Novagra Euro

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE NOVAGRA EURO (NOVAGRAEURO)

Composizione:

Principio attivo: sildenafil;

1 compressa contiene citrato di sildenafil equivalente a 50 mg di sildenafil

oppure 1 compressa contiene citrato di sildenafil equivalente a 100 mg di sildenafil;

Eccipienti: sodio croscarmellosa; fosfato di calcio (dihidrato); cellulosa microcristallina; magnesio stearato; talco purificato; Opadry II rosso 85G55231 (contiene il colorante Ponceau 4R (E 124)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite di forma triangolare, biconvesse, di colore rosso porpora, con impresso «50» o «100» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti utilizzati per la disfunzione erettile. Sildenafil. Codice ATC G04B E03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il sildenafil è un farmaco per uso orale indicato per il trattamento della disfunzione erettile. In caso di stimolazione sessuale, il farmaco ripristina la funzione erettile compromessa potenziando l'afflusso di sangue al pene.

Il meccanismo fisiologico che determina l'erezione comprende il rilascio di ossido di azoto (NO) nei corpi cavernosi durante la stimolazione sessuale. L'ossido di azoto rilasciato attiva l'enzima guanilato ciclasi, che stimola l'aumento dei livelli di guanosina monofosfato ciclico (cGMP), determinando a sua volta il rilassamento della muscolatura liscia dei corpi cavernosi e favorendo l'afflusso di sangue.

Il sildenafil è un inibitore potente e selettivo della fosfodiesterasi 5 (PDE5) specifica per il cGMP nei corpi cavernosi, dove la PDE5 è responsabile della degradazione del cGMP. Gli effetti del sildenafil sull'erezione sono di natura periferica. Il sildenafil non determina un'azione rilassante diretta sui corpi cavernosi umani isolati, ma potenzia fortemente l'effetto rilassante dell'NO su tale tessuto. Quando il percorso metabolico NO/cGMP viene attivato dalla stimolazione sessuale, l'inibizione della PDE5 da parte del sildenafil determina un aumento dei livelli di cGMP nei corpi cavernosi. Pertanto, affinché il sildenafil produca l'effetto farmacologico desiderato, è necessaria una stimolazione sessuale.

Studi in vitro hanno dimostrato la selettività d'azione del sildenafil sulla PDE5, coinvolta nel processo erettivo. L'effetto del sildenafil sulla PDE5 è più potente rispetto a quello su altre fosfodiesterasi note. Tale effetto è 10 volte più potente rispetto all'effetto sulla PDE6, coinvolta nei processi di fototrasduzione nella retina. Con l'applicazione delle dosi massime raccomandate, la selettività del sildenafil per la PDE5 supera di 80 volte la sua selettività per la PDE1, di 700 volte quella per la PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 e PDE11. In particolare, la selettività del sildenafil per la PDE5 supera di 4000 volte la sua selettività per la PDE3 – un'isoforma specifica per il cGMP della fosfodiesterasi coinvolta nella regolazione della contrattilità cardiaca.

Per valutare il tempo durante il quale l'assunzione di sildenafil determina erezione in risposta alla stimolazione sessuale, sono stati condotti studi clinici specifici. Negli studi clinici che hanno coinvolto pazienti che assumevano sildenafil a digiuno, la mediana del tempo necessario per l'inizio dell'erezione nei pazienti che raggiungevano un'erezione con rigidità del 60% (sufficiente per il rapporto sessuale) è stata di 25 minuti (intervallo compreso tra 12 e 37 minuti), misurata mediante falloplestimografia. In un altro studio è stato dimostrato che il sildenafil era ancora in grado di indurre erezione da 4 a 5 ore dopo l'assunzione.

Il sildenafil determina una leggera e transitoria riduzione della pressione arteriosa, che nella maggior parte dei casi non presenta manifestazioni cliniche. La massima riduzione media della pressione arteriosa sistolica in posizione supina dopo somministrazione orale di sildenafil alla dose di 100 mg è stata di 8,4 mm Hg. La corrispondente variazione della pressione arteriosa diastolica in posizione supina è stata di 5,5 mm Hg. Tale riduzione della pressione arteriosa è coerente con l'effetto vasodilatatore del sildenafil, probabilmente dovuto all'aumento dei livelli di cGMP nella muscolatura liscia dei vasi sanguigni. Una singola somministrazione orale di sildenafil fino a 100 mg in volontari sani non ha determinato alcuna variazione clinicamente significativa nell'elettrocardiogramma.

In uno studio sugli effetti emodinamici di una singola dose orale di sildenafil 100 mg in pazienti con grave malattia coronarica (CAD) (con stenosi di almeno un'arteria coronarica superiore al 70%), la pressione arteriosa sistolica e diastolica media a riposo è diminuita rispettivamente del 7% e del 6% rispetto ai livelli basali. La pressione sistolica media nel circolo polmonare è diminuita del 9%. Il sildenafil non ha determinato variazioni nel getto cardiaco né riduzione del flusso sanguigno nelle arterie coronariche stenotiche.

Nessuna differenza clinicamente significativa è stata osservata riguardo al tempo di insorgenza della cardiopalma limitante con l'uso di sildenafil rispetto al placebo negli studi che hanno utilizzato un test di sforzo fisico in pazienti con disfunzione erettile e angina cronica stabile, che assumevano regolarmente farmaci antianginosi (esclusi i nitrati).

Disturbi lievi e temporanei della capacità di discriminazione cromatica (blu/verde) sono stati osservati in alcuni pazienti un'ora dopo l'assunzione di sildenafil alla dose di 100 mg. Tali effetti scomparivano completamente entro due ore dall'assunzione del farmaco. Il possibile meccanismo di questo cambiamento nella discriminazione cromatica è legato all'inibizione della PDE6, coinvolta nella cascata di reazioni fotoconvertitive nella retina. Il sildenafil non influenza l'acuità visiva né la sensibilità al contrasto. Negli studi condotti su pazienti con distrofia maculare documentata, l'assunzione di sildenafil (singola dose di 100 mg) non ha determinato variazioni significative nei risultati degli esami visivi effettuati (acuità visiva, griglia di Amsler, simulazione del riconoscimento dei colori del semaforo, perimetria di Humphrey e stress fotochimico).

Una singola somministrazione orale di sildenafil 100 mg in volontari sani non ha influenzato la mobilità o la morfologia degli spermatozoi.

Negli studi clinici, il sildenafil è stato somministrato a pazienti di età compresa tra 19 e 87 anni. Sono state incluse le seguenti categorie di pazienti: pazienti anziani, pazienti con ipertensione arteriosa, diabete mellito, malattia coronarica, iperlipidemia, lesioni del midollo spinale, depressione, resezione transuretrale della prostata, prostatectomia radicale. Le seguenti categorie di pazienti non sono state sufficientemente rappresentate o non sono state incluse negli studi clinici: pazienti dopo interventi chirurgici a livello pelvico, pazienti dopo radioterapia, pazienti con grave insufficienza renale o epatica e pazienti con alcune patologie cardiovascolari.

Negli studi con dose fissa, il numero di pazienti che hanno riportato un miglioramento della funzione erettile è stato maggiore rispetto al gruppo placebo. Negli studi, il numero di interruzioni del trattamento con sildenafil è stato basso e simile a quello del gruppo placebo.

In tutti questi studi, i pazienti hanno riportato un miglioramento con l'uso di sildenafil in caso di disfunzione erettile psicogena, disfunzione erettile mista, disfunzione erettile organica, in età avanzata, in caso di diabete mellito, malattia coronarica, ipertensione, resezione transuretrale della prostata, prostatectomia radicale, lesioni del midollo spinale, depressione. La sicurezza e l'efficacia del sildenafil sono state confermate dai dati di questi studi a lungo termine.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Il sildenafil viene rapidamente assorbito. Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte entro 30-120 minuti (con mediana di 60 minuti) dopo somministrazione orale a digiuno. La biodisponibilità media assoluta dopo somministrazione orale è del 41% (intervallo compreso tra il 25 e il 63%). Nell'intervallo di dosi raccomandato (da 25 a 100 mg), i parametri AUC e Cmax del sildenafil aumentano proporzionalmente alla dose dopo somministrazione orale.

Quando il sildenafil viene assunto durante il pasto, il grado di assorbimento è ridotto, con un allungamento medio del Tmax di 60 minuti e una riduzione media della Cmax del 29%.

Distribuzione. Il volume medio di distribuzione all'equilibrio (Vd) è di 105 litri, indicando una distribuzione del farmaco nei tessuti corporei. Dopo una singola dose orale di sildenafil 100 mg, la concentrazione plasmatica totale media massima di sildenafil è di circa 440 ng/ml (coefficiente di variazione del 40%). Poiché il legame del sildenafil e del suo principale metabolita N-desmetilato alle proteine plasmatiche raggiunge il 96%, la concentrazione plasmatica media massima di sildenafil libero raggiunge 18 ng/ml (38 nmol). Il grado di legame alle proteine plasmatiche non dipende dalle concentrazioni totali di sildenafil.

In volontari sani che hanno assunto una singola dose di sildenafil 100 mg, meno dello 0,0002% (in media 188 ng) della dose somministrata è stato rilevato nell'eiaculato dopo 90 minuti.

Metabolismo. Il metabolismo del sildenafil avviene principalmente attraverso gli isofermenti microsomiali epatici CYP3A4 (via principale) e CYP2C9 (via secondaria). Il principale metabolita circolante è prodotto tramite demetilazione N del sildenafil. La selettività del metabolita per la PDE5 è paragonabile a quella del sildenafil, mentre l'attività del metabolita sulla PDE5 è circa il 50% rispetto a quella della sostanza originale. Le concentrazioni plasmatiche di questo metabolita sono circa il 40% di quelle del sildenafil nel plasma. Il metabolita N-demetilato subisce ulteriore metabolismo, con un'emivita di eliminazione di circa 4 ore.

Eliminazione. L'eliminazione totale del sildenafil è di 41 l/ora, determinando un'emivita di eliminazione di 3-5 ore. Sia dopo somministrazione orale che endovenosa, l'escrezione del sildenafil avviene principalmente sotto forma di metaboliti con le feci (circa l'80% della dose orale somministrata) e in misura minore con le urine (circa il 13% della dose orale somministrata).

Pazienti anziani. In volontari sani anziani (di età pari o superiore a 65 anni) è stata osservata una riduzione del clearance del sildenafil, determinando un aumento delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil e del suo metabolita attivo N-dimetilato di circa il 90% rispetto alle concentrazioni nei volontari sani più giovani (18-45 anni). A causa delle differenze legate all'età nel legame alle proteine plasmatiche, l'aumento corrispondente della concentrazione plasmatica di sildenafil libero è stato di circa il 40%.

Insufficienza renale. In volontari con compromissione renale di grado lieve e moderato (clearance della creatinina da 30 a 80 ml/min) la farmacocinetica del sildenafil è rimasta invariata dopo una singola dose orale di 50 mg. Le AUC medie e la Cmax del metabolita N-dimetilato aumentavano rispettivamente del 126% e del 73% rispetto ai valori nei volontari di età analoga senza compromissione renale. Tuttavia, a causa dell'elevata variabilità interindividuale, tali differenze non erano statisticamente significative. In volontari con grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) il clearance del sildenafil era ridotto, determinando un aumento medio dell'AUC e della Cmax rispettivamente del 100% e dell'88% rispetto ai volontari di età analoga senza compromissione renale. Inoltre, i valori di AUC e Cmax del metabolita N-demetilato aumentavano significativamente rispettivamente del 200% e del 79%.

Insufficienza epatica. In volontari con cirrosi epatica di grado lieve e moderato (classe A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) il clearance del sildenafil era ridotto, determinando un aumento dell'AUC dell'84% e della Cmax del 47% rispetto ai volontari di età analoga senza compromissione epatica. La farmacocinetica del sildenafil in pazienti con compromissione epatica grave non è stata studiata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dei disturbi della funzione erettile definiti come incapacità di ottenere o mantenere un'erezione del pene necessaria per un rapporto sessuale soddisfacente.

Per un'azione efficace del medicinale è necessaria una stimolazione sessuale.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• L'uso concomitante con donatori di ossido di azoto (come il nitrito di amile) o con nitrati in qualsiasi forma è controindicato poiché è noto che il sildenafil esercita un effetto sulle vie metaboliche dell'ossido di azoto/monofosfato di guanosina ciclico (cGMP) e potenzia l'effetto ipotensivo dei nitrati.
• L'uso concomitante di inibitori della PDE5 (incluso il sildenafil) con stimolanti della guanilato ciclasi, come il riociguat, è controindicato poiché può causare ipotensione sintomatica (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• I medicinali per il trattamento della disfunzione erettile, inclusi il sildenafil, sono controindicati negli uomini ai quali non è raccomandata l'attività sessuale (ad esempio pazienti con gravi patologie cardiovascolari come angina instabile e insufficienza cardiaca grave).
• Perdita visiva monolaterale dovuta a neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica, indipendentemente dal fatto che tale condizione sia correlata o meno all'uso precedente di inibitori della PDE5.
• Gravi alterazioni della funzione epatica; ipotensione arteriosa (pressione arteriosa inferiore a 90/50 mmHg); recente ictus o infarto del miocardio; note malattie ereditarie degenerative della retina, come la retinite pigmentosa (un piccolo numero di tali pazienti presenta alterazioni genetiche delle fosfodiesterasi della retina) – la sicurezza del sildenafil non è stata studiata in tali sottogruppi di pazienti.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetti di altri medicinali sul sildenafil.

Studi in vitro. Il metabolismo del sildenafil avviene principalmente tramite l'isoforma 3A4 (via principale) e l'isoforma 2C9 (via secondaria) del citocromo P450 (CYP). Pertanto, gli inibitori di questi isoenzimi possono ridurre la clearance del sildenafil, mentre gli induttori di questi isoenzimi possono aumentarla.

Studi in vivo. L'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati degli studi clinici ha dimostrato una riduzione della clearance del sildenafil quando somministrato contemporaneamente ad inibitori del CYP3A4 (come chetocanazolo, eritromicina, cimetidina). Sebbene con l'uso concomitante di sildenafil e inibitori del CYP3A4 non sia stata osservata un'aumentata frequenza di effetti indesiderati, si raccomanda una dose iniziale di sildenafil pari a 25 mg.

L'uso concomitante dell'inibitore della proteasi HIV ritonavir, un potente inibitore del CYP450, allo stato stazionario (500 mg una volta al giorno) e del sildenafil (dose singola di 100 mg) ha determinato un aumento della Cmax del sildenafil del 300% (4 volte) e un aumento dell'AUC plasmatica del sildenafil del 1000% (11 volte). Dopo 24 ore, i livelli plasmatici di sildenafil erano ancora di circa 200 ng/ml rispetto ai circa 5 ng/ml tipici dell'assunzione di sildenafil da solo, indicando un significativo effetto del ritonavir su un ampio spettro di substrati del CYP450. Il sildenafil non influenza la farmacocinetica del ritonavir. Alla luce di questi dati farmacocinetici, l'uso concomitante di sildenafil e ritonavir non è raccomandato (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); in ogni caso, la dose massima di sildenafil non deve in alcun caso superare i 25 mg nelle 48 ore.

L'uso concomitante dell'inibitore della proteasi HIV saquinavir, inibitore del CYP3A4, alla dose che raggiunge lo stato stazionario (1200 mg tre volte al giorno) e del sildenafil (100 mg in dose singola) ha determinato un aumento della Cmax del sildenafil del 140% e un aumento dell'esposizione sistemica (AUC) del sildenafil del 210%. Non è stato osservato alcun effetto del sildenafil sulla farmacocinetica del saquinavir (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Si prevede che inibitori del CYP3A4 più potenti, come chetocanazolo e itraconazolo, abbiano un effetto più marcato.

Con l'assunzione di sildenafil (100 mg in dose singola) e eritromicina, inibitore specifico del CYP3A4, allo stato stazionario (500 mg due volte al giorno per 5 giorni) si è osservato un aumento dell'esposizione sistemica del sildenafil del 182% (AUC). In volontari sani di sesso maschile non è stato osservato alcun effetto dell'azitromicina (500 mg al giorno per 3 giorni) sull'AUC, Cmax, Tmax, costante di velocità di eliminazione e successivo emivita del sildenafil o del suo principale metabolita circolante. La cimetidina (inibitore del citocromo P450 e inibitore non specifico del CYP3A4) alla dose di 800 mg, somministrata contemporaneamente al sildenafil 50 mg in volontari sani, ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil del 56%.

Il succo di pompelmo è un debole inibitore del CYP3A4 nella parete intestinale e può causare un moderato aumento dei livelli plasmatici di sildenafil.

Una singola somministrazione di antiacidi (idrossido di magnesio/idrossido di alluminio) non influenza la biodisponibilità del sildenafil.

Sebbene non siano stati condotti studi specifici di interazione con tutti i medicinali, i dati di analisi farmacocinetica di popolazione hanno dimostrato che la farmacocinetica del sildenafil non è modificata quando somministrato contemporaneamente a medicinali appartenenti ai gruppi degli inibitori del CYP2C9 (tolbutamide, warfarin, fenitoina), inibitori del CYP2D6 (come inibitori selettivi del reuptake della serotonina, antidepressivi triciclici), diuretici tiazidici e tiazidici simili, diuretici ad ansa e risparmiatori di potassio, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti del calcio, antagonisti dei recettori beta-adrenergici o induttori del metabolismo del CYP450 (come rifampicina, barbiturici).

In uno studio condotto su volontari sani di sesso maschile, l'uso concomitante allo stato stazionario dell'antagonista dell'endotelina bosentan (moderato induttore del CYP3A4, CYP2C9 e possibilmente CYP2C19) (125 mg due volte al giorno) e del sildenafil allo stato stazionario (80 mg tre volte al giorno) ha determinato una riduzione dell'AUC e della Cmax del sildenafil rispettivamente del 62,6% e del 55,4%. Pertanto, l'uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4 come la rifampicina può causare una riduzione più marcata della concentrazione plasmatica di sildenafil.

Il nicorandil è un ibrido tra un attivatore dei canali del calcio e un nitrato. Il componente nitrico determina la possibilità di una sua interazione grave con il sildenafil.

Effetti del sildenafil su altri medicinali.

Il sildenafil è un debole inibitore delle isoforme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 (IC50 > 150 µmol) del citocromo P450. Poiché le concentrazioni plasmatiche massime del sildenafil sono pari a circa 1 µmol, è improbabile che il farmaco influenzi la clearance dei substrati di questi isoenzimi.

Non sono disponibili dati sull'interazione tra sildenafil e inibitori non specifici delle fosfodiesterasi come teofillina e dipiridamolo.

Poiché è noto che il sildenafil influenza il metabolismo dell'ossido di azoto/monofosfato di guanosina ciclico (cGMP), si è dimostrato che questo medicinale potenzia l'effetto ipotensivo dei nitrati; pertanto il suo uso concomitante con donatori di ossido di azoto o con nitrati in qualsiasi forma è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Riociguat. Studi preclinici hanno dimostrato un effetto sistemico additivo di riduzione della pressione arteriosa con l'uso concomitante di inibitori della PDE5 e riociguat. Studi clinici hanno dimostrato che il riociguat potenzia l'effetto ipotensivo degli inibitori della PDE5. Nei pazienti coinvolti negli studi non è stato osservato alcun effetto clinico positivo con l'uso concomitante di inibitori della PDE5 e riociguat. È controindicato l'uso concomitante di riociguat con inibitori della PDE5 (incluso il sildenafil) (vedere la sezione «Controindicazioni»).

In alcuni pazienti predisposti, l'uso concomitante di sildenafil e bloccanti dei recettori alfa-adrenergici può causare ipotensione sintomatica, che si verifica più frequentemente entro 4 ore dall'assunzione del sildenafil (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Negli studi di interazione specifica, il bloccante dei recettori alfa-adrenergici doxazosin (4 mg e 8 mg) e il sildenafil (25 mg, 50 mg e 100 mg) sono stati somministrati contemporaneamente a pazienti con iperplasia prostatica benigna (IPB) il cui stato era stabilizzato con doxazosin. In queste popolazioni di studio si è osservata una riduzione media aggiuntiva della pressione arteriosa in posizione supina di 7/7 mmHg, 9/5 mmHg e 8/4 mmHg e una riduzione media della pressione arteriosa in posizione eretta di 6/6 mmHg, 11/4 mmHg e 4/5 mmHg rispettivamente. Con l'uso concomitante di sildenafil e doxazosin in pazienti il cui stato era stabilizzato con doxazosin, sono stati occasionalmente segnalati casi di ipotensione ortostatica sintomatica. In tali segnalazioni si sono verificati episodi di vertigini e sensazione di svenimento, ma senza sincope.

Non sono state osservate interazioni significative con l'uso concomitante di sildenafil (50 mg) e tolbutamide (250 mg) o warfarin (40 mg), entrambi metabolizzati dal CYP2C9.

Il sildenafil (50 mg) non ha prolungato il tempo di sanguinamento indotto dall'acido acetilsalicilico (150 mg).

Il sildenafil (50 mg) non ha potenziato l'effetto ipotensivo dell'alcol in volontari sani con livelli plasmatici medi massimi di etanolo pari a 80 mg/dl.

Nei pazienti che assumevano sildenafil non sono state osservate differenze nel profilo degli effetti indesiderati rispetto al placebo con l'uso concomitante di classi di medicinali antipertensivi come diuretici, beta-bloccanti, inibitori dell'ACE, antagonisti dell'angiotensina II, farmaci antipertensivi (vasodilatatori e di azione centrale), bloccanti dei neuroni adrenergici, bloccanti dei canali del calcio e bloccanti dei recettori alfa-adrenergici. In uno studio specifico di interazione con l'uso concomitante di sildenafil (100 mg) e amlodipina in pazienti con ipertensione arteriosa si è osservata una riduzione aggiuntiva della pressione arteriosa sistolica in posizione supina di 8 mmHg e una corrispondente riduzione della pressione diastolica di 7 mmHg. Tale riduzione aggiuntiva della pressione arteriosa è risultata paragonabile a quella osservata con l'uso di sildenafil da solo in volontari sani (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Il sildenafil alla dose di 100 mg non ha influenzato i parametri farmacocinetici degli inibitori della proteasi HIV saquinavir e ritonavir, substrati del CYP3A4.

In volontari sani di sesso maschile, l'assunzione di sildenafil allo stato stazionario (80 mg tre volte al giorno) ha determinato un aumento dell'AUC e della Cmax del bosentan (125 mg due volte al giorno) rispettivamente del 49,8% e del 42%.

L'aggiunta di una singola dose di sildenafil al sacubitril/valsartan allo stato stazionario in pazienti con ipertensione arteriosa è stata associata a una riduzione della pressione arteriosa significativamente maggiore rispetto al solo sacubitril/valsartan. Pertanto, si raccomanda cautela nell'iniziare il trattamento con sildenafil in pazienti in terapia con sacubitril/valsartan.

Caratteristiche particolari di impiego.

Prima di iniziare la terapia, è necessario raccogliere l’anamnesi medica del paziente e sottoporlo a un esame fisico al fine di diagnosticare la disfunzione erettile e determinarne le possibili cause.

Fattori di rischio cardiovascolari. Poiché l’attività sessuale comporta un certo rischio cardiovascolare, prima di iniziare qualsiasi trattamento per la disfunzione erettile, il medico deve valutare lo stato del sistema cardiovascolare del paziente. Il sildenafil ha un effetto vasodilatatore che si manifesta con una lieve e transitoria riduzione della pressione arteriosa (vedi sezione «Farmacodinamica»). Prima di prescrivere il sildenafil, il medico deve attentamente considerare se tale effetto possa esercitare un’influenza sfavorevole su pazienti con determinate patologie di base, specialmente in combinazione con l’attività sessuale. I pazienti con maggiore sensibilità ai vasodilatatori includono quelli con ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio stenosi aortica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva) e pazienti con la rara sindrome da atrofia multisistemica, una delle cui manifestazioni è un grave disturbo della regolazione della pressione arteriosa da parte del sistema nervoso autonomo.

Il medicinale potenzia l’effetto ipotensivo dei nitrati (vedi sezione «Controindicazioni»).

Sono stati riportati eventi avversi gravi a carico del sistema cardiovascolare, inclusi infarto del miocardio, angina instabile, morte cardiaca improvvisa, aritmia ventricolare, emorragie cerebrovascolari, attacco ischemico transitorio, ipertensione arteriosa e ipotensione arteriosa, temporali con l’assunzione di sildenafil. Nella maggior parte dei pazienti erano presenti fattori di rischio cardiovascolari. Molti di questi eventi avversi si sono verificati durante o subito dopo un rapporto sessuale, e solo pochi sono avvenuti poco dopo l’assunzione di sildenafil senza attività sessuale. Pertanto non è possibile determinare se lo sviluppo di tali eventi avversi sia direttamente correlato ai fattori di rischio o se siano determinati da altri fattori.

Priapismo. I farmaci per il trattamento della disfunzione erettile, incluso il sildenafil, devono essere somministrati con cautela ai pazienti con deformità anatomiche del pene (come curvatura, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie) e ai pazienti con condizioni predisponenti al priapismo (come anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia).

Non sono stati studiati la sicurezza e l’efficacia dell’uso concomitante di sildenafil con altre terapie per la disfunzione erettile; pertanto, l’uso di tali combinazioni non è raccomandato.

Dopo l’introduzione del sildenafil sul mercato sono stati riportati casi di erezione prolungata e priapismo. Se l’erezione persiste per più di 4 ore, il paziente deve immediatamente rivolgersi a un medico. In assenza di un trattamento immediato, il priapismo può causare danni ai tessuti del pene e perdita permanente della potenza.

Uso concomitante con altri inibitori della PDE5 o con altri farmaci per la disfunzione erettile. Non sono stati studiati la sicurezza e l’efficacia dell’uso concomitante di sildenafil con altri inibitori della PDE5 o con altri farmaci per l’ipertensione arteriosa polmonare contenenti sildenafil o con altri farmaci per la disfunzione erettile. Pertanto, l’uso di tali combinazioni non è raccomandato.

Effetti sulla vista. Sono stati riportati spontaneamente casi di alterazioni visive in seguito all’assunzione di sildenafil e di altri inibitori della PDE5 (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Da segnalazioni spontanee e da studi osservazionali è noto il verificarsi di casi di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica, una condizione rara, in seguito all’assunzione di sildenafil e di altri inibitori della PDE5 (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere avvertiti che in caso di perdita improvvisa della vista l’assunzione di sildenafil deve essere immediatamente interrotta e devono rivolgersi immediatamente al medico (vedi sezione «Controindicazioni»).

Uso concomitante con ritonavir. L’uso concomitante di sildenafil e ritonavir non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso concomitante con bloccanti dei recettori α-adrenergici. Nei pazienti che assumono bloccanti dei recettori α-adrenergici, il sildenafil deve essere usato con cautela poiché tale combinazione può causare ipotensione arteriosa sintomatica in alcuni pazienti predisposti. L’ipotensione arteriosa sintomatica si verifica generalmente entro 4 ore dall’assunzione di sildenafil. A causa del rischio di ipotensione ortostatica, la terapia con sildenafil può essere iniziata solo in pazienti emodinamicamente stabili che assumono bloccanti dei recettori α-adrenergici. La dose iniziale raccomandata per questi pazienti è di 25 mg di sildenafil (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Inoltre, i pazienti devono essere informati su come comportarsi in caso di comparsa di sintomi di ipotensione ortostatica.

Effetto sul sanguinamento. Studi in vitro sui piastrini umani hanno dimostrato che il sildenafil potenzia gli effetti antiaggreganti del nitrato di sodio. Non vi sono informazioni sulla sicurezza dell’uso di sildenafil nei pazienti con disturbi della coagulazione o con ulcera peptica acuta. Pertanto, l’uso di sildenafil in questi pazienti è possibile solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Dopo l’assunzione di una dose di 100 mg, in volontari sani non è stato osservato alcun effetto sulla morfologia o sulla motilità degli spermatozoi (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Perdita dell’udito. I medici devono consigliare ai pazienti di interrompere l’assunzione degli inibitori della PDE5, inclusa Novagra Euro, e di rivolgersi immediatamente al medico in caso di diminuzione improvvisa o perdita dell’udito. Tali eventi, che possono essere accompagnati da acufene e vertigini, sono stati riportati in associazione temporale con l’assunzione di inibitori della PDE5, inclusa Novagra Euro. Non è possibile stabilire se tali eventi siano direttamente correlati all’assunzione degli inibitori della PDE5 o ad altri fattori.

Uso concomitante con farmaci ipotensivi. Il medicinale esercita un effetto vasodilatatore sistemico e può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa in pazienti che assumono farmaci ipotensivi. In uno studio specifico sull’interazione farmacologica, l’assunzione concomitante orale di amlodipina (5 mg o 10 mg) e sildenafil (100 mg) ha determinato una riduzione media aggiuntiva della pressione sistolica di 8 mmHg e di quella diastolica di 7 mmHg.

Malattie sessualmente trasmissibili. L’uso di sildenafil non protegge dalle malattie sessualmente trasmissibili. I pazienti devono essere istruiti sull’uso di misure preventive adeguate per proteggersi dalle malattie sessualmente trasmissibili, inclusi il virus dell’immunodeficienza umana.

La pellicola delle compresse Novagra Euro contiene il colorante Ponceau 4R (E 124), che può causare reazioni allergiche.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio. Tale informazione può essere fornita ai pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Il medicinale non è indicato per l’uso in donne.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Novagra Euro può avere un’influenza lieve sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Poiché durante gli studi clinici sono stati riportati casi di capogiri e disturbi visivi con l’uso di sildenafil, i pazienti devono prima verificare la propria reazione individuale al medicinale Novagra Euro prima di guidare un veicolo o utilizzare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il farmaco deve essere assunto per via orale.

Per ottenere un effetto efficace, è necessaria una stimolazione sessuale.

Adulti.

La dose raccomandata del farmaco è di 50 mg e va assunta secondo necessità, circa 1 ora prima dell’attività sessuale. A seconda dell’efficacia e della tollerabilità del farmaco, la dose può essere aumentata fino a 100 mg o ridotta a 25 mg*. La dose massima raccomandata è di 100 mg.

La frequenza massima raccomandata di somministrazione del farmaco è di 1 volta al giorno. Se il farmaco viene assunto durante il pasto, il suo effetto può manifestarsi più tardi rispetto all’assunzione a digiuno.

Pazienti anziani.

Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti anziani (≥ 65 anni).

Pazienti con insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato (clearance della creatinina da 30 a 80 ml/min), la dose raccomandata del farmaco è analoga a quella indicata nella sezione «Adulti».

Poiché nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) il clearance del sildenafil è ridotto, la dose raccomandata del farmaco è di 25 mg*. A seconda dell’efficacia e della tollerabilità, la dose può essere aumentata a 50 mg e 100 mg.

Pazienti con insufficienza epatica.

Poiché nei pazienti con insufficienza epatica (ad esempio cirrosi) il clearance del sildenafil è ridotto, la dose raccomandata del farmaco è di 25 mg*. A seconda dell’efficacia e della tollerabilità, la dose può essere aumentata a 50 mg e 100 mg.

Pazienti che assumono altri medicinali.

Nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori del CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni»), si deve prendere in considerazione l’uso di una dose iniziale di 25 mg* (fatta eccezione per il ritonavir, il cui impiego contemporaneamente al sildenafil non è raccomandato; vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Al fine di minimizzare il rischio di ipotensione ortostatica, lo stato dei pazienti che assumono bloccanti dei recettori alfa-adrenergici deve essere stabilizzato prima di iniziare il trattamento con sildenafil. Si deve inoltre prendere in considerazione l’uso di una dose iniziale di sildenafil di 25 mg* (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni»).

* - utilizzare medicinali contenenti il principio attivo sildenafil nella corrispondente dose.

Bambini.

Il farmaco non è indicato per pazienti di età inferiore a 18 anni.

Sovradosaggio.

Quando è stata somministrata una dose singola di sildenafil fino a 800 mg, le reazioni avverse osservate sono state simili a quelle riscontrate con dosi più basse, ma si sono verificate con maggiore frequenza e con maggiore gravità. L’assunzione di sildenafil alla dose di 200 mg non ha determinato un aumento dell’efficacia, ma ha causato un incremento del numero di casi di reazioni avverse (cefalea, vampate, capogiri, dispepsia, congestione nasale, disturbi visivi, descritti nella sezione «Effetti indesiderati»).

In caso di sovradosaggio, devono essere adottate le normali misure di supporto. L’accelerazione del clearance del sildenafil mediante emodialisi è improbabile a causa dell’elevato grado di legame del farmaco alle proteine plasmatiche e dell’assenza di eliminazione del sildenafil con le urine.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono cefalea, vampate di calore, dispepsia, congestione nasale, dolore alla schiena, vertigini, nausea, vampate, disturbi visivi, cianopsia e offuscamento della vista.

Tutte le reazioni avverse clinicamente significative osservate negli studi clinici con frequenza superiore rispetto al placebo sono elencate di seguito per sistemi e organi e per frequenza: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 – < 1/10), non frequente (≥ 1/1000 – < 1/100) e raro (≥ 1/10000 – < 1/1000). Le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di frequenza.

Infezioni e infestazioni.

Non frequente: Rinite.

Disturbi del sistema immunitario.

Non frequente: Reazioni di ipersensibilità.

Disturbi del sistema nervoso.

Molto frequente: cefalea,

Frequente: vertigini,

Non frequente: sonnolenza, ipoestesia,

Raro: ictus, perdita di coscienza, attacco ischemico transitorio, convulsioni*, ricadute di convulsioni*, sincope.

Disturbi dell'organo della vista.

Frequente: disturbi visivi, alterazioni della percezione del colore**, offuscamento della vista,

Non frequente: disturbi della lacrimazione***, dolore oculare, fotofobia, fotopsia, iperemia oculare, luminosità visiva, congiuntivite,

Raro: neuropatia ischemica anteriore non arteritica del nervo ottico*, occlusione dei vasi retinici*, emorragia retinica, retinopatia aterosclerotica, disturbi della retina, glaucoma, difetti del campo visivo, diplopia, riduzione dell'acutezza visiva, miopia, astenopia, corpi mobili nel corpo vitreo, disturbi dell'iride, midriasi, comparsa di aloni luminosi attorno a fonti di luce (halo) nel campo visivo, edema oculare, gonfiore oculare, disturbi oculari, iperemia congiuntivale, irritazione oculare, sensazioni anomale agli occhi, edema delle palpebre, decolorazione della sclera.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto.

Non frequente: vertigini, acufene,

Raro: sordità*.

Disturbi vascolari.

Frequente: vampate di calore, afflusso di sangue al viso,

Non frequente: ipertensione/ipotensione arteriosa.

Disturbi cardiaci.

Non frequente: palpitazioni, tachicardia,

Raro: infarto del miocardio, fibrillazione atriale, aritmia ventricolare*, angina instabile, morte cardiaca improvvisa*.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico.

Frequente: congestione nasale,

Non frequente: epistassi, congestione dei seni paranasali,

Raro: sensazione di costrizione alla gola, edema della mucosa nasale, secchezza nasale.

Disturbi del sistema gastrointestinale.

Frequente: dispepsia, nausea,

Non frequente: malattia da reflusso gastroesofageo, vomito, dolore nell'addome superiore, secchezza orale,

Raro: ipoestesia della cavità orale.

Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo.

Non frequente: eruzioni cutanee,

Raro: sindrome di Stevens-Johnson*, necrolisi epidermica tossica*.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.

Non frequente: mialgia, dolore agli arti.

Disturbi renali e urinari.

Non frequente: ematuria.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie.

Raro: priapismo*, erezione prolungata, ematospermia, emorragia dal pene.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione.

Non frequente: dolore al torace, aumento dell'affaticamento, sensazione di calore,

Raro: irritazione.

Esami.

Non frequente: Aumento della frequenza cardiaca.

* Riportato solo durante studi post-marketing.

** Alterazioni della percezione del colore: cloropsia, cromatopsia, cianopsia, eritropsia, xantopsia.

*** Disturbi della lacrimazione: secchezza oculare, disturbi della lacrimazione e aumento della lacrimazione.

I seguenti eventi sono stati osservati in meno del 2% dei pazienti; il legame causale non è stato stabilito. Le segnalazioni comprendevano eventi con un probabile legame con l'uso del medicinale. Gli eventi non menzionati erano lievi e le segnalazioni troppo vaghe per essere significative.

Generali. Edema facciale, reazioni di fotosensibilità, shock, astenia, dolore, improvvisa caduta, dolore addominale, lesione improvvisa.

Cardiovascolari: angina, blocco AV, emicrania, ipotensione ortostatica, ischemia miocardica, trombosi dei vasi cerebrali, arresto cardiaco improvviso, alterazioni dell'ECG, cardiomiopatia.

Gastrointestinali: glossite, colite, disfagia, gastrite, gastroenterite, esofagite, stomatite, alterazioni degli esami epatici, emorragia rettale, gengivite.

Sistema ematologico e linfatico: anemia, leucopenia.

Metabolismo e nutrizione: sete, edema, gotta, diabete instabile, iperglicemia, edemi periferici, iperuricemia, ipoglicemia, ipernatriemia.

Sistema muscoloscheletrico: artrite, artrosi, rottura del tendine, tenosinovite, dolore osseo, miastenia, sinovite.

Sistema nervoso: atassia, neuralgia, neuropatia, parestesia, tremore, vertigini, depressione, insonnia, sogni anomali, riduzione dei riflessi.

Sistema respiratorio: asma, dispnea, laringite, faringite, sinusite, bronchite, aumento della salivazione, aumento della tosse.

Pelle: orticaria, herpes, prurito, sudorazione, ulcere cutanee, dermatite da contatto, dermatite esfoliativa.

Sensazioni specifiche: improvvisa riduzione o perdita dell'udito, dolore all'orecchio, emorragia oculare, cataratta, secchezza oculare.

Sistema urogenitale: cistite, nicturia, aumento della frequenza urinaria, ingrandimento delle ghiandole mammarie, incontinenza urinaria, disturbi dell'eiaculazione, edema degli organi genitali, anorgasmia.

Esperienza post-marketing. Dopo l'immissione in commercio del sildenafil, sono state identificate le seguenti reazioni avverse. Poiché queste segnalazioni sono spontanee, non sempre è possibile stabilire con certezza la loro frequenza o un legame causale con il farmaco. Questi eventi sono stati riportati sia per la loro gravità, frequenza, assenza di un chiaro legame alternativo, sia per una combinazione di questi fattori.

Eventi cardiovascolari, cerebrovascolari e vascolari. Sono stati riportati gravi eventi cardiovascolari, cerebrovascolari e vascolari, inclusi emorragia cerebrovascolare, emorragia subaracnoidea, emorragia intracerebrale ed emorragia polmonare, temporaneamente associati all'uso di sildenafil. La maggior parte dei pazienti presentava fattori di rischio cardiovascolare. È stato riportato che molti di questi eventi si sono verificati durante o immediatamente dopo attività sessuale, e alcuni si sono verificati immediatamente dopo l'assunzione di sildenafil senza attività sessuale. Altri eventi si sono verificati nelle ore o nei giorni successivi all'assunzione di sildenafil e attività sessuale. Non è possibile stabilire se questi eventi siano direttamente correlati all'uso del farmaco, all'attività sessuale, ai fattori di rischio, a una combinazione di questi fattori o ad altri fattori.

Sistema ematologico e linfatico: crisi vasoostruttiva. In uno studio di piccole dimensioni e interrotto precocemente sull'uso di sildenafil in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare secondaria ad anemia falciforme, la crisi vasoostruttiva che ha richiesto ospedalizzazione è stata riportata più frequentemente con sildenafil rispetto al placebo. Il significato clinico di queste informazioni per i pazienti che assumono sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile è sconosciuto.

Sistema nervoso: ansia, amnesia globale transitoria.

Sensazioni specifiche.

Udito. Dopo l'immissione in commercio sono stati riportati casi di improvvisa riduzione o perdita dell'udito, temporaneamente associati all'uso di sildenafil. In alcuni casi sono stati riportati stati medici preesistenti e altri fattori che potrebbero aver contribuito allo sviluppo di reazioni avverse uditive. Generalmente mancano informazioni sul follow-up medico. Non è possibile determinare se questi eventi siano direttamente correlati all'uso di sildenafil, ai fattori di rischio preesistenti per la perdita dell'udito, a una combinazione di questi fattori o ad altri fattori.

Vista: perdita temporanea della vista, arrossamento degli occhi, bruciore agli occhi, aumento della pressione intraoculare, edema della retina, malattie vascolari della retina o emorragia, distacco del corpo vitreo.

Dopo l'immissione in commercio sono stati raramente riportati casi di neuropatia ischemica anteriore non arteritica del nervo ottico, causa di riduzione della vista, inclusa la perdita permanente della vista, temporaneamente associati all'uso di inibitori della PDE5, inclusi il sildenafil. Molti pazienti presentavano fattori di rischio anatomici o vascolari per lo sviluppo di neuropatia ischemica anteriore non arteritica del nervo ottico, tra cui: basso rapporto tra diametro della cavità e disco del nervo ottico (disco ottico congesto), età superiore ai 50 anni, ipertensione arteriosa, malattia delle arterie coronarie, iperlipidemia e fumo. Non è possibile determinare se questi eventi siano direttamente correlati all'uso di inibitori della PDE5, ai fattori di rischio anatomici o vascolari preesistenti, a una combinazione di questi fattori o ad altri fattori.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I medici devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta secondo le disposizioni previste dalla normativa.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

1 compressa rivestita con film in blister; 1 blister in confezione di cartone oppure 4 compresse rivestite con film in blister; 1 o 2 blister in confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Unique Pharmaceutical Laboratories (a division of J. B. Chemicals & Pharmaceuticals Ltd.).

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Plot No. 215-219, G.I.D.C., Industrial Area, Panoli - 394 116, Dist. Bharuch, India.