Olmetec Plus

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale OLMEK PLUS (OLMETEC PLUS)

Composizione:

Principi attivi: olmesartan medoxomil; idroclorotiazide;

1 compressa rivestita con film contiene olmesartan medoxomil 20 mg, idroclorotiazide 12,5 mg;

oppure olmesartan medoxomil 20 mg, idroclorotiazide 25 mg;

oppure olmesartan medoxomil 40 mg, idroclorotiazide 12,5 mg;

oppure olmesartan medoxomil 40 mg, idroclorotiazide 25 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina; idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione; lattosio monoidrato; idrossipropilcellulosa; magnesio stearato;

Rivestimento filmogeno: Opadry O2A22352 oppure Opadry O2A24576, contenente:

idrossipropilmetilcellulosa 2910, talco, biossido di titanio (E171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

per la formulazione da 20 mg/12,5 mg: compresse rossicce-gialle, rotonde, rivestite con film, di diametro 8,5 mm, con impresso «C22» su un lato;

per la formulazione da 20 mg/25 mg: compresse rosa, rotonde, rivestite con film, di diametro 8,5 mm, con impresso «C24» su un lato;

per la formulazione da 40 mg/12,5 mg: compresse rossicce-gialle, ovali, rivestite con film, di dimensioni 15×7 mm, con impresso «C23» su un lato;

per la formulazione da 40 mg/25 mg: compresse rosa, ovali, rivestite con film, di dimensioni 15×7 mm, con impresso «C25» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Inibitori dei recettori dell'angiotensina II, combinazioni. Inibitori dei recettori dell'angiotensina II e diuretici. Codice ATC C09D A08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Olmetec Plus è un medicinale combinato contenente il bloccante del recettore dell'angiotensina II olmesartan medoxomil e il diuretico tiazidico idroclorotiazide. La combinazione di questi componenti esercita un'azione antipertensiva additiva, determinando una riduzione della pressione arteriosa maggiore rispetto all'uso di ciascun componente singolarmente.

L'assunzione del medicinale Olmetec Plus una volta al giorno garantisce una riduzione efficace e graduale della pressione arteriosa per 24 ore fino alla successiva assunzione.

Olmesartan medoxomil

L'olmesartan medoxomil è un bloccante selettivo dei recettori dell'angiotensina II (tipo AT1) somministrato per via orale. L'angiotensina II è l'ormone vasivo principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone, che svolge un ruolo importante nella fisiopatologia dell'ipertensione arteriosa. Induce la costrizione dei vasi sanguigni, stimola la sintesi e la secrezione di aldosterone, aumenta l'attività cardiaca e la riassorzione del sodio da parte dei reni. L'olmesartan inibisce gli effetti dell'angiotensina II sulla costrizione dei vasi sanguigni e sulla secrezione di aldosterone bloccando i recettori AT1 nei tessuti, compresi il muscolo liscio vascolare e le ghiandole surrenali. L'azione dell'olmesartan non dipende dalla fonte o dal percorso di sintesi dell'angiotensina II. Il legame selettivo dell'olmesartan con i recettori AT1 dell'angiotensina II determina un aumento dei livelli di renina e delle concentrazioni di angiotensina I e angiotensina II nel plasma, nonché una riduzione moderata della concentrazione di aldosterone nel plasma.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, l'olmesartan medoxomil determina una riduzione sostenuta della pressione arteriosa, proporzionale alla dose. Non sono state osservate manifestazioni di ipotensione arteriosa dopo la prima somministrazione (effetto della "prima dose"), né fenomeni di tachifilassi durante un uso prolungato o ipertensione rebound dopo l'interruzione brusca del medicinale. L'assunzione di olmesartan medoxomil una volta al giorno garantisce una riduzione efficace e graduale della pressione arteriosa per 24 ore fino alla successiva assunzione. Quando il medicinale viene assunto una volta al giorno, il suo effetto antipertensivo è approssimativamente uguale a quello ottenuto con due assunzioni giornaliere alla stessa dose totale giornaliera.

Con un trattamento continuo, la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge dopo 8 settimane dall'inizio della terapia; tuttavia, un effetto antipertensivo significativo è osservabile già dopo 2 settimane di trattamento.

L'effetto dell'olmesartan medoxomil sulla mortalità e sull'incidenza delle complicanze non è stato stabilito. Uno studio randomizzato sull'uso dell'olmesartan per la prevenzione della microalbuminuria diabetica (ROADMAP), condotto su 4447 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e livello normale di albuminuria, e con almeno un ulteriore fattore di rischio per malattie cardiovascolari, aveva lo scopo di determinare se la terapia con olmesartan potesse ritardare l'insorgenza della microalbuminuria. Durante un periodo medio di follow-up di 3,2 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo in aggiunta ad altri farmaci antipertensivi, esclusi gli inibitori dell'ACE o i bloccanti del recettore dell'angiotensina (BRA).

Nel punto finale primario dello studio è stata dimostrata una riduzione significativa del rischio di insorgenza della microalbuminuria con l'olmesartan. Tuttavia, dopo aggiustamento per le differenze nei valori pressori, tale riduzione del rischio non è più risultata statisticamente significativa. La microalbuminuria si è sviluppata nell'8,2 % (178 su 2160) dei pazienti nel gruppo olmesartan e nel 9,8 % (210 su 2139) nel gruppo placebo.

Nel punto finale secondario, gli eventi cardiovascolari si sono verificati in 96 pazienti (4,3 %) che assumevano olmesartan e in 94 pazienti (4,2 %) che assumevano placebo. L'incidenza di morte per malattie cardiovascolari è stata più alta nel gruppo olmesartan rispetto al gruppo placebo (15 pazienti (0,7 %) contro 3 pazienti (0,1 %)), nonostante un'incidenza simile di ictus non fatale (14 pazienti (0,6 %) contro 8 pazienti (0,4 %)), infarto miocardico non fatale (17 pazienti (0,8 %) contro 26 pazienti (1,2 %)) e morte non correlata a cause cardiovascolari (11 pazienti (0,5 %) contro 12 pazienti (0,5 %)). Il tasso di mortalità complessivo nel gruppo olmesartan è stato numericamente più elevato (26 pazienti (1,2 %) contro 15 pazienti (0,7 %)), principalmente a causa di una maggiore mortalità per cause cardiovascolari.

Nello studio ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) è stato valutato l'effetto dell'olmesartan sui risultati renali e cardiovascolari in 577 pazienti randomizzati in Giappone e in Cina con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica severa. Durante un periodo medio di follow-up di 3,1 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo in aggiunta ad altri farmaci antipertensivi, compresi gli inibitori dell'ACE.

Il punto finale primario combinato (tempo alla prima comparsa del raddoppio della creatininemia, malattia renale allo stadio terminale, morte per qualsiasi causa) è stato raggiunto da 116 pazienti nel gruppo olmesartan (41,1 %) e da 129 pazienti nel gruppo placebo (45,4 %) (HR 0,97 (95 % IC: 0,75–1,24); p = 0,791). Il punto finale secondario combinato cardiovascolare è stato raggiunto da 40 pazienti che assumevano olmesartan (14,2 %) e da 53 pazienti che assumevano placebo (18,7 %). Questo punto finale combinato cardiovascolare includeva morte per malattie cardiovascolari in 10 (3,5 %) pazienti che assumevano olmesartan e in 3 (1,1 %) pazienti che assumevano placebo; il tasso di mortalità complessivo è stato del 19 (6,7 %) e del 20 (7,0 %), ictus non fatale nel 8 (2,8 %) e 11 (3,9 %), infarto miocardico non fatale nel 3 (1,1 %) e 7 (2,5 %), rispettivamente.

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo d'azione antipertensiva dei diuretici tiazidici non è completamente noto. I tiazidici agiscono sulla riassorzione degli elettroliti nei tubuli renali, aumentando così l'escrezione di sodio e cloruro (in misura approssimativamente uguale). Agendo come diuretico, l'idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumentando di conseguenza l'attività della renina nel plasma e la secrezione di aldosterone, con conseguente aumento delle perdite urinarie di potassio e bicarbonato e riduzione della loro concentrazione nel siero. Poiché il legame tra livello di renina e secrezione di aldosterone è mediato dall'angiotensina II, quando l'idroclorotiazide viene somministrato in combinazione con un bloccante del recettore dell'angiotensina II, le perdite urinarie di potassio indotte dai diuretici tiazidici possono essere ridotte. Dopo l'assunzione, l'effetto diuresi inizia circa 2 ore dopo, raggiunge il massimo dopo circa 4 ore e dura da 6 a 12 ore.

Secondo dati epidemiologici, il trattamento prolungato con idroclorotiazide come terapia monocomponente riduce il rischio di complicanze cardiovascolari e la mortalità associata.

Efficacia e sicurezza clinica.

Terapia combinata con olmesartan medoxomil e idroclorotiazide.

Nella terapia combinata con olmesartan medoxomil e idroclorotiazide, l'effetto antipertensivo è additivamente potenziato ed è generalmente superiore a quello di ciascun componente somministrato singolarmente. Dati aggregati di studi controllati con placebo hanno mostrato che con l'uso di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide alle dosi di 20/12,5 mg e 20/25 mg, la riduzione media della pressione arteriosa sistolica/diastolica alla fine dell'intervallo di dosaggio (aggiustata per l'effetto placebo) è stata rispettivamente di -12/-7 mmHg e -16/-9 mmHg. L'età e il sesso del paziente non hanno mostrato un'influenza clinicamente significativa sull'efficacia della terapia combinata con olmesartan medoxomil e idroclorotiazide.

L'uso di idroclorotiazide alle dosi di 12,5 mg e 25 mg in pazienti nei quali l'efficacia della monoterapia con olmesartan medoxomil alla dose di 20 mg era insufficiente ha determinato un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica media registrata mediante monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa (rispettivamente -7/-5 mmHg e -12/-7 mmHg rispetto ai valori basali raggiunti con la monoterapia con olmesartan medoxomil). Misurando la pressione arteriosa con il metodo tradizionale, l'ulteriore riduzione media della pressione arteriosa sistolica/diastolica alla fine dell'intervallo di dosaggio è stata rispettivamente di -11/-10 mmHg e -16/-11 mmHg (rispetto ai valori basali).

La terapia combinata con olmesartan medoxomil e idroclorotiazide è rimasta efficace per un periodo prolungato di trattamento (1 anno). Non è stata osservata ipertensione rebound dopo la sospensione dell'olmesartan medoxomil (sia quando somministrato in combinazione con idroclorotiazide che da solo).

L'effetto del medicinale combinato olmesartan medoxomil e idroclorotiazide sulle complicanze cardiovascolari e sulla mortalità associata non è noto al momento.

Idroclorotiazide

Carcinoma non melanoma della pelle.

Sulla base dei dati disponibili da studi epidemiologici, esiste una relazione cumulativa e dose-dipendente tra l'uso di idroclorotiazide e lo sviluppo di carcinoma non melanoma della pelle. Sono stati registrati 71.533 casi di carcinoma basocellulare della pelle e 8.629 casi di carcinoma a cellule squamose della pelle in uno studio che ha coinvolto rispettivamente 1.430.833 e 172.462 persone. L'uso di alte dosi di idroclorotiazide (≥ 50.000 mg cumulativi) è stato associato a un coefficiente di rischio aggiustato di 1,29 (95 % IC: 1,23–1,35) per il carcinoma basocellulare della pelle e di 3,98 (95 % IC: 3,68–4,31) per il carcinoma a cellule squamose della pelle. È stato osservato un chiaro effetto della dose cumulativa sia per il carcinoma basocellulare che per il carcinoma a cellule squamose della pelle. Un altro studio ha mostrato un possibile legame tra lo sviluppo di carcinoma del labbro (carcinoma a cellule squamose della pelle) e l'esposizione all'idroclorotiazide: 633 casi di carcinoma del labbro in uno studio su 63.067 persone, utilizzando una strategia di campionamento del rischio. L'effetto della dose cumulativa è stato dimostrato con un coefficiente di rischio aggiustato di 2,1 (95 % IC: 1,7–2,6), che aumenta fino a 3,9 (3,0–4,9) con un'alta dose (~25.000 mg) e fino a 7,7 (5,7–10,5) con la dose cumulativa più elevata (~100.000 mg) (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Altre informazioni.

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE e bloccanti del recettore dell'angiotensina II è stato studiato in due ampi studi randomizzati controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET è stato uno studio condotto su pazienti con malattie cardiovascolari o cerebrovascolari anamnestici o diabete mellito di tipo 2 con segni di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica. Gli studi non hanno evidenziato un effetto favorevole significativo sui risultati renali e/o cardiovascolari o sulla mortalità associata, ma hanno mostrato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Considerata la somiglianza delle proprietà farmacodinamiche, questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell'ACE e bloccanti del recettore dell'angiotensina II.

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE e bloccanti del recettore dell'angiotensina II è controindicato nei pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio condotto per valutare l'effetto positivo dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitori dell'ACE o bloccanti del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattie cardiovascolari o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di eventi avversi. La mortalità per malattie cardiovascolari e l'insorgenza di ictus sono stati più frequenti nel gruppo che assumeva aliskiren rispetto al gruppo placebo, e le segnalazioni di eventi avversi e di eventi avversi gravi (iperkaliemia, ipotensione e alterazione della funzionalità renale) sono state più frequenti nel gruppo che assumeva aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Farmacocinetica.

Assorbimento e distribuzione.

Olmesartan medoxomil

L'olmesartan medoxomil è un profarmaco. Viene rapidamente convertito nel metabolita farmacologicamente attivo olmesartan per azione delle esterasi nella mucosa intestinale e nel sangue portale durante l'assorbimento dal tratto gastrointestinale. L'olmesartan medoxomil o il gruppo medoxomil non sono stati rilevati inalterati né nel plasma né nei prodotti di escrezione. La biodisponibilità assoluta media dell'olmesartan sotto forma di compresse è del 25,6 %. La concentrazione massima media (Cmax) di olmesartan nel plasma si raggiunge circa 2 ore dopo l'assunzione orale. Dopo una singola dose orale fino a 80 mg, la concentrazione di olmesartan nel plasma aumenta in modo approssimativamente proporzionale alla dose. Il cibo ha un effetto minimo sulla biodisponibilità dell'olmesartan, pertanto l'olmesartan medoxomil può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo. Non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente significative dell'olmesartan in base al sesso del paziente. L'olmesartan si lega in modo significativo alle proteine plasmatiche (99,7 %), ma il rischio di interazioni clinicamente significative con altri farmaci dovute a competizione per il legame alle proteine plasmatiche è basso (confermato dall'assenza di interazioni clinicamente significative tra olmesartan medoxomil e warfarin). L'olmesartan si lega in misura trascurabile alle cellule del sangue. Il volume medio di distribuzione dopo somministrazione endovenosa è basso (16–29 l).

Idroclorotiazide

Quando l'olmesartan medoxomil viene somministrato in combinazione con idroclorotiazide per via orale, la mediana del tempo per raggiungere la Cmax di idroclorotiazide nel plasma è di 1,5–2 ore. L'idroclorotiazide si lega alle proteine plasmatiche per il 68 % e il suo volume apparente di distribuzione è di 0,83–1,14 l/kg.

Biotrasformazione ed eliminazione

Olmesartan medoxomil.

La clearance plasmatica totale dell'olmesartan è di circa 1,3 l/ora (coefficiente di variazione 19 %) ed è relativamente bassa rispetto al flusso ematico epatico (circa 90 l/ora). Dopo una singola dose orale di olmesartan medoxomil marcato con isotopo 14C, il 10–16 % della radioattività marcata è stato ritrovato nell'urina (la maggior parte entro 24 ore dall'assunzione), il resto nelle feci. Considerando che la biodisponibilità sistemica del farmaco è del 25,6 %, si può calcolare che l'olmesartan assorbito viene eliminato sia attraverso i reni (circa 40 %) che attraverso il sistema epatobiliare (circa 60 %). Tutto il tracciante radioattivo rilevato nei prodotti di escrezione era presente come olmesartan. Non sono stati identificati altri metaboliti significativi. L'olmesartan non partecipa in modo significativo al circolo enteroepatico. Poiché una grande parte dell'olmesartan viene eliminata attraverso la bile, il suo uso è controindicato nei pazienti con ostruzione delle vie biliari. Il periodo di emivita terminale dell'olmesartan dopo somministrazione orale ripetuta varia da 10 a 15 ore. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo le prime somministrazioni; dopo 14 giorni di somministrazione ripetuta non si osserva ulteriore accumulo del farmaco. La clearance renale è di circa 0,5–0,7 l/ora e non dipende dalla dose del farmaco.

Idroclorotiazide.

L'idroclorotiazide non viene metabolizzato nell'organismo umano ed è quasi completamente eliminato inalterato nelle urine. Dopo somministrazione orale, circa il 60 % della dose viene eliminato inalterato entro 48 ore. La clearance renale è di circa 250–300 ml/min. Il periodo di emivita terminale è di circa 10–15 ore.

Combinazione di olmesartan medoxomil con idroclorotiazide

Quando l'idroclorotiazide viene somministrato in combinazione con olmesartan medoxomil, la biodisponibilità sistemica del primo è ridotta di circa il 20 %, ma tale riduzione non ha rilevanza clinica. La farmacocinetica dell'olmesartan non cambia quando somministrato in combinazione con idroclorotiazide.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Nei pazienti anziani (65–75 anni) con ipertensione arteriosa, l'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) dell'olmesartan allo stato stazionario è stata circa il 35 % più alta rispetto ai pazienti più giovani, e nei pazienti di età ≥ 75 anni è stata circa il 44 % più alta.

Sulla base dei dati disponibili, si può ritenere che negli individui anziani (sani e con ipertensione arteriosa) la clearance sistemica dell'idroclorotiazide sia inferiore rispetto ai volontari sani.

Alterazioni della funzione renale.

Nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave, l'AUC dell'olmesartan allo stato stazionario è stata rispettivamente il 62 %, 82 % e 179 % più alta rispetto ai volontari sani.

La dose massima di olmesartan medoxomil nei pazienti con insufficienza renale lieve e moderata (clearance della creatinina 30-60 ml/min) è di 20 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno. È controindicato l'uso del farmaco alle dosi di 40 mg/12,5 mg o 40 mg/25 mg nei pazienti con compromissione renale, e del farmaco alle dosi di 20 mg/12,5 mg o 20 mg/25 mg nei pazienti con sola insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min).

Il periodo di emivita dell'idroclorotiazide è aumentato nei pazienti con compromissione renale.

Alterazioni della funzione epatica

Il farmaco alle dosi di 20 mg/12,5 mg o 20 mg/25 mg deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata.

Dopo una singola dose orale, l'AUC dell'olmesartan nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata è stata rispettivamente il 6 % e il 65 % più alta rispetto ai volontari sani del gruppo di controllo con caratteristiche demografiche simili. In volontari sani e in pazienti con compromissione epatica lieve e moderata, la frazione non legata di olmesartan 2 ore dopo l'assunzione è stata rispettivamente del 0,26 %, 0,34 % e 0,41 %. Dopo somministrazione ripetuta, l'AUC media di olmesartan nei pazienti con compromissione epatica moderata è stata il 65 % più alta rispetto ai volontari sani del gruppo di controllo con caratteristiche demografiche simili. I valori di Cmax di olmesartan nei pazienti con compromissione epatica e nei volontari sani sono stati simili. Nei pazienti con compromissione epatica moderata si raccomanda una dose iniziale di olmesartan medoxomil di 10 mg una volta al giorno; la dose massima non deve superare i 20 mg una volta al giorno. L'efficacia dell'olmesartan medoxomil nei pazienti con grave compromissione epatica non è stata determinata. Le alterazioni della funzione epatica non hanno avuto un'influenza significativa sulla farmacocinetica dell'idroclorotiazide.

Interazioni con altri medicinali.

Medicinale colestiramina legante gli acidi biliari.

L'assunzione contemporanea di 40 mg di olmesartan medoxomil e 3750 mg di colestiramina cloridrato in volontari sani ha determinato una riduzione della Cmax e dell'AUC di olmesartan rispettivamente del 28 % e del 39 %. Un effetto minore, con riduzione della Cmax e dell'AUC rispettivamente del 4 % e del 15 %, è stato osservato quando l'olmesartan medoxomil è stato assunto 4 ore prima della colestiramina cloridrato. Il tempo di emivita dell'olmesartan è diminuito del 50–52 % indipendentemente dal fatto che i farmaci siano stati assunti contemporaneamente o che l'olmesartan sia stato assunto 4 ore prima della colestiramina cloridrato.

Dati preclinici di sicurezza.

L'effetto tossico della combinazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide è stato valutato in studi con somministrazione orale ripetuta a ratti e cani (fino a 6 mesi).

Come con l'uso del farmaco singolarmente o con altri farmaci della stessa classe, l'effetto tossico di questa combinazione è principalmente diretto sui reni. Con l'uso della combinazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide sono state osservate alterazioni funzionali renali (aumento dell'azotemia e della creatininemia). In ratti e cani trattati con alte dosi della combinazione sono state osservate degenerazione e rigenerazione renale, probabilmente dovute a alterazioni dell'emodinamica renale (riduzione del flusso sanguigno renale dovuta all'ipotensione arteriosa in combinazione con ipossia e degenerazione delle cellule tubulari). Inoltre, l'uso della combinazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide ha determinato una riduzione dei parametri eritrocitari (numero di eritrociti, emoglobina e ematocrito) e una riduzione della massa cardiaca nei ratti. Tali risultati sono stati osservati anche con altri bloccanti dei recettori AT1 e inibitori dell'ACE. Probabilmente sono dovuti all'azione farmacologica dell'olmesartan medoxomil a dosi elevate e non si verificano con l'uso del farmaco alle dosi terapeutiche raccomandate.

Negli studi di genotossicità della combinazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide, nonché dei singoli componenti, non sono state osservate evidenze di genotossicità clinicamente significativa.

L'effetto cancerogeno della combinazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide non è stato studiato, poiché nella pratica clinica non sono state osservate evidenze di effetto cancerogeno dei singoli componenti del farmaco.

In topi e ratti trattati con olmesartan medoxomil in combinazione con idroclorotiazide, non sono state osservate evidenze di effetto teratogeno. Come previsto per i farmaci di questa classe, in ratti trattati con la combinazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide durante la gravidanza è stata osservata una tossicità fetale, manifestata da una significativa riduzione del peso fetale (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione essenziale.

Il medicinale combinato Olmetec Plus è indicato per i pazienti adulti in cui il trattamento con olmesartan medoxomil da solo non ha determinato una riduzione adeguata della pressione arteriosa.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo, a uno qualsiasi degli eccipienti o ad altri derivati dei sulfanilamidi (l'idroclorotiazide è anch'essa un derivato dei sulfanilamidi).
• Solo gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) – per il medicinale nelle concentrazioni 20 mg/12,5 mg o 20 mg/25 mg / Alterazioni della funzionalità renale – per il medicinale nelle concentrazioni 40 mg/12,5 mg o 40 mg/25 mg.
• Ipopotassiemia persistente, ipercalcemia, iponatriemia e iperuricemia clinicamente significativa.
• Gravi alterazioni della funzionalità epatica, colestasi e malattie ostruttive delle vie biliari – per il medicinale nelle concentrazioni 20 mg/12,5 mg o 20 mg/25 mg / Alterazioni epatiche moderate o gravi, colestasi e disturbi ostruttivi delle vie biliari – per il medicinale nelle concentrazioni 40 mg/12,5 mg o 40 mg/25 mg.
• Gravidanza o progetto di gravidanza.

L’associazione di Olmetec Plus con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale (FGC < 60 ml/min/1,73 m²).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Possibili interazioni dovute all’uso sia di olmesartan medoxomil che di idroclorotiazide.

L’associazione non è raccomandata.

Farmaci a base di litio.

L’associazione di farmaci a base di litio con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e talvolta con antagonisti del recettore dell’angiotensina II può causare un aumento reversibile della concentrazione plasmatica di litio e manifestazioni tossiche. Inoltre, in presenza di tiazidici, il clearance renale del litio è ridotto, pertanto il rischio di tossicità con l’idroclorotiazide può aumentare. Per tale motivo, l’associazione di Olmetec Plus con litio non è raccomandata. Nei pazienti in cui l’associazione è necessaria, durante il trattamento si deve monitorare attentamente la concentrazione plasmatica di litio.

Associazione che richiede cautela.

Baclofene.

L’effetto ipotensivo può essere potenziato.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)

I FANS (ad esempio acido acetilsalicilico (> 3 g/giorno), inibitori della COX-2 e FANS non selettivi) possono ridurre l’effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici e degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II. In alcuni pazienti con alterazioni della funzionalità renale (ad esempio pazienti disidratati o anziani con patologie renali), l’associazione di antagonisti del recettore dell’angiotensina II con farmaci inibitori della cicloossigenasi può aggravare tali alterazioni, inclusa la possibile insorgenza di insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Pertanto, l’associazione di questi farmaci deve essere usata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono assumere un’adeguata quantità di liquidi. Inoltre, dopo l’inizio della terapia combinata e successivamente a intervalli regolari, si deve monitorare la funzionalità renale.

Associazione che richiede particolare attenzione.

Amifostina.

L’effetto antipertensivo può essere potenziato.

Altri farmaci ipotensivi.

L’effetto antipertensivo di Olmetec Plus può essere potenziato se somministrato contemporaneamente ad altri farmaci che riducono la pressione arteriosa.

Alcol etilico, barbiturici, analgesici narcotici e antidepressivi.

Possono accentuarsi le manifestazioni di ipotensione ortostatica.

Possibili interazioni con olmesartan medoxomil.

L’associazione non è raccomandata.

Inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren.

Studi clinici hanno dimostrato che la doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA), ottenuta con l’associazione di inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, aumenta l’incidenza di eventi avversi come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo farmaco che agisce sul SRAA.

Farmaci che influenzano la concentrazione di potassio nel sangue.

A causa dell’esperienza con altri farmaci che inibiscono il sistema renina-angiotensina, la concentrazione di potassio nel plasma può aumentare con l’associazione di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio e altri farmaci che possono aumentare la concentrazione di potassio nel sangue (come eparina, inibitori dell’ACE). Quando si somministra Olmetec Plus insieme a farmaci che influenzano i livelli di potassio, si raccomanda di monitorare la concentrazione plasmatica di potassio.

Medicinale colesevelam, legante degli acidi biliari.

L’associazione di colesevelam cloridrato, legante degli acidi biliari, riduce l’esposizione sistemica e la concentrazione plasmatica massima di olmesartan, nonché il tempo di dimezzamento. Assumere olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima di colesevelam cloridrato riduce l’effetto dell’interazione. Si raccomanda pertanto di assumere olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima di colesevelam cloridrato.

Informazioni aggiuntive.

È stata osservata una riduzione moderata della biodisponibilità di olmesartan medoxomil dopo trattamento con antiacidi (idrossido di magnesio e alluminio). Olmesartan medoxomil non ha mostrato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica e farmacodinamica del warfarin o sulla farmacocinetica della digossina. In volontari sani che assumevano olmesartan medoxomil contemporaneamente a pravastatina, non sono stati osservati effetti. Negli studi in vitro, olmesartan non ha mostrato un’inibizione clinicamente significativa dell’attività degli isoenzimi IA1/2, IIA6, IIC8/9, IIC19, IID6, IIE1 e IIIA4 del citocromo P450 umano; per quanto riguarda gli isoenzimi del citocromo P450 negli animali, olmesartan ha mostrato un debole effetto induttivo o nessun effetto. Pertanto, non sono attese interazioni clinicamente significative tra olmesartan e farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del sistema citocromo P450 sopra indicati.

Possibili interazioni con idroclorotiazide.

L’associazione non è raccomandata.

Farmaci che influenzano la concentrazione di potassio nel sangue.

L’effetto ipokaliemizzante dell’idroclorotiazide può essere potenziato se somministrato contemporaneamente ad altri farmaci che causano perdita di potassio e ipokaliemia (ad esempio diuretici kaluretici, lassativi, corticosteroidi, ACTH, anfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica e derivati dell’acido salicilico). Pertanto, l’associazione di idroclorotiazide con questi farmaci non è raccomandata.

Associazione che richiede cautela.

Sali di calcio.

I diuretici tiazidici possono aumentare la concentrazione plasmatica di calcio riducendone l’escrezione. Se necessario, durante il trattamento con sali di calcio, si deve monitorare il livello plasmatico di calcio e regolare la dose di calcio di conseguenza.

Colestiramina e colestipolo.

L’assorbimento dell’idroclorotiazide è rallentato in presenza di resine a scambio anionico.

Glicosidi cardiaci.

L’ipokaliemia e l’ipomagnesiemia indotte dai tiazidici aumentano il rischio di aritmie in caso di trattamento con glicosidi cardiaci.

Farmaci la cui efficacia dipende dalle variazioni della concentrazione di potassio nel plasma. Nel caso di associazione di Olmetec Plus con farmaci la cui efficacia dipende dalle variazioni della concentrazione di potassio nel plasma (ad esempio glicosidi cardiaci e farmaci antiaritmici), nonché con farmaci che possono indurre aritmie di tipo torsione di punta (tachicardia ventricolare), inclusi alcuni antiaritmici, si raccomanda un monitoraggio regolare della concentrazione plasmatica di potassio e dell’ECG. Ciò riguarda i seguenti farmaci:

• antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• alcuni antipsicotici (ad esempio tiotixene, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciapramide, sulpiride, sulpiride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo);
• altri (ad esempio bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina endovenosa, halofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina endovenosa).

Rilassanti muscolari non depolarizzanti (ad esempio tubocurarina).

L’idroclorotiazide può potenziare l’effetto dei rilassanti muscolari non depolarizzanti.

Farmaci anticolinergici (ad esempio atropina e biperidene).

Riducendo la motilità gastrointestinale e la velocità di svuotamento gastrico, gli anticolinergici possono aumentare la biodisponibilità dei diuretici tiazidici.

Farmaci antidiabetici (preparati orali e insulina).

La terapia con tiazidici può influenzare la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessaria una correzione della dose dei farmaci ipoglicemizzanti.

Metformina.

La metformina deve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta da insufficienza renale funzionale, che talvolta può verificarsi con l’uso di idroclorotiazide.

Beta-bloccanti e diazossido.

L’effetto iperglicemizzante dei beta-bloccanti e del diazossido può essere potenziato dai tiazidici.

Amine pressorie (ad esempio noradrenalina).

L’efficacia delle amine pressorie può essere ridotta.

Farmaci usati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfipirazone e allopurinolo).

Poiché l’idroclorotiazide può occasionalmente aumentare la concentrazione plasmatica di acido urico, potrebbe essere necessaria una correzione della dose dei farmaci uricosurici per il trattamento della gotta. Inoltre, talvolta è necessario aumentare la dose di probenecid o sulfipirazone. L’associazione di allopurinolo con tiazidici può aumentare la frequenza di reazioni allergiche ad allopurinolo.

Amantadina.

I tiazidici possono aumentare il rischio di reazioni avverse indotte dall’amantadina.

Citostatici (ad esempio ciclofosfamide, metotrexato).

I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale di farmaci antineoplastici e potenziarne l’effetto depressivo sul midollo osseo.

Salicilati.

In caso di assunzione di salicilati in dosi elevate, l’idroclorotiazide può potenziarne la tossicità sul sistema nervoso centrale.

Metildopa.

Sono stati descritti singoli casi di anemia emolitica in seguito all’uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa.

Ciclosporina.

L’associazione di tiazidici con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze simili alla gotta.

Tetraciclina.

L’associazione di tiazidici con tetraciclina aumenta il rischio di uremia indotta da tetraciclina. Tale effetto probabilmente non riguarda la doxiciclina.

Carbamazepina.

A causa del rischio di iponatriemia sintomatica, è necessario un monitoraggio clinico e biologico.

Mezzi di contrasto contenenti iodio.

I diuretici possono causare disidratazione del paziente; pertanto, si deve effettuare una reidratazione prima della somministrazione di alte dosi di mezzi di contrasto contenenti iodio per ridurre il rischio di insufficienza renale acuta.

Caratteristiche particolari di impiego.

Diminuzione del volume ematico circolante

Nei pazienti con ridotto volume ematico circolante e/o bassi livelli di sodio, dovuti a un'intensa terapia diuretica, dieta iposodica, diarrea o vomito, può insorgere ipotensione arteriosa clinicamente significativa, specialmente dopo la prima dose del medicinale. Prima di iniziare il trattamento con il medicinale, tali condizioni devono essere corrette.

Altri fenomeni associati alla stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone

Nei pazienti in cui il tono vascolare e la funzionalità renale dipendono in larga misura dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio in caso di grave insufficienza cardiaca congestizia o patologie renali, inclusa la stenosi dell'arteria renale), l'uso di farmaci che agiscono su questo sistema può causare ipotensione arteriosa acuta, azotemia, oliguria e, in singoli casi, insufficienza renale acuta.

Iperensione renovascolare

L'uso di medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante è associato a un aumentato rischio di sviluppare grave ipotensione arteriosa e insufficienza renale.

Alterazioni della funzionalità renale e trapianto renale

Il medicinale Olmetec Plus è controindicato nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedi sezione «Controindicazioni»). Nei pazienti con lievi o moderate alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina 30-60 ml/min) non è necessario modificare la dose del medicinale nelle formulazioni da 20 mg/12,5 mg o 20 mg/25 mg. La dose massima di olmesartan medoxomil nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina 30-60 ml/min) è di 20 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno. Tuttavia, le associazioni di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide 20 mg/12,5 mg e 20 mg/25 mg devono essere somministrate con cautela a tali pazienti, raccomandando un controllo periodico dei livelli ematici di potassio, creatinina e acido urico. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, i diuretici tiazidici possono causare azotemia. Se si manifesta un'insufficienza renale in progressione, è necessario rivedere attentamente il regime terapeutico e, eventualmente, sospendere il diuretico. Per questo motivo, il medicinale nelle formulazioni da 40 mg/12,5 mg o 40 mg/25 mg è controindicato nei pazienti con qualsiasi grado di alterazione della funzionalità renale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Non esiste esperienza clinica sull'uso di Olmetec Plus nei pazienti che hanno recentemente subito un trapianto renale.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del SRAA con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato.

Se una terapia con doppio blocco del SRAA è strettamente necessaria, essa deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di un esperto, con un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa.

Ai pazienti con nefropatia diabetica non deve essere somministrato contemporaneamente un inibitore dell'ACE e un bloccante dei recettori dell'angiotensina II.

Alterazioni della funzionalità epatica

Non esiste esperienza sull'uso di olmesartan medoxomil nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica. Nei pazienti con alterazioni moderate della funzionalità epatica, la dose massima di olmesartan medoxomil è di 20 mg. Inoltre, nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica o con malattia epatica in fase avanzata, anche lievi alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico indotte dai tiazidici possono causare coma epatico. Per questo motivo, il medicinale nelle formulazioni da 20 mg/12,5 mg o 20 mg/25 mg deve essere usato con cautela nei pazienti con alterazioni epatiche lievi o moderate. Il medicinale nelle formulazioni da 20 mg/12,5 mg o 20 mg/25 mg è controindicato nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica, colestasi e ostruzione delle vie biliari.

È anche controindicato l'uso del medicinale nelle formulazioni da 40 mg/12,5 mg o 40 mg/25 mg nei pazienti con alterazioni epatiche moderate o gravi, colestasi e ostruzione delle vie biliari. Quando si somministra il medicinale nelle formulazioni da 40 mg/12,5 mg o 40 mg/25 mg a pazienti con alterazioni epatiche lievi, si deve procedere con cautela.

Stenosi aortica valvolare e stenosi mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come per altri vasodilatatori, olmesartan medoxomil deve essere somministrato con cautela in caso di stenosi aortica valvolare o stenosi mitralica, nonché in caso di cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Aldosteronismo primario

I pazienti con aldosteronismo primario di solito non rispondono ai farmaci antipertensivi che inibiscono il sistema renina-angiotensina. Pertanto, il medicinale Olmetec Plus non è raccomandato per questi pazienti.

Effetti metabolici ed endocrini

I farmaci tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio. Nei pazienti con diabete mellito può essere necessario aggiustare la dose di insulina o di farmaci ipoglicemizzanti orali. L'uso di tiazidici può favorire lo sviluppo di diabete mellito latente.

Durante il trattamento con diuretici tiazidici possono insorgere effetti indesiderati come aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi. In alcuni casi, l'uso di tiazidici può favorire lo sviluppo di iperuricemia o gotta. L'idroclorotiazide può aumentare il livello di bilirubina libera nel siero.

Alterazioni elettrolitiche

Come per qualsiasi diuretico, durante il trattamento con idroclorotiazide è necessario controllare periodicamente i livelli ematici di elettroliti. I farmaci tiazidici, incluso l'idroclorotiazide, possono causare alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico (inclusa ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipoclorémica). I segni di alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico comprendono: secchezza della bocca, sete, debolezza, sonnolenza prolungata, stanchezza, agitazione, dolore muscolare o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione arteriosa, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali, in particolare nausea e vomito. Il rischio di ipokaliemia è maggiore in caso di cirrosi epatica, di marcato aumento della diuresi, di insufficiente assunzione orale di elettroliti e con l'uso concomitante di corticosteroidi e ACTH. D'altro canto, a causa del blocco dei recettori dell'angiotensina II (AT1) da parte dell'olmesartan medoxomil, componente del medicinale, è possibile l'insorgenza di iperkaliemia, specialmente nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale e/o insufficienza cardiaca, nonché nei pazienti con diabete mellito.

Nei pazienti di questo gruppo, la concentrazione ematica di potassio deve essere controllata adeguatamente. Il medicinale Olmetec Plus deve essere usato con cautela in associazione con farmaci contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio e altri farmaci che possono aumentare la concentrazione ematica di potassio (ad esempio eparina). Non ci sono dati che dimostrino che olmesartan medoxomil possa attenuare o prevenire l'iponatriemia indotta dai diuretici. La carenza di cloruri è generalmente di lieve entità e non richiede trattamento specifico. I tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve e transitorio aumento della sua concentrazione nel siero in assenza di alterazioni del metabolismo del calcio. L'ipercalcemia può indicare un'iperparatiroidismo latente. Prima di eseguire esami della funzionalità delle paratiroidi, i tiazidici devono essere sospesi. I tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, che può portare a ipomagnesiemia. Nei pazienti con edema, in condizioni di caldo, può insorgere iponatriemia da diluizione.

Farmaci a base di litio

Come per altri medicinali contenenti bloccanti dei recettori dell'angiotensina II in associazione con tiazidici, il medicinale Olmetec Plus non è raccomandato per l'uso concomitante con farmaci a base di litio.

Enteropatia simile alla celiachia

In casi molto rari sono stati riportati episodi di diarrea cronica grave con marcata perdita di peso corporeo, insorta dopo alcuni mesi o anni dall'inizio del trattamento in pazienti che assumevano olmesartan; la causa è probabilmente una reazione locale di ipersensibilità ritardata. Gli esiti istologici della biopsia della mucosa intestinale in tali pazienti mostrano spesso atrofia dei villi intestinali. Se tali sintomi si manifestano durante il trattamento con olmesartan e se non è possibile identificare altre cause probabili, la terapia con olmesartan deve essere immediatamente sospesa e non deve essere ripresa. Se la diarrea non si risolve entro una settimana dalla sospensione del medicinale, è necessario consultare uno specialista (ad esempio un gastroenterologo).

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario

L'idroclorotiazide è un sulfonamide e può causare reazioni di idiosincrasia che portano a effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono insorgenza acuta di miopia o dolore oculare e si manifestano generalmente da alcune ore a diverse settimane dopo l'inizio del trattamento. Un attacco non trattato di glaucoma acuto ad angolo chiuso può portare a perdita permanente della vista. In primo luogo, è necessario sospendere rapidamente l'idroclorotiazide. Se la pressione intraoculare non è controllabile, potrebbe essere necessario decidere un trattamento terapeutico o chirurgico immediato. Un fattore di rischio per lo sviluppo di glaucoma ad angolo chiuso può essere la presenza in anamnesi di allergia alle sulfonamidi o alla penicillina (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Angioedema intestinale

Sono stati riportati casi di angioedema intestinale in pazienti che assumevano bloccanti dei recettori dell'angiotensina II, inclusi olmesartan (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In tali pazienti si sono manifestati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. Tali sintomi si risolvono dopo la sospensione dei bloccanti dei recettori dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato angioedema intestinale, l'uso di olmesartan deve essere interrotto e deve essere avviato un appropriato monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Differenze etniche

Come per altri bloccanti dei recettori dell'angiotensina II, l'effetto antipertensivo di olmesartan medoxomil è leggermente meno marcato nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi etnici (probabilmente a causa del più frequente basso livello di renina in questa popolazione).

Test antidoping

L'idroclorotiazide contenuta nel medicinale può dare risultati falsi positivi nei test antidoping.

Gravidanza

Olmetec Plus è controindicato durante la gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza. Se la gravidanza viene confermata durante il trattamento con Olmetec Plus, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro medicinale approvato per l'uso in gravidanza.

Altre precauzioni

Un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti con aterosclerosi generalizzata, cardiopatia ischemica o ischemia cerebrale può portare a infarto del miocardio o ictus.

Il rischio di reazioni allergiche all'idroclorotiazide è maggiore nei pazienti con allergia o asma bronchiale in anamnesi, ma tali reazioni possono verificarsi anche in pazienti senza tali condizioni in anamnesi.

Secondo la letteratura scientifica, i diuretici tiazidici possono causare esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico.

Durante il trattamento con diuretici tiazidici è possibile lo sviluppo di reazioni di fotosensibilizzazione. In tali casi si raccomanda la sospensione del medicinale. Se il medico ritiene necessario riprendere il trattamento, si raccomanda al paziente di proteggere le aree della pelle esposte alla luce solare o a radiazioni ultraviolette artificiali.

Carcinoma non melanoma della pelle

Un aumento del rischio di carcinoma non melanoma della pelle (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) dopo l'uso di dosi cumulative elevate di idroclorotiazide è stato osservato in due studi epidemiologici basati sui dati del Registro Nazionale Danese dei tumori. La fotosensibilizzazione indotta dall'idroclorotiazide potrebbe essere il meccanismo alla base dello sviluppo di carcinoma non melanoma della pelle.

I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del possibile rischio di sviluppare carcinoma non melanoma della pelle. Si raccomanda di esaminare periodicamente la pelle per rilevare nuove lesioni e di segnalare immediatamente qualsiasi lesione sospetta. I pazienti devono essere informati sulle misure preventive, come limitare l'esposizione alla luce solare e ai raggi UV e proteggere adeguatamente la pelle in caso di esposizione per ridurre al minimo il rischio di sviluppare carcinoma della pelle.

Qualsiasi lesione cutanea sospetta deve essere immediatamente indagata, compresi esami istologici del materiale bioptico.

Nei pazienti con anamnesi di carcinoma non melanoma della pelle, può essere opportuno rivedere l'uso di idroclorotiazide (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Toxicità respiratoria acuta

Sono stati riportati casi molto rari ma gravi di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), dopo l'assunzione di idroclorotiazide. L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dall'assunzione di idroclorotiazide. I sintomi iniziali comprendono dispnea, febbre, peggioramento delle condizioni polmonari e ipotensione. In caso di sospetto di ARDS, Olmetec Plus deve essere sospeso e deve essere avviato un trattamento appropriato. L'idroclorotiazide non deve essere somministrata a pazienti che in precedenza hanno avuto ARDS dopo l'assunzione di idroclorotiazide.

Informazioni importanti sugli eccipienti.

Il medicinale contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con galattosemia congenita, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Olmesartan medoxomil

L'uso di bloccanti dei recettori dell'angiotensina II è controindicato durante la gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza.

I dati epidemiologici riguardanti il rischio di effetti teratogeni legati all'uso di bloccanti dei recettori dell'angiotensina II nel primo trimestre di gravidanza non consentono di trarre conclusioni definitive, ma un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Negli studi epidemiologici controllati non sono stati ottenuti dati sul rischio teratogeno di bloccanti dei recettori dell'angiotensina II, ma non si può escludere che l'uso di farmaci di questa classe possa aumentare il rischio di effetti simili. A meno che non siano necessari per motivi vitali, alle pazienti che pianificano una gravidanza si raccomanda di passare ad altri farmaci antipertensivi la cui sicurezza in gravidanza è dimostrata. In caso di diagnosi di gravidanza, i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II devono essere immediatamente sospesi e, se necessario, si deve iniziare il trattamento con altri farmaci.

È stato dimostrato che l'uso di bloccanti dei recettori dell'angiotensina II durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può causare effetti fetotossici (peggioramento della funzionalità renale, oligoidramnios, rallentamento dell'ossificazione delle ossa craniche) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II sono stati usati durante il secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzionalità renale e lo sviluppo cranico del feto.

I neonati nati da madri che hanno assunto bloccanti dei recettori dell'angiotensina II devono essere attentamente monitorati per l'insorgenza di ipotensione arteriosa.

Idroclorotiazide

L'esperienza sull'uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente nel primo trimestre, è limitata. I risultati degli studi sperimentali sugli animali sono insufficienti. L'idroclorotiazide attraversa la placenta. A causa del meccanismo d'azione di idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può alterare il flusso ematico fetoplacentare e avere effetti dannosi sul feto e sul neonato, causando ittici, alterazioni elettrolitiche e trombocitopenia.

L'idroclorotiazide non è indicata per il trattamento dell'edema in gravidanza, dell'ipertensione arteriosa in gravidanza o della pre-eclampsia, poiché può causare riduzione del volume plasmatico e ipoperfusione placentare senza apportare benefici terapeutici adeguati.

L'idroclorotiazide non è raccomandata per il trattamento dell'ipertensione essenziale in gravidanza, eccetto in casi particolari in cui non è possibile usare altri farmaci.

Il medicinale combinato olmesartan medoxomil/idroclorotiazide è controindicato durante la gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza.

Allattamento

Olmesartan medoxomil

Al momento non esistono informazioni sull'uso del medicinale Olmetec Plus durante l'allattamento, pertanto non deve essere somministrato alle donne che allattano. Al suo posto possono essere usati altri farmaci la cui sicurezza durante l'allattamento è dimostrata, specialmente se si allattano neonati o bambini prematuri.

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide passa in piccole quantità nel latte materno. Dosaggi elevati di tiazidici che causano un'intensa diuresi possono inibire la produzione di latte materno. Se il suo uso è strettamente necessario, l'allattamento deve essere interrotto.

Non è raccomandato l'uso del medicinale Olmetec Plus durante l'allattamento. Se il medicinale Olmetec Plus deve essere usato durante l'allattamento, la dose deve essere la più bassa possibile.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Il medicinale Olmetec Plus può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Talvolta, nei pazienti che assumono farmaci antipertensivi, possono verificarsi capogiri e stanchezza eccessiva, con conseguente riduzione della prontezza di reazione.

Modalità e posologia di somministrazione.

Adulti

Olmetec Plus non è un farmaco di prima scelta. È indicato per i pazienti nei quali il trattamento con olmesartan medoxomil da solo alla dose di 20 mg non ha garantito un adeguato controllo della pressione arteriosa.

Le compresse di Olmetec Plus devono essere assunte una volta al giorno, indipendentemente dai pasti. In presenza di indicazioni cliniche, è possibile passare direttamente dal trattamento con monoterapia a olmesartan medoxomil 20 mg al trattamento combinato; tuttavia, si deve tener presente che l'effetto antipertensivo massimo dell'olmesartan medoxomil si raggiunge dopo 8 settimane dall'inizio della terapia.

Si raccomanda la titolazione della dose di ciascun componente.

Olmesartan medoxomil/idroclorotiazide in dose di 20/12,5 mg o 40/12,5 mg può essere prescritto ai pazienti nei quali il trattamento con olmesartan medoxomil da solo in dose di 20 mg o 40 mg non ha garantito un adeguato controllo della pressione arteriosa.

Olmesartan medoxomil/idroclorotiazide in dose di 20/25 mg o 40/25 mg può essere prescritto ai pazienti nei quali il trattamento con olmesartan medoxomil/idroclorotiazide in dose di 20/12,5 mg o 40 mg/12,5 mg non ha garantito un adeguato controllo della pressione arteriosa.

Pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni)

Nei pazienti anziani, il farmaco combinato deve essere utilizzato alla stessa dose prescritta per gli adulti.

Compromissione renale

Olmetec Plus in tutte le formulazioni è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedi sezione «Controindicazioni»). Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina 30-60 ml/min) che assumono il farmaco in dose di 20 mg/12,5 mg o 20 mg/25 mg, la dose massima è di 20 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno, a causa dell'esperienza limitata con dosi più elevate in questo gruppo di pazienti; pertanto, si raccomanda un controllo periodico della funzionalità renale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Il farmaco in dose di 40 mg/12,5 mg o 40 mg/25 mg è controindicato nei pazienti con qualsiasi grado di compromissione renale.

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato, Olmetec Plus in dose di 20 mg/12,5 mg o 20 mg/25 mg deve essere utilizzato con cautela. Nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato, si raccomanda una dose iniziale di olmesartan medoxomil di 10 mg una volta al giorno e la dose massima non deve superare i 20 mg una volta al giorno. Olmetec Plus in dose di 40 mg/12,5 mg o 40 mg/25 mg è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica, nonché in presenza di colestasi e ostruzione dei dotti biliari (vedi sezioni «Controindicazioni», «Proprietà farmacologiche»). Nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve, Olmetec Plus in dose di 40 mg/12,5 mg o 40 mg/25 mg deve essere utilizzato con cautela. Nei pazienti con compromissione epatica che assumono già diuretici e/o altri farmaci antipertensivi, si raccomanda un attento monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale. Non esiste esperienza con l'uso di olmesartan medoxomil nei pazienti con grave compromissione epatica.

Pertanto, il farmaco in dose di 20 mg/12,5 mg o 20 mg/25 mg è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica, colestasi e ostruzione dei dotti biliari, mentre il farmaco in dose di 40 mg/12,5 mg o 40 mg/25 mg è controindicato nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, colestasi e ostruzione dei dotti biliari.

Modalità di somministrazione

Le compresse devono essere inghiottite intere, con una quantità sufficiente di liquido (ad esempio un bicchiere d'acqua). Le compresse non devono essere masticate. Si raccomanda di assumere il farmaco ogni giorno alla stessa ora.

Popolazione pediatrica

Sicurezza ed efficacia di Olmetec Plus nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio

Sintomi

Non sono disponibili informazioni specifiche riguardo ai sintomi o al trattamento del sovradosaggio con Olmetec Plus.

Trattamento

È necessario un attento monitoraggio del paziente e il trattamento sintomatico e di supporto. Il trattamento è sintomatico e dipende dal tempo trascorso dall'assunzione del farmaco e dal grado di gravità dei sintomi. Possono essere indicati farmaci emetici e/o lavanda gastrica. In alcuni casi, può essere raccomandato il carbone attivo. È necessario controllare regolarmente i livelli sierici di elettroliti e creatinina. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e deve essere rapidamente somministrata un'infusione endovenosa di soluzione fisiologica isotonica. I segni più probabili di sovradosaggio con olmesartan medoxomil sono ipotensione arteriosa e tachicardia; inoltre, può verificarsi bradicardia. Il sovradosaggio con idroclorotiazide è associato a squilibri elettrolitici (ipokaliemia, ipocloremia) e disidratazione dovuti a diuresi eccessiva. I sintomi più comuni del sovradosaggio sono nausea e sonnolenza. L'ipokaliemia può causare crampi muscolari e/o peggiorare le aritmie indotte da farmaci concomitanti (glicosidi cardiaci o alcuni antiaritmici).

Non è noto se olmesartan o idroclorotiazide siano eliminati con l'emodialisi.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comuni osservate durante l'uso del medicinale sono cefalea (2,9%), capogiri (1,9%) e aumento della stanchezza (1,0%).

L'idroclorotiazide può causare o aggravare ipovolemia, che può portare a squilibrio elettrolitico.

Negli studi clinici condotti su 1155 pazienti trattati con olmesartan medoxomil/idroclorotiazide alle dosi di 20/12,5 mg o 20/25 mg e su 466 pazienti trattati con placebo (la durata del trattamento con i medicinali era fino a 21 mesi), la frequenza complessiva di reazioni avverse con la terapia combinata olmesartan medoxomil/idroclorotiazide è risultata approssimativamente simile a quella osservata con placebo. Anche la frequenza di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse è risultata simile nei gruppi olmesartan medoxomil/idroclorotiazide 20/12,5 mg e 20/25 mg (2%) e nel gruppo placebo (3%). In generale, la frequenza di reazioni avverse con la terapia combinata olmesartan medoxomil/idroclorotiazide (rispetto al placebo) non è risultata dipendente dall'età (pazienti al di sotto dei 65 anni rispetto ai pazienti dai 65 anni in su), dal sesso o dalla razza dei pazienti, anche se i capogiri si sono verificati con una frequenza leggermente maggiore nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni.

Inoltre, la sicurezza delle alte dosi del medicinale è stata studiata in studi clinici a cui hanno partecipato 3709 pazienti trattati con olmesartan medoxomil in associazione con idroclorotiazide alle dosi di 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg. Le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici, negli studi post-marketing o riportate spontaneamente, nonché quelle osservate con i singoli componenti del medicinale – olmesartan medoxomil e idroclorotiazide – sono riportate nella tabella sottostante.

Per la classificazione della frequenza delle reazioni avverse è stata utilizzata la seguente terminologia: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Organi e sistemi secondo MedDRA	Reazioni avverse		Frequenza
		Olmetec Plus	Olmesartan	Idroclorotiazide
Malattie infettive e parassitarie	Sialadenite			Raro
Neoplasie benigne e maligne, inclusi cisti e polipi	Carcinoma non melanoma della pelle (carcinoma a cellule basali e carcinoma a cellule squamose)			Sconosciuta
Patologie del sistema emolinfopoietico	Anemia aplastica			Raro
	Depressione del midollo osseo			Raro
	Anemia emolitica			Raro
	Leucopenia			Raro
	Neutropenia/agranulocitosi			Raro
	Trombocitopenia		Non comune	Raro
Disturbi del sistema immunitario	Reazioni anafilattiche		Non comune	Non comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia			Non comune
	Glucosuria			Frequente
	Ipercalcemia			Frequente
	Ipercolesterolemia	Non comune		Molto frequente
	Iperglicemia			Frequente
	Iperkaliemia		Raro
	Ipertrigliceridemia	Non comune	Frequente	Molto frequente
	Iperuricemia	Non comune	Frequente	Molto frequente
	Ipoparicloridemia			Frequente
	Alcalosi ipocloridemica			Molto raro
	Ipokaliemia			Frequente
	Ipomagnesemia			Frequente
	Iponatriemia			Frequente
	Iperamilasemia			Frequente
Patologie del sistema nervoso	Apatia			Raro
	Depressione			Raro
	Irrequietezza			Raro
	Disturbi del sonno			Raro
Patologie del sistema nervoso	Confusione mentale			Frequente
	Convulsioni			Raro
	Alterazione della coscienza, ad esempio perdita di coscienza	Raro
	Sensazione di capogiro/capogiro	Frequente	Frequente	Frequente
	Cefalea	Frequente	Frequente	Raro
	Perdita di appetito			Non comune
	Pararestesie			Raro
	Capogiro ortostatico	Non comune
	Sonnolenza	Non comune
	Svenimento	Non comune
Patologie dell'occhio	Diminuzione della secrezione lacrimale			Raro
	Offuscamento visivo transitorio			Raro
	Peggioramento della miopia preesistente			Non comune
	Miopia acuta, glaucoma acuto ad angolo chiuso			Sconosciuta
	Scotoma giallo (xantopsia)			Raro
	Effusione coroideale			Frequenza sconosciuta
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Vertigine	Non comune	Non comune	Raro
Patologie cardiache	Angina		Non comune
	Aritmie			Raro
	Palpitazioni	Non comune
Patologie vascolari	Embolia			Raro
	Ipotensione arteriosa	Non comune	Raro
	Angite necrotizzante (vasculite)			Raro
	Ipotensione ortostatica	Non comune		Non comune
	Trombosi			Raro
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Bronchite		Frequente
	Tosse	Non comune	Frequente
	Dispnea			Raro
	Pneumonia interstiziale			Raro
	Faringite		Frequente
	Edema polmonare			Raro
	Insufficienza respiratoria			Non comune
	Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)			Molto raro
	Rinite		Frequente
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale	Non comune	Frequente	Frequente
	Stitichezza			Frequente
	Diarrhea	Non comune	Frequente	Frequente
	Irritazione della mucosa gastrica			Frequente
	Dispepsia	Non comune	Frequente
	Gastroenterite		Frequente
	Meteorismo			Frequente
	Nausea	Non comune	Frequente	Frequente
	Pancreatite			Raro
	Ostruzione intestinale paralitica			Molto raro
	Vomito	Non comune	Non comune	Frequente
	Enteropatia simile alla celiachia		Molto raro
	Angioedema intestinale		Raro
Patologie epatiche e della colecisti	Colecistite acuta			Raro
	Ictericia (in seguito a colestasi intraepatica)			Raro
	Epatite autoimmune*		Sconosciuta
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Dermatite allergica		Non comune
	Manifestazioni cutanee anafilattiche			Raro
	Angioedema	Raro	Raro
	Reazioni cutanee tipo lupus eritematoso sistemico			Raro
	Ecsema	Non comune
	Eritema			Non comune
	Esantema		Non comune
	Reazioni di fotosensibilizzazione			Non comune
	Prurito		Non comune	Non comune
	Lesioni emorragiche (purpura)			Non comune
	Eruzione cutanea	Non comune	Non comune	Non comune
	Esacerbazione della forma cutanea del lupus eritematoso sistemico			Raro
	Necrolisi epidermica tossica			Raro
	Orticaria	Raro	Non comune	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia	Non comune
	Artrite		Frequente
	Dolore alla schiena	Non comune	Frequente
	Crampi muscolari	Non comune	Raro
	Debolezza muscolare			Raro
	Mialgia	Non comune	Non comune
	Dolore agli arti	Non comune
	Paresi			Raro
	Dolore alle ossa		Frequente
Patologie renali e urinarie	Insufficienza renale acuta	Raro	Raro
	Ematuria	Non comune	Frequente
	Nefrite interstiziale			Raro
	Insufficienza renale		Raro
	Disfunzione renale			Raro
	Infezione delle vie urinarie		Frequente
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella	Disfunzione erettile	Non comune		Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Debolezza	Frequente	Non comune
	Dolore al petto	Frequente	Frequente
	Edema del viso		Non comune
	Stanchezza	Frequente	Frequente
	Sensazione di calore			Raro
	Sintomi simil-influenzali		Frequente
	Sonnolenza		Raro
	Malessere	Raro	Non comune
	Dolore		Frequente
	Edema periferico	Frequente	Frequente
	Debolezza	Non comune
Risultati di esami aggiuntivi	Aumento dell'attività dell'alanina aminotransferasi	Non comune
	Aumento dell'attività dell'aspartato aminotransferasi	Non comune
	Aumento dell'attività della creatinfosfocinasi nel sangue		Frequente
	Ipercalcemia	Non comune
	Ipercreatininemia	Non comune	Raro	Frequente
	Iperglicemia	Non comune
	Diminuzione del valore dell'emocrito nel sangue	Raro
	Ipoemoglobulinemia	Raro
	Iperlipidemia	Non comune
	Ipokaliemia	Non comune
	Iperkaliemia	Non comune
	Aumento della concentrazione di urea nel sangue	Non comune	Frequente	Frequente
	Aumento dell'azoto ureico nel sangue	Raro
	Iperuricemia	Raro
	Aumento della concentrazione della gamma-glutamiltransferasi	Non comune
	Aumento degli enzimi epatici		Frequente

* Durante il periodo post-commercializzazione sono stati segnalati casi di epatite autoimmune con un periodo di latenza da alcuni mesi ad anni, che si sono risolti alla sospensione dell'olmesartan.

Sono state segnalate diverse segnalazioni di rabdomiolisi in associazione temporale con l'uso di antagonisti recettoriali dell'angiotensina II.

Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse che possono verificarsi con l'uso di idroclorotiazide: secchezza orale, sensazione di sete, shock anafilattico, coma, sindrome di Stevens-Johnson, confusione mentale, alterazioni dell'umore, pneumonite. L'uso di diuretici tiazidici può portare a una riduzione della tolleranza al glucosio, che a sua volta può causare la manifestazione di diabete mellito latente. L'uso di idroclorotiazide può causare alcalosi ipocloremica, che può indurre crisi di gotta in pazienti con forma asintomatica della malattia.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della conservazione . 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

14 compresse rivestite con film in un blister; 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Daiichi Sankyo Europe GmbH.

Sede e indirizzo del luogo di attività del produttore.

Luitpoldstraße 1, 85276 Pfaffenhofen a.d. Ilm, Germania.