Norfepim
Ucraina
Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO NORMEPIM (NORFEPIM)
Composizione:
sostanze attive: 1 flaconcino (1 g/0,5 g) contiene: cefepime (come miscela sterile di cloridrato di cefepime e L-Arginina) 1 g; sulbactam (come sulbactam sodico) 0,5 g;
1 flaconcino (2 g/1 g) contiene: cefepime (come miscela sterile di cloridrato di cefepime e L-Arginina) 2 g; sulbactam (come sulbactam sodico) 1 g.
Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere quasi bianca o leggermente giallastra.
Gruppo farmacoterapeutico. Antibiotici beta-lattamici del gruppo delle cefalosporine.
Codice ATC J01D A.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Cefepim è un antibiotico cefalosporinico di IV generazione.
Cefepim ha un'affinità maggiore rispetto alle cefalosporine di III generazione per le principali proteine leganti la penicillina (PBP) dei batteri Gram-negativi PBPs 1, PBPs 2, PBPs 3 (PBPs1, PBPs2, PBPs3 in E. coli, PBPs1 e PBPs3 in Ps. aeruginosa e PBPs2 e PBPs3 in E. cloacae). La capacità di cefepim di legarsi e bloccare le proteine leganti la penicillina dei batteri Gram-positivi (1a, 1b, 2 – S. aureus, S. pneumoniae) supera anche quella delle cefalosporine di III generazione. In generale, l'attività di cefepim nei confronti delle PBP dei batteri Gram-negativi è più elevata rispetto a quella nei confronti delle PBP dei batteri Gram-positivi.
Cefepim è uno ione zwitterionico e, grazie alla presenza di cariche positive e negative nella molecola, è ben solubile in acqua e penetra facilmente attraverso i canali porinici della parete dei microrganismi Gram-negativi.
Cefepim presenta una bassa affinità e un'elevata stabilità all'idrolisi da parte della maggior parte delle beta-lattamasi, comprese quelle cromosomiche e plasmidiche a spettro esteso che degradano le cefalosporine di III generazione.
L'attività maggiore rispetto alle cefalosporine di III generazione nei confronti delle principali PBP dei batteri Gram-positivi e Gram-negativi, la stabilità alle beta-lattamasi e la facilità di penetrazione attraverso la parete dei batteri Gram-negativi conferiscono a cefepim uno spettro antimicrobico equilibrato e un'elevata attività contro la flora Gram-negativa e Gram-positiva.
Sulbactam è un derivato dell'anello beta-lattamico. Chimicamente è un derivato della penicillina e rappresenta una penicillina sulfone. È un inibitore irreversibile delle beta-lattamasi. Blocca le beta-lattamasi plasmidiche (incluso quelle a spettro esteso) e cromosomiche di tipo A, prevenendo così l'inattivazione delle cefalosporine da parte delle beta-lattamasi. Sulbactam inibisce efficacemente la maggior parte delle beta-lattamasi prodotte da microrganismi anaerobi, compresi Bacteroides spp. Sulbactam possiede una propria attività antibatterica nei confronti di Neisseriaceae spp. (per N. gonorrhoeae la CMI90 è di 0,39 mcg/ml, per N. meningitidis la CMI90 ≤ 0,5 mcg/ml), Acinetobacter spp. (per A. calcoaceticus la CMI90 è di 0,19-1 mcg/ml, per A. baumannii 1-32 mcg/ml), nonché alcuni anaerobi, inclusi Bacteroides spp. (per B. fragilis la CMI90 è di 6,25–12,5 mcg/ml).
Quando cefepim e sulbactam agiscono contemporaneamente sui microrganismi, l'efficacia di tale combinazione è superiore a quella di cefepim somministrato singolarmente. Lo spettro di tale combinazione è più ampio e l'attività contro ceppi multiresistenti è maggiore. L'aumento dell'efficacia è spiegato dal potenziamento dell'azione di cefepim a livello del bersaglio.
Tra tutte le PBP, sulbactam inibisce meglio PBPs-2. Poiché la maggior parte delle cefalosporine, compreso cefepim, bloccano meglio PBPs1 e PBPs3, l'associazione di sulbactam a cefepim potenzia l'azione di cefepim contro diversi microrganismi Gram-negativi, inclusi Ps. aeruginosa e B. fragilis. Un ulteriore fattore che aumenta l'efficacia è la capacità di sulbactam di inibire le beta-lattamasi plasmidiche (a spettro largo ed esteso) e cromosomiche di tipo A.
Norfepim è attivo contro i seguenti microrganismi:
Microrganismi Gram-positivi: Staphylococcus aureus (inclusi ceppi produttori di penicillinas), Staphylococcus epidermidis, stafilococchi coagulasi-negativi. Streptococcus pneumoniae (inclusi ceppi con resistenza moderata alla penicillina con CMI90 per penicillina da 0,1 a 1 mcg/ml e ceppi resistenti alla penicillina con CMI90 per penicillina > 1 mcg/ml), Streptococcus pyogenes (streptococco beta-emolitico di gruppo A); Streptococcus agalactiae (streptococco beta-emolitico di gruppo B), altri tipi di streptococchi beta-emolitici (gruppi C, G, F).
La maggior parte dei ceppi di enterococchi (Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium) è resistente a Norfepim.
Gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti anche a Norfepim, come alla maggior parte degli antibiotici cefalosporinici.
Anaerobi:
Gram-positivi a forma di cocco (inclusi Peptococcus spp.).
Bacilli Gram-positivi (inclusi Clostridium spp., Eubacterium spp. e Lactobacillus spp.).
Aerobi Gram-negativi:
Pseudomonas spp., inclusi P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri; Escherichia coli, Klebsiella spp., inclusi K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae; Enterobacter spp., inclusi E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii; Proteus spp., inclusi P. mirabilis, P. vulgaris; Acinetobacter calcoaceticus (subsp. anitratus, lwoffi); Acinetobacter baumannii, Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp., inclusi C. diversus, C. freundii; Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; H. influenzae (inclusi ceppi produttori di beta-lattamasi); H. parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (inclusi ceppi produttori di beta-lattamasi); Neisseria gonorrhoeae (inclusi ceppi produttori di beta-lattamasi); N. meningitidis; Pantoea agglomerans (nota come Enterobacter agglomerans); Providencia spp. (inclusi P. rettgeri, P. stuartii); Salmonella spp.; Serratia (inclusi S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica.
Anaerobi Gram-negativi:
Bacteroides spp., inclusi Bacteroides fragilis, B. melaninogenicus e altri microrganismi anaerobi dell'addome, della piccola pelvi e della cavità orale appartenenti al genere Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp.
Norfepim, come combinazione di sulbactam e cefepim, è attivo contro tutti i microrganismi sensibili a cefepim. Grazie all'attività intrinseca di sulbactam e al sinergismo tra cefepim e sulbactam, l'attività di Norfepim supera significativamente quella di cefepim nei confronti di Acinetobacter spp. (Acinetobacter calcoaceticus subsp. anitratus, lwoffi; Acinetobacter baumannii), Neisseriaceae spp., anaerobi (inclusi B. fragilis). Sulbactam potenzia l'attività di cefepim contro gli enterobatteri produttori di beta-lattamasi a spettro esteso (queste beta-lattamasi degradano le cefalosporine di III generazione). La combinazione cefepim/sulbactam ha un'attività maggiore contro Ps. aeruginosa rispetto a cefepim da solo. Grazie alla presenza di sulbactam, Norfepim è più attivo contro Staphylococcus spp.
Inoltre, con l'uso della combinazione cefepim e sulbactam si osserva un sinergismo tra i componenti (con riduzione delle concentrazioni minime inibenti della combinazione di circa 2-4 volte rispetto a quelle di cefepim) contro i seguenti microrganismi: Haemophilus influenzae; Enterobacter aerogenes; Escherichia coli; Proteus mirabilis; Klebsiella pneumoniae; Morganella morganii; Citrobacter freundii; Enterobacter cloacae; Citrobacter diversus.
Farmacocinetica.
Farmacocinetica di cefepim: nel plasma di volontari sani adulti (età 20-40 anni), il tempo di emivita di cefepim è di circa 2 ore. Negli anziani (65-81 anni) il tempo di emivita è maggiore del 50% e raggiunge circa 3 ore.
Il legame di cefepim alle proteine plasmatiche è di circa il 20% e non dipende dalla concentrazione plasmatica di cefepim. L'escrezione urinaria è di circa l'85% della dose somministrata come cefepim inalterato e dal 10% al 10,5% come metaboliti.
Farmacocinetica di sulbactam: nel plasma di volontari sani adulti, il tempo di emivita di sulbactam è di circa 1 ora. La biodisponibilità per via intramuscolare e endovenosa è uguale.
Il legame alle proteine plasmatiche di sulbactam è del 38-40% e non dipende dalla concentrazione plasmatica di sulbactam. L'escrezione urinaria è di circa il 71-85% della dose somministrata. Non sono disponibili dati sulla presenza di interazioni farmacocinetiche tra sulbactam e cefepim dopo somministrazione di Norfepim.
Tabella 4.
| Norfepim 1500 mg |
||||
| Endovenoso, infusione 30 min |
Intramuscolare |
|||
| Cefepim |
Sulbactam |
Cefepim 1000 |
Sulbactam 500 |
|
| Cmax, mcg/ml |
66,9 (±4,6) |
23,3 |
29,6 (4,4) |
14,2±3,7 |
| AUC, g x mcg/ml |
137 ±9 |
34,4 |
137 (11) |
35,5±7,7 |
| T1/2 ore |
2 (±0,3) |
0,96 ± 0,2 |
2,2±0,42 |
1,16 ± 0,21 |
| Tmax, ore |
|
|
1,6 ± 0,4 |
1,04±0,25 |
| Norfepim 3000 mg |
||
| Per via endovenosa, infusione 30 min |
||
| Cefepim 2000 |
Sulbactam 1000 |
|
| Cmax, mcg/ml |
133 (±35,5) |
52,21 ± 14,76 |
| AUC, g x mcg/ml |
263 (±33) |
67,95 ± 14,41 |
| T1/2 ore |
2 (±0,3) |
0,93 ± 0,15 |
Penetrazione nel liquido cerebrospinale: il cefepime penetra nel liquido cerebrospinale dopo somministrazione endovenosa e intramuscolare. In caso di meningite, la concentrazione nel liquido cerebrospinale è più elevata rispetto ai volontari sani e raggiunge circa il 20% della concentrazione nel siero ematico. Tali concentrazioni superano di molte volte la CMI per i batteri responsabili di meningite.
Concentrazioni terapeutiche di cefepime e sulbactam sono raggiunte anche nell'urina, nella bile, nel liquido peritoneale, nel secreto mucoso bronchiale, nell'espettorato, nella prostata, nell'appendice e nella colecisti, corrispondenti dal 20% all'80% delle concentrazioni sieriche al momento del prelievo del campione di tessuto o di liquido per l'analisi.
Metabolismo.
Il cefepime è metabolizzato in N-metilpirrolidina, che si trasforma rapidamente nel suo ossido, l'N-metilpirrolidina ossido. La clearance totale media è di 120 ml/min. Il cefepime è eliminato quasi esclusivamente attraverso i meccanismi di regolazione renale, principalmente per filtrazione glomerulare (la clearance renale media è di 110 ml/min). Nell'urina viene ritrovata circa l'85% della dose somministrata come cefepime inalterato, l'1% come N-metilpirrolidina, circa il 6,8% come ossido di N-metilpirrolidina e circa il 2,5% come epimero del cefepime.
Il sulbactam è metabolizzato per meno del 25% della dose somministrata; i metaboliti vengono escreti con le urine.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Data l'ampio spettro di Norfepim (cefepim/sulbactam), la maggior parte delle infezioni viene efficacemente trattata con monoterapia con questo farmaco.
Monoterapia.
Trattamento delle infezioni causate da microrganismi sensibili alla combinazione cefepim/sulbactam:
- infezioni delle vie respiratorie (compresa pneumonite, inclusa quella ospedaliera causata da microrganismi multiresistenti, pneumonite da aspirazione, pneumonite associata a ventilazione meccanica, bronchite, bronchite purulenta, empiema pleurico, ascesso polmonare);
- infezioni dell'addome (compresi peritonite, colecistite, colangite, pancreonecrosi infetta, ascesso pancreatogeno, profilassi dell'infezione da pancreonecrosi);
- infezioni dello spazio retroperitoneale (perinefrite);
- malattie infiammatorie purulente in proctologia – paraproctite;
- infezioni del tratto urinario (pielite, ascesso renale, nefrite apostematosa, cistite);
- setticemia;
- meningite batterica;
- infezioni della pelle e dei tessuti molli (ascessi, flemmoni, ferite infette, ulcere, fistole infette, gangrena degli arti; trattamento delle complicanze settico-purulente nel complesso sintomatico del piede diabetico);
- infezioni delle ossa e delle articolazioni (compresi artrite batterica, osteomielite);
- malattie infiammatorie pelviche, endometriti, gonorrea;
- infezioni del sistema urinario e genitale negli uomini – prostatite, orchite, epididimite;
- trattamento delle ustioni infette;
- terapia empirica della neutropenia febbrile.
Terapia combinata.
L'ampio spettro antimicrobico di Norfepim permette di trattare la maggior parte delle infezioni con monoterapia, ma se necessario è possibile effettuare una terapia combinata.
Per identificare il microrganismo patogeno (o i patogeni) e determinarne la sensibilità al cefepim, devono essere eseguiti i test appropriati. Tuttavia, Norfepim può essere utilizzato in monoterapia anche prima dell'identificazione del microrganismo patogeno, poiché il farmaco ha un ampio spettro di attività antibatterica nei confronti di microrganismi Gram-positivi e Gram-negativi, sia aerobi che anaerobi.
Controindicazioni.
Ipersensibilità ai componenti del farmaco o all'L-arginina, nonché ad altri antibiotici della classe delle cefalosporine, penicilline o ad altri antibiotici beta-lattamici. Non è raccomandato somministrare il farmaco a soggetti con reazioni allergiche agli antibiotici della serie delle penicilline a causa della possibile insorgenza di allergia crociata. Età pediatrica inferiore a 1 mese.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Possono verificarsi casi di aumento dell'attività degli anticoagulanti orali in pazienti che ricevono cefalosporine.
Norfepim, alle concentrazioni da 1 a 40 mg/ml, è compatibile con le seguenti soluzioni parenterali: soluzione 0,9 % di cloruro di sodio per iniezione; soluzioni 5 % e 10 % di glucosio per iniezione; soluzione di glucosio 5 % e cloruro di sodio 0,9 % per iniezione; soluzione di Ringer con lattato e soluzione 5 % di destrosio per iniezione.
Per evitare possibili interazioni farmacologiche con altri farmaci, le soluzioni di Norfepim non devono essere somministrate nella stessa flebo o siringa con soluzioni di metronidazolo, vancomicina, gentamicina, solfato di tobramicina e solfato di netilmicina. Nel caso in cui Norfepim sia prescritto insieme a questi farmaci, devono essere somministrati separatamente.
Studi in vitro hanno dimostrato che tra cloramfenicolo e cefepim esiste antagonismo nella maggior parte dei ceppi di Enterobacteriaceae.
Quando si utilizzano alte dosi di aminoglicosidi contemporaneamente a Norfepim, è necessario monitorare attentamente la funzionalità renale a causa della potenziale nefrotossicità e ototossicità degli antibiotici aminoglicosidici. La nefrotossicità è stata osservata anche dopo somministrazione concomitante di altre cefalosporine con diuretici come il furosemide.
Effetto sui risultati dei test di laboratorio.
L'uso di cefepim può causare un falso risultato positivo nel test del glucosio nelle urine quando si utilizza il reagente di Benedict. Si raccomanda di utilizzare test per il glucosio basati sulla reazione enzimatica di ossidazione del glucosio.
Caratteristiche di utilizzo.
Nei pazienti con alto rischio di infezioni gravi (ad esempio, pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo con ridotta attività midollare in seguito a patologia emolitica maligna con grave neutropenia progressiva), la monoterapia può risultare insufficiente e pertanto è indicata una terapia antimicrobica combinata. È necessario stabilire con precisione se in precedenza il paziente abbia manifestato reazioni di ipersensibilità di tipo immediato al cefepime, alle cefalosporine, alle penicilline o ad altri antibiotici beta-lattamici. Nei pazienti con ipersensibilità alla penicillina, si deve considerare la possibilità di reazioni allergiche crociate. Gli antibiotici devono essere somministrati con cautela a tutti i pazienti con qualsiasi forma di allergia, in particolare a farmaci. In caso di reazione allergica o di ipersensibilità, il trattamento con Norfepim deve essere interrotto e devono essere adottate le misure appropriate. Reazioni gravi di ipersensibilità di tipo immediato possono richiedere l’uso di adrenalina e di altre forme di terapia.
Somministrare con cautela ai pazienti con patologie gastrointestinali (in particolare anamnesi di colite). Sono stati riportati casi di colite pseudomembranosa con l’uso di quasi tutti gli antibiotici a spettro ampio. È quindi importante considerare questa diagnosi in caso di comparsa di diarrea durante il trattamento con Norfepim. Studi indicano che la tossina prodotta da Clostridium difficile è la causa principale della colite associata all’uso di antibiotici. Dopo la conferma della diagnosi di colite pseudomembranosa, devono essere adottate misure terapeutiche. Forme lievi di colite possono risolversi dopo l’interruzione del farmaco; forme moderate o gravi possono richiedere un trattamento specifico. Nei casi di colite di grado moderato o grave, si deve considerare la necessità di somministrare liquidi ed elettroliti, reintegrare le proteine e utilizzare un agente antibatterico efficace contro Clostridium difficile.
Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤ 60 ml/min), la dose di cefepime deve essere aggiustata al fine di compensare la ridotta velocità di eliminazione renale. Poiché l’uso di dosi abituali di cefepime in pazienti con insufficienza renale o altre condizioni che possono compromettere la funzionalità renale può aumentare l’esposizione all’antibiotico, la dose di mantenimento di cefepime in questi pazienti deve essere ridotta. Nella determinazione della successiva dose di cefepime, si deve considerare il grado di compromissione renale, la gravità dell’infezione e il livello di sensibilità del microrganismo all’antibiotico. Durante la sorveglianza post-marketing dei farmaci contenenti cefepime, sono stati registrati effetti indesiderati gravi, potenzialmente letali o letali: encefalopatia (disturbi della coscienza, inclusi confusione mentale, allucinazioni, stordimento e coma), mioclonia e convulsioni. La maggior parte dei casi si è verificata in pazienti con compromissione renale che avevano ricevuto dosi di cefepime superiori a quelle raccomandate. Talvolta, reazioni gravi si sono verificate anche in pazienti che avevano ricevuto dosi aggiustate in base alla funzionalità renale. Nella maggior parte dei casi, i sintomi di nefrotossicità erano reversibili e scomparivano dopo l’interruzione del cefepime e/o dopo emodialisi.
Avvertenze.
È improbabile che la somministrazione di cefepime in assenza di infezione batterica documentata o sospetta, o un uso profilattico (tranne che per la profilassi delle complicanze postoperatorie) sia vantaggiosa; inoltre, tale uso aumenta il rischio di sviluppo di batteri resistenti a questo farmaco. L’uso prolungato di cefepime (come di altri antibiotici) può portare allo sviluppo di superinfezioni. È necessario effettuare controlli ripetuti sullo stato del paziente. In caso di sviluppo di superinfezione, devono essere adottate le misure appropriate. Come per altri antibiotici, l’uso di Norfepim può portare alla colonizzazione da microrganismi resistenti o alterare la flora batterica normale intestinale, favorendo la crescita eccessiva di funghi del genere Candida.
Molte cefalosporine, inclusa il cefepime, sono associate a una riduzione dell’attività della protrombina. I pazienti a rischio includono quelli con compromissione della funzionalità epatica o renale, pazienti malnutriti e quelli sottoposti a terapia antimicrobica prolungata. È necessario monitorare la protrombina nei pazienti a rischio e, se necessario, somministrare vitamina K.
Durante il trattamento con cefepime, possono essere ottenuti risultati positivi nel test diretto di Coombs. Nelle procedure ematologiche o trasfusionali, quando si esegue il test antiglobulina (test di Coombs) per determinare il gruppo sanguigno in modo incrociato, o nel test di Coombs nei neonati le cui madri hanno ricevuto antibiotici cefalosporinici prima del parto, si deve considerare che un risultato positivo del test di Coombs può essere dovuto all’uso del farmaco.
È stato dimostrato che l’L-arginina modifica il metabolismo del glucosio e contemporaneamente aumenta i livelli di potassio nel siero ematico quando somministrata a dosi 33 volte superiori alla dose massima raccomandata di cefepime. Gli effetti a dosi più basse non sono noti.
Quando lidocaina viene utilizzata come solvente, si deve tenere conto delle informazioni sulla sicurezza relative alla lidocaina.
Nell’analisi delle urine per la glucosuria, è possibile ottenere un risultato falsamente positivo. Per questo motivo, durante il trattamento con il farmaco, la determinazione del glucosio nelle urine deve essere effettuata con metodi glucosio-ossidasi.
Uso durante la gravidanza o l’allattamento.
Non sono stati condotti studi adeguati e controllati in donne in gravidanza. Il farmaco può essere utilizzato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.
Il farmaco viene escreto in piccole quantità nel latte materno; pertanto, deve essere somministrato con cautela alle madri che allattano.
Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.
A causa della possibile insorgenza di effetti indesiderati sul sistema nervoso, è necessario prestare cautela nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari potenzialmente pericolosi.
Modalità e posologia di somministrazione.
La dose abituale per adulti e bambini con peso corporeo superiore a 40 kg è di 1,5-3 g. Viene somministrata per via endovenosa o intramuscolare ogni 12 ore.
La dose di 1,5 g viene somministrata per via endovenosa o intramuscolare; la dose di 3 g viene somministrata per via endovenosa in bolo nel corso di 5 minuti oppure per via endovenosa in infusione nel corso di 30 minuti. La dose massima giornaliera non deve superare i 9 g di Norfepim (6 g di cefepime e 3 g di sulbactam).
La durata abituale del trattamento è di 7-10 giorni; le infezioni gravi possono richiedere un trattamento più prolungato. Per le infezioni nosocomiali causate da S. aureus sensibile alla meticillina, la durata raccomandata del trattamento è di 14 giorni.
La durata standard del trattamento indicata nel foglio illustrativo può essere modificata dal medico in base alle condizioni del paziente.
Tuttavia, la posologia e la via di somministrazione possono variare in base alla sensibilità dei microrganismi responsabili, al grado di gravità dell'infezione e allo stato funzionale renale del paziente.
Le raccomandazioni sulla posologia del medicinale Norfepim per adulti sono riportate nella tabella 1.
Tabella 1.
| Infetti delle vie urinarie, lievi e di media gravità |
0,75-1,5 g i.v. o i.m. |
ogni 12 ore |
| Altre infezioni, lievi e di media gravità |
1,5 g i.v. o i.m. |
ogni 12 ore |
| Infezioni gravi |
3,0 g i.v. |
ogni 12 ore |
| Infezioni molto gravi e potenzialmente letali (incluso meningite batterica) |
3,0 g i.v. |
ogni 8 ore |
Per la profilassi delle possibili infezioni durante gli interventi chirurgici. Ai pazienti adulti si somministra 3 g del farmaco per via endovenosa entro 30 minuti, 60 minuti prima dell'inizio dell'intervento chirurgico. In caso di alto rischio di infezione anaerobia, può essere somministrato in aggiunta 500 mg di metronidazolo per via endovenosa. La soluzione di metronidazolo non deve essere somministrata contemporaneamente al farmaco Norfepim. Il sistema per infusione deve essere lavato prima della somministrazione di metronidazolo.
Durante interventi chirurgici prolungati (oltre le 12 ore), dopo 12 ore dalla prima dose, si raccomanda la somministrazione ripetuta di 3 g del farmaco Norfepim, seguita eventualmente da metronidazolo.
Bambini di età superiore a 1 anno. La dose massima nei bambini non deve superare la dose raccomandata per gli adulti. La dose raccomandata abituale nei bambini con peso corporeo inferiore a 40 kg, in caso di infezioni complicate o non complicate delle vie urinarie (compresa la pielonefrite), infezioni cutanee non complicate, polmonite, nonché nel trattamento empirico della neutropenia febbrile, è di 75 mg/kg (50 mg/kg di cefepime e 25 mg/kg di sulbactam ogni 12 ore) (ogni 8 ore nei pazienti con neutropenia febbrile e meningite batterica). La durata abituale del trattamento è di 7-10 giorni; infezioni gravi possono richiedere un trattamento più prolungato.
Alterazione della funzione renale. Nei pazienti con alterazione della funzione renale (clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min) la dose del farmaco Norfepim deve essere aggiustata. Nell'aggiustamento della dose, il calcolo deve essere effettuato in base alla quantità di cefepime che verrà somministrata con l'uso del farmaco Norfepim.
Gli studi condotti su pazienti con diversi gradi di insufficienza renale hanno dimostrato un aumento del periodo di emivita. In media, il periodo di emivita della cefepime contenuta in Norfepim nei pazienti con grave alterazione della funzione renale che richiedono trattamento dialitico è di 13 ore con emodialisi e di 19 ore con dialisi peritoneale.
Dosi di cefepime raccomandate in base al grado di insufficienza renale.
Tabella 2.
| Clearance della creatinina |
Dosi di mantenimento raccomandate |
|||
| Infezioni molto gravi e potenzialmente letali (inclusa meningite batterica) |
Infezioni gravi |
Altre infezioni, lievi e di media gravità |
Infezioni delle vie urinarie, lievi e di media gravità |
|
| > 60 |
2 g ogni 8 ore |
2 g ogni 12 ore |
1 g ogni 12 ore |
500 mg ogni 12 ore |
| 30-59 |
2 g ogni 12 ore |
2 g ogni 24 ore |
1 g ogni 24 ore |
500 mg ogni 24 ore |
| 11-29 |
2 g ogni 24 ore |
1 g ogni 24 ore |
500 mg ogni 24 ore |
500 mg ogni 24 ore |
| <10 |
1 g ogni 24 ore |
500 mg ogni 24 ore |
250 mg ogni 24 ore |
250 mg ogni 24 ore |
| Emodialisi |
1 g ogni 24 ore |
1 g prima dose, 500 mg successivamente ogni 24 ore |
||
| Dialisi peritoneale |
2 g ogni 24 ore |
2 g ogni 24 ore |
2 g ogni 48 ore |
500 mg ogni 24 ore |
Se è nota soltanto la concentrazione di creatinina nel siero, il clearance della creatinina può essere calcolato mediante la formula riportata di seguito.
Uomini:
Peso corporeo (kg) × (140 − età)
Clearance della creatinina (ml/min) = ---------------------------------------------------;
72 × creatininemia (mg/dl)
Donne:
Clearance della creatinina (ml/min) = valore sopra indicato × 0,85.
Nei bambini con alterazione della funzione renale si raccomanda una riduzione della dose o un aumento dell'intervallo tra le somministrazioni.
Calcolo del clearance della creatinina nei bambini:
0,55 × altezza (cm)
clearance della creatinina (ml/min/1,73 m²) = ---------------------------------------------
creatininemia (mg/dl)
oppure
0,52 × altezza (cm)
clearance della creatinina (ml/min/1,73 m²) = ------------------------------------------ - 3,6
creatininemia (mg/dl)
Pazienti anziani (oltre i 65 anni). Nei pazienti di età superiore a 65 anni con normale funzionalità renale non è necessario alcun aggiustamento della dose di Norfepim, nonostante il clearance renale sia inferiore rispetto a quello dei pazienti più giovani.
Pazienti con fibrosi cistica e alterazione della funzione epatica. La farmacocinetica di cefepime e sulbactam nei pazienti con alterata funzionalità epatica o con fibrosi cistica non è significativamente modificata. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per questi pazienti.
Somministrazione del farmaco. Norfepim può essere somministrato per via endovenosa in bolo o per infusione, oppure mediante iniezione intramuscolare profonda.
Somministrazione endovenosa. Per la somministrazione endovenosa in bolo, Norfepim viene ricostituito con 5 ml o 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili, soluzione glucosata al 5% per iniezioni o soluzione fisiologica allo 0,9%, come indicato nella tabella 3. La somministrazione endovenosa deve essere lenta, in un tempo di 3-5 minuti, oppure tramite sistema per infusione endovenosa.
Per la somministrazione endovenosa per infusione, 1,5 o 3 g di Norfepim vengono inizialmente ricostituiti in 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili o in soluzione fisiologica allo 0,9%.
La soluzione ottenuta può essere somministrata nei seguenti fluidi per infusione:
- Soluzione fisiologica allo 0,9% per somministrazione endovenosa;
- Soluzione glucosata al 5% o al 10% per somministrazione endovenosa;
- Soluzione fisiologica allo 0,9% e soluzione glucosata al 5% per somministrazione endovenosa;
- Soluzione di Ringer-lattato;
- Soluzione di Ringer-lattato con soluzione glucosata al 5%.
La soluzione per infusione deve essere somministrata entro 30 minuti.
Somministrazione intramuscolare. Norfepim può essere ricostituito con acqua sterile per preparazioni iniettabili, soluzione fisiologica allo 0,9% per iniezioni, soluzione di destrosio al 5% per iniezioni, acqua sterile batteriostatica per iniezioni con parabene o alcool benzilico, soluzione di lidocaina cloridrato allo 0,5% o all'1%, nelle concentrazioni indicate nella tabella 3.
Le soluzioni di Norfepim contenenti lidocaina sono controindicate per somministrazione endovenosa.
Nei bambini di età inferiore a 2 mesi, non deve essere utilizzata acqua sterile batteriostatica per iniezioni con parabene o alcool benzilico come solvente.
Tabella 3.
| Dosaggio singolo per somministrazione i.v. o i.m. |
Volume del solvente per la diluizione (ml) |
Volume approssimativo della soluzione ottenuta (ml) |
Concentrazione approssimativa di cefepime/sulbactam (mg/ml) |
| 1,5 g/flacone i.v. 1,5 g/flacone i.m. 3 g/flacone i.v. |
10 2,5 10 |
11,4 4 12,3 |
90/43 250/125 160/80 |
Come per altri farmaci parenterali, le soluzioni preparate del medicinale devono essere controllate prima dell'uso per verificare l'assenza di inclusioni meccaniche.
Nei bambini con compromissione della funzionalità renale, si raccomandano le stesse modifiche del regime di somministrazione previste per gli adulti, poiché la farmacocinetica di cefepime e sulbactam nei bambini e negli adulti presenta caratteristiche simili.
Norme per la preparazione e la conservazione delle soluzioni pronte all'uso. Le soluzioni del medicinale Norfepim con concentrazioni da 1 a 40 mg di cefepime/ml sono compatibili con i seguenti liquidi per somministrazione parenterale: soluzione 0,9 % di sodio cloruro per iniezione, soluzione di glucosio 5 % o 10 % per iniezione, soluzione di glucosio 5 % e sodio cloruro 0,9 % per iniezione, soluzione di Ringer con lattato e soluzione di destrosio 5 % per iniezione.
Le soluzioni frescamente preparate del medicinale per iniezioni i.v. e i.m. sono stabili per 12 ore a temperatura ambiente (20-25 ºC) oppure per 48 ore se conservate in frigorifero a una temperatura di 2-8 ºC.
Per l'identificazione del microrganismo patogeno (o dei patogeni) e la determinazione della sensibilità a cefepime, devono essere effettuate le opportune indagini microbiologiche. Tuttavia, cefepime può essere utilizzato come monoterapia anche prima dell'identificazione del microrganismo patogeno, considerando lo spettro ampio di attività antibatterica del farmaco nei confronti di microrganismi Gram-positivi e Gram-negativi. Nei pazienti a rischio di infezioni miste aerobie/anaerobie (incluso Bacteroides fragilis), il trattamento con cefepime può essere iniziato in combinazione con un farmaco attivo contro gli anaerobi, ancor prima dell'identificazione del patogeno.
Bambini.
Norfepim viene somministrato ai bambini a partire da 1 anno di età.
Sovradosaggio.
Manifestazioni: in caso di superamento significativo delle dosi raccomandate, specialmente nei pazienti con funzionalità renale compromessa, si intensificano gli effetti collaterali. I sintomi del sovradosaggio comprendono: encefalopatia accompagnata da allucinazioni, alterazioni della coscienza, stordimento, coma; mioclonie, crisi epilettiformi, eccitabilità neuromuscolare.
Trattamento. Si deve interrompere la somministrazione del medicinale e iniziare una terapia sintomatica. L'applicazione della dialisi accelera l'eliminazione del farmaco dall'organismo; in questo caso l'emodialisi è preferibile rispetto alla dialisi peritoneale (poco efficace). Le reazioni allergiche gravi di tipo immediato richiedono l'impiego di adrenalina e altre forme di terapia intensiva.
Effetti indesiderati.
Norfepim è generalmente ben tollerato, tuttavia possono verificarsi i seguenti effetti indesiderati:
Infezioni e infestazioni: vaginite, candidosi, candidosi orale, candidosi vaginale;
Dal sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi, shock anafilattico, edema angioneurotico;
Dal sistema cutaneo e del tessuto sottocutaneo: prurito, eruzioni cutanee, orticaria, eritema, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica;
Dal sistema ematopoietico: neutropenia, agranulocitosi, leucopenia transitoria, trombocitopenia, anemia aplastica, anemia emolitica, eosinofilia, pancitopenia, emorragie;
Dal tratto gastrointestinale: diarrea, nausea, vomito, stitichezza, dolore addominale, dispepsia, colite (inclusa colite pseudomembranosa);
Dal sistema epatobiliare: epatite, alterazioni della funzionalità epatica, colestasi, ittero colestasico;
Dal sistema cardiovascolare: vasodilatazione, dolore toracico, tachicardia, emorragia;
Dal sistema respiratorio: tosse, disturbi respiratori, dolore alla gola, dispnea;
Dal sistema nervoso centrale: cefalea, capogiri, insonnia, parestesie, irrequietezza, convulsioni, mioclono, confusione mentale, crisi epilettiformi, encefalopatia (perdita di coscienza, allucinazioni, stordimento, coma);
Dal sistema urinario e riproduttivo: prurito genitale, insufficienza renale, nefropatia tossica, disfunzione renale;
Altro: astenia, sudorazione aumentata, edemi periferici, dolore alla schiena; alterazione del gusto, febbre;
Reazioni nel sito di somministrazione: alterazioni nel sito di somministrazione, inclusa flebite e infiammazione per somministrazione endovenosa; dolore e/o infiammazione nel sito di iniezione per somministrazione intramuscolare;
Alterazioni degli esami di laboratorio: aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, bilirubina totale, anemia, eosinofilia, aumento del tempo di protrombina o del tempo parziale di tromboplastina (PTT), test di Coombs positivo, aumento transitorio dell'azotemia; leucopenia transitoria, trombocitopenia, neutropenia, agranulocitosi; aumento dell'azoto ureico nel sangue e/o della creatinina sierica, riduzione del livello di fosforo, ipocalcemia (più comune negli anziani), aumento del livello di calcio. Non sono stati riportati effetti clinici significativi legati alle variazioni dei livelli di calcio o fosforo.
Periodo di validità. 2 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Confezione.
Flacone di polvere, 1 flacone per scatola di cartone.
Categoria di vendita.
Sotto prescrizione medica.
Produttore.
Venus Remedies Limited.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.
Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India / Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India.