei linfociti nel sangue periferico, fino a circa il 45% rispetto ai valori iniziali, a causa di un blocco reversibile dei linfociti nei tessuti linfoidi. Di conseguenza, ozanimod può aumentare la suscettibilità alle infezioni.

Prima di iniziare il trattamento con ozanimod, deve essere eseguito un emocromo completo (EC) (non oltre 6 mesi prima dell'inizio del trattamento o dopo l'interruzione della terapia precedente per SM o MOC), compreso il conteggio dei linfociti.

Durante il trattamento, si raccomanda di eseguire periodicamente un EC. Se il conteggio assoluto dei linfociti è < 0,2 × 10⁹/l, il trattamento con ozanimod deve essere interrotto fino a quando il livello dei linfociti non raggiunga > 0,5 × 10⁹/l. Dopo aver raggiunto un livello di linfociti > 0,5 × 10⁹/l, si può considerare la ripresa del trattamento con ozanimod.

Ai pazienti con qualsiasi infezione attiva non deve essere iniziato il trattamento con ozanimod fino a quando l'infezione non sia stata risolta.

I pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente al medico qualsiasi sintomo di infezione. Nei pazienti con sintomi di infezione durante il trattamento con ozanimod, devono essere utilizzati metodi diagnostici e terapeutici efficaci. Se un paziente sviluppa un'infezione grave, si deve considerare l'interruzione del trattamento ripetuto con ozanimod.

Poiché l'eliminazione di ozanimod dopo l'interruzione del trattamento può durare fino a 3 mesi, il monitoraggio delle infezioni deve essere continuato durante questo periodo.

Trattamento precedente o concomitante con farmaci antineoplastici, immunosoppressori non corticosteroidi o immunomodulatori

Negli studi clinici su SM e MOC, ai pazienti trattati con ozanimod non è stato consentito ricevere terapie concomitanti antineoplastiche, immunosoppressive non corticosteroidi (ad esempio azatioprina e 6-mercaptopurina in MOC) o immunomodulanti utilizzate per il trattamento di SM e MOC. Si prevede che l'uso concomitante di ozanimod con una di queste terapie aumenti il rischio di immunosoppressione; pertanto, tale associazione deve essere evitata.

Negli studi clinici su MOC, l'uso concomitante di corticosteroidi è stato permesso e non ha influenzato la sicurezza o l'efficacia di ozanimod. Tuttavia, i dati sull'uso concomitante di ozanimod e corticosteroidi rimangono limitati. Nel passaggio da farmaci immunosoppressivi a ozanimod, si deve tenere conto del periodo di emivita e del meccanismo d'azione per evitare un effetto immunologico aggiuntivo e al contempo minimizzare il rischio di riattivazione della malattia.

Il trattamento con ozanimod può generalmente essere iniziato immediatamente dopo l'interruzione dell'interferone (IF) o del glatiramer.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

La leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) è un'infezione virale opportunistica del cervello causata dal virus di John Cunningham (VJC), che si verifica solitamente in pazienti con sistema immunitario compromesso e può portare alla morte o a gravi disabilità. Sono stati riportati casi di LMP in pazienti trattati con ozanimod. L'infezione da VJC che porta alla LMP è stata associata a determinati fattori di rischio (ad esempio politerapia con immunodepressori, grave immunodeficienza). I sintomi tipici della LMP sono vari, si sviluppano nell'arco di giorni o settimane e includono debolezza progressiva di un lato del corpo o goffaggine degli arti, disturbi della vista, alterazioni del pensiero, della memoria e dell'orientamento, che portano a confusione mentale e cambiamenti della personalità.

I medici devono prestare attenzione ai sintomi clinici o ai risultati della risonanza magnetica (RM), che potrebbero indicare una LMP. Gli esiti della RM possono rivelare segni di LMP prima dell'insorgenza dei sintomi clinici. In caso di sospetto di LMP, il trattamento con ozanimod deve essere sospeso fino a quando la LMP non sia esclusa. In caso di conferma della LMP, il trattamento con ozanimod deve essere interrotto.

Nei pazienti con sclerosi multipla trattati con modulatori dei recettori della sfingosina-1-fosfato (S1P) e nei quali si è sviluppata la LMP, dopo l'interruzione del trattamento con ozanimod sono stati riportati casi di sindrome da ripristino immunitario infiammatorio (SRII). La SRII può manifestarsi con un peggioramento clinico, talvolta rapido, che può portare a gravi complicanze neurologiche o alla morte, ed è spesso associata a modifiche caratteristiche alla RM. Il tempo di insorgenza della SRII è generalmente compreso tra alcune settimane e alcuni mesi dopo l'interruzione della terapia con modulatori dei recettori S1P. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti per la comparsa della SRII e un adeguato trattamento in caso di insorgenza.

Vaccinazione

Non sono disponibili dati clinici sull'efficacia e sulla sicurezza della vaccinazione nei pazienti che assumono ozanimod. Si deve evitare l'uso di vaccini vivi attenuati durante e per 3 mesi dopo il trattamento con ozanimod.

Se necessaria un'immunizzazione con vaccino vivo attenuato, questa deve essere somministrata almeno 1 mese prima dell'inizio del trattamento con ozanimod. Prima di iniziare il trattamento con ozanimod, si raccomanda di vaccinare i pazienti privi di immunità documentata contro il virus della varicella.

Neoplasie cutanee

Nel corso degli studi controllati sulla SM di fase 3, metà delle neoplasie osservate durante il trattamento con ozanimod erano neoplasie cutanee non melanocitiche, con il carcinoma basocellulare come neoplasia cutanea più comune, osservato con frequenza simile con ozanimod (0,2%, 3 pazienti) e IF β-1a (0,1%, 1 paziente).

Tra i pazienti trattati con ozanimod negli studi clinici controllati su MOC, un paziente (0,2%) ha sviluppato carcinoma a cellule squamose durante il periodo di induzione e un paziente (0,4%) carcinoma basocellulare durante il periodo di mantenimento. Nei pazienti trattati con placebo non sono state osservate neoplasie cutanee. Poiché esiste un potenziale rischio di sviluppare neoplasie cutanee, i pazienti in trattamento con ozanimod devono essere avvertiti di evitare l'esposizione al sole senza protezione. Questi pazienti non devono ricevere fototerapia con radiazioni UV-B o fotocimioterapia PUVA concomitante.

Edema maculare

È stato osservato edema maculare, con o senza sintomi visivi, nei pazienti trattati con ozanimod con fattori di rischio o patologie concomitanti.

I pazienti con uveite o diabete mellito in anamnesi o con patologie retiniche principali/concomitanti hanno un rischio aumentato di edema maculare. Si raccomanda che i pazienti con diabete mellito, uveite o patologie retiniche in anamnesi siano sottoposti a un esame oculistico prima dell'inizio del trattamento con ozanimod e a controlli periodici durante il trattamento. I pazienti che sviluppano sintomi visivi di edema maculare devono essere sottoposti a esame e il trattamento con ozanimod deve essere interrotto in caso di conferma di edema maculare. La decisione sulla ripresa del trattamento con ozanimod dopo la risoluzione deve basarsi sui potenziali benefici e rischi per ciascun paziente.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile

La sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (SEPR) si caratterizza per l'insorgenza improvvisa di forte cefalea, confusione mentale, convulsioni e perdita della vista. I sintomi della SEPR sono generalmente reversibili, ma possono evolvere in ictus ischemico o emorragia cerebrale. Negli studi clinici controllati sulla SM, durante il trattamento con ozanimod è stato riportato un caso di SEPR in un paziente con sindrome di Guillain-Barré. In caso di sospetto di SEPR, il trattamento con ozanimod deve essere interrotto.

Pressione arteriosa

Negli studi clinici controllati sulla SM e MOC, l'ipertensione si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con ozanimod rispetto ai pazienti trattati con IF β-1a per via intramuscolare (SM) o con placebo (MOC), nonché nei pazienti che assumevano concomitantemente ozanimod e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina. Durante il trattamento con ozanimod, la pressione arteriosa deve essere controllata regolarmente.

Manifestazioni respiratorie

Ozanimod deve essere usato con cautela nei pazienti con gravi patologie respiratorie, fibrosi polmonare e malattia polmonare ostruttiva cronica.

Farmaci concomitanti

Non è raccomandato l'uso concomitante di ozanimod con inibitori delle monoamminoossidasi (MAO) o con inducitori del CYP2C8 (ad esempio rifampicina).

Donne in età fertile

A causa del rischio di danno al feto, ozanimod è controindicato in gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano un metodo contraccettivo efficace. Prima di iniziare il trattamento, le donne in età fertile devono essere informate del rischio per il feto, devono effettuare un test di gravidanza negativo e devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento.

Riacutizzazione dell'attività della SM dopo l'interruzione di ozanimod

Raramente sono stati riportati peggioramenti gravi della malattia, inclusi recidive, dopo l'interruzione di un altro modulatore del recettore S1P. In uno studio esteso a lungo termine su ozanimod, dopo l'interruzione definitiva del trattamento sono stati registrati recidive cliniche nel 3,3% dei pazienti, nessuno dei quali ha avuto un'esacerbazione grave della malattia o un impatto grave sulla disabilità. I pazienti devono essere monitorati per rilevare la ripresa dell'attività della malattia dopo l'interruzione di ozanimod e, se necessario, iniziare un trattamento appropriato.

Dopo l'interruzione di ozanimod in caso di LMP, si raccomanda di monitorare i pazienti per lo sviluppo della SRII.

Contenuto di sodio

1 capsula di Ozanimod-Vista contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, ovvero il medicinale è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Donne in età fertile / contraccezione nelle donne

Ozanimod è controindicato nelle donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi efficaci (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»). Pertanto, prima di iniziare il trattamento, le donne in età fertile devono effettuare un test di gravidanza negativo e ricevere informazioni sul rischio per il feto. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con ozanimod e per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento.

Le istruzioni per il personale sanitario includono anche le misure appropriate da adottare prima della prescrizione di ozanimod e durante il trattamento delle pazienti.

Dopo l'interruzione del trattamento con ozanimod in previsione di una gravidanza pianificata, si deve considerare la possibile ripresa dell'attività della malattia (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Gravidanza

I dati sull'uso di ozanimod in donne in gravidanza sono assenti o limitati.

Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva, inclusa perdita fetale e anomalie dello sviluppo, in particolare malformazioni dei vasi sanguigni, edema generalizzato (anasarca) e posizione anomala di testicoli e vertebre. È noto che la sfingosina-1-fosfato partecipa alla formazione dei vasi durante l'embriogenesi. Pertanto, ozanimod è controindicato durante la gravidanza. L'assunzione di ozanimod deve essere interrotta 3 mesi prima della pianificazione della gravidanza. Se una donna rimane incinta durante il trattamento, l'assunzione di Ozanimod-Vista deve essere interrotta. Alla paziente deve essere offerta consulenza medica sul rischio di effetti dannosi sul feto legati al trattamento e deve essere effettuata un'ecografia.

Allattamento

Ozanimod/metaboliti sono escreti nel latte degli animali durante l'allattamento. Le donne devono interrompere l'allattamento a causa del possibile rischio di reazioni avverse gravi nei neonati dovute a ozanimod/metaboliti.

Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità nell'uomo. Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto negativo sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Ozanimod non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione

L'uso del medicinale Ozanimod-Vista deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della sclerosi multipla o della colite ulcerosa.

Dosaggio

Il dosaggio raccomandato è di 0,92 mg di ozanimod una volta al giorno.

All'inizio del trattamento viene applicato un regime di aumento progressivo del dosaggio di ozanimod dal 1° al 7° giorno, come indicato nella tabella 1 riportata di seguito. Dopo il periodo di aumento del dosaggio della durata di 7 giorni, la dose giornaliera unica sarà di 0,92 mg a partire dall'8° giorno.

Tabella 1. Regime di aumento del dosaggio

1–4 giorni	0,23 mg una volta al giorno
5–7 giorni	0,46 mg una volta al giorno
8° giorno e seguenti	0,92 mg una volta al giorno

Ripresa del trattamento dopo un'interruzione

In caso di interruzione del trattamento, si raccomanda un regime di aumento del dosaggio come descritto nella tabella 1 sopra, se l'interruzione è di:

1 giorno o più durante le prime 14 giornate di trattamento;
più di 7 giorni consecutivi tra il giorno 15 e il giorno 28 di trattamento;
più di 14 giorni consecutivi dopo il giorno 28 di trattamento.

Se l'interruzione del trattamento è inferiore a quanto indicato sopra, il trattamento deve essere proseguito con la successiva dose prevista dal programma.

Popolazioni particolari

Pazienti di età pari o superiore a 55 anni e pazienti anziani

I dati disponibili nei pazienti con SM di età > 55 anni e nei pazienti con UC di età ≥ 65 anni sono limitati. Non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti di età superiore a 55 anni. Si raccomanda cautela nell'uso di ozanimod nei pazienti con sclerosi multipla di età superiore a 55 anni e nei pazienti con UC di età superiore a 65 anni, poiché i dati disponibili sono limitati e il rischio potenziale di reazioni avverse in queste popolazioni è aumentato, specialmente con trattamenti prolungati.

Alterazione della funzione renale

Nei pazienti con alterazione della funzione renale non è necessaria alcuna correzione posologica.

Alterazione della funzione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica cronica lieve o moderata (classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh) si raccomanda un regime di aumento del dosaggio della durata di 7 giorni, seguito da 0,92 mg di ozanimod una volta al giorno.

L'effetto di ozanimod non è stato valutato nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh); pertanto, ozanimod non deve essere utilizzato in questa categoria di pazienti.

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale. Il medicinale Ozanimod-Vista può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di ozanimod nei bambini e negli adolescenti (di età inferiore ai 18 anni) non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio da ozanimod, si deve osservare il paziente per segni e sintomi di bradicardia, inclusa la necessità di un monitoraggio notturno. È necessario misurare regolarmente la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa e effettuare un elettrocardiogramma (ECG). La riduzione della frequenza cardiaca indotta da ozanimod può essere trattata con somministrazione parenterale di atropina o isoprenalina.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comuni sono state nasofaringite (12,3%), aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) (5%) e aumento dei livelli di gamma-glutamiltransferasi (GGT) (5,4%). L'inizio del trattamento con ozanimod può provocare una bradicardia transitoria, che di solito si risolve entro la fine della prima settimana. Altri effetti indesiderati gravi includono infezioni opportunistiche gravi (è stato riportato il verificarsi di PML in pazienti trattati con ozanimod), edema maculare, ipertensione e rari casi di epatotossicità clinicamente significativa.

Le reazioni avverse più comuni nei pazienti con sclerosi multipla (SM) che hanno portato all'interruzione del trattamento con ozanimod erano associate all'aumento degli enzimi epatici (1,1%). Nei pazienti con colite ulcerosa (CU), la frequenza dell'aumento degli enzimi epatici che ha portato all'interruzione del trattamento con ozanimod durante gli studi clinici controllati è stata dello 0,4%.

Il profilo generale di sicurezza è risultato simile nei pazienti con sclerosi multipla e colite ulcerosa.

Elenco delle reazioni avverse

Le reazioni avverse osservate nei pazienti con SM e CU trattati con ozanimod negli studi clinici e nel periodo post-marketing, in particolare sulla base di segnalazioni spontanee, sono elencate di seguito per frequenza e per sistemi e organi. All'interno di ogni categoria per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

La frequenza delle reazioni avverse è definita secondo le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2. Reazioni avverse segnalate

Sistemi e apparati	Frequenza	Reazioni avverse
Infezioni e infestazioni	Molto frequente	Nasofaringite
	Frequente	Faringite, infezione virale delle vie respiratorie, infezione del tratto urinario*, herpes zoster, herpes simplex
	Raro	Leucoencefalopatia multifocale progressiva
Sangue e sistema linfatico	Molto frequente	Linfopenia
Fegato e vie biliari	Frequente	Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aumento dei livelli di gamma-glutamil transferasi, aumento dei livelli ematici di bilirubina
Fegato e vie biliari	Raro	Danno epatico****
Sistema immunitario	Non frequente	Ipersensibilità (in particolare eruzioni cutanee e orticaria*)
Sistema nervoso	Frequente	Cefalea
Organi della vista	Non frequente	Edema maculare**
Cardiaco	Frequente	Bradicardia*
Vasi	Frequente	Ipertensione arteriosa*†, ipotensione ortostatica
Condizioni generali e sede di somministrazione	Frequente	Edema periferico
Esami di laboratorio	Frequente	Alterazioni dei parametri del test di funzionalità polmonare***

* Una di queste reazioni avverse è stata riportata come grave.

† Include ipertensione, ipertensione essenziale e aumento della pressione arteriosa.

** Nei pazienti con fattori di rischio.

*** Include riduzione della funzione polmonare, alterazioni nei risultati della spirometria, riduzione della capacità vitale forzata, riduzione della capacità di diffusione del monossido di carbonio, riduzione del volume espiratorio forzato.

**** Reazioni avverse riportate sulla base di dati post-marketing.

Descrizione di specifiche reazioni avverse

Aumento degli enzimi epatici

Negli studi clinici su pazienti con SM, un aumento delle ALT pari a 5 volte o più rispetto al valore limite superiore della norma (VLSN) è stato osservato nel 1,6% dei pazienti trattati con ozanimod alla dose di 0,92 mg e nell'1,3% dei pazienti trattati con IF.

Un aumento pari a 3 volte o più rispetto al VLSN è stato osservato nel 5,5% dei pazienti trattati con ozanimod e nel 3,1% dei pazienti trattati con IF β-1a per via intramuscolare. Il tempo medio per raggiungere un aumento di 3 volte rispetto al VLSN è stato di 6 mesi. La maggior parte (79%) dei pazienti ha continuato il trattamento con ozanimod, con ritorno a valori < 3 volte il VLSN entro circa 2-4 settimane. L'uso di ozanimod è stato interrotto in caso di confermato aumento degli enzimi epatici superiore a 5 volte il VLSN. In generale, la frequenza di interruzione del trattamento dovuta all'aumento degli enzimi epatici è stata dell'1,1% nei pazienti con SM trattati con ozanimod 0,92 mg e dello 0,8% nei pazienti trattati con IF β-1a per via intramuscolare.

Negli studi clinici su pazienti con MC, durante il periodo di induzione, un aumento delle ALT pari a 5 volte o più rispetto al VLSN è stato osservato nello 0,9% dei pazienti trattati con ozanimod 0,92 mg e nello 0,5% dei pazienti trattati con placebo; durante il periodo di mantenimento, l'aumento è stato osservato nello 0,9% dei pazienti e in nessun paziente trattato con placebo. Durante il periodo di induzione, un aumento delle ALT pari a 3 volte o più rispetto al VLSN è stato osservato nel 2,6% dei pazienti con MC trattati con ozanimod 0,92 mg e nello 0,5% dei pazienti trattati con placebo; durante il periodo di mantenimento, l'aumento è stato osservato nel 2,3% e non è stato osservato nei pazienti trattati con placebo. Negli studi clinici controllati e non controllati su pazienti con MC, la maggior parte (96%) dei pazienti con livelli di ALT superiori a 3 volte il VLSN ha continuato il trattamento con ozanimod, con ritorno a valori inferiori a 3 volte il VLSN entro circa 2-4 settimane.

In generale, la frequenza di interruzione del trattamento dovuta all'aumento degli enzimi epatici negli studi clinici controllati su pazienti con MC trattati con ozanimod 0,92 mg è stata dello 0,4%. Nel gruppo placebo non è stata riportata alcuna interruzione del trattamento.

Durante il periodo post-marketing sono stati segnalati casi gravi di danno epatico (vedere sezione "Avvertenze particolari").

Bradiaritmia

Dopo la dose iniziale di ozanimod 0,23 mg, la massima riduzione media della frequenza cardiaca in posizione seduta/distesa si è verificata alla 5ª ora del primo giorno (riduzione di 1,2 bpm nei pazienti con SM e di 0,7 bpm nei pazienti con MC), con ritorno ai livelli basali alla 6ª ora. Dopo il proseguimento dell'aumento della dose, non si è verificata una riduzione clinicamente significativa della FC.

Negli studi clinici, la bradicardia è stata riportata nello 0,5% dei pazienti con SM trattati con ozanimod, rispetto allo 0% dei pazienti trattati con IF β-1a per via intramuscolare al giorno di inizio del trattamento (giorno 1). Dopo il primo giorno di trattamento, la frequenza di bradicardia è stata dell'0,8% nel gruppo trattato con ozanimod rispetto allo 0,7% nel gruppo trattato con IF β-1a per via intramuscolare.

Nei pazienti con bradicardia non sono comparsi sintomi correlati. Non è stata osservata una FC inferiore a 40 bpm.

Negli studi clinici su pazienti con SM, il blocco atrioventricolare di primo grado è stato riportato nello 0,6% (5/882) dei pazienti trattati con ozanimod rispetto allo 0,2% (2/885) dei pazienti trattati con IF β-1a per via intramuscolare. Il blocco atrioventricolare di primo grado è stato riportato con l'uso di ozanimod con una frequenza dello 0,2% al giorno 1 e dello 0,3% a partire dal secondo giorno.

Negli studi clinici su pazienti con MC, durante il periodo di induzione, la bradicardia è stata riportata allo 0,2% dei pazienti trattati con ozanimod al giorno di inizio del trattamento (giorno 1). Nel gruppo placebo non sono stati registrati casi di bradicardia. Dopo il primo giorno di trattamento, la bradicardia è stata riportata nello 0,2% dei pazienti trattati con ozanimod. Durante il periodo di mantenimento, non sono stati riportati casi di bradicardia.

Aumento della pressione arteriosa

Negli studi clinici su pazienti con SM trattati con ozanimod, è stato osservato un aumento medio di circa 1-2 mmHg della pressione sistolica e di circa 1 mmHg della pressione diastolica rispetto ai pazienti trattati con IF β-1a per via intramuscolare. L'aumento della pressione sistolica è stato osservato per la prima volta circa 3 mesi dopo l'inizio del trattamento ed è rimasto stabile per tutta la durata del trattamento.

Disturbi correlati all'ipertensione arteriosa (ipertensione arteriosa, ipertensione essenziale e aumento della pressione arteriosa) sono stati riportati come reazioni avverse nel 4,5% dei pazienti trattati con ozanimod 0,92 mg e nel 2,3% dei pazienti trattati con IF β-1a per via intramuscolare.

Negli studi clinici durante il periodo di induzione su pazienti con MC trattati con ozanimod, è stato osservato un aumento medio della pressione sistolica di 1,4 mmHg rispetto ai pazienti del gruppo placebo (3,7 contro 2,3 mmHg) e della pressione diastolica di 1,7 mmHg rispetto al gruppo placebo (2,3 contro 0,6 mmHg). Durante il periodo di mantenimento, i pazienti trattati con ozanimod hanno mostrato un aumento medio della pressione sistolica di 3,6 mmHg rispetto al gruppo placebo (5,1 contro 1,5 mmHg) e della pressione diastolica di 1,4 mmHg rispetto al gruppo placebo (2,2 contro 0,8 mmHg).

L'ipertensione arteriosa si è verificata come reazione avversa nell'1,2% dei pazienti trattati con ozanimod 0,92 mg. Nei pazienti trattati con placebo durante il periodo di induzione, non sono state osservate reazioni avverse. Durante il periodo di mantenimento, l'ipertensione è stata riportata nel 2,2% dei pazienti in ciascun gruppo di trattamento. Sono stati riportati due casi di crisi ipertensiva in pazienti trattati con ozanimod e un caso in un paziente trattato con placebo.

I pazienti del gruppo ozanimod si sono ripresi senza interruzione del trattamento.

Riduzione del numero di linfociti

Negli studi clinici, il numero di linfociti è stato inferiore a 0,2 × 10⁹/l nel 3,3% dei pazienti con SM e nel 3% dei pazienti con MC, sebbene in generale durante il trattamento con ozanimod questi valori rimanessero superiori a 0,2 × 10⁹/l.

Infezioni

Negli studi clinici su pazienti con SM, la frequenza generale di infezioni (35%) con ozanimod 0,92 mg è risultata simile a quella con IF β-1a per via intramuscolare. La frequenza generale di infezioni gravi è risultata simile con ozanimod (1%) e con IF β-1a per via intramuscolare (0,8%).

Negli studi clinici su pazienti con MC, durante il periodo di induzione, la frequenza generale di infezioni e quella di infezioni gravi nei pazienti trattati con ozanimod o con placebo sono risultate simili (9,9% contro 10,7% e 0,8% contro 0,4%, rispettivamente). Durante il periodo di mantenimento, la frequenza generale di infezioni nei pazienti trattati con ozanimod è risultata superiore rispetto ai pazienti trattati con placebo (23% contro 12%), mentre la frequenza di infezioni gravi è risultata simile (0,9% contro 1,8%).

Ozanimod aumenta il rischio di infezioni erpetiche, infezioni delle vie respiratorie superiori e infezioni del tratto urinario.

Infezioni erpetiche

Negli studi clinici su pazienti con SM, l'herpes zoster è stato riportato come reazione avversa nello 0,6% dei pazienti trattati con ozanimod 0,92 mg e nello 0,2% dei pazienti trattati con IF β-1a per via intramuscolare.

Negli studi clinici su pazienti con MC, l'herpes zoster è stato riportato nello 0,4% dei pazienti trattati con ozanimod 0,92 mg, mentre nel gruppo placebo durante il periodo di induzione non sono stati osservati casi di herpes zoster. Durante il periodo di mantenimento, l'herpes zoster è stato riportato nel 2,2% dei pazienti trattati con ozanimod 0,92 mg e nello 0,4% dei pazienti trattati con placebo. Nessun caso è stato grave o disseminato.

Sistema respiratorio

Durante il trattamento con ozanimod è stata osservata una lieve riduzione dose-dipendente del volume espiratorio forzato nel primo secondo (FEV1) e della capacità vitale forzata (FVC). Nei mesi 3 e 12 degli studi clinici su pazienti con SM, le variazioni medie del FEV1 (FVC) nel gruppo ozanimod 0,92 mg sono state rispettivamente di -0,07 l e -0,1 l (-0,05 l e -0,065 l), con variazioni minori rispetto al basale nel gruppo IF β-1a (FEV1: -0,01 l e -0,04 l; FVC: 0,00 l e -0,02 l).

Analogamente, una lieve riduzione media dei parametri di funzionalità polmonare è stata osservata con ozanimod rispetto al placebo (FEV1 e FVC) durante gli studi clinici su pazienti con MC nel periodo di induzione.

Non è stata osservata ulteriore riduzione con il trattamento prolungato con ozanimod nel periodo di mantenimento, e queste lievi variazioni dei parametri di funzionalità polmonare si sono dimostrate reversibili nei pazienti re-randomizzati al placebo.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di grande importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell'imballaggio originale al riparo dalla luce. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. Capsule da 0,23 mg, 0,46 mg, 0,92 mg: 7 capsule in blister, 4 blister in confezione di cartone;

7 capsule in blister (4×0,23 mg, 3×0,46 mg), 1 blister in confezione di cartone.

Categoria di fornitura. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Sinteco España, S.L.

Sede e indirizzo del luogo di produzione e di esercizio dell'attività

Calle C/ Castello, n. 1, Sant Boi de Llobregat, Barcellona, 08830, Spagna