OlmeStad Trio

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale OLMESTAD TRIO (OLMESTAD TRIO)

Composizione:

Principi attivi: olmesartan medoxomil/amlodipina besilato/idroclorotiazide;

1 compressa rivestita con film contiene olmesartan medoxomil 20 mg, amlodipina besilato 6,935 mg, corrispondente a 5 mg di amlodipina e idroclorotiazide 12,5 mg; oppure olmesartan medoxomil 40 mg, amlodipina besilato 13,87 mg, corrispondente a 10 mg di amlodipina e idroclorotiazide 12,5 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone (tipo A), biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato, lattosio monoidrato;

Film di rivestimento: Opadry II rosa 31F270001 oppure Opadry II rosa 31F240019, acqua depurata. Opadry II rosa 31F270001 oppure Opadry II rosa 31F240019 contiene: ipromellosa, lattosio monoidrato, macrogol, diossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

per la dose da 20 mg/5 mg/12,5 mg: compresse rotonde biconvesse di colore arancione chiaro, rivestite con film;

per la dose da 40 mg/10 mg/12,5 mg: compresse rotonde biconvesse di colore grigio-rossastro, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico.

Sistema cardiovascolare. Farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Antagonisti dell'angiotensina II in combinazione con altri farmaci. Olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide. Codice ATC C09D X03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

OlmeStad Trio è un medicinale combinato contenente olmesartan medoxomil – un antagonista recettoriale dell'angiotensina II, amlodipina besilato – un bloccante dei canali del calcio e l'antagonista recettoriale dell'angiotensina II idroclorotiazide – un diuretico tiazidico. La combinazione di questi componenti esercita un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in misura maggiore rispetto a ciascun principio attivo somministrato singolarmente.

Olmesartan medoxomil

Olmesartan medoxomil è un antagonista orale, selettivo e recettoriale dell'angiotensina II (tipo AT1). L'angiotensina II è l'ormone vasocostrittore principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) e svolge un ruolo importante nella fisiopatologia dell'ipertensione arteriosa. Gli effetti dell'angiotensina II comprendono vasocostrizione, stimolazione della sintesi e del rilascio di aldosterone, stimolazione cardiaca e riassorbimento renale del sodio. L'olmesartan blocca gli effetti vasocostrittori e aldosterone-secreto dell'angiotensina II, impedendone il legame al recettore AT1 nei tessuti, compresi i muscoli lisci dei vasi sanguigni e le ghiandole surrenali. L'azione dell'olmesartan non dipende dalla fonte o dal percorso di sintesi dell'angiotensina II. L'antagonismo recettoriale selettivo dell'angiotensina II (AT1) mediante olmesartan determina un aumento dei livelli di renina e delle concentrazioni di angiotensina I e II nel plasma, nonché una certa riduzione della concentrazione di aldosterone nel plasma.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, l'olmesartan medoxomil determina una riduzione sostenuta della pressione arteriosa, il cui grado dipende dalla dose. Non sono state osservate manifestazioni di ipotensione arteriosa dopo la prima somministrazione (effetto della "prima dose"), tachifilassi durante il trattamento prolungato o ipertensione rebound dopo l'interruzione improvvisa del farmaco.

Quando somministrato una volta al giorno ai pazienti con ipertensione arteriosa, l'olmesartan medoxomil determina una riduzione efficace e graduale della pressione arteriosa nell'arco di un intervallo di 24 ore tra le somministrazioni. Quando somministrato una volta al giorno, l'effetto antipertensivo è approssimativamente lo stesso di quello ottenuto somministrandolo due volte al giorno alla stessa dose giornaliera.

Con un trattamento continuo, la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge dopo 8 settimane dall'inizio della terapia, mentre un effetto antipertensivo significativo è già osservabile dopo 2 settimane di trattamento.

L'effetto dell'olmesartan medoxomil sulla mortalità e sull'incidenza di complicanze non è stato stabilito.

Uno studio randomizzato sull'uso dell'olmesartan per la prevenzione della microalbuminuria diabetica (ROADMAP), condotto su 4447 pazienti con diabete di tipo 2 con livelli normali di albuminuria e almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, è stato effettuato per determinare se la terapia con olmesartan potesse ritardare l'insorgenza della microalbuminuria. Durante un periodo medio di follow-up di 3,2 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo in aggiunta ad altri farmaci antipertensivi, esclusi gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) o i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II (BRA).

Nel punto finale primario dello studio, è stato dimostrato un significativo riduzione del rischio di insorgenza di microalbuminuria con l'olmesartan. Dopo aggiustamento per le differenze nei valori pressori, questa riduzione del rischio non è più risultata statisticamente significativa. La microalbuminuria si è sviluppata nell'8,2% (178 su 2160) dei pazienti nel gruppo olmesartan e nel 9,8% (210 su 2139) nel gruppo placebo.

Nel punto finale secondario, gli eventi cardiovascolari sono stati osservati in 96 pazienti (4,3%) nel gruppo olmesartan e in 94 pazienti (4,2%) nel gruppo placebo. L'incidenza di mortalità cardiovascolare è risultata più alta nel gruppo olmesartan rispetto al gruppo placebo (15 pazienti (0,7%) contro 3 pazienti (0,1%)), nonostante un'incidenza simile di ictus non letali (14 pazienti (0,6%) contro 8 pazienti (0,4%)), infarto miocardico non letale (17 pazienti (0,8%) contro 26 pazienti (1,2%)) e mortalità non cardiovascolare (11 pazienti (0,5%) contro 12 pazienti (0,5%)). La mortalità totale è risultata più alta nel gruppo olmesartan (26 pazienti (1,2%) contro 15 pazienti (0,7%)), principalmente a causa della maggiore mortalità cardiovascolare.

Nello studio ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial), è stato studiato l'effetto dell'olmesartan sui risultati renali e cardiovascolari in 577 pazienti randomizzati in Giappone e Cina con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica conclamata. Durante un periodo medio di follow-up di 3,1 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo in aggiunta ad altri farmaci antipertensivi, inclusi inibitori dell'ACE.

Il punto finale primario combinato (tempo di raddoppio della creatinina sierica, malattia renale allo stadio terminale o morte per qualsiasi causa) è stato raggiunto da 116 pazienti nel gruppo olmesartan (41,1%) e da 129 pazienti nel gruppo placebo (45,4%) (HR 0,97 (intervallo di confidenza (IC) al 95% da 0,75 a 1,24); p = 0,791). Il punto finale secondario combinato cardiovascolare è stato raggiunto da 40 pazienti che assumevano olmesartan (14,2%) e da 53 pazienti che assumevano placebo (18,7%). Questo punto finale combinato cardiovascolare includeva mortalità per cause cardiovascolari in 10 (3,5%) pazienti che assumevano olmesartan e in 3 (1,1%) pazienti che assumevano placebo; la mortalità totale era del 6,7% e 7,0%, ictus non letale del 2,8% e 3,9%, infarto miocardico non letale del 1,1% e 2,5% rispettivamente.

Amlodipina

Amlodipina, contenuta nel medicinale, è un bloccante dei canali del calcio che inibisce il trasporto transmembrana degli ioni calcio attraverso i canali di tipo L dipendenti dal potenziale nel cuore e nella muscolatura liscia. Dati sperimentali indicano che l'amlodipina interagisce sia con i siti di legame delle diidropiridine che con altri siti. L'amlodipina ha una selettività vascolare relativa e agisce maggiormente sulle cellule della muscolatura liscia vascolare rispetto ai cardiomiociti. L'effetto ipotensivo dell'amlodipina è dovuto al suo effetto rilassante diretto sulle cellule muscolari lisce delle arterie, determinando una riduzione della resistenza vascolare periferica e quindi una riduzione della pressione arteriosa.

Nell'ipertensione arteriosa, l'amlodipina determina una riduzione prolungata della pressione arteriosa dipendente dalla dose. Non sono stati osservati episodi di ipotensione arteriosa dopo la prima dose, segni di tachifilassi durante il trattamento prolungato o recidiva dell'ipertensione arteriosa dopo l'interruzione del trattamento.

Dopo somministrazione alle dosi terapeutiche, nei pazienti con ipertensione arteriosa, l'amlodipina determina una riduzione efficace della pressione arteriosa in posizione supina, seduta e eretta. Il trattamento prolungato con amlodipina non è associato a cambiamenti significativi della frequenza cardiaca o dei livelli di catecolammine nel plasma. Nei pazienti con ipertensione arteriosa e funzione renale normale, l'amlodipina alle dosi terapeutiche riduce la resistenza vascolare renale e aumenta la velocità di filtrazione glomerulare (VFG) e la velocità effettiva del flusso plasmatico renale, senza alterare la frazione di filtrazione né indurre proteinuria.

Negli studi emodinamici su pazienti con insufficienza cardiaca, nonché negli studi clinici con test da sforzo in pazienti con insufficienza cardiaca (classe II-IV NYHA), l'amlodipina non ha peggiorato lo stato dei partecipanti, valutato in base alla tolleranza allo sforzo, alla frazione di eiezione del ventricolo sinistro e ai segni e sintomi clinici.

In uno studio controllato con placebo (PRAISE) su pazienti con insufficienza cardiaca (classe III-IV NYHA) che assumevano digossina, diuretici e inibitori dell'ACE, è stato dimostrato che l'amlodipina non aumenta il rischio di morte o il rischio combinato di mortalità e morbidità nei pazienti con insufficienza cardiaca.

In un ulteriore studio a lungo termine controllato con placebo (PRAISE-2) su pazienti con insufficienza cardiaca (NYHA III e IV) senza sintomi clinici o dati oggettivi di cardiopatia ischemica, trattati con inibitori dell'ACE, digitale e diuretici a dosi costanti, l'amlodipina non ha influenzato la mortalità totale né la mortalità per cause cardiovascolari. In questo gruppo di pazienti, è stato osservato un aumento di episodi di edema polmonare associati all'amlodipina, ma non sono state osservate differenze statisticamente significative nell'incidenza di peggioramento dell'insufficienza cardiaca rispetto al gruppo placebo.

Per confrontare le terapie con nuovi farmaci, è stato condotto uno studio doppio cieco randomizzato sulla morbosità e mortalità chiamato "Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial" (ALLHAT): amlodipina 2,5-10 mg al giorno (bloccante dei canali del calcio) o lisinopril 10-40 mg al giorno (inibitore dell'ACE) come terapia di prima linea e il diuretico tiazidico clortalidone 12,5-25 mg al giorno in pazienti con ipertensione arteriosa da lieve a moderata.

In totale, 33357 pazienti ipertesi di età ≥55 anni sono stati randomizzati e seguiti per un periodo medio di 4,9 anni. I pazienti avevano almeno un ulteriore fattore di rischio per malattia coronarica (CAD), ad esempio infarto miocardico o ictus pregressi (più di 6 mesi prima dell'arruolamento) o altre malattie cardiovascolari aterosclerotiche (51,5% in totale), diabete di tipo 2 (36,1%), colesterolo HDL < 35 mg/dl (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata con ECG o ecocardiografia (20,9%), fumo attuale (21,9%).

Il punto finale primario dello studio era la combinazione di CAD con esito fatale o infarto miocardico non fatale. Non sono state osservate differenze significative nel punto finale primario tra la terapia con amlodipina e quella con clortalidone: HR 0,98 (IC 95% 0,90-1,07; p = 0,65). Per quanto riguarda i punti finali secondari, l'incidenza di insufficienza cardiaca (componente del punto finale combinato cardiovascolare) è risultata significativamente più alta nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo clortalidone (10,2% contro 7,7%; HR 1,38; IC 95% 1,25-1,52; p < 0,001). Tuttavia, non sono state osservate differenze significative nella mortalità per tutte le cause tra la terapia con amlodipina e quella con clortalidone (HR 0,96; IC 95% 0,89-1,02; p = 0,20).

Idroclorotiazide

Idroclorotiazide è un diuretico della classe delle tiazidi. Il meccanismo d'azione antipertensivo dei diuretici tiazidici non è completamente chiarito. Le tiazidi influenzano il riassorbimento degli elettroliti nei tubuli renali, aumentando così l'escrezione di sodio e cloruro (in misura approssimativamente uguale). Agendo come diuretico, l'idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumentando di conseguenza l'attività della renina nel plasma e la secrezione di aldosterone, aumentando le perdite urinarie di potassio e bicarbonato e riducendone la concentrazione nel siero. Poiché il legame tra livelli di renina e secrezione di aldosterone è mediato dall'angiotensina II, quando l'idroclorotiazide viene somministrato in combinazione con un bloccante recettoriale dell'angiotensina II, le perdite urinarie di potassio indotte dai diuretici tiazidici possono essere ridotte. Dopo somministrazione, il diuresi inizia circa 2 ore dopo, l'effetto massimo si raggiunge dopo circa 4 ore e l'effetto dura da 6 a 12 ore.

Secondo dati epidemiologici, il trattamento prolungato con idroclorotiazide come monoterapia riduce il rischio di complicanze cardiovascolari e la mortalità associata.

Efficacia clinica e sicurezza

In uno studio doppio cieco randomizzato di 12 settimane con gruppi paralleli su 2492 pazienti (67% di razza caucasica), è stato dimostrato che il trattamento con OlmeStad Trio determina una maggiore riduzione della pressione arteriosa diastolica e sistolica rispetto al trattamento con una delle seguenti combinazioni a due componenti: olmesartan medoxomil 40 mg + amlodipina 10 mg, olmesartan medoxomil 40 mg + idroclorotiazide 25 mg e amlodipina 10 mg + idroclorotiazide 25 mg.

L'effetto aggiuntivo sulla riduzione della pressione arteriosa con OlmeStad Trio rispetto alle analoghe combinazioni a due componenti è stato compreso tra -3,8 e -6,7 mmHg per la pressione arteriosa diastolica e tra -7,1 e -9,6 mmHg per la pressione arteriosa sistolica in posizione seduta, raggiunto entro le prime 2 settimane.

La percentuale di pazienti che raggiungevano i livelli di pressione arteriosa (< 140/90 mmHg per pazienti non diabetici e < 130/80 mmHg per pazienti diabetici) alla settimana 12 variava dal 34,9% al 46,6% nei gruppi di trattamento combinato a due componenti rispetto al 64,3% nel gruppo OlmeStad Trio.

In un secondo studio doppio cieco randomizzato parallelo su 2690 pazienti (99,9% di razza caucasica), il trattamento con OlmeStad Trio ha mostrato una riduzione significativa della pressione arteriosa diastolica e sistolica rispetto alle seguenti combinazioni a due componenti: olmesartan medoxomil 20 mg + amlodipina 5 mg, olmesartan medoxomil 40 mg + amlodipina 5 mg e olmesartan medoxomil 40 mg + amlodipina 10 mg – dopo 10 settimane di trattamento.

L'effetto aggiuntivo sulla riduzione della pressione arteriosa con OlmeStad Trio rispetto alle corrispondenti combinazioni a due componenti è stato compreso tra -1,3 e -1,9 mmHg per la pressione arteriosa diastolica e tra -2,7 e -4,9 mmHg per la pressione arteriosa sistolica in posizione seduta.

La percentuale di pazienti che raggiungevano i livelli di pressione arteriosa (< 140/90 mmHg per pazienti non diabetici e < 130/80 mmHg per pazienti diabetici) alla settimana 10 variava dal 42,7% al 49,6% nei gruppi di trattamento combinato rispetto al 52,4%-58,8% nel gruppo OlmeStad Trio.

In uno studio randomizzato doppio cieco su 808 pazienti (99,9% di razza caucasica) con pressione arteriosa insufficientemente controllata dopo 8 settimane di terapia con la combinazione a due componenti olmesartan medoxomil 40 mg + amlodipina 10 mg, il trattamento con OlmeStad Trio ha mostrato una riduzione significativa aggiuntiva della pressione arteriosa in posizione seduta (-1,8/-1,0 mmHg) con OlmeStad Trio 40 mg/10 mg/12,5 mg e una riduzione statisticamente significativa della pressione arteriosa in posizione seduta (-3,6/-2,8 mmHg) con OlmeStad Trio rispetto alla combinazione a due componenti olmesartan medoxomil 40 mg + amlodipina 10 mg.

Il trattamento con OlmeStad Trio in terapia combinata a tre componenti ha determinato una percentuale statisticamente significativa maggiore di pazienti che raggiungevano i livelli di pressione arteriosa rispetto alla terapia combinata a due componenti con olmesartan medoxomil 40 mg + amlodipina 10 mg (41,3% contro 24,2%); il trattamento con OlmeStad Trio 40 mg/10 mg/12,5 mg in terapia combinata a tre componenti ha determinato una percentuale numericamente maggiore di pazienti che raggiungevano i livelli di pressione arteriosa rispetto alla terapia combinata a due componenti con olmesartan medoxomil 40 mg + amlodipina 10 mg (29,5% contro 24,2%) nei pazienti insufficientemente controllati con la terapia combinata a due componenti.

L'effetto antipertensivo di OlmeStad Trio è stato simile indipendentemente dall'età e dal sesso del paziente ed è stato paragonabile nei pazienti con e senza diabete.

Altre informazioni

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE e BRA è stato studiato in due ampi studi randomizzati controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET è stato uno studio su pazienti con malattie cardiovascolari o cerebrovascolari in anamnesi o diabete di tipo 2 con segni di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio su pazienti con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica. Gli studi non hanno mostrato un effetto favorevole significativo sui risultati renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità associata, mentre rispetto alla monoterapia è aumentato il rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione. Considerata la somiglianza delle proprietà farmacodinamiche, questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell'ACE e BRA. Pertanto, l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e BRA è controindicato nei pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio condotto per valutare l'effetto positivo dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitori dell'ACE o BRA in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un rischio aumentato di eventi avversi. La mortalità cardiovascolare e l'insorgenza di ictus sono state più frequenti nel gruppo che assumeva aliskiren rispetto al gruppo placebo, e le segnalazioni di reazioni avverse, comprese quelle gravi (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e alterazione della funzione renale), sono state più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Farmacocinetica

La somministrazione concomitante di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di alcun componente in volontari sani.

Dopo somministrazione orale di OlmeStad Trio in volontari sani adulti, la concentrazione massima (Cmax) di olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide nel plasma si raggiunge rispettivamente dopo circa 1,5-3 ore, 6-8 ore e 1,5-2 ore. La velocità e il grado di assorbimento di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide sono gli stessi di quelli ottenuti con la somministrazione della combinazione fissa a due componenti di olmesartan medoxomil e amlodipina insieme a una compressa monocomponente di idroclorotiazide o con la somministrazione della combinazione fissa a due componenti di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide insieme a una compressa monocomponente di amlodipina con le stesse dosi. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del farmaco.

Olmesartan medoxomil

Assorbimento e distribuzione

Olmesartan medoxomil è un profarmaco. Viene rapidamente convertito nel metabolita farmacologicamente attivo olmesartan per azione delle esterasi nella mucosa intestinale e nel sangue portale durante l'assorbimento nel tratto gastrointestinale. Olmesartan medoxomil non convertito o la catena laterale del gruppo medoxomil non sono stati rilevati nel plasma o nei prodotti di escrezione. La biodisponibilità assoluta media di olmesartan in forma di compresse è del 25,6%.

La Cmax media di olmesartan nel plasma si raggiunge circa 2 ore dopo la somministrazione orale. La concentrazione di olmesartan nel plasma aumenta approssimativamente in modo lineare con l'aumento della dose singola fino a 80 mg.

Il cibo ha un effetto minimo sulla biodisponibilità di olmesartan; pertanto, olmesartan medoxomil può essere somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di olmesartan tra i sessi.

Olmesartan si lega fortemente alle proteine plasmatiche (99,7%), ma il rischio di interazioni clinicamente significative con altri farmaci che si legano fortemente alle proteine plasmatiche è basso, come dimostrato dall'assenza di interazione tra olmesartan medoxomil e warfarin. Olmesartan si lega in misura trascurabile alle cellule ematiche. Il volume medio di distribuzione dopo somministrazione endovenosa è basso (16-29 l).

Metabolismo ed eliminazione

La clearance plasmatica totale di olmesartan è generalmente di 1,3 l/ora (CV 19%) ed è relativamente bassa rispetto al flusso epatico (circa 90 l/ora). Dopo somministrazione orale di olmesartan medoxomil marcato con 14C, il 10-16% della radioattività è stato escreto nelle urine (principalmente entro 24 ore dalla somministrazione), il resto della radioattività recuperata è stato escreto nelle feci. Sulla base della disponibilità sistemica (25,6%), si può calcolare che circa il 40% di olmesartan sia escreto dai reni e il 60% attraverso il sistema epatobiliare. Tutto il recupero di radioattività è stato attribuito a olmesartan. Non sono stati trovati altri metaboliti significativi. La circolazione enteroepatica di olmesartan è minima. Poiché la maggior parte di olmesartan è escreta con la bile, la sua somministrazione è controindicata in pazienti con ostruzione biliare (vedi sezione "Controindicazioni").

L'emivita terminale di olmesartan dopo somministrazione orale ripetuta varia da 10 a 15 ore. Lo stato stazionario si raggiunge dopo le prime somministrazioni e non si osserva ulteriore accumulo dopo 14 giorni di somministrazione ripetuta. La clearance renale è di circa 0,5-0,7 l/ora indipendentemente dalla dose del farmaco.

Interazioni con altri medicinali

Medicinale Colestiramina, legante degli acidi biliari

La somministrazione concomitante di 40 mg di olmesartan medoxomil e 3750 mg di colestiramina cloridrato in volontari sani ha determinato una riduzione del 28% della Cmax e del 39% dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) per olmesartan. Un effetto minore, con riduzione della Cmax e dell'AUC rispettivamente del 4% e del 15%, è stato osservato quando olmesartan medoxomil è stato somministrato 4 ore prima della colestiramina cloridrato. L'emivita di olmesartan è stata ridotta del 50-52% indipendentemente dal fatto che i farmaci siano stati somministrati insieme o che olmesartan sia stato somministrato 4 ore prima della colestiramina cloridrato (vedi sezione "Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione").

Amlodipina

Assorbimento e distribuzione

Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, amlodipina viene ben assorbita; la Cmax nel sangue si raggiunge 6-12 ore dopo l'assunzione. La biodisponibilità assoluta è stimata tra il 64% e l'80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno mostrato che circa il 97,5% dell'amlodipina circolante è legato alle proteine plasmatiche.

L'assorbimento di amlodipina non dipende dall'assunzione concomitante di cibo.

Metabolismo ed eliminazione

L'emivita terminale nel plasma è di circa 35-50 ore, compatibile con una somministrazione giornaliera.

Amlodipina viene rapidamente metabolizzata nel fegato a metaboliti inattivi; il 10% del composto originale e il 60% dei metaboliti sono escreti nelle urine.

Idroclorotiazide

Assorbimento e distribuzione

Dopo somministrazione orale di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide in combinazione, il tempo medio per raggiungere la Cmax di idroclorotiazide è di 1,5-2 ore. L'idroclorotiazide è legato alle proteine plasmatiche per il 68% e il suo volume di distribuzione apparente è di 0,83-1,14 l/kg.

Metabolismo ed eliminazione

L'idroclorotiazide non viene metabolizzato nell'uomo e viene escretto quasi completamente inalterato nelle urine. Dopo somministrazione endovenosa, circa il 60% della dose viene escretto inalterato entro 48 ore. La clearance renale è di circa 250-300 ml/min. L'emivita terminale è di circa 10-15 ore.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

È stato dimostrato che nei pazienti anziani (65-75 anni) e molto anziani (≥ 75 anni) con ipertensione arteriosa, l'AUC di olmesartan allo stato stazionario aumenta rispettivamente del 35% e del 44% rispetto ai pazienti più giovani (vedi sezione "Modalità di somministrazione e dosi").

Ciò può essere parzialmente spiegato da una riduzione media della funzione renale legata all'età in questo gruppo di pazienti. Tuttavia, si raccomanda lo stesso regime posologico per i pazienti anziani come per gli altri pazienti, ma la dose deve essere aumentata con cautela.

Il tempo per raggiungere la Cmax di amlodipina nel plasma è lo stesso nei pazienti anziani e nei giovani. Nei pazienti anziani si osserva una tendenza alla riduzione della clearance di amlodipina, che porta a un aumento dell'AUC e della durata dell'emivita. L'aumento dell'AUC e la durata dell'emivita nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia corrispondono alle previsioni per questo gruppo di età (vedi sezione "Avvertenze speciali").

Dati limitati suggeriscono che la clearance sistemica di idroclorotiazide è ridotta nei pazienti anziani (inclusi quelli con ipertensione arteriosa) rispetto ai giovani volontari sani.

Popolazione pediatrica

L'Agenzia europea per i medicinali ha esonerato dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con OlmeStad Trio in tutte le sottopopolazioni pediatriche con ipertensione essenziale.

Alterazioni della funzione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave, l'AUC di olmesartan allo stato stazionario è rispettivamente del 62%, 82% e 179% più alta rispetto ai volontari sani. L'emivita di idroclorotiazide è prolungata nei pazienti con compromissione renale.

La farmacocinetica di olmesartan medoxomil in pazienti sottoposti a emodialisi non è stata studiata.

Amlodipina viene ampiamente metabolizzata a metaboliti inattivi. Il 10% del farmaco viene escreto nelle urine in forma invariata. La concentrazione di amlodipina nel plasma non è correlata al grado di compromissione renale. Questi pazienti possono ricevere amlodipina alle dosi abituali. Amlodipina non viene eliminata con la dialisi.

L'emivita di idroclorotiazide è prolungata nei pazienti con compromissione renale.

Alterazioni della funzione epatica

Dopo somministrazione orale singola, i valori di AUC di olmesartan sono risultati rispettivamente del 6% e del 65% più alti in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata rispetto ai volontari sani. La frazione non legata di olmesartan 2 ore dopo la somministrazione in volontari sani e in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata era rispettivamente dello 0,26%, 0,34% e 0,41%.

Dopo somministrazione ripetuta, l'AUC media di olmesartan in pazienti con compromissione epatica moderata è risultata del 65% più alta rispetto ai volontari sani. I valori medi di Cmax di olmesartan in pazienti con compromissione epatica e volontari sani erano simili (vedi sezioni "Avvertenze speciali" e "Modalità di somministrazione e dosi").

I dati clinici sull'uso di amlodipina in pazienti con compromissione epatica sono molto limitati. In pazienti con compromissione epatica si osserva una riduzione della clearance di amlodipina e un prolungamento dell'emivita, che determina un aumento dell'AUC di circa il 40-60% (vedi sezioni "Avvertenze speciali" e "Modalità di somministrazione e dosi").

L'insufficienza epatica non influenza in modo significativo la farmacocinetica di idroclorotiazide.

Dati preclinici di sicurezza

Studi di tossicità ripetuta nei ratti hanno mostrato che la somministrazione combinata di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide non potenzia alcun effetto tossico precedentemente osservato o esistente dei singoli componenti e non induce alcuna nuova tossicità. Non sono stati osservati effetti tossicologici sinergici.

Non sono stati condotti ulteriori studi sulla mutagenicità, cancerogenicità e tossicità sulla riproduzione per OlmeStad Trio, considerato il noto profilo di sicurezza dei singoli principi attivi.

Olmesartan medoxomil

Negli studi di tossicità cronica su ratti e cani, gli effetti di olmesartan medoxomil erano simili a quelli di altri antagonisti recettoriali AT1 e inibitori dell'ACE: aumento dell'azoto ureico nel sangue (BUN) e della creatinina nel sangue, riduzione della massa cardiaca, riduzione dei parametri eritrocitari (concentrazione di eritrociti e emoglobina, ematocrito), segni istologici di danno renale (lesioni rigenerative dell'epitelio renale, ispessimento della membrana basale, dilatazione dei tubuli). Questi effetti avversi, indotti dall'azione farmacologica di olmesartan medoxomil, sono stati osservati anche in studi preclinici con altri antagonisti recettoriali AT1 e inibitori dell'ACE e possono essere ridotti aggiungendo cloruro di sodio per via orale.

Come altri antagonisti recettoriali AT1, olmesartan medoxomil aumenta la frequenza di rotture cromosomiche in colture cellulari in vitro. Tale effetto non è stato osservato in diversi studi in vivo in cui olmesartan medoxomil è stato somministrato a dosi molto elevate, fino a 2000 mg/kg, per via orale. Nel complesso, i dati di un'ampia valutazione della genotossicità indicano che l'azione genotossica di olmesartan nell'uso clinico è improbabile.

Non è stato osservato alcun effetto cancerogeno di olmesartan medoxomil in ratti e topi transgenici.

Negli studi di tossicità riproduttiva su ratti, olmesartan medoxomil non ha influenzato la fertilità né ha mostrato effetti teratogeni. Come con altri antagonisti recettoriali dell'angiotensina II, dopo esposizione a olmesartan medoxomil la sopravvivenza della prole è risultata ridotta e nelle femmine che hanno ricevuto il farmaco negli ultimi stadi della gravidanza e durante l'allattamento è stata osservata dilatazione delle pelvi renali. Non è stato osservato alcun effetto fetotossico in conigli.

Amlodipina

Tossicità riproduttiva

Studi sulla funzione riproduttiva su ratti e topi hanno mostrato ritardo nell'insorgenza del parto, aumento della durata delle doglie e riduzione della sopravvivenza della prole a dosi circa 50 volte superiori alla dose massima raccomandata per l'uomo basata sul peso corporeo (mg/kg).

Alterazioni della fertilità

Non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità in ratti (maschi per 64 giorni, femmine per 14 giorni prima dell'accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/giorno (8 volte la dose massima raccomandata per l'uomo di 10 mg, calcolata su mg/m², assumendo un peso corporeo del paziente di 50 kg). In un altro studio, in cui i maschi di ratti hanno ricevuto amlodipina besilato per 30 giorni a dosi paragonabili a quelle umane in mg/kg, è stata osservata una riduzione della concentrazione di ormone follicolo-stimolante e testosterone nel plasma, nonché una riduzione della densità dello sperma, del numero di spermatidi maturi e delle cellule di Sertoli.

Cancerogenesi, mutagenesi

Studi su ratti e topi che hanno ricevuto amlodipina con il cibo per due anni a dosi calcolate per ottenere dosaggi giornalieri di 0,5 mg/kg/giorno, 1,25 mg/kg/giorno e 2,5 mg/kg/giorno non hanno mostrato segni di cancerogenesi. La dose più alta (per i topi equivalente alla dose massima raccomandata di 10 mg in mg/m², per i ratti due volte superiore alla dose massima raccomandata) era vicina alla dose massima tollerata per i topi, ma non per i ratti.

Gli studi sulla mutagenesi non hanno rilevato effetti legati al farmaco a livello genico o cromosomico.

Idroclorotiazide

Carcinoma non melanoma della pelle

Dati epidemiologici disponibili indicano un rapporto cumulativo dose-dipendente tra l'uso di idroclorotiazide e lo sviluppo di carcinoma non melanoma della pelle. Sono stati registrati 71533 casi di carcinoma basocellulare della pelle e 8629 casi di carcinoma a cellule squamose della pelle in uno studio su 1430833 e 172462 persone rispettivamente. L'uso di alte dosi di idroclorotiazide (≥ 50000 mg cumulativi) è stato associato a un rischio relativo aggiustato di 1,29 (IC 95%: 1,23-1,35) per carcinoma basocellulare della pelle e di 3,98 (IC 95%: 3,68-4,31) per carcinoma a cellule squamose della pelle. È stato osservato un chiaro effetto della dose cumulativa sia per il carcinoma basocellulare che per quello a cellule squamose della pelle. Un altro studio ha mostrato un possibile legame tra lo sviluppo di carcinoma del labbro (carcinoma a cellule squamose della pelle) e l'esposizione a idroclorotiazide: 633 casi di carcinoma del labbro in uno studio su 63067 persone, utilizzando una strategia di campionamento del rischio. L'effetto della dose cumulativa è stato dimostrato con un rischio relativo aggiustato di 2,1 (IC 95%: 1,7-2,6), aumentando a 3,9 (3,0-4,9) con un'alta dose (~25000 mg) e a 7,7 (5,7-10,5) con la dose cumulativa più alta (~100000 mg) (vedi sezione "Avvertenze speciali").

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione essenziale.

Terapia aggiuntiva

Il medicinale OlmeStad Trio è indicato in pazienti adulti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con l'uso di una combinazione di olmesartan medoxomil e amlodipina come medicinale a due componenti.

Sostituzione terapeutica

OlmeStad Trio è indicato come terapia alternativa in pazienti adulti la cui pressione arteriosa è adeguatamente controllata con l'uso di una combinazione di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide come medicinali a due componenti (olmesartan medoxomil e amlodipina oppure olmesartan medoxomil e idroclorotiazide) e medicinali a singolo componente (idroclorotiazide o amlodipina).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alle sostanze attive, ai derivati delle diidropiridine o alle sulfanilamidi (poiché l'idroclorotiazide è un farmaco sulfanilamide), oppure a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie del medicinale.
• Gravi alterazioni della funzionalità renale (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
• Ipotassiemia persistente, ipercalcemia, iponatriemia ed evidente iperuricemia clinica.
• Gravi alterazioni della funzionalità epatica, colestasi e malattie ostruttive delle vie biliari (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).
• Gravidanza o progetto di gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

L'associazione di OlmeStad Trio con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

A causa della presenza di amlodipina come sostanza attiva, il medicinale OlmeStad Trio è controindicato nei pazienti con:

• shock (incluso lo shock cardiogenico);
• grave ipotensione arteriosa;
• ostruzione del flusso ematico dal ventricolo sinistro (ad esempio stenosi aortica grave);
• insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'uso concomitante non è raccomandato

Litio

L'uso concomitante di medicinali contenenti litio con inibitori dell'ACE e talvolta con antagonisti recettoriali dell'angiotensina II è stato associato a un aumento reversibile della concentrazione plasmatica di litio e a effetti tossici. Inoltre, in presenza di tiazidici, il chiarimento renale del litio è ridotto, pertanto il rischio di tossicità del litio può aumentare con l'uso di idroclorotiazide. Per questo motivo, l'uso concomitante di OlmeStad Trio con litio non è raccomandato. Nei pazienti in cui è necessario l'uso concomitante di questi medicinali, si raccomanda un attento monitoraggio della concentrazione di litio nel plasma durante il trattamento.

L'associazione con i seguenti medicinali richiede cautela

Baclofene

Possibile potenziamento dell'effetto antipertensivo.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS)

I FANS (ad esempio acido acetilsalicilico (> 3 g/die), inibitori della COX-2 e FANS non selettivi) possono ridurre l'effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici e degli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II. In alcuni pazienti con alterazioni della funzionalità renale (ad esempio pazienti disidratati o anziani con compromissione renale), l'uso concomitante di antagonisti recettoriali dell'angiotensina II e inibitori della cicloossigenasi può portare a un ulteriore peggioramento della funzionalità renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Pertanto, tale combinazione deve essere usata con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati. È necessario monitorare la funzionalità renale all'inizio della terapia concomitante e periodicamente durante il trattamento.

Da considerare nell'uso concomitante

Amifostina

Possibile potenziamento dell'effetto antipertensivo.

Altri farmaci ipotensivi

L'effetto antipertensivo di OlmeStad Trio può essere potenziato se usato contemporaneamente ad altri farmaci che riducono la pressione arteriosa.

Alcol etilico, barbiturici, analgesici narcotici e antidepressivi

Possibile aumento delle manifestazioni di ipotensione ortostatica.

Possibili interazioni con olmesartan medoxomil

Uso concomitante non raccomandato

Inibitori dell'ACE, antagonisti recettoriali dell'angiotensina II o aliskiren

Studi clinici hanno dimostrato che la doppia bloccata del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) mediante l'associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti recettoriali dell'angiotensina II o aliskiren è associata a una maggiore incidenza di eventi avversi, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo agente che agisce sul RAAS.

Farmaci che influenzano la concentrazione di potassio nel sangue

L'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio nel plasma (ad esempio eparina, inibitori dell'ACE) può portare ad un aumento della concentrazione di potassio nel sangue (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Si raccomanda di monitorare i livelli di potassio nel plasma quando questi medicinali sono somministrati in combinazione con OlmeStad Trio.

Informazioni aggiuntive

Medicinale Colestiramina, legante degli acidi biliari

L'associazione di colestiramina cloridrato, legante degli acidi biliari, riduce l'esposizione sistemica e la Cmax di olmesartan nel plasma e riduce il tempo di emivita. L'assunzione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima di quella di colestiramina cloridrato riduce l'effetto dell'interazione. Si raccomanda di considerare l'assunzione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima di quella di colestiramina cloridrato (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Dopo il trattamento con antiacidi (idrossido di alluminio, idrossido di magnesio) è stata osservata una moderata riduzione della biodisponibilità di olmesartan.

Olmesartan medoxomil non ha effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica o farmacodinamica del warfarin o sulla farmacocinetica della digossina.

L'assunzione concomitante di olmesartan medoxomil e pravastatina non ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di nessuno dei due componenti in volontari sani.

Negli studi in vitro, non è stata osservata una significativa inibizione da parte di olmesartan dell'attività degli isoenzimi 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 del citocromo P450 umano; riguardo agli isoenzimi del citocromo P450 negli animali, olmesartan ha mostrato un'induzione minima o nulla. Pertanto, non sono attese interazioni clinicamente significative tra olmesartan e medicinali metabolizzati dagli isoenzimi citocromo P450 sopra citati.

Possibili interazioni con amlodipina

Uso concomitante di medicinali che richiede cautela

Effetto di altri medicinali sull'azione di amlodipina

Inibitori del CYP3A4

L'assunzione concomitante di amlodipina con inibitori forti o moderati del CYP3A4 (inibitori della proteasi, antimicotici azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può portare a un significativo aumento dell'esposizione ad amlodipina. L'espressione clinica di queste variazioni farmacocinetiche può essere più marcata nei pazienti anziani. Pertanto, potrebbe essere necessario un monitoraggio clinico e un'eventuale aggiustamento della dose.

Induttori del CYP3A4

L'assunzione concomitante con induttori del CYP3A4 può ridurre la concentrazione plasmatica di amlodipina. Pertanto, durante e dopo l'uso concomitante di amlodipina con induttori del CYP3A4 (rifampicina, erba di San Giovanni) è necessario un attento monitoraggio del paziente e un eventuale aggiustamento della dose.

L'assunzione di amlodipina insieme a pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata, poiché in alcuni pazienti può aumentare la biodisponibilità del farmaco, manifestandosi con un potenziamento dell'effetto ipotensivo.

Dantrolene (infusione)

Negli studi su animali, dopo l'assunzione di verapamil e somministrazione endovenosa di dantrolene, sono state osservate fibrillazione ventricolare e insufficienza cardiovascolare con esito fatale, legate allo sviluppo di iperkaliemia. A causa del rischio di iperkaliemia in pazienti predisposti alla sindrome da ipertermia maligna o durante il trattamento di questa condizione, si raccomanda di evitare l'assunzione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina.

Effetto di amlodipina su altri medicinali

L'effetto ipotensivo di amlodipina si somma a quello di altri farmaci che riducono la pressione arteriosa.

Negli studi clinici di interazione farmacologica, amlodipina non ha influenzato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin.

Simvastatina

L'assunzione concomitante di dosi multiple di amlodipina (10 mg) e simvastatina (80 mg) determina un aumento del 77% dell'esposizione a simvastatina rispetto all'assunzione di simvastatina da sola. La dose di simvastatina nei pazienti che assumono amlodipina non deve superare i 20 mg al giorno.

Tacrolimus

Esiste il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus con l'uso concomitante di amlodipina. Per evitare tossicità da tacrolimus, è necessario un monitoraggio regolare dei livelli ematici di tacrolimus e, se necessario, un aggiustamento della dose durante l'uso concomitante con amlodipina.

Inibitori mTOR (target di rapamicina)

Gli inibitori mTOR, come sirolimus, temsirolimus ed everolimus, sono substrati del CYP3A. Amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. L'uso concomitante di inibitori mTOR con amlodipina può aumentarne l'effetto.

Ciclosporina

In uno studio prospettico su pazienti con trapianto renale, è stato osservato un aumento medio del 40% dei livelli di ciclosporina con l'uso concomitante di amlodipina. L'uso concomitante di OlmeStad Trio e ciclosporina aumenta l'azione sistemica di quest'ultima. Durante tale trattamento, è necessario monitorare i livelli di ciclosporina e, se necessario, aggiustarne la dose.

Possibili interazioni con idroclorotiazide

Uso concomitante non raccomandato

Farmaci che influenzano la concentrazione di potassio nel sangue

L'effetto ipokaliemico di idroclorotiazide può essere potenziato dal suo uso concomitante con altri medicinali che causano perdita di potassio e ipokaliemia (ad esempio diuretici kaluretici, lassativi, corticosteroidi, ACTH, anfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica e derivati dell'acido salicilico). Pertanto, non è raccomandato l'uso concomitante di idroclorotiazide con questi medicinali.

Uso concomitante che richiede particolare attenzione

Sali di calcio

I diuretici tiazidici, rallentando l'escrezione di calcio, possono aumentare la sua concentrazione nel plasma. Se necessario l'uso di preparati a base di calcio, è necessario monitorare la concentrazione ematica di calcio e aggiustare la dose appropriata.

Resine colestiramina e colestipolo

La presenza di resine a scambio anionico può ridurre l'assorbimento di idroclorotiazide dal tratto gastrointestinale.

Glicosidi cardiaci

L'uso di glicosidi cardiaci in presenza di ipokaliemia e ipomagnesiemia indotte dai tiazidici aumenta il rischio di aritmie.

Farmaci che causano alterazioni del livello di potassio nel plasma

L'ipokaliemia è un fattore favorevole per lo sviluppo di tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta (torsades de pointes). Si raccomanda un controllo periodico del potassio nel plasma e dell'ECG quando OlmeStad Trio viene usato in associazione con medicinali che alterano il livello di potassio nel plasma (ad esempio glicosidi e antiaritmici) e con medicinali che possono indurre tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta (inclusi alcuni antiaritmici):

• antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• alcuni antipsicotici (ad esempio tiotixene, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciapride, sulpiride, sulpiride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo);
• altri medicinali (ad esempio bepridil, cizapride, difemanile, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vinchiamina IV).

Rilassanti muscolari non depolarizzanti (ad esempio tubocurarina)

L'idroclorotiazide può potenziare l'efficacia dei rilassanti muscolari non depolarizzanti.

Agenti anticolinergici (ad esempio atropina e biperidene)

Gli agenti anticolinergici, riducendo la motilità gastrointestinale e la velocità di svuotamento gastrico, possono aumentare la biodisponibilità dei diuretici tiazidici.

Farmaci antidiabetici (farmaci orali e insulina)

La terapia con tiazidici può influenzare la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose dei farmaci ipoglicemizzanti (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Metformina

La metformina deve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta da insufficienza renale funzionale, che talvolta può verificarsi con l'uso di idroclorotiazide.

Beta-bloccanti e diazossido

L'effetto iperglicemizzante dei beta-bloccanti e del diazossido può essere potenziato dai tiazidici.

Amine pressorie (ad esempio noradrenalina)

L'efficacia delle amine pressorie può essere ridotta.

Farmaci usati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfipirazone e allopurinolo)

Poiché l'idroclorotiazide può occasionalmente aumentare la concentrazione di acido urico nel plasma, potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose dei farmaci uricosurici per il trattamento della gotta. Inoltre, talvolta può essere necessario aumentare la dose di probenecid o sulfipirazone. Con l'uso concomitante di allopurinolo e tiazidici, la frequenza delle reazioni allergiche ad allopurinolo può aumentare.

Amantadina

I tiazidici possono aumentare il rischio di reazioni avverse indotte dall'amantadina.

Citostatici (ad esempio ciclofosfamide, metotrexato)

I tiazidici possono ridurre l'eliminazione renale di farmaci antitumorali e potenziarne l'effetto mielosoppressivo.

Salicilati Con l'assunzione di salicilati in dosi elevate, l'idroclorotiazide può potenziare la loro tossicità sul sistema nervoso centrale.

Metildopa

Sono stati riportati casi isolati di anemia emolitica con l'uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa.

Ciclosporina

L'uso concomitante di tiazidici con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze simili alla gotta.

Tetraciclina

L'uso concomitante di tiazidici con tetraciclina aumenta il rischio di uremia indotta da tetraciclina. Questo effetto probabilmente non riguarda la doxiciclina.

Caratteristiche di impiego.

Pazienti con ipovolemia o carenza di sodio

Nei pazienti con ridotto volume ematico circolante e/o bassi livelli di sodio, dovuti a terapia intensiva con diuretici, dieta iposodica, diarrea o vomito, può insorgere un’ipotensione arteriosa clinicamente significativa, specialmente dopo la prima dose del medicinale. Prima di iniziare il trattamento con OlmeStad Trio, tali condizioni devono essere corrette.

Altri fenomeni associati alla stimolazione del sistema RAAS

Nei pazienti in cui il tono vascolare e la funzione renale dipendono in larga misura dall’attività del sistema RAAS (ad esempio in caso di scompenso cardiaco congestizio grave o patologia renale, compresa la stenosi dell’arteria renale), possono verificarsi ipotensione arteriosa acuta, azotemia, oliguria e, in rari casi, insufficienza renale acuta, in seguito all’uso di medicinali che agiscono su questo sistema.

Ipertensione renovascolare

L’uso di medicinali che agiscono sul sistema RAAS nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante è associato a un aumentato rischio di sviluppare ipotensione arteriosa grave e insufficienza renale.

Disfunzione renale e trapianto renale

Nei pazienti con disfunzione renale, durante il trattamento con OlmeStad Trio, si raccomanda un controllo periodico dei livelli ematici di potassio e creatinina. L’uso di OlmeStad Trio non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche», «Controindicazioni» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti con disfunzione renale può svilupparsi azotemia indotta dal diuretico.

In caso di segni di peggioramento della funzione renale, è necessario rivedere la terapia e valutare la sospensione del diuretico.

Non esistono dati sull’uso di OlmeStad Trio nei pazienti che hanno recentemente subito un trapianto renale o con insufficienza renale terminale (clearance della creatinina < 12 ml/min).

Blocco doppio del sistema RAAS

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina (BRA) o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del sistema RAAS con l’uso concomitante di inibitori dell’ACE, BRA o aliskiren non è raccomandato (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se una terapia con doppio blocco del sistema RAAS è strettamente necessaria, deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con un rigoroso monitoraggio della funzione renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa.

Nei pazienti con nefropatia diabetica non è raccomandato l’uso concomitante di inibitori dell’ACE e BRA.

Disfunzione epatica

Nei pazienti con disfunzione epatica aumentano i livelli di olmesartan medoxomil e amlodipina (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Inoltre, nei pazienti con disfunzione epatica o malattia epatica progressiva, anche lievi alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico indotte dai tiazidici possono causare coma epatico. Per questo motivo, OlmeStad Trio deve essere usato con cautela nei pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata. Nei pazienti con disfunzione epatica di grado moderato, la dose di olmesartan medoxomil non deve superare i 20 mg (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nel trattare pazienti con disfunzione epatica, il trattamento con amlodipina deve essere iniziato con la dose più bassa e deve essere prestata particolare attenzione sia all’inizio della terapia che durante l’aumento della dose.

L’uso di OlmeStad Trio è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica, colestasi o ostruzione delle vie biliari (vedi sezione «Controindicazioni»).

Stenosi dell’ostio aortico e stenosi mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come per altri vasodilatatori, l’olmesartan medoxomil deve essere usato con cautela in caso di stenosi dell’ostio aortico o stenosi mitralica, nonché in caso di cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Aldesteronismo primario

I pazienti con aldesteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che inibiscono il sistema renina-angiotensina. Pertanto, OlmeStad Trio non è raccomandato per questi pazienti.

Effetti metabolici ed endocrini

I medicinali del gruppo dei tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio. Nei pazienti con diabete mellito può essere necessario aggiustare la dose di insulina o di ipoglicemizzanti orali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L’uso di tiazidici può indurre diabete mellito latente.

Durante l’assunzione di diuretici tiazidici possono verificarsi effetti collaterali come aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi. In alcuni casi, l’uso di tiazidici può causare iperuricemia o gotta.

Alterazioni elettrolitiche

Come per qualsiasi diuretico, durante l’uso di idroclorotiazide è necessario controllare periodicamente la concentrazione ematica degli elettroliti. I medicinali del gruppo dei tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, possono causare alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico (inclusa ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipoclorémica). I segni di alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico comprendono secchezza della bocca, sete, debolezza, sonnolenza prolungata, sonnolenza, agitazione, dolore muscolare o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione arteriosa, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali, come nausea e vomito (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di ipokaliemia è maggiore in caso di cirrosi epatica, brusco aumento della diuresi, insufficiente assunzione di elettroliti per via orale e concomitante uso di corticosteroidi e ACTH (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). D’altro canto, a causa del blocco dei recettori dell’angiotensina II (AT1) da parte dell’olmesartan medoxomil contenuto in OlmeStad Trio, può verificarsi iperkaliemia, specialmente nei pazienti con disfunzione renale e/o scompenso cardiaco, nonché nei pazienti con diabete mellito. Nei pazienti di questo gruppo, la concentrazione ematica di potassio deve essere adeguatamente monitorata. OlmeStad Trio deve essere usato con cautela in concomitanza con supplementi di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio e altri medicinali che possono aumentare la concentrazione ematica di potassio (ad esempio eparina). Non esistono dati che dimostrino che l’olmesartan medoxomil possa attenuare o prevenire l’iponatriemia indotta dai diuretici. La carenza di cloruri è generalmente di lieve entità e non richiede un trattamento specifico. I tiazidici possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e causare un lieve e transitorio aumento della sua concentrazione ematica, in assenza di alterazioni del metabolismo del calcio. L’ipercalcemia può indicare un iperparatiroidismo latente. Prima di eseguire esami della funzione paratiroidea, i tiazidici devono essere sospesi. I tiazidici aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, il che può portare a ipomagnesiemia. Nei pazienti con edema, in condizioni di caldo, può verificarsi iponatriemia da diluizione.

Ipocremia e sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)

SIADH e successiva iponatriemia sono stati osservati in alcuni pazienti trattati con chinapril e altri inibitori dell’ACE. Si raccomanda un controllo regolare dei livelli ematici di sodio nei pazienti anziani e in altri pazienti a rischio di iponatriemia.

Farmaci a base di litio

Come per altri medicinali contenenti antagonisti del recettore dell’angiotensina II in combinazione con tiazidici, l’uso concomitante di OlmeStad Trio con farmaci a base di litio non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Scompenso cardiaco

A causa dell’inibizione del sistema RAAS, nei pazienti predisposti può verificarsi un cambiamento della funzione renale.

Nei pazienti con scompenso cardiaco grave, in cui la funzione renale può dipendere dall’attività del sistema RAAS, il trattamento con inibitori dell’ACE e antagonisti dei recettori dell’angiotensina può essere associato a oliguria e/o azotemia progressiva, raramente a insufficienza renale acuta con esito fatale.

Il trattamento dei pazienti con scompenso cardiaco richiede particolare attenzione. In uno studio a lungo termine controllato con placebo sull’amlodipina in pazienti con scompenso cardiaco grave (NYHA III e IV), il numero di segnalazioni di edema polmonare nel gruppo amlodipina è stato maggiore rispetto al gruppo placebo (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). I bloccanti dei canali del calcio, inclusi l’amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio, poiché questi farmaci possono aumentare il rischio di complicanze cardiovascolari future e la mortalità.

Enteropatia simile alla celiachia

In rari casi sono stati riportati diarrea cronica grave con significativa perdita di peso corporeo, insorta dopo mesi o anni dall’inizio del trattamento con olmesartan; la causa è probabilmente una reazione locale di ipersensibilità ritardata. Gli esiti di biopsia della mucosa intestinale in questi pazienti mostrano spesso atrofia dei villi intestinali. Se questi sintomi si manifestano durante il trattamento con olmesartan e se altre possibili cause possono essere escluse, il trattamento con olmesartan deve essere immediatamente interrotto e non deve essere ripreso in futuro. Se la diarrea non si risolve entro una settimana dalla sospensione del medicinale, è necessario consultare uno specialista (ad esempio un gastroenterologo).

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma angolo chiuso secondario

I medicinali contenenti sulfonamidi o derivati delle sulfonamidi possono causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma ad angolo chiuso acuto. I sintomi includono un improvviso calo dell’acuità visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente da alcune ore a diverse settimane dopo l’inizio del trattamento. Un episodio non trattato di glaucoma ad angolo chiuso acuto può portare a perdita permanente della vista. In primo luogo, è necessario sospendere immediatamente il medicinale. Se la pressione intraoculare non è controllabile, potrebbe rendersi necessaria una terapia immediata o un trattamento chirurgico. Un fattore di rischio per lo sviluppo di glaucoma ad angolo chiuso può essere la presenza di allergia alle sulfonamidi o alla penicillina in anamnesi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Gravidanza

Gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II sono controindicati durante la gravidanza. Se è necessario continuare la terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II e la paziente pianifica una gravidanza, si devono usare farmaci antipertensivi alternativi con un profilo di sicurezza ben definito durante la gravidanza. Se la gravidanza viene confermata durante il trattamento con antagonisti dell’angiotensina II, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, il medicinale deve essere sostituito con un altro (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Età pediatrica

OlmeStad Trio non è indicato nei bambini e negli adolescenti (sotto i 18 anni).

Pazienti anziani

La dose di OlmeStad Trio nei pazienti anziani deve essere aumentata con cautela (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Fotosensibilizzazione

Sono stati riportati casi di fotosensibilità durante l’uso di diuretici tiazidici (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Se si verifica tale reazione durante il trattamento con OlmeStad Trio, il trattamento deve essere interrotto. In caso di ripetuta somministrazione di diuretici, si raccomanda di evitare l’esposizione diretta al sole e alle radiazioni UV artificiali.

Carcinoma della pelle non melanoma

I risultati di due studi farmacoepidemiologici della popolazione danese hanno mostrato un aumento del rischio di carcinoma della pelle non melanoma e carcinoma delle labbra (carcinoma basocellulare, carcinoma a cellule squamose) correlato alla dose cumulativa di idroclorotiazide. La fotosensibilizzazione indotta dall’idroclorotiazide potrebbe essere alla base dello sviluppo di carcinoma della pelle non melanoma.

I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di carcinoma della pelle non melanoma o carcinoma delle labbra e devono essere incoraggiati a controllare regolarmente la pelle per la comparsa di nuove lesioni o di lesioni sospette. Si raccomanda ai pazienti di limitare l’esposizione ai raggi solari e UV, di usare adeguate protezioni durante l’esposizione a raggi solari o UV, al fine di minimizzare il rischio di carcinoma della pelle. Le lesioni cutanee sospette devono essere valutate, possibilmente mediante esame istologico del materiale bioptico. Inoltre, si deve prestare cautela nel prescrivere medicinali contenenti idroclorotiazide a pazienti con anamnesi di carcinoma della pelle non melanoma (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Tossicità respiratoria acuta

Dopo l’assunzione di idroclorotiazide sono stati riportati casi molto rari di grave tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). L’edema polmonare si sviluppa generalmente entro minuti o ore dall’assunzione di idroclorotiazide. I sintomi iniziali includono dispnea, febbre, peggioramento polmonare e ipotensione. In caso di sospetto ARDS, è necessario sospendere immediatamente OlmeStad Trio e avviare un trattamento appropriato. L’idroclorotiazide non deve essere somministrato a pazienti che in precedenza hanno avuto ARDS dopo l’assunzione di idroclorotiazide.

Altre precauzioni

Una riduzione eccessiva della pressione arteriosa in pazienti con aterosclerosi generalizzata, cardiopatia ischemica o lesione ischemica cerebrale può portare a infarto del miocardio o ictus.

Il rischio di reazioni allergiche all’idroclorotiazide è maggiore nei pazienti con allergia o asma bronchiale in anamnesi, anche se tali reazioni possono verificarsi anche in pazienti senza tali malattie in anamnesi.

Secondo la letteratura scientifica, i diuretici tiazidici possono indurre un’esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico.

Come per altri antagonisti dell’angiotensina II, l’effetto antipertensivo di OlmeStad Trio nei pazienti di razza nera può essere leggermente inferiore rispetto ad altri pazienti, anche se questo effetto non è stato osservato in tre studi clinici che includevano pazienti di razza nera (30%) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, pertanto è considerato privo di sodio.

Il medicinale contiene lattosio, pertanto non deve essere somministrato a pazienti con galattosemia congenita, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza

OlmeStad Trio non deve essere usato in donne in gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza. Se la gravidanza viene confermata durante il trattamento con questo medicinale, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche di impiego»).

Olmesartan medoxomil

L’uso di antagonisti del recettore dell’angiotensina II non è raccomandato nel primo trimestre di gravidanza. L’uso di antagonisti dell’angiotensina II è controindicato nel secondo e terzo trimestre di gravidanza.

I dati epidemiologici sul rischio teratogenico associato all’esposizione agli inibitori dell’ACE nel primo trimestre di gravidanza non sono conclusivi, ma un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Sebbene non esistano dati epidemiologici sull’uso di antagonisti del recettore dell’angiotensina II, rischi simili non possono essere esclusi. Se è necessario continuare la terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II in pazienti che pianificano una gravidanza, si deve passare a farmaci antipertensivi alternativi con un profilo di sicurezza ben definito durante la gravidanza. Una volta diagnosticata la gravidanza, il trattamento con antagonisti dell’angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un’altra terapia.

Nel secondo e terzo trimestre di gravidanza, gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II hanno effetti tossici sul feto (riduzione della funzione renale, oligoidramnios, ritardo nella calcificazione delle ossa craniche) e sul neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se l’esposizione agli antagonisti del recettore dell’angiotensina II avviene a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un’ecografia per valutare la funzione renale e le ossa craniche.

I neonati nati da madri trattate con antagonisti del recettore dell’angiotensina II devono essere attentamente monitorati per ipotensione (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche di impiego»).

Idroclorotiazide

L’esperienza con idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente nel primo trimestre, è limitata. I dati sperimentali sugli animali sono insufficienti. L’idroclorotiazide attraversa la barriera placentare. A causa del meccanismo d’azione dell’idroclorotiazide, il suo uso nel secondo e terzo trimestre di gravidanza può alterare il flusso sanguigno fetoplacentare e avere effetti dannosi sul feto e sul neonato, causando ittero, alterazioni elettrolitiche e trombocitopenia.

L’idroclorotiazide non è indicato per il trattamento dell’idropisia in gravidanza, dell’ipertensione arteriosa in gravidanza o della pre-eclampsia, poiché può causare riduzione del volume plasmatico e ipoperfusione placentare senza essere efficace nel trattamento della malattia.

L’idroclorotiazide non è raccomandato per il trattamento dell’ipertensione essenziale in gravidanza, tranne in rari casi in cui non è possibile usare altri farmaci.

Amlodipina

I dati ottenuti da un numero limitato di donne in gravidanza non hanno mostrato effetti dannosi dell’amlodipina o di altri antagonisti dei canali del calcio sul feto. Tuttavia, esiste un rischio di prolungamento della durata del parto.

Allattamento

Poiché non esistono informazioni sull’uso di OlmeStad Trio durante l’allattamento, non è raccomandato somministrare OlmeStad Trio alle donne che allattano. Si raccomanda di usare altri metodi terapeutici alternativi con un profilo di sicurezza meglio definito durante l’allattamento, specialmente quando si allattano neonati o neonati prematuri.

L’olmesartan penetra nel latte di ratti in allattamento. Tuttavia, non è noto se l’olmesartan penetri nel latte materno umano. Non è noto se l’amlodipina penetri nel latte materno.

L’amlodipina penetra nel latte materno umano. La frazione della dose materna assunta dal neonato è stimata nell’intervallo interquartile del 3-7%, con un valore massimo del 15%. L’effetto dell’amlodipina sui neonati è sconosciuto.

Altri bloccanti dei canali del calcio di tipo diidropiridinico sono secreti nel latte materno. L’idroclorotiazide penetra nel latte materno in piccole quantità. L’uso di tiazidici in dosi elevate, che causano un forte effetto diuretico, può interferire con la produzione di latte materno. L’uso di OlmeStad Trio durante l’allattamento non è raccomandato. Se OlmeStad Trio viene usato durante l’allattamento, la dose deve essere la più bassa possibile.

Fertilità

Sono stati riportati casi di alterazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi in alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio. I dati clinici sull’eventuale effetto dell’amlodipina sulla fertilità sono insufficienti. Uno studio su ratti ha evidenziato un effetto avverso sulla fertilità maschile (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’effetto sulla velocità di reazione nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari. Tuttavia, si deve considerare che i pazienti sottoposti a terapia antipertensiva possono occasionalmente manifestare vertigini, cefalea, nausea o affaticamento, che possono compromettere la loro reazione. Si raccomanda cautela, specialmente all’inizio del trattamento.

Modalità e posologia di somministrazione.

Adulti

I compresse del medicinale OlmeStad Trio devono essere assunte una volta al giorno, indipendentemente dall’assunzione di cibo.

La compressa deve essere assunta con una quantità sufficiente di liquido (ad esempio, un bicchiere d’acqua). La compressa non deve essere masticata. Il medicinale deve essere assunto ogni giorno alla stessa ora.

Terapia aggiuntiva

Il medicinale OlmeStad Trio 20 mg/5 mg/12,5 mg può essere utilizzato in pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con la combinazione a due componenti di olmesartan medoxomil 20 mg e amlodipina 5 mg.

Il medicinale OlmeStad Trio 40 mg/10 mg/12,5 mg può essere utilizzato in pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con la combinazione a due componenti di olmesartan medoxomil 40 mg e amlodipina 10 mg.

Prima di passare alla combinazione a tre componenti, si raccomanda un titolazione graduale delle singole dosi. Se clinicamente appropriato, si può prendere in considerazione una sostituzione diretta della combinazione a due componenti con quella a tre componenti.

Sostituzione terapeutica

I pazienti che assumono dosi stabili di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide come medicinale a due componenti (olmesartan medoxomil e amlodipina oppure olmesartan medoxomil e idroclorotiazide) e un medicinale a singolo componente (idroclorotiazide o amlodipina), possono passare al medicinale OlmeStad Trio contenente le stesse dosi dei componenti.

La dose massima del medicinale OlmeStad Trio è di 40 mg/10 mg/25 mg al giorno.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Nei pazienti anziani si raccomanda di utilizzare il medicinale con cautela, monitorando più frequentemente la pressione arteriosa, specialmente quando si assume la dose massima di OlmeStad Trio 40 mg/10 mg/12,5 mg al giorno.

La dose deve essere aumentata con cautela nei pazienti anziani (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Le informazioni sull’uso del medicinale OlmeStad Trio nei pazienti di età ≥ 75 anni sono molto limitate. È necessaria un’attenzione particolare, compreso un monitoraggio più frequente della pressione arteriosa.

Alterazioni della funzionalità renale

La dose massima per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina 30–60 ml/min) è di 20 mg/5 mg/12,5 mg al giorno, a causa dell’esperienza limitata nell’assunzione di 40 mg di olmesartan medoxomil in questo gruppo di pazienti.

Nei pazienti con compromissione renale moderata si raccomanda il controllo della concentrazione di potassio e creatinina nel siero ematico.

Il medicinale OlmeStad Trio è controindicato nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche», «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Alterazioni della funzionalità epatica

Il medicinale OlmeStad Trio deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Nei pazienti con compromissione epatica moderata, la dose massima non deve superare 20 mg/5 mg/12,5 mg una volta al giorno. Si raccomanda un attento monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale nei pazienti con compromissione epatica.

Come per tutti i bloccanti dei canali del calcio, nei pazienti con disfunzione epatica si osserva un prolungamento della semivita di eliminazione dell’amlodipina; non sono state stabilite raccomandazioni specifiche per il dosaggio. Pertanto, il medicinale OlmeStad Trio deve essere somministrato con cautela a questi pazienti. La farmacocinetica dell’amlodipina nei pazienti con compromissione epatica grave non è stata studiata. L’assunzione di amlodipina nei pazienti con compromissione epatica grave deve iniziare con la dose più bassa e aumentare lentamente.

L’uso del medicinale OlmeStad Trio è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica, colestasi o ostruzione biliare (vedi sezione «Controindicazioni»).

Popolazione pediatrica

Il medicinale OlmeStad Trio non è raccomandato per l’uso in bambini e adolescenti (età inferiore a 18 anni) a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

Sintomi

La dose massima del medicinale OlmeStad Trio è di 40 mg/10 mg/25 mg una volta al giorno. Non vi sono informazioni sul sovradosaggio di OlmeStad Trio nell’uomo. L’effetto più probabile di un sovradosaggio è l’ipotensione arteriosa.

L’effetto più probabile di un sovradosaggio di olmesartan medoxomil è l’ipotensione arteriosa e tachicardia; la bradicardia può verificarsi in caso di stimolazione parasimpatica (vagale).

Un sovradosaggio di amlodipina può causare una vasodilatazione periferica eccessiva con marcata ipotensione arteriosa e, possibilmente, tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione arteriosa sistemica marcata e potenzialmente prolungata, inclusi episodi di shock con esito fatale.

Raramente è stato riportato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di un sovradosaggio di amlodipina, che può manifestarsi con un inizio ritardato (24–48 ore dopo l’assunzione) e richiedere ventilazione meccanica. Le prime misure di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) per sostenere la perfusione e la gittata cardiaca possono essere considerate fattori scatenanti.

Un sovradosaggio di idroclorotiazide è associato a squilibrio elettrolitico (ipokaliemia, ipocloremia) e disidratazione dovuti a diuresi eccessiva.

I sintomi più comuni di sovradosaggio sono nausea e sonnolenza. L’ipokaliemia può causare crampi muscolari e/o aritmie cardiache gravi, specialmente in caso di assunzione concomitante di glicosidi cardiaci o di alcuni antiaritmici.

Trattamento

In caso di sovradosaggio con il medicinale OlmeStad Trio, il trattamento è sintomatico e di supporto, e dipende dal tempo trascorso dall’assunzione e dalla gravità dei sintomi.

Se l’assunzione è recente, si può prendere in considerazione il lavaggio gastrico. In volontari sani, la somministrazione di carbone attivo immediatamente o entro 2 ore dall’assunzione di amlodipina riduce significativamente l’assorbimento di amlodipina.

Un’ipotensione arteriosa clinicamente significativa causata da un sovradosaggio di OlmeStad Trio richiede un sostegno attivo del sistema cardiovascolare: controllo accurato della funzione cardiaca e polmonare, posizione supina con arti inferiori sollevati, monitoraggio del volume ematico circolante e della diuresi. Un vasocostrittore può essere utile per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, in assenza di controindicazioni al suo utilizzo. Il gluconato di calcio per via endovenosa può essere utile per invertire l’effetto di blocco dei canali del calcio.

Gli elettroliti sierici e la creatinina devono essere controllati frequentemente. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere mantenuto in posizione supina e deve ricevere una terapia sostitutiva con soluzioni saline.

Poiché l’amlodipina è fortemente legata alle proteine plasmatiche, l’emodialisi potrebbe non essere utile.

Il grado di eliminazione di olmesartan e idroclorotiazide mediante emodialisi non è stato stabilito.

Effetti indesiderati

La sicurezza d'uso del medicinale OlmeStad Trio è stata studiata in prove cliniche coinvolgenti 7826 pazienti che assumevano olmesartan medoxomil in associazione con amlodipina e idroclorotiazide.

Gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici e le indagini di sicurezza post-commercializzazione, nonché quelli segnalati spontaneamente, sono riportati nella tabella 1 riportata di seguito per il medicinale OlmeStad Trio e per i suoi singoli componenti – olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide – sulla base del noto profilo di sicurezza dei singoli componenti.

Durante il trattamento con OlmeStad Trio, gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente sono: edema periferico, cefalea e capogiri.

Per indicare la frequenza degli effetti indesiderati è stata utilizzata la seguente classificazione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1

Descrizione degli effetti indesiderati per il medicinale OlmeStad Trio e per i suoi singoli componenti

MedDRA Organi e sistemi	Effetto indesiderato	Frequenza
		OlmeStad Trio	olmesartan	amlodipina	idroclorotiazide
Infezioni e infestazioni	infezioni delle vie respiratorie superiori	comune
	rinofaringite	comune
	infezioni delle vie urinarie	comune	comune
	sialoadenite				raro
Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione imprecisata (inclusi cisti e polipi)	cancro della pelle non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose)				frequenza sconosciuta
Patologie del sistema emolinfopoietico	leucopenia			molto raro	raro
	trombocitopenia		non comune	molto raro	raro
	depressione del midollo osseo				raro
	neutropenia/ agranulocitosi				raro
	anemia emolitica				raro
	anemia aplastica				raro
Patologie del sistema immunitario	reazione anafilattica		non comune
	ipersensibilità al farmaco			molto raro
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	iperkaliemia	non comune	raro
	ipokaliemia	non comune			comune
	anoressia				non comune
	glucosuria				comune
	ipercalcemia				comune
	iper-glicemia			molto raro	comune
	ipomagnesemia				comune
	iponatriemia				comune
	ipocloremia				comune
	ipertrigliceridemia		comune		molto comune
	ipercolesterolemia				molto comune
	iperuricemia		comune		molto comune
	alcalosi ipocloremica				molto raro
	iperamilasemia				comune
Patologie endocrine	sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)				frequenza sconosciuta
Patologie del sistema nervoso	confusione mentale			raro	comune
	depressione			non comune	raro
	apatia				raro
	irritabilità			non comune
	stato di agitazione				raro
	cambiamento dell'umore (inclusa ansia)			non comune
	disturbi del sonno (incluso l'insonnia)			non comune	raro
Patologie del sistema nervoso	vertigini	comune	comune	comune	comune
	cefalea	comune	comune	comune	raro
	vertigini posturali	non comune
	perdita di coscienza	non comune
	disgeusia			non comune
	ipertono			molto raro
	ipostesia			non comune
	parestesia			non comune	raro
	neuropatia periferica			molto raro
	sonnolenza			comune
	perdita di coscienza			non comune
	convulsioni				raro
	perdita di appetito				non comune
	tremore			non comune
	disturbi extrapiramidali			frequenza sconosciuta
Patologie dell'occhio	disturbi visivi (inclusi diplopia, visione offuscata)			comune	raro
	diminuzione della secrezione lacrimale				raro
	aggravamento della miopia				non comune
	xantopsia				raro
	miopia acuta, glaucoma acuto ad angolo chiuso (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)				frequenza sconosciuta
	effusione coroideale				frequenza sconosciuta
Patologie dell'orecchio e del labirinto	vertigini	non comune	non comune		raro
	acufeni			non comune
Patologie cardiache	palpitazioni	comune		comune
	tachicardia	non comune
	infarto del miocardio			molto raro
	aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale)			non comune	raro
	angina		non comune	non comune, inclusa esacerbazione dell'angina
Patologie vascolari	ipotensione arteriosa	comune	raro	non comune
	afflussi di sangue al viso (flush)	non comune		comune
	ipotensione ortostatica				non comune
	vasculite (inclusa vasculite necrotizzante)			molto raro	raro
	trombosi				raro
	embolia				raro
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	tosse	non comune	comune	non comune
	bronchite		comune
	dispnea			comune	raro
	farngite		comune
	rinite		comune	non comune
	polmonite interstiziale acuta				raro
	distress respiratorio				non comune
	edema polmonare				raro
	sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS)				molto raro
Patologie gastrointestinali	diarrea	comune	comune		comune
	nausea	comune	comune	comune	comune
	costipazione	comune			comune
	secchezza della bocca	non comune		non comune
	dolore addominale		comune	comune	comune
	disturbi intestinali (inclusi costipazione e diarrea)			comune
	meteorismo				comune
	disturbi della digestione		comune	comune
	gastrite			molto raro
	irritazione gastrica				comune
	gastroenterite		comune
	iperplasia gengivale			molto raro
	ostruzione intestinale paralitica				molto raro
	pancreatite			molto raro	raro
	vomito		non comune	non comune	comune
	enteropatia simile alla sprue (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)		molto raro
Patologie epatiche e della colecisti	epatite			molto raro
	ittero (ittero colestatico)			molto raro	raro
	colecistite acuta				raro
	epatite autoimmune*		frequenza sconosciuta
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	alopecia			non comune
	angioedema		raro	molto raro
	dermatite allergica		non comune
	eritema multiforme			molto raro
	eritema				non comune
	reazioni cutanee tipo lupus eritematoso sistemico				raro
	esantema		non comune	non comune
	dermatite esfoliativa			molto raro
	iperidrosi			non comune
	ipersensibilità alla luce			molto raro	non comune
	prurito		non comune	non comune	non comune
	purpura			non comune	non comune
	edema di Quincke			molto raro
	eruzione cutanea		non comune	non comune	non comune
	esacerbazione della forma cutanea del lupus eritematoso sistemico				raro
	necrolisi epidermica tossica			frequenza sconosciuta	raro
	modificazione del colore della cute			non comune
	sindrome di Stevens-Johnson			molto raro
	orticaria		non comune	non comune	non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	crampi muscolari	comune	raro	comune
	gonfiore articolare	comune
	debolezza muscolare	non comune			raro
	gonfiore delle caviglie			comune
	artralgia			non comune
	artrite		comune
	dolore alla schiena		comune	non comune
	paralisi				raro
	mialgia		non comune	non comune
	dolore alle ossa		comune
Patologie renali e urinarie	polaciuria	comune
	aumento della frequenza urinaria			non comune
	insufficienza renale acuta		raro
	ematuria		comune
	disturbi della minzione			non comune
	nycturia			non comune
	nefrite interstiziale				raro
	insufficienza renale		raro		raro
Patologie del sistema riproduttivo e della mammella	disturbi dell'erezione	non comune		non comune	non comune
	ginecomastia			non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	astenia	comune	non comune	comune
	edema periferico	comune	comune
	affaticamento	comune	comune	comune
	dolore toracico		comune	non comune
	febbre				raro
	sintomi simil-influenzali		comune
	sonnolenza		raro
	ansia		non comune	non comune
	edema			molto comune
	dolore		comune	non comune
	edema del viso		non comune
Esami diagnostici	aumento dei livelli di creatinina nel sangue	comune	raro		comune
	aumento dei livelli di urea nel sangue	comune	comune		comune
	aumento dei livelli di acido urico nel sangue	comune
	diminuzione dei livelli di potassio nel sangue	non comune
	aumento dei livelli di gamma-glutammiltransferasi nel sangue	non comune
	aumento dell'attività di alanina aminotransferasi	non comune
	aumento dell'attività di aspartato aminotransferasi	non comune
	aumento dei livelli degli enzimi epatici		comune	molto raro (nella maggior parte dei casi associato a colestasi)
	aumento dei livelli di creatinfosfocinasi nel sangue		comune
	diminuzione del peso corporeo			non comune
	aumento del peso corporeo			non comune

*Durante il periodo post-commercializzazione sono stati segnalati casi di epatite autoimmune con un periodo di latenza che va da alcuni mesi ad anni, reversibili dopo l’interruzione del trattamento con olmesartan.

Sono stati riportati diversi casi di rabdomiolisi temporalmente associati all’assunzione di antagonisti recettoriali dell’angiotensina II. In pazienti trattati con amlodipina sono stati segnalati diversi casi di sviluppo di sindrome extrapiramidale.

Carcinoma non melanoma della pelle

I risultati degli studi farmacoepidemiologici hanno evidenziato un aumento del rischio di carcinoma non melanoma della pelle correlato alla dose cumulativa di idroclorotiazide (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Avvertenze e precauzioni d’impiego»).

Le reazioni avverse segnalate negli studi clinici o note dall’esperienza post-marketing con l’associazione fissa di olmesartan medoxomil e amlodipina, ma non riportate con l’uso del medicinale OlmeStad Trio, con la monoterapia di olmesartan medoxomil o con la monoterapia di amlodipina, oppure segnalate con maggiore frequenza con l’associazione a due componenti, sono riportate nella tabella 2.

Descrizione di reazioni avverse singole

Sono stati riportati casi di essudato coroideale con difetto del campo visivo dopo l’uso di diuretici tiazidici e tiazidici simili.

Tabella 2

Associazione di olmesartan medoxomil e amlodipina

Organi e sistemi	Frequenza	Reazioni avverse
Dal punto di vista del sistema immunitario	raramente	ipersensibilità al farmaco
Dal punto di vista del sistema digestivo	non spesso	dolore nell'area superiore dell'addome
Dal punto di vista del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie	non spesso	riduzione del desiderio sessuale
Disturbi generali	frequentemente	gonfiore dei tessuti molli
	non spesso	sonnolenza
Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	non spesso	dolore agli arti

Le seguenti reazioni avverse si riferiscono agli studi clinici e all'uso post-marketing delle associazioni fisse di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide e non si riferiscono all'uso del medicinale OlmeStad Trio, alla monoterapia con olmesartan medoxomil o idroclorotiazide o indicano una frequenza maggiore di reazioni avverse con l'associazione dei due componenti (vedere tabella 3).

Tabella 3

Associazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide

Organi e sistemi	Frequenza	Reazioni avverse
Disturbi neurologici	raramente	disturbi della coscienza (perdita di coscienza)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	non comunemente	eczema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	non comunemente	dolore agli arti
Dati di laboratorio e strumentali	raramente	lieve riduzione dei valori medi di emoglobina ed ematocrito

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro legali rappresentanti, devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato e la mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione . 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Il medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dall’umidità.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

STADA Arzneimittel AG (produzione dei lotti).

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Germania.