Ogranía®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO OGRANIA® (OGRANIA)

Composizione:

Principio attivo: pregabalina;

1 capsula contiene 75 mg, 150 mg o 300 mg di pregabalina;

Eccipienti: lattosio monoidrato; amido di mais; cellulosa microcristallina; talco;

composizione della capsula da 75 mg: gelatina, ossido di ferro rosso (E 172), diossido di titanio (E 171);

composizione della capsula da 150 mg: gelatina, rosso allura, carminio (E 122), ossido di ferro nero (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), diossido di titanio (E 171);

composizione della capsula da 300 mg: gelatina, rosso allura, carminio (E 122), indigocarminio (E 132), diossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali proprietà fisico-chimiche:

capsule da 75 mg: capsula rigida di gelatina, di forma cilindrica, con cappuccio e corpo capsulare di colore rosa chiaro. Il contenuto della capsula è una polvere da bianca a quasi bianca;

capsule da 150 mg: capsula rigida di gelatina, di forma cilindrica, con cappuccio di colore rosa e corpo di colore bianco. Il contenuto della capsula è una polvere da bianca a quasi bianca;

capsule da 300 mg: capsula rigida di gelatina, di forma cilindrica, con cappuccio di colore rosso-bruno e corpo di colore bianco. Il contenuto della capsula è una polvere da bianca a quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Antiepilettici. Altri antiepilettici. Codice ATC N03A X16.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il principio attivo pregabalin è un analogo dell'acido gamma-amminobutirrico ((S)-3-(aminometil)-5-metilesanoico).

Meccanismo d'azione

Il pregabalin si lega alla subunità accessoria (proteina α2-δ) dei canali del calcio dipendenti dal potenziale nel sistema nervoso centrale.

Efficacia e sicurezza clinica

Dolore neuropatico

Il pregabalin è efficace nel trattamento della neuropatia diabetica, della nevralgia post-erpetica e del dolore neuropatico conseguente a lesione del midollo spinale. L'efficacia del farmaco in altri tipi di dolore neuropatico non è stata studiata.

Il pregabalin è stato studiato in 10 studi clinici controllati della durata fino a 13 settimane con un regime di somministrazione due volte al giorno e in studi della durata di 8 settimane con un regime di somministrazione tre volte al giorno. Nel complesso, il profilo di sicurezza e l'efficacia per i regimi di somministrazione due o tre volte al giorno sono risultati simili.

Negli studi clinici controllati della durata fino a 12 settimane, in cui il pregabalin è stato utilizzato per il trattamento del dolore neuropatico causato da lesioni del sistema nervoso periferico e centrale (SNC), la riduzione del dolore è stata osservata già dalla prima settimana e si è mantenuta per tutta la durata del trattamento.

Negli studi clinici controllati sul dolore neuropatico periferico, il 35% dei pazienti trattati con pregabalin e il 18% dei pazienti del gruppo placebo hanno mostrato un miglioramento del 50% secondo la scala di valutazione del dolore. Tra i pazienti che non hanno manifestato sonnolenza, tale miglioramento è stato osservato nel 33% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 18% dei pazienti del gruppo placebo. Tra i pazienti che hanno manifestato sonnolenza, la percentuale di risponditori al trattamento è stata del 48% nel gruppo pregabalin e del 16% nel gruppo placebo.

Negli studi clinici controllati sul dolore neuropatico di origine centrale, il 22% dei pazienti trattati con pregabalin e il 7% dei pazienti del gruppo placebo hanno mostrato un miglioramento del 50% secondo la scala di valutazione del dolore.

Epilessia

< u>Terapia aggiuntiva

Il pregabalin è stato studiato in tre studi clinici controllati della durata di 12 settimane con un regime di somministrazione due o tre volte al giorno. Nel complesso, il profilo di sicurezza e l'efficacia per i regimi di somministrazione due e tre volte al giorno sono risultati simili.

La riduzione della frequenza delle crisi è stata osservata già dalla prima settimana.

Popolazione pediatrica. L'efficacia e la sicurezza dell'uso di pregabalin come terapia aggiuntiva nell'epilessia nei bambini di età inferiore ai 12 anni e negli adolescenti non sono state stabilite. Le reazioni avverse osservate nello studio di farmacocinetica e tollerabilità, a cui hanno partecipato pazienti di età compresa tra 3 mesi e 16 anni (n=65) con crisi parziali, sono state simili a quelle osservate negli adulti. I risultati di uno studio controllato con placebo della durata di 12 settimane su 295 bambini di età compresa tra 4 e 16 anni e di uno studio controllato con placebo della durata di 14 giorni su 175 bambini di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, finalizzati alla valutazione dell'efficacia e della sicurezza del pregabalin come terapia aggiuntiva per crisi parziali, e di uno studio aperto sulla sicurezza della durata di 1 anno su 54 bambini di età compresa tra 3 mesi e 16 anni con epilessia indicano che reazioni avverse come piressia e infezioni delle vie respiratorie superiori si verificano più frequentemente nei bambini rispetto agli adulti con epilessia (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Modalità di somministrazione e posologia» e «Reazioni avverse»).

Nello studio controllato con placebo della durata di 12 settimane, ai bambini (di età compresa tra 4 e 16 anni) è stato somministrato pregabalin a dosi di 2,5 mg/kg/die (massimo 150 mg/die), pregabalin a 10 mg/kg/die (massimo 600 mg/die) o placebo. Una riduzione di almeno il 50% delle crisi parziali rispetto al basale è stata osservata nel 40,6% dei pazienti trattati con pregabalin alla dose di 10 mg/kg/die (p=0,0068 rispetto al placebo), nel 29,1% dei pazienti trattati con pregabalin alla dose di 2,5 mg/kg/die (p=0,2600 rispetto al placebo) e nel 22,6% di quelli che hanno ricevuto placebo.

Nello studio controllato con placebo della durata di 14 giorni, ai bambini (di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni) è stato somministrato pregabalin a 7 mg/kg/die, pregabalin a 14 mg/kg/die o placebo. La frequenza mediana giornaliera delle crisi al basale e alla visita finale è stata rispettivamente di 4,7 e 3,8 per pregabalin alla dose di 7 mg/kg/die, 5,4 e 1,4 per pregabalin alla dose di 14 mg/kg/die e 2,9 e 2,3 per placebo. Pregabalin alla dose di 14 mg/kg/die ha ridotto in modo significativo la frequenza logaritmicamente trasformata delle crisi parziali rispetto al placebo (p=0,0223); pregabalin alla dose di 7 mg/kg/die non ha mostrato miglioramenti rispetto al placebo.

Monoterapia (per pazienti con diagnosi recente)

Il pregabalin è stato studiato in uno studio clinico controllato della durata di 56 settimane con un regime di somministrazione due volte al giorno. Il pregabalin non ha raggiunto una maggiore efficacia rispetto alla lamotrigina, valutata al termine di 6 mesi in relazione all'endpoint assenza di crisi. Il pregabalin e la lamotrigina sono stati ugualmente sicuri e ben tollerati.

Disturbo d'ansia generalizzato

Il pregabalin è stato studiato in sei studi controllati della durata di 4–6 settimane, in uno studio della durata di 8 settimane su pazienti anziani e in uno studio a lungo termine sulla prevenzione delle ricadute con una fase in doppio cieco di 6 mesi.

Il miglioramento dei sintomi del disturbo d'ansia generalizzato secondo la scala di Hamilton per l'ansia (HAM-A) è stato osservato già dalla prima settimana di trattamento.

Negli studi clinici controllati (della durata di 4–8 settimane), il 52% dei pazienti trattati con pregabalin e il 38% dei pazienti del gruppo placebo hanno mostrato un miglioramento di almeno il 50% del punteggio totale HAM-A rispetto al basale alla fine dello studio.

Durante gli studi controllati, una maggiore frequenza di segnalazioni di visione offuscata è stata riportata dai pazienti trattati con pregabalin rispetto a quelli che assumevano placebo. Nella maggior parte dei casi, questo fenomeno è scomparso con l'assunzione continua del farmaco. È stato effettuato un esame oculistico (inclusa la verifica dell'acuità visiva, l'esame formale del campo visivo e l'esame del fondo oculare con pupilla dilatata) su oltre 3600 pazienti durante gli studi clinici controllati. Tra questi pazienti, l'acuità visiva è peggiorata nel 6,5% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 4,8% dei pazienti del gruppo placebo. Alterazioni del campo visivo sono state osservate nel 12,4% dei pazienti trattati con pregabalin e nell'11,7% dei pazienti del gruppo placebo. Alterazioni del fondo oculare sono state osservate nell'1,7% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 2,1% dei pazienti del gruppo placebo.

Fibromialgia

L'efficacia del pregabalin è stata dimostrata in uno studio multicentrico in doppio cieco controllato con placebo della durata di 14 settimane (F1) e in uno studio randomizzato di sospensione della durata di 6 settimane (F2). A questi studi sono stati arruolati pazienti con diagnosi di fibromialgia basata sui criteri dell'American College of Rheumatology (dolore diffuso presente per almeno 3 mesi e dolore in 11 o più punti dolorosi specifici su 18). Gli studi hanno dimostrato una riduzione del dolore secondo la scala analogica visiva. Un ulteriore miglioramento è stato dimostrato attraverso la valutazione generale del paziente e il questionario sull'impatto della fibromialgia.

Popolazione pediatrica. È stato condotto uno studio controllato con placebo della durata di 15 settimane su 107 bambini di età compresa tra 12 e 17 anni con fibromialgia, che assumevano pregabalin a dosi da 75 a 450 mg/die. I risultati della valutazione del punto finale primario di efficacia (cambiamento nell'intensità totale del dolore dal basale alla settimana 15; calcolato mediante una scala numerica da 11 punti) hanno mostrato un miglioramento numericamente maggiore nei pazienti trattati con pregabalin rispetto a quelli che assumevano placebo, ma tale miglioramento non ha raggiunto la significatività statistica. Le reazioni avverse più comuni osservate negli studi clinici sono state vertigini, nausea, cefalea, aumento di peso e affaticamento. Il profilo di sicurezza complessivo negli adolescenti è stato simile a quello degli adulti con fibromialgia.

Farmacocinetica.

I parametri farmacocinetici del pregabalin in stato stazionario sono risultati simili in volontari sani, pazienti con epilessia in trattamento con farmaci antiepilettici e pazienti con dolore cronico.

Assorbimento

Il pregabalin viene rapidamente assorbito per via orale a digiuno, raggiungendo la massima concentrazione plasmatica (Cmax) entro 1 ora dopo somministrazione singola e ripetuta. La biodisponibilità calcolata del pregabalin per via orale è superiore al 90% e non dipende dalla dose. Dopo somministrazione ripetuta, lo stato stazionario viene raggiunto entro 24–48 ore. La velocità di assorbimento del pregabalin diminuisce quando assunto insieme al cibo, determinando una riduzione della Cmax di circa il 25–30% e un prolungamento del tempo per raggiungere la concentrazione massima (tmax) di circa 2,5 ore. Tuttavia, l'assunzione di pregabalin con il cibo non ha avuto un impatto clinicamente significativo sul grado di assorbimento.

Distribuzione

Studi preclinici hanno dimostrato che il pregabalin attraversa la barriera emato-encefalica in ratti, topi e scimmie. Il pregabalin attraversa anche la placenta nei ratti ed è escreto nel latte di ratti in allattamento. Nell'uomo, il volume apparente di distribuzione del pregabalin dopo somministrazione orale è di circa 0,56 l/kg. Il pregabalin non si lega alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Nell'uomo, il pregabalin subisce un metabolismo trascurabile. Dopo somministrazione di una dose di pregabalin marcati con isotopi radioattivi, circa il 98% delle sostanze radioattive viene escreto nelle urine come pregabalin inalterato. Il derivato N-metilato del pregabalin, il principale metabolita rilevato nelle urine, rappresenta lo 0,9% della dose somministrata. Durante studi preclinici non è avvenuta la racemizzazione dell'enantiomero S del pregabalin all'enantiomero R.

Eliminazione

Il pregabalin viene eliminato dalla circolazione sistemica in forma inalterata principalmente attraverso l'escrezione renale. Il tempo medio di emivita di eliminazione del pregabalin è di 6,3 ore. La clearance plasmatica e renale del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina (vedi sezione «Farmacocinetica. Insufficienza renale»).

I pazienti con alterazioni della funzionalità renale o in emodialisi devono ricevere un'adeguata riduzione della dose del farmaco (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia», tabella 1).

Linearità/non linearità

La farmacocinetica del pregabalin è lineare nell'intero intervallo di dosi raccomandato. La variabilità della farmacocinetica del pregabalin tra i pazienti è bassa (inferiore al 20%). La farmacocinetica delle dosi ripetute è prevedibile sulla base dei dati ottenuti dopo somministrazione singola. Pertanto, non è necessario un monitoraggio programmato della concentrazione plasmatica di pregabalin.

Sesso

I risultati degli studi clinici indicano l'assenza di un impatto clinicamente significativo del sesso sulla concentrazione plasmatica di pregabalin.

Insufficienza renale

La clearance del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina. Inoltre, il pregabalin viene efficacemente rimosso dal plasma mediante emodialisi (dopo 4 ore di emodialisi, la concentrazione plasmatica di pregabalin diminuisce di circa il 50%). Poiché l'eliminazione renale è la principale via di eliminazione del farmaco, i pazienti con insufficienza renale devono ricevere una riduzione della dose e devono assumere una dose supplementare dopo emodialisi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia», tabella 1).

Insufficienza epatica

Studi farmacocinetici specifici su pazienti con insufficienza epatica non sono stati condotti. Poiché il pregabalin non subisce un significativo metabolismo e viene escreto nelle urine prevalentemente in forma inalterata, è improbabile che un'alterazione della funzionalità epatica possa influenzare in modo significativo la concentrazione plasmatica di pregabalin.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica del pregabalin è stata valutata in bambini con epilessia (gruppi d'età: da 1 a 23 mesi, da 2 a 6 anni, da 7 a 11 anni e da 12 a 16 anni) trattati con dosi di 2,5 mg/kg/die, 5 mg/kg/die, 10 mg/kg/die e 15 mg/kg/die in uno studio di farmacocinetica e tollerabilità.

Dopo somministrazione orale a digiuno, il tempo per raggiungere la Cmax è stato sostanzialmente simile in tutti i gruppi d'età, variando da 0,5 a 2 ore dopo l'assunzione.

I valori di Cmax e dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del pregabalin sono aumentati linearmente con l'aumentare della dose in ogni gruppo d'età. Nei bambini con peso corporeo inferiore a 30 kg, i valori di AUC erano inferiori del 30%, a causa di un aumento del 43% della clearance corretta per peso corporeo in questi pazienti rispetto ai pazienti con peso corporeo ≥ 30 kg.

Il tempo di emivita finale del pregabalin è stato mediamente di circa 3–4 ore nei bambini di età inferiore ai 6 anni e di 4–6 ore nei bambini di età superiore ai 7 anni.

Un'analisi farmacocinetica popolazionale ha dimostrato che la clearance della creatinina è una covariata significativa per la clearance orale del pregabalin e che il peso corporeo è una covariata significativa per il volume apparente di distribuzione orale del pregabalin, e questa relazione è risultata simile nei bambini e negli adulti.

La farmacocinetica del pregabalin nei pazienti di età inferiore a 3 mesi non è stata studiata (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Modalità di somministrazione e posologia» e «Reazioni avverse»).

Pazienti anziani

La clearance del pregabalin tende a diminuire con l'età. Tale riduzione della clearance del pregabalin dopo somministrazione orale è coerente con la riduzione della clearance della creatinina associata all'aumento dell'età. I pazienti con alterazioni della funzionalità renale legate all'età potrebbero necessitare di una riduzione della dose di pregabalin (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia», tabella 1).

Allattamento

La farmacocinetica del pregabalin è stata valutata in 10 donne in allattamento, almeno 12 settimane dopo il parto, trattate con una dose di 150 mg ogni 12 ore (dose giornaliera di 300 mg). L'allattamento non ha avuto effetto o ha avuto un effetto trascurabile sulla farmacocinetica del pregabalin. Il pregabalin è passato nel latte materno, con concentrazioni medie allo stato stazionario pari a circa il 76% della concentrazione nel plasma materno. La dose calcolata assunta dal neonato attraverso il latte materno (con un consumo medio di latte di 150 ml/kg/die) da una donna che assume pregabalin a una dose di 300 mg/die o alla dose massima di 600 mg/die è rispettivamente di 0,31 o 0,62 mg/kg/die. Queste dosi calcolate corrispondono a circa il 7% della dose giornaliera totale materna, espressa in mg/kg.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Dolore neuropatico

Il medicinale Ogranía® è indicato per il trattamento del dolore neuropatico negli adulti in caso di danno al sistema nervoso periferico o centrale.

Epilessia

Il medicinale Ogranía® è indicato come terapia aggiuntiva per le crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti.

Disturbo d'ansia generalizzato

Il medicinale Ogranía® è indicato per il trattamento del disturbo d'ansia generalizzato negli adulti.

Fibromialgia.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Poiché il pregabalin viene escreto principalmente immodificato nelle urine, subisce un metabolismo trascurabile nell'uomo (meno del 2% della dose viene escreto nelle urine sotto forma di metaboliti), non inibisce in vitro il metabolismo di altri farmaci e non si lega alle proteine plasmatiche, è improbabile che il pregabalin possa causare interazioni farmacocinetiche o essere oggetto di tali interazioni.

Studi in vivo e analisi farmacocinetica di popolazione

Negli studi in vivo non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa tra pregabalin e fenitoina, carbamazepina, acido valproico, lamotrigina, gabapentin, lorazepam, ossicodone o etanolo. L'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che gli ipoglicemizzanti orali, i diuretici, l'insulina, il fenobarbital, la tiagabina e il topiramato non hanno un effetto clinicamente significativo sul clearance del pregabalin.

Contraccettivi orali, noretisterone e/o etinilestradiolo

L'assunzione contemporanea di pregabalin con contraccettivi orali, noretisterone e/o etinilestradiolo non influenza la farmacocinetica di stato stazionario di nessuno dei farmaci.

Medicinali che agiscono sul SNC

Il pregabalin può potenziare l'effetto dell'etanolo e del lorazepam. Negli studi clinici controllati, la somministrazione concomitante di dosi orali ripetute di pregabalin con ossicodone, lorazepam o etanolo non ha causato un effetto clinicamente significativo sulla funzione respiratoria. Dopo l'immissione in commercio sono stati segnalati casi di insufficienza respiratoria, coma e decessi in pazienti che assumevano pregabalin in associazione con altri medicinali depressivi del SNC, in particolare in pazienti con abuso di tali medicinali. Il pregabalin probabilmente potenzia il deterioramento delle funzioni cognitive e motorie di base indotto dall'ossicodone.

Interazioni nei pazienti anziani

Non sono stati condotti studi specifici sull'interazione farmacodinamica con soggetti volontari anziani. Gli studi sull'interazione sono stati effettuati solo su adulti.

Caratteristiche d'uso.

Pazienti con diabete mellito

I pazienti con diabete mellito che presentano un aumento di peso durante il trattamento con pregabalin potrebbero richiedere un aggiustamento della dose di farmaci ipoglicemizzanti.

Reazioni di ipersensibilità

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, in particolare angioedema. In caso di comparsa di sintomi di angioedema, come gonfiore del viso, gonfiore periorale o gonfiore delle vie aeree superiori, l'uso di pregabalin deve essere immediatamente interrotto.

Reazioni avverse cutanee gravi

Raramente, durante il trattamento con pregabalin, sono state segnalate gravi reazioni cutanee avverse, compreso il sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, che possono essere potenzialmente letali o avere esito fatale. Durante la prescrizione del farmaco, il paziente deve essere informato sui sintomi tipici e deve essere monitorato attentamente per eventuali reazioni cutanee. Se compaiono sintomi indicativi di queste reazioni, l'uso di pregabalin deve essere immediatamente sospeso e deve essere considerata un'alternativa terapeutica (se necessario).

Vertigini, sonnolenza, perdita di coscienza, confusione mentale e disturbi psichici

L'uso di pregabalin è stato associato a vertigini e sonnolenza, che possono aumentare il rischio di incidenti traumatici (cadute) nei pazienti anziani. Sono state segnalate perdita di coscienza, confusione mentale e disturbi psichici. Pertanto, ai pazienti si raccomanda di prestare cautela finché non si conosce l'effetto del farmaco.

Disturbi visivi

I pazienti in trattamento con pregabalin hanno riportato più frequentemente rispetto a quelli in trattamento con placebo una visione offuscata. Nella maggior parte dei casi, questo fenomeno si risolve con il proseguimento del trattamento. La frequenza di peggioramento dell'acuità visiva e di alterazioni del campo visivo è risultata maggiore nei pazienti trattati con pregabalin rispetto a quelli del gruppo placebo; la frequenza di alterazioni del fondo oculare è risultata invece maggiore nel gruppo placebo (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Sono state segnalate reazioni avverse a carico dell'organo visivo, in particolare perdita della vista, visione offuscata o altre alterazioni dell'acuità visiva, molte delle quali transitorie. L'interruzione del pregabalin può portare alla scomparsa o riduzione di questi sintomi a carico dell'organo visivo.

Insufficienza renale

Sono stati segnalati casi di insufficienza renale. In alcuni casi, questo effetto si è dimostrato reversibile dopo l'interruzione del pregabalin.

Sospensione di farmaci antiepilettici concomitanti

I dati disponibili non sono sufficienti per permettere la transizione alla monoterapia con pregabalin dopo la sospensione di farmaci antiepilettici concomitanti, una volta raggiunto il controllo delle crisi.

Sintomi da sospensione

In alcuni pazienti sono stati osservati sintomi da sospensione dopo l'interruzione di un trattamento a breve o lungo termine con pregabalin. Sono stati riportati fenomeni come insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome simil-influenzale, irrequietezza, depressione, pensieri suicidi, dolore, convulsioni, iperidrosi e vertigini, indicativi di una dipendenza fisica. Queste informazioni devono essere comunicate al paziente prima dell'inizio del trattamento.

Se l'uso di pregabalin deve essere interrotto, si raccomanda di farlo gradualmente per un periodo di almeno 1 settimana, indipendentemente dall'indicazione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Convulsioni, in particolare stato epilettico e crisi tonico-cloniche generalizzate, possono verificarsi durante il trattamento con pregabalin o poco dopo la sua interruzione.

I dati relativi all'interruzione di un trattamento a lungo termine con pregabalin indicano che la frequenza e la gravità dei sintomi da sospensione possono dipendere dalla dose.

Scompenso cardiaco congestizio

È stato segnalato scompenso cardiaco congestizio in alcuni pazienti in trattamento con pregabalin. Tale reazione si è verificata principalmente durante il trattamento del dolore neuropatico in pazienti anziani con patologie cardiovascolari. Il pregabalin deve essere usato con cautela in questi pazienti. L'interruzione del pregabalin può portare alla risoluzione di questo fenomeno.

Trattamento del dolore neuropatico di origine centrale conseguente a lesione del midollo spinale

Durante il trattamento del dolore neuropatico di origine centrale conseguente a lesione del midollo spinale, la frequenza complessiva delle reazioni avverse e in particolare quelle a carico del sistema nervoso centrale (SNC), come sonnolenza, è risultata aumentata. Ciò potrebbe essere correlato all'effetto additivo di farmaci concomitanti (ad esempio agenti antispastici) necessari per il trattamento di questa condizione. Tale aspetto deve essere considerato nella prescrizione di pregabalin a questi pazienti.

Depressione respiratoria

Sono stati segnalati casi di grave depressione respiratoria in relazione all'uso di pregabalin. I pazienti con funzionalità respiratoria compromessa, malattie respiratorie o neurologiche, insufficienza renale, quelli che assumono contemporaneamente depressori del SNC e i pazienti anziani possono avere un rischio maggiore di sviluppare questa grave reazione avversa. In questi pazienti potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pensieri e comportamenti suicidi

Sono stati segnalati casi di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici per determinate indicazioni. Un'analisi metanalitica di studi randomizzati controllati con placebo ha mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi con l'uso di farmaci antiepilettici. Il meccanismo alla base di questo rischio non è noto. Casi di pensieri e comportamenti suicidi sono stati osservati in pazienti in trattamento con pregabalin durante il periodo post-marketing (vedi sezione «Reazioni avverse»). Uno studio epidemiologico con disegno di autocontrollo (confronto tra periodi di trattamento e periodi senza trattamento nella stessa persona) ha dimostrato un aumento del rischio di nuovi episodi di comportamento suicida e di decessi per suicidio nei pazienti in trattamento con pregabalin.

I pazienti (e le persone che li assistono) devono rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di segni di pensieri o comportamenti suicidi.

È pertanto necessario monitorare attentamente i pazienti per la comparsa di segni di pensieri e comportamenti suicidi e fornire un trattamento adeguato in caso di comparsa. Si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento con pregabalin in caso di comparsa di pensieri o comportamenti suicidi.

Disturbi della funzione del tratto gastrointestinale inferiore

Sono stati segnalati disturbi della funzione del tratto gastrointestinale inferiore (ostruzione intestinale, ostruzione intestinale paralitica, costipazione) in seguito all'assunzione di pregabalin in associazione con farmaci che possono causare costipazione, come gli analgesici oppioidi. Nell'uso concomitante di pregabalin e oppioidi, si raccomanda di adottare misure per prevenire la costipazione (in particolare nei pazienti anziani e nelle donne).

Uso concomitante con oppioidi

Si raccomanda di prescrivere pregabalin con cautela in associazione con oppioidi a causa del rischio di depressione del SNC (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In uno studio caso-controllo, i pazienti che assumevano pregabalin contemporaneamente a oppioidi avevano un rischio aumentato di morte correlata agli oppioidi rispetto a chi assumeva solo oppioidi (odds ratio aggiustato [aOR], 1,68 [95% CI, 1,19−2,36]). Questo rischio aumentato è stato osservato anche a basse dosi di pregabalin (≤ 300 mg, aOR 1,52 [95% CI, 1,04−2,22]) e si è osservata una tendenza all'aumento del rischio a dosi elevate di pregabalin (> 300 mg, aOR 2,51 [95% CI 1,24−5,06]).

Uso improprio, abuso o dipendenza

Sono stati riportati casi di uso improprio, abuso e dipendenza. Il farmaco deve essere prescritto con cautela a pazienti con anamnesi di abuso di sostanze. È necessario monitorare i pazienti per la comparsa di sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza da pregabalin (sono stati segnalati casi di sviluppo di tolleranza, superamento della dose prescritta e comportamenti finalizzati all'ottenimento del farmaco).

Encefalopatia

Casi di encefalopatia si sono verificati principalmente in pazienti con patologie concomitanti che possono causare encefalopatia.

Donne in età fertile

L'uso di pregabalin durante il primo trimestre di gravidanza può causare gravi malformazioni congenite nel feto. Il medicinale Ogranía® non deve essere usato durante la gravidanza, eccetto nei casi in cui il beneficio per la madre supera chiaramente il possibile rischio per il feto. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con pregabalin (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Componenti non attivi

Il medicinale Ogranía® contiene monoidrato di lattosio. Se si ha un'intolleranza ad alcuni zuccheri, si consiglia di consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Il medicinale nelle formulazioni da 150 mg e 300 mg contiene azorubina e carmoisina (E 122), che possono causare reazioni allergiche.

Uso in gravidanza o allattamento.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento.

Gravidanza

Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva. Il pregabalin attraversa la placenta nei ratti.

Il pregabalin può attraversare la placenta umana.

Gravi malformazioni congenite (GMF)

I dati di uno studio osservazionale scandinavo che ha coinvolto oltre 2700 donne in gravidanza che hanno assunto pregabalin nel primo trimestre hanno dimostrato una maggiore prevalenza di GMF nei bambini (nati vivi o morti) esposti in utero a pregabalin rispetto alla popolazione non esposta (5,9% contro 4,1%).

Il rischio di sviluppare GMF nei bambini esposti in utero a pregabalin durante il primo trimestre di gravidanza è risultato leggermente superiore rispetto alla popolazione non esposta (rapporto di prevalenza aggiustato e intervallo di confidenza al 95%: 1,14 (0,96–1,35)) e rispetto alla popolazione esposta a lamotrigina (1,29 (1,01–1,65)) o duloxetina (1,39 (1,07–1,82)).

L'analisi specifica delle GMF ha mostrato un rischio maggiore di fessure orofacciali e malformazioni degli occhi, del sistema nervoso o urinario-genitale, ma i dati sono limitati e le stime imprecise.

Il medicinale Ogranía® non deve essere usato durante la gravidanza, eccetto in casi eccezionali in cui il beneficio per la madre supera chiaramente il possibile rischio per il feto.

Periodo di allattamento

Il pregabalin viene escreto nel latte materno (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). L'effetto del pregabalin sui neonati/lattanti non è noto. Deve essere presa una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento al seno o all'interruzione della terapia con pregabalin, tenendo conto del beneficio dell'allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Funzione riproduttiva

Non ci sono dati clinici sull'effetto del pregabalin sulla funzione riproduttiva femminile.

Durante uno studio clinico sull'effetto del pregabalin sulla motilità degli spermatozoi, volontari sani di sesso maschile hanno ricevuto una dose di 600 mg di pregabalin al giorno. Dopo 3 mesi di trattamento, non è stato osservato alcun effetto sulla motilità degli spermatozoi.

Gli studi sulla fertilità hanno dimostrato un effetto negativo sulla funzione riproduttiva delle femmine di ratto e un effetto negativo sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo dei maschi di ratto. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Il medicinale Ogranía® può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Il farmaco può causare vertigini e sonnolenza, che possono influire sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Ai pazienti si raccomanda pertanto di astenersi dalla guida di veicoli, dall'uso di macchinari complessi e da altre attività potenzialmente pericolose finché non si conosce l'effetto di questo medicinale sulla loro capacità di svolgere tali attività.

Modalità e dosi di somministrazione

Modalità di somministrazione

Il medicinale Ogranía® può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Il medicinale Ogranía® è destinato esclusivamente all'uso orale.

Dosi

Il dosaggio può variare nell'intervallo 150–600 mg al giorno. La dose giornaliera deve essere suddivisa in 2 o 3 somministrazioni.

Dolore neuropatico

Il trattamento con pregabalin può essere iniziato con una dose di 150 mg al giorno, suddivisa in due somministrazioni. In base all'efficacia e alla tollerabilità individuale del medicinale, la dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno dopo un intervallo di 3-7 giorni e, se necessario, fino alla dose massima di 600 mg al giorno dopo un ulteriore intervallo di 7 giorni.

Epilessia

Il trattamento con pregabalin può essere iniziato con una dose di 150 mg al giorno, suddivisa in due somministrazioni. In base all'efficacia e alla tollerabilità individuale del medicinale, la dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno dopo la prima settimana di trattamento. Dopo un’ulteriore settimana, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 600 mg al giorno.

Disturbo d'ansia generalizzato

La dose, da suddividere in 2 o 3 somministrazioni, può variare nell'intervallo 150–600 mg al giorno. È necessario rivalutare periodicamente la necessità di proseguire il trattamento.

Il trattamento con pregabalin può essere iniziato con una dose di 150 mg al giorno. In base all'efficacia e alla tollerabilità individuale del medicinale, la dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno dopo la prima settimana di trattamento. Dopo un’ulteriore settimana, la dose può essere aumentata a 450 mg al giorno. Dopo un’altra settimana, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 600 mg al giorno.

Sospensione del trattamento con pregabalin

Secondo le attuali linee guida cliniche, la sospensione del trattamento con pregabalin deve essere effettuata gradualmente, per un periodo di almeno una settimana, indipendentemente dall'indicazione (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Effetti indesiderati»).

Pazienti con compromissione renale

Il pregabalin viene eliminato dal circolo sistemico in forma invariata principalmente attraverso l'escrezione renale. Poiché la clearance del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina (vedere la sezione «Farmacocinetica»), la riduzione della dose nei pazienti con compromissione della funzione renale deve essere effettuata individualmente, come indicato nella tabella 1, in base alla clearance della creatinina (CLcr) calcolata mediante la formula:

Il pregabalin viene efficacemente rimosso dal plasma mediante emodialisi (50% del farmaco in 4 ore). Per i pazienti in emodialisi, la dose giornaliera di pregabalin deve essere adattata in base alla funzionalità renale. Oltre alla dose giornaliera, deve essere somministrata una dose aggiuntiva immediatamente dopo ogni sessione di emodialisi della durata di 4 ore (vedere tabella 1).

Tabella 1

Adattamento della dose di pregabalin in base alla funzionalità renale

Clearance della creatinina (CLcr), ml/min	Dosaggio giornaliero totale di pregabalin *		Regime di somministrazione
	Dose iniziale (mg/giorno)	Dose massima (mg/giorno)
≥ 60	150	600	2–3 volte al giorno
≥30–<60	75	300	2–3 volte al giorno
≥15–<30	25–50	150	1–2 volte al giorno
< 15	25	75	1 volta al giorno
Dose aggiuntiva dopo emodialisi (mg)
	25	100	Una volta sola

* La dose giornaliera totale (mg/giorno) deve essere suddivisa nel numero di assunzioni in base allo schema posologico per ottenere i mg/dose.

Fibromialgia

La dose abituale del medicinale per la maggior parte dei pazienti è di 300–450 mg al giorno. Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 75 mg due volte al giorno (150 mg al giorno) e può essere aumentata in base all’efficacia e alla tollerabilità fino a 150 mg due volte al giorno (300 mg al giorno) entro una settimana. Nei pazienti per i quali la dose di 300 mg al giorno non risulti sufficientemente efficace, la dose può essere aumentata fino a 225 mg due volte al giorno (450 mg al giorno). Se necessario, la dose può essere ulteriormente aumentata dopo una settimana fino alla dose massima di 600 mg al giorno. Tuttavia, non vi sono evidenze che l’uso di questa dose offra un beneficio aggiuntivo; inoltre, tale dose ha mostrato una minore tollerabilità. Considerando le reazioni avverse dipendenti dalla dose, l’uso di dosi superiori a 450 mg al giorno non è raccomandato. Poiché il pregabalin viene eliminato principalmente attraverso i reni, la dose deve essere aggiustata nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Pazienti con insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica non è necessario alcun aggiustamento posologico (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Uso nei pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni)

Nei pazienti anziani, a causa della compromissione della funzionalità renale, può essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin (vedere il paragrafo «Proprietà particolari di impiego»).

Pediatria.

La sicurezza e l’efficacia del medicinale Ogranía**®** nei bambini (di età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. Le informazioni attualmente disponibili sono riportate nel paragrafo «Effetti indesiderati», nonché nei paragrafi «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»; tuttavia, sulla base di tali dati non è possibile fornire raccomandazioni posologiche per questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

Le reazioni avverse più comunemente osservate in caso di sovradosaggio di pregabalin sono state sonnolenza, confusione mentale, agitazione e irrequietezza. Sono stati segnalati anche episodi di convulsioni. Raramente sono stati riportati casi di coma.

Il trattamento del sovradosaggio da pregabalin consiste in misure di supporto generale e, se necessario, può includere emodialisi.

Effetti indesiderati

Nel programma clinico di studio della pregabalina, oltre 8900 pazienti hanno ricevuto il farmaco, di cui 5600 partecipanti a studi in doppio cieco controllati con placebo. Gli effetti indesiderati più comuni osservati sono stati capogiri e sonnolenza. Gli effetti indesiderati erano generalmente di grado lieve o moderato. In tutti gli studi controllati, la percentuale di interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati è stata del 12% nei pazienti che assumevano pregabalina e del 5% nei pazienti che assumevano placebo. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento nel gruppo pregabalina sono stati capogiri e sonnolenza.

Gli effetti indesiderati sono riportati per classi e frequenza: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10000 a <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Gli effetti indesiderati riportati possono essere anche correlati all’andamento della malattia di base e/o all’uso concomitante di altri medicinali.

Durante il trattamento del dolore neuropatico di origine centrale conseguente a lesione del midollo spinale, la frequenza complessiva di insorgenza di effetti indesiderati, gli effetti indesiderati a carico del SNC e in particolare la sonnolenza sono risultati aumentati (vedere il paragrafo «Informazioni importanti di utilizzo»).

Ulteriori effetti indesiderati riportati dopo l’introduzione del farmaco sul mercato sono riportati di seguito e indicati in corsivo.

Tabella 2

Classe di sistema organo	Reazioni avverse al farmaco
Infezioni e infestazioni
Frequente	Nasofaringite
Sistema ematico e linfatico
Non frequente	Neutropenia
Sistema immunitario
Non frequente	Ipersensibilità
Raro	Angioedema, reazione allergica, reazioni anafilattoidi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Frequente	Aumento dell'appetito
Non frequente	Perdita di appetito, ipoglicemia
Patologie del sistema nervoso
Frequente	Stato euforico, confusione mentale, irritabilità, riduzione del libido, disorientamento, insonnia
Non frequente	Allucinazioni, attacchi di panico, eccitazione, irrequietezza, depressione, umore depresso, umore elevato, aggressività, alterazioni dell'umore, depersonalizzazione, difficoltà di espressione verbale, sogni patologici, aumento del libido, anorgasmia, apatia
Raro	Logorrea, pensieri suicidi, comportamento suicidario
Sistema nervoso
Molto frequente	Vertigini, sonnolenza, cefalea
Frequente	Atassia, alterazione della coordinazione, tremore, disartria, peggioramento della memoria, disturbi dell'attenzione, parestesia, effetto sedativo, alterazione dell'equilibrio, letargia, amnesia, ipoestesia
Non frequente	Perdita di coscienza, sincope, stordimento, mioclonia, iperattività psicomotoria, ageusia, discinesia, vertigini posturali, tremore intenzionale, nistagmo, alterazioni delle funzioni cognitive, disturbi del linguaggio, iporeflexia, iperestesia, sensazione di bruciore, parestesia periorale, mioclonus, disturbo psichico, malessere generale, apatia
Raro	Ipoquinesia, parosmia, disgrafia, dipendenza, reazioni maniacali, sindrome cerebellare, sindrome del ruota dentata, coma, delirio, encefalopatia, sindrome extrapiramidale, sindrome di Guillain-Barré, ipertensione intracranica, reazioni maniacali, reazioni paranoiche, disturbi del sonno, ipalgesia, convulsioni, parkinsonismo
Organi della vista
Frequente	Offuscamento della vista, diplopia, congiuntivite
Non frequente	Alterazione della vista, gonfiore degli occhi, difetto del campo visivo, peggioramento dell'acutezza visiva, dolore agli occhi, astenopia, secchezza oculare, aumento della lacrimazione, alterazione dell'accomodazione, blefarite, emorragia sottocutanea nell'occhio, fotofobia, edema della retina, fotopsia, perdita della vista periferica, irritazione oculare
Raro	Perdita della vista, cheratite, oscillopsia, alterazione della percezione visiva della profondità, midriasi, strabismo, vividezza della vista, anisocoria, ulcere corneali, esoftalmo, paralisi del muscolo oculare, irite, cheratocongiuntivite, miosi, cecità notturna, oftalmoplegia, atrofia del nervo ottico, edema della papilla ottica, ptosi, uveite
Organi dell'udito e dell'apparato vestibolare
Frequente	Vertigini
Non frequente	Iperacusia
Apparato cardiaco
Non frequente	Tachicardia, blocco atrioventricolare di primo grado, bradicardia sinusale, scompenso cardiaco congestizio
Raro	Tachicardia sinusale, aritmia sinusale, prolungamento dell'intervallo QT
Disturbi vascolari
Non frequente	Pallore, vampate di calore, ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, sensazione di freddo agli arti
Apparato respiratorio, torace e mediastino
Frequente	Dolore faringo-laringeo
Non frequente	Dispnea, secchezza della mucosa nasale, epistassi, tosse, naso chiuso, russamento, rinite
Raro	Edema polmonare, sensazione di costrizione alla gola, laringospasmo, apnea, atelectasia, bronchiolite, singhiozzo, fibrosi polmonare, sbadiglio
Frequenza sconosciuta	Depressione respiratoria
Apparato gastrointestinale
Frequente	Vomito, nausea, secchezza della bocca, stitichezza, meteorismo, gastroenterite, gonfiore addominale, diarrea
Non frequente	Malattia da reflusso gastroesofageo, ipersalivazione, ipoestesia orale, colecistite, calcolosi biliare, colite, emorragia gastrointestinale, melena, emorragia rettale
Raro	Ascite, pancreatite, disfagia, stomatite aftosa, ulcera esofagea, ascessi parodontali, edema della lingua
Disturbi epatobiliari
Non frequente	Aumento degli enzimi epatici (aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST))
Raro	Ittero
Molto raro	Insufficienza epatica, epatite
Pelle e tessuto sottocutaneo
Frequente	Lesioni da decubito
Non frequente	Eruzione papulosa, iperidrosi, alopecia, secchezza della pelle, eczema, irsutismo, ulcere cutanee, eruzione vescicolobollosa, prurito, orticaria
Raro	Sudore freddo, dermatite esfoliativa, dermatite lichenoide, melanosissi, lesioni ungueali, eruzione petecchiale, porpora, eruzione pustolosa, atrofia cutanea, necrosi cutanea, noduli cutanei e sottocutanei, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica
Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo
Frequente	Crampi muscolari, artralgia, dolore alla schiena, dolore agli arti, spasmi muscolari del collo
Non frequente	Scatti muscolari, gonfiore articolare, mialgia, rigidità muscolare, dolore al collo
Raro	Rabdomiolisi
Apparato urinario
Non frequente	Incontinenza urinaria, disuria, albuminuria, ematuria, formazione di calcoli renali, nefrite
Raro	Insufficienza renale, oliguria, insufficienza renale acuta, glomerulonefrite, pielonefrite, ritenzione urinaria
Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie
Frequente	Disfunzione erettile, impotenza
Non frequente	Ritardo nell'eiaculazione, disfunzione sessuale, leucorrea, menorragia, metrorragia, dismenorrea, dolore alle ghiandole mammarie
Raro	Amenorrea, secrezione mammaria, aumento delle ghiandole mammarie, cervicite, balanite, epididimite, ginecomastia
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione
Frequente	Alterazione della deambulazione, sensazione di ebbrezza, affaticamento eccessivo, edema periferico, edema, sensazioni insolite, cadute
Non frequente	Senso di oppressione al torace, debolezza generale, sete, dolore, malessere, brividi, ascesso, reazioni di fotosensibilità, edema generalizzato, edema facciale, calore, infiammazione del tessuto adiposo
Raro	Granuloma, autolesionismo, fibrosi retroperitoneale, shock
Esami diagnostici
Frequente	Aumento del peso corporeo
Non frequente	Aumento della creatinfosfocinasi nel sangue, riduzione del numero di piastrine, aumento del glucosio nel sangue, riduzione del potassio nel sangue, perdita di peso, aumento della creatinina nel sangue
Raro	Diminuzione del livello dei leucociti nel sangue

In alcuni pazienti sono stati osservati sintomi di astinenza dopo l’interruzione di un trattamento a breve o lungo termine con pregabalin. Sono stati riportati fenomeni come insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome simil-influenzale, convulsioni, irrequietezza, depressione, pensieri suicidi, dolore, iperidrosi e capogiri, indicativi di una dipendenza fisica. Queste informazioni devono essere comunicate al paziente prima dell’inizio del trattamento.

Per quanto riguarda l’interruzione di un trattamento prolungato con pregabalin, i dati indicano che la frequenza e la gravità dei sintomi di astinenza possono essere dipendenti dalla dose.

Pediatria. Il profilo di sicurezza del pregabalin, stabilito durante cinque studi condotti su pazienti pediatrici con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria (uno studio di efficacia e sicurezza della durata di 12 settimane su pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, n=295; uno studio di efficacia e sicurezza della durata di 14 giorni su pazienti di età compresa tra 1 mese e 4 anni, n=175; uno studio di farmacocinetica e tollerabilità, n=65; e due studi aperti sulla sicurezza della durata di 1 anno, n=54 e n=431), è risultato simile a quello osservato negli studi condotti su pazienti adulti con epilessia. Gli effetti indesiderati più comuni osservati nello studio di 12 settimane con terapia a base di pregabalin sono stati sonnolenza, piressia, infezioni delle vie respiratorie superiori, aumento dell’appetito, aumento di peso corporeo e nasofaringite.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati nello studio di 14 giorni con trattamento a base di pregabalin sono stati sonnolenza, infezioni delle vie respiratorie superiori e piressia (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Periodo di validità. 3 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. Capsule da 75 mg: 7 capsule in un blister; 2 blister in una confezione.

Capsule da 150 mg e 300 mg: 10 capsule in un blister; 3 blister in una confezione.

Categoria di rilascio. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. S.p.A. «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirylivska, 74.